INFLAMACIJA Zapaljenje (inflammatio) predstavlja odgovor živog ...
INFLAMACIJA Zapaljenje (inflammatio) predstavlja odgovor živog ...
INFLAMACIJA Zapaljenje (inflammatio) predstavlja odgovor živog ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>INFLAMACIJA</strong><br />
<strong>Zapaljenje</strong> (<strong>inflammatio</strong>) <strong>predstavlja</strong> <strong>odgovor</strong> <strong>živog</strong> tkiva na endogene i egzogene štetne faktore. Ovaj vitalni zaštitni mehanizam,<br />
kojim organizam pokušava da se oslobodi štetnog agensa ili da lokalizuje oštećenje, obuhvata niz promena koje se odigravaju u<br />
krvnim sudovima, krvi i u međućelijskom matriksu. Oblik, težina i tok zapaljenjskog procesa zavise od vrste i intenziteta štetnog<br />
agensa, vrste tkiva i opšteg stanja organizma. Prema toku i trajanju zapaljenjskog procesa sva zapaljenja možemo podeliti na<br />
perakutna, akutna, subakutna i hronična. Perakutna zapaljenja se javljaju iznenada, traju kratko i najčešće se završavaju smrću.<br />
Akutni zapaljenjski procesi mogu da se razviju veoma brzo po dejstvu štetnog agensa, odlikuju se jasnim zapaljenjskim znacima,<br />
traju oko tri nedelje i najčešće se završavaju regeneracijom. Subakutna zapaljenja se po trajanju nalaze između akutnih i<br />
hroničnih. Hronični zapaljenjski procesi javljaju se u dva oblika. Jednu grupu čine oni koji nastaju iz akutnog procesa, u toku<br />
koga organizam nije bio u stanju da se izbori sa štetnim agensom, pa se proces prolongira i traje nekoliko meseci do jedne<br />
godine. Drugu grupu čine zapaljenja koja od samog početka imaju hronični tok. To je slučaj kod perzistentnih infekcija<br />
(tuberkuloza, sifilis), dugotrajnog izlaganja endogenim ili egzogenim štetnim agensima (ateroskleroza, silikoza) i kod autoimunih<br />
bolesti (reumatoidni artritis, dermatomyositis, lupus erythematosus).<br />
Uzročnici zapaljenskog procesa mogu biti patogeni mikroorganizmi, virusi, gljivice i paraziti. Od njihove virulencije i<br />
patogenosti zavisiće i intenzitet zapaljenske reakcije. Zapaljensku reakciju mogu da izazovu i fizički nadražaji kao što su toplota,<br />
hladnoća, jonizujuća zračenja i mehanička oštećenja, a od dužine i intenziteta njihovog delovanja zavisiće obim promene u<br />
tkivima. I hemijska jedinjenja kao što su kiseline, baze i neke toksične supstance izazivaju akutnu inflamaciju, pri čemu njihova<br />
koncentracija i vreme zadržavanja u tkivu uslovljavaju intenzitet zapaljenske reakcije. I imunološke reakcije mogu da se<br />
manifestuju kao zapaljenske, posebno ako su u pitanju hipersenzitivni procesi koji nastaju aktiviranjem mastocita pomoću<br />
antitela IgE klase. Bolesti bubrežnih glomerula često nastaju zbog deponovanja imunih kompleksa u bazalnoj membrani.<br />
ZNACI INFLAMACIJE<br />
Inflamacija je u osnovi zaštitni <strong>odgovor</strong> <strong>živog</strong> organizma poznat od davnina <strong>Zapaljenje</strong> vidljivih delova tela (površina kože i<br />
sluznica) manifestuje se crvenilom (rubor), otokom (tumor), toplotom (calor) i bolom (dolor), koje je još u prvom veku nove ere<br />
definisao Celsus, rimski pisac: notae vero <strong>inflammatio</strong>nis sunt quator tumor et rubor cum calore et dolore. Galen je dodao peti<br />
klinicki znak, gubitak funkcije, (functio laesa).<br />
Julius Cohnheim (1839-1884) je prvi upotrebio mikroskop kako bi izučavao promene u inflamiranim krvnim sudovima i zapazio je<br />
početne promene u protoku krvi, edem kao posledicu povećane vaskularne propustljivosti i migraciju leukocita. Proces fagocitoze je<br />
1
otkrio ruski biolog Elie Metchnikoff (1845-1916), a prva saznanja o humoralnoj odbrani objavio je Paul Ehrlich. Thomas Lewis je<br />
prvi uočio da se jedinjenja, kao što je histamin, stvaraju lokalno na mestu oštećenja i tako uspostavio koncept hemijskih medijatora,<br />
znacajnih u patogenezi inflamacije.<br />
Akutna inflamacija<br />
Akutna zapaljenjska reakcija je brzi, rani <strong>odgovor</strong> na štetne nokse. Patogeneza zapaljenske reakcije je u suštini ista ili slična bez<br />
obzira na prirodu štetnog agensa i lokalizaciju samog procesa. U toku akutne zapaljenske reakcije dolazi do promena u<br />
hemodinamici, propustljivosti krvnih sudova, reakciji krvnih ćelija u zapaljenskom području sa nastankom opsežnih biohemijskih<br />
procesa.<br />
Osnovne faze inflamacije su:<br />
a) kratkotrajna lokalna vazokonstrikcija,<br />
b) lokalna vazodilatacija u terminalnom krvotoku,<br />
c) povećana propustljivost krvnih sudova,<br />
d) marginacija i adherencija krvnih elemenata,<br />
e) transendotelijalna migracija (diapedesis) i hemotaksa<br />
f) fagocitoza<br />
Mnoge od nabrojanih faza rezultat su delovanja vazoaktivnih medijatora (histamina, bradikinina, serotonina, eikosanoida, citokina<br />
i delova sistema komplementa).<br />
LOKALNA VAZOKONSTRIKCIJA<br />
a) U početnoj fazi zapaljenske reakcije javlja se kratkotrajna vazokonstrikcija, arteriola i prekapilarnih sfinktera, koja traje par<br />
sekundi, i verovatno je neurogenog porekla.<br />
VAZODILATACIJA U TERMINALNOM KRVOTOKU<br />
b) Zatim nastaje vazodilatacija terminalnog krvotoka (arteriole i kapilari), koja protiče u dve faze. Rana vazodilatacija je<br />
hemodinamska promena (javlja se posle nekoliko minuta) koja pojačava protok krvi kroz zapaljensko područje. Označava se kao<br />
aktivna inflamatorna hiperemija i dovodi do lokalnog crvenila - rubora i povećane lokalne toplote – calora. Ovaj pojačani protok<br />
krvi kroz zapaljensko područje izaziva i povećanje hidrostatskog pritiska u mikrocirkulaciji, sa posledičnim povećanjem<br />
filtracionog pritiska. Povećanje filtracionog pritiska u zapaljenjskom području prati i izlazak veće količine tečnosti u<br />
ekstravaskularne prostore. Ta tečnost, sa malom koncentracijom proteina, koja <strong>predstavlja</strong> ultrafiltrat krvne plazme naziva se<br />
transudat.<br />
Razvojem zapaljenja sledi druga ili kasna faza vazodilatacije koja počinje pola do dva sata posle rane faze, a svoj maksimum<br />
dostiže četvrtog ili petog sata. Ova faza se karakteriše još jačom dilatacijom i napunjenošću terminalnih krvnih sudova, sa još<br />
većim porastom hidrostatskog pritiska. Propustljivost krvnih sudova je sve izraženija, tako da iz terminalnog dela krvotoka izlazi ne<br />
samo voda nego i belančevine (albumini, globulini, fibrinogen, transferin, faktori zgrušavanja krvi, delovi komplementa itd.) i<br />
uobličeni krvni elementi (leukociti, trombociti i po neki eritrocit). Izlaskom tečnosti bogate proteinima iz krvnih sudova, smanjuje<br />
se intravaskularni onkotski pritisak, a istovremeno se povećava u intersticijumu. To još više podstiče “curenje” iz krvnih sudova.<br />
Ova inflamatorna ekstravaskularna tečnost je eksudat. Krajnji rezultat ovih procesa je nagomilavanje tečnosti u intersticijumu, što<br />
se označava kao edem i <strong>predstavlja</strong> mehanički uzrok nastanka bola usled pritiska na slobodne nervne završetke.<br />
POVEĆANA PROPUSTLJIVOST KRVNIH SUDOVA<br />
c) U toku zapaljenja endotel krvnih sudova postaje propustljiv, a za to postoji nekoliko objašnjenja.<br />
2
• Prva faza propustljivosti krvnih sudova izazvana je dejstvom histamina (poreklom iz mastocita) na endotel venula<br />
(prečnika do 50 µm). Na površini endotelnih ćelija venula nalazi se veliki broj histaminskih H 1 receptora, a ispod<br />
ćelijske membrane kontraktilne belančevine citoskeleta. Vezivanje histamina za specifične receptore dovodi do<br />
kontrakcije aktinskih i miozinskih filamenata, što ima za posledicu skraćivanje endotelnih ćelija krvnih sudova. Na taj<br />
način se susedne ćelije udaljavaju jedna od druge i povećavaju se interendotelne pukotine. Ranu fazu vaskularne<br />
propustljivosti sprečavaju antihistaminici, a kasnu fazu ne, što je jedan od dokaza o aktivnoj ulozi histamina.<br />
• Na povećavanje vaskularne propustljivosti deluju i neki od proinflamatornih citokina (IL-1 i TNF). Oni dovode do<br />
slabljenje međućelijskih veza endotelnih ćelija, što povećava vaskularnu propustljivost. Efekat citokina se javlja par<br />
sati od delovanja primarnog stimulansa i traje dugo (24 sata).<br />
• Nekroza i deskvamacija endotelnih ćelija može da se javi kao posledica teških oštećenja izazvanih opekotinima i<br />
infekcijom. Izlazak tečnosti iz krvnih sudova počinje odmah i traje sve dok ne dođe do formiranja tromba, koji<br />
lokalizuje oštećenje ili dok se krvni sudovi ne regenerišu. Ovakvim oštećenjem mogu biti zahvaćene arteriole, venule i<br />
kapilari.<br />
• Pojačana propustljivost krvnih sudova može da se javi i pod dejstvom umerenih termičkih oštećenja, zračenja (x-zraci,<br />
UV zraci) i bakterijskih toksina. Počinje 2-12 sati po oštećenju i traje nekoliko časova ili dana. Patogeneza nije u<br />
potpunosti jasna, mada se čini da direktno dejstvo štetnog agensa, apoptoza i delovanje citokina mogu da objasne ovaj<br />
vid propustljivosti.<br />
• Oštećenje endotela mogu izazvati i leukociti. Oni se u toku inflamacije atheriraju za endotel, aktiviraju i kao posledica<br />
toga počinju da generišu slobodne radikale kiseonika i oslobađaju proteolitičke enzime iz svojih granula, sa<br />
posledičnim oštećenjem endotelnih ćelija.<br />
• U toku procesa zarastanja rana dolazi do neovaskularizacije. Novoformirani kapilari ne uspostavljaju odmah jake<br />
intercelularne veze, čime se objašnjava pojava edema, u procesu saniranja rana. Iako su mehanizmi povećane<br />
propustljivosti endotela opisani posebno, treba istaći da u <strong>odgovor</strong>u na samo jedan stimulans, oni mogu svi zajedno da<br />
učestvuju.<br />
MARGINACIJA I ADHERENCIJA KRVNIH CELIJA<br />
d) U krvi koja teče normalnom brzinom eritrociti i leukociti se nalaze u središnjem delu krvnog suda, dok je plazma sa malim<br />
brojem ćelija u kontaktu sa endotelom. Zbog gubitka tečnosti iz dilatiranih i oštećenih krvnih sudova krv postaje viskoznija i<br />
sporije protiče kroz zapaljensko područje-staza krvi. To dovodi do slepljivanja eritrocita u obliku novčića, tako da oni potiskuju<br />
leukocite bliže endotelu. Pomicanje leukocita ka periferiji krvnog suda naziva se marginacija. Leukociti koji su potisnuti ka<br />
endotelu prolazno se vezuju za njega i započinju da se kotrljaju po endotelnoj površini (rolling mehanizam), što ih usporava<br />
kako bi se konačno čvrsto adherirali za endotel i zaustavili. Prvi korak u izlasku leukocita iz krvnih sudova (transendotelna<br />
migracija) je njihovo čvrsto vezivanje za zidove malih krvnih sudova.<br />
Leukocitno kotrljanje, athezija i transendotelna migracija mogući su zahvaljujući prisustvu athezivnih molekula na leukocitima i<br />
na površini endotelnih ćelija. Athezivni molekuli pripadaju grupi selektina, integrina i superfamiliji imunoglobulina.<br />
Normalno, leukociti slobodno plivaju u krvi i ne vezuju se za endotel. Vezivanje započinje kada se athezivni molekuli<br />
eksprimiraju na endotelnim ćelijama. Ovu ekspresiju započinju bakterijski proizvodi, kao što su lipopolisaharidi, trombin,<br />
histamin, PAF (platelat activating factor) itd. Navedena jedinjenja dovode do ekspresije P-selektina na endotelu, koji se prolazno<br />
vezuje za L-selektine leukocita dovodeći do kotrljanja duž endotela i njihovog usporavanja. Zatim sledi aktivacija leukocita pod<br />
delovanjem proinflamatornih citokina, posebno IL-1 i TNF, pri čemu se povećava afinitet β2integrina (LFA-1 i Mac-1 normalno<br />
prisutnih na neutrofilima, monocitima i limfocitima) prema ligandima iz superfamilije imunoglobulina (ICAM-1, ICAM-2), na<br />
3
endotelu. U toku inflamacije ovo vezivanje cini da se leukociti zaustave i čvrsto vežu za endotel. Neutrofili, monociti, eozinofili i<br />
različite vrste limfocita koriste razne, često preklapajuće athezivne molekule.<br />
TRANSENDOTELIJALNA MIGRACIJA (DIAPEDESIS) I HEMOTAKSA<br />
e) Veoma brzo po vezivanju za ćelije endotela leukociti ameboidnim kretanjem počinju da izlaze iz krvnih sudova.<br />
Transendotelna migracija (dijapedeza) svih leukocitnih tipova odvija se duz intercelularnih veza (intercellular junctions),<br />
najverovatnije uz pomoć PECAM-1 i PECAM-2 athezivnih molekula, homofilnim i heterofilnim interakcijama, na nivou venula<br />
dok se u plućima ovaj proces odigrava u kapilarima. Posle prolaska endotelne barijere, leukociti nailaze na bazalnu membranu,<br />
koju najverovatnije razgrađuju svojom kolagenazom i tako izlaze iz krvnih sudova. Značajnu ulogu u ameboidnom kretanju<br />
imaju kontraktilne belančevine leukocita i endotela terminalnog krvotoka - aktin i miozin. Masovna migracija leukocita dovodi<br />
do pasivne ekstravazacije eritrocita, koji lako prolaze kroz proširene interendotelne pukotine i otvore na bazalnoj membrani, koje<br />
su načinili leukociti svojim lizozomalnim enzimima. Eritrocite izašle iz cirkulacije razaraju ćelije monocitno/makrofagnog<br />
sistema.<br />
Transendotelna migracija <strong>predstavlja</strong> aktivan proces, koji nastaje pod pod direktnim dejstvom faktora hemotakse.<br />
Hemotaksične osobine imaju različiti molekuli. Oni mogu biti i egzogena i endogena jedinjenja. Najčešći egzogeni agensi su<br />
bakterijski proizvodi, peptidi sa N-terminalnim formil-metionil-leucil-fenil alanin krajem (FMLP) i lipopolisaharidi gram<br />
negativnih bakterija. Od endogenih jedinjenja značajan je mali peptid iz sistema komplementa, C5a, zatim leukotrien B4,<br />
kalikrein, PAF. Hemotaksična svojstva ima i grupa proteina male molekulske mase. To su hemokini u koje spadaju IL-8, MIP-1,<br />
MIP-2, MCP, RANTES, limfotaktin i drugi.<br />
U eksudatu zapaljenjskog područja nalaze se neutrofili, eozinofili, bazofili, monociti, limfociti, plazma ćelije i trombociti.<br />
Zastupljenost navedenih ćelijskih tipova zavisi od tipa inflamacije i prirode štetnog agensa. U najčešćim oblicima akutne<br />
inflamacije, neutrofili su dominantna ćelijska populacija u prvih 6-24 sata, a zatim ih zamenjuju monociti. Neutrofili su kratko –<br />
živeće ćelije i 24-48 sati po napuštanju krvnog suda umiru, dok su monociti dugo-živeći, posebno po transformisanju u tkivne<br />
makrofage. U toku virusnih infekcija limfociti su dominantna ćelijska populacija. U hipersenzitivnim reakcijama tipa I to su<br />
eozinofilni granulociti, koji dolaze na mesto degranulacije mastocita gde oslobađaju svoje medijatore. Okupljanje leukocita u<br />
centru zapaljenja po mišljenju mnogih patologa smatra se glavnim morfološkim znakom inflamacije.<br />
FAGOCITOZA<br />
f) Kada odbrambene ćelije dođu u centar zapaljenskog procesa, one započinju svoju glavnu funkciju - fagocitozu. Nju čine tri<br />
različite ali međusobno povezane faze:<br />
1. prepoznavanje i vezivanje leukocita za čestice koje će biti razložene<br />
On occasion i to veoma sporo neutrofili i makrofagi mogu da prepoznaju bakterije or externeous substances and engulf them.<br />
Ipak, prepoznavanje je olakšano prisustvom opsonina, koji se vezuju za specifične receptore na leukocitima. Glavni opsonini su<br />
IgG i ređe IgM, kao i C3b komponenta komplementa. Odgovarajući receptori na leukocitima su CR3 za C3b i Fc receptor za Fc<br />
fragment imunoglobulina. CR 3 je značajan receptor, identičan sa Mac-1, β2 integrinom, koji se u ekstra ćelijskom matriksu<br />
vezuje za fragmente fibronektina i laminina, olakšavajući ekstravaskularno kretanje leukocita.<br />
2. uvlačenje čestica uz obrazovanje fagocitne vakuole<br />
Vezivanjem opsonizovane partikule za specifične receptore otpočinje proces uvlačenja u ćeliju. Deo membrane fagocita za koju<br />
se vezuje opsonizovana partikula počinje da se uvlači u citoplazmu, a produzetak citoplazme (pseudopod) lebdi oko cestice<br />
koja treba da bude fagocitovana zatvarajuci je u vakuolu-fagozom. Membrana ove fagocitne vakuole spaja se zatim sa<br />
membranom lizozoma što dovodi do pražnjenja sadržaja granula u fagolizozom.<br />
3. ubijanje i svarivanje unetih partikula<br />
4
Glavni korak u fagocitozi bakterija je njihovo ubijanje i razlaganje. Brojni enzimi lizozoma razaraju pojedine strukture<br />
mikroorganizama, ali nisu glavni prouzrokovači njihove smrti. Tu ulogu preuzimaju slobodni kiseonikovi radikali, koji se<br />
generišu u oksidativnom prasku (respiratory burst) ili lizozim. Ovaj enzim razgrađuje složene ugljenohidratne molekule<br />
bakterijske membrane.<br />
Neutrofili i monociti, kao glavne proinflamatorne ćelije, u toku fagocitoze, mogu da izluče sadržaja granula u okolno tkivo. To se<br />
događa ako fagocitna vakuola ostane prolazno otvorena pre kompletnog zatvaranja fagolizozoma. U slučaju kada se imuni<br />
kompleksi talože na ravnim površinama (bazalna membrana glomerula) ne dolazi do fagocitoze, već se lizozomalni enzimi<br />
oslobađaju u medijum (frustrirana fagocitoza). Ponekada specifične granule neutrofila mogu da isprazne svoj sadržaj<br />
egzocitozom. Nekontrolisano oslobađanje velike količine enzima uz istovremeno generisanje proinflamatornih medijatora iz<br />
aktiviranih leukocita može da ošteti ćelije i razori ekstraćelijski matriks.<br />
Svi mehanizmi koje poseduju leukociti služe da otklone prouzrokovače zapaljenja i lokalizuju proces. Ukoliko se nekontrolisano<br />
stvaraju mogu jako da oštete tkiva ii pogorčaju inflamaciju.<br />
HEMIJSKI MEDIJATORI INFLAMACIJE<br />
U zapaljenjskom procesu veliki broj događanja posreduju hemijski medijatori. Vode poreklo iz plazme ili ćelija. U ćelijama su ili<br />
već sintetisani ili se sintetišu po aktivaciji, pripadaju grupi kratko živećih molekula, koji brzo nestaju ili se razgrade pod dejstvom<br />
enzima ili pak inhibiraju.<br />
Vazoaktivni amini<br />
Histamin, biogeni amin, rasprostranjen je u svuda u telu a najviše ga ima u mastocitima kože, pluća, muskulature, želudačno-<br />
crevnog trakta. U krvi ga ima u bazofilima i trombocitima. Slobodni histamin je kratkog veka, jer ga u tkivima brzo razgrađuje<br />
histaminaza. Iz mastocita se oslobađa degranulacijom pod dejstvom (a) fizičkih insulta, (b) hemijskih jedinjenja, među kojima su<br />
i neki lekovi (dekstran, morfijum, kurare, aspirin, konkavalin A, jedinjenja joda..), otrovi pčela, osa, zmija, (c) imunskih reakcija<br />
izazvanih IgE antitelima, (d) anafilatoksina – C3a i C5a. Uglavnom sve što oštećuje ćelije I dovodi do degranulacije mastocita<br />
uzrokuje oslobađanje histamina. U perifernim tkivima deluje preko dve vrste receptora: H1 i H 2. Koliko je poznato sva dejstva<br />
histamina osim pojačanog lučenja u želucu rezultat su aktiviranja H1 receptora. Histamin dilatira kapilare i venule, ali izaziva<br />
vazokonstrikciju u plućima herbivora i hepatičnoj veni pasa. Glavni je medijator početne faze propustljivosti krvnih sudova<br />
tokom inflamacije.<br />
Serotonin ( 5-hidroksitriptamin) je biogeni amin koji se nalazi se u trombocitima i enterohromafinim ćelijama digestivnog trakta,<br />
mada je nađen i u CNS i kičmenoj moždini. Nakon oslobađanja razgrađuje ga monoaminooksidaza. On može da izazove i<br />
vazokonstrikciju i vazodilataciju, što zavisi od koncentracije i mesta delovanja. Uglavnom se smatra da sužava arterije i vene, a<br />
širi arteriole i kapilare.<br />
Sistem komplementa sastoji se najmanje od 19 proteinskih komponenti, koje zajedno čine 10% globulinske frakcije seruma. Ima<br />
značajnu ulogu u odbrani od bakterija, koje lizira posredstvom MAC (membrane attack complex). Komponente komplementa<br />
prisutne su u plazmi u neaktivnom obliku (od C1 do C9). Najvažniji korak u uspostavljanju biološke funkcije komplementa je<br />
aktivacija treće komponente, C3. Cleavage of C3 može da se odigra klasičnim putem, koji započinje vezivanjem C1 za antigen-<br />
antitelo komplekse ili alternativnim putem koji započinju površine mikroorganizama, agregati IgA, polisaharidi, endotoksini<br />
bakterija itd. Bez obzira na to koji je put aktivan, C3 konvertaza razlaže C3, na dva značajna fragmenta: C3a, koji je slobodan i<br />
C3b koji se vezuje sa fragmentom koji obrazuje C5 konvertazu. Ovaj enzim sada stupa u reakciju sa C5, oslobađajući C5a i C5b.<br />
Komponenta C5b započinje stvaranje MAC (C5,6,7,8,9nx) koji izaziva razaranje target ćelija, obrazujući transmembranske<br />
kanale.<br />
Od svih komponenti komplementa najznačajni inflamatorni medijatori su C3 i C5<br />
5
• C3a i C5a imaju indirektno vazoaktivno dejstvo. Kao anafilatoksini dovode do degranulacije mastocita i oslobađanja<br />
histamina.<br />
• C5a je moćan hemoatraktant za neutrofile, monocite, eozinofile i bazofile. Aktivira leukocite i povećava njihovu<br />
atheziju za endotel. Aktivacijom leukocita aktivira se i sinteza metabolita arahidonske kiseline, značajnih medijatora<br />
inflamacije.<br />
• C3b i C3bi komponente komplementa imaju ulogu opsonina i tako olakšavaju fagocitozu.<br />
C3 i C5 mogu da se aktiviraju i pod dejstvom enzima koji se nalaze u inflamatornom eksudatu (plazmin, lizozomalni enzimi,<br />
kalikrein). To još više potencira i pojačava njihovo delovanje.<br />
Plazmakininski sistem učestvuje u odbrambenim reakcijama organizma. Centralnu ulogu u funkcionisanju ovog sistema ima<br />
Hagemanov faktor (XII faktor koagulacije), koji se aktivira pri oštećenju endotela. On zatim aktivira a) prekalikreine, b) sistem<br />
komplementa, c) unutrašnji put koagulacije krvi d) pretvaranje plazminogena u plazmin<br />
Svi ovi sistemi su organizovani kaskadno, pri čemu na svakoj kaskadi nastaju novi enzimi, tako da se biološki efekat uvećava.<br />
Kalikreini su proteolitički enzimi koji od supstrata kininogena oslobađaju kinine. Razlikuju se plazmatski i žlezdani kalikreini. U<br />
plazmi se kalikreini nalaze u obliku proenzima, prekalikreina, čiju aktivaciju obavlja aktivni Hagemanov faktor. Kalikrein<br />
plazme ima nekoliko funkcija. Može povratno da aktivira Hagemanov faktor pojačavajući prvobitni stimulans, oslobađa<br />
bradikinin iz kininogena i ima hemotaksično dejstvo na neutrofile. Alternativni enzimski sistem krvi koji takođe oslobađa kinine<br />
su kininogenaze neutrofila (elastaza, kolagenaza, neutralne proteaze).<br />
Prilikom aktivacije plazmakininskog sistema iz visokomolekulskih kininogena oslobađa se bradikinin, polipeptid, koji povećava<br />
vaskularnu propustljivost, izaziva kontrakciju glatke muskulature, dilataciju arteriola i podražuje nervne završetke izazivajući<br />
osećaj bola. Njegovo dejstvo brzo neutrališu kininaze, koje se nalaze u skoro svim telesnim tečnostima. S obzirom na snažna<br />
vazoaktivna dejstva, činjenicu da se u povećanim količinama stvara na mestu inflamacije i da oslobađanje kinina mogu izazvati<br />
kininogenaze iz neutrofila, jasno je da ovaj sistem ima značajnu ulogu u patogenezi inflamacije.<br />
Koagulacija krvi je složen biohemijski proces koga čini niz proteolitičkih reakcija u koje se po određenom rasporedu uključuju<br />
faktori koagulacije iz cirkulacije, a završava se stvaranjem fibrinskog ugruška (tromba) pod dejstvom trombina. Prilikom<br />
obrazovanja fibrina oslobađaju se mali fibrinopeptidi, sa N terminalnog kraja fibrinogena, koji učestvuju u zapaljenjskoj reakciji<br />
tako što povećavaju vaskularnu propustljivost a imaju i hemotaksična svojstva.<br />
Fibrinolitički sistem je integralni deo sistema hemostaze, koji se sastoji u enzimskoj razgradnji obrazovanog fibrina pod<br />
dejstvom plazmina. Ovim procesom se sprečava prekomerno stvaranje polimera fibrina i omogućava uklanjanje već stvorenog<br />
tromba. Uloga fibrinolitičkog sistema u inflamaciji je višestruka. Plazminogen aktivator i urokinaza koji se oslobađaju iz endotela<br />
i makrofaga generišu plazmin iz plazminogena. Plazmin koji je značajan u razgradnji fibrina i stvaranju fibrinopeptida, sa<br />
vazoaktivnim dejstvom, može da razgradi i C3 komponentu komplementa, pri čemu se obrazuju C3a i C3b sa proinflamatornim<br />
svojstvima.<br />
Lizozomalne komponente leukocita<br />
Leukociti, posebno neutrofili i monociti, sadrže lizozomalne granule, čiji sadržaj po oslobađanju učestvuje u procesu inflamacije.<br />
Neutrofili, koji su do sada najkompletnije izučeni fagociti, sadrze dva tipa granula: primarne (azurofilne) i male specifične<br />
(sekundarne). Proteini azurofilnih granula sadrže elastazu, koja razlaže elastine vezivnog tkiva pluća i krvnih sudova,<br />
baktericidne faktore – lizozim i defensine. Lizozim razlaže muraminsku kiselinu proteoglikana bakterijskoga zida, a defensini<br />
najverovatnije deluju stvaranjem pora na bakterijskoj membrani i oštećuju DNA. Poznato je da imaju i hemotaksična svojstva.<br />
Katepsin G je neutralna proteaza slična himotripsinu koja hidrolizuje proteoglikane i kolagene. Faktor inaktivacije C5a<br />
komponente komplementa kontroliše aktivnost ovog značajnog molekula. U specifičnim granulama nalaze se laktoferin, lizozim,<br />
kolagenaza, histaminaza, heparinaza itd. Laktoferin ima uglavnom bakteriostatičko dejstvo, zato što vezuje gvožđe, neophodno<br />
6
za rast mikroorganizama. Kolagenaza razlaže kolagena vlakna, a heparinaza heparin subendotelne bazalne membrane,<br />
olakšavajući migraciju neutrofila kroz ECM i izazivajući oštećenja tokom inflamacije. Eozinofilni granulociti svojim glavnim<br />
baznim proteinom(major basic protein) ubijaji šizostome S. mansoni, larve trihinele spiralis i velikog metilja, ali toksično deluju i<br />
na epitelne ćelije respiratornog sistema i pneumocite.<br />
Slobodni radikali kiseonika<br />
Pored navedenih mehanizama koji ne zavise od prisustva kiseonika u leukocitima a posebno u neutrofilima, monocitima i<br />
eozinofilima, važne su i komponente čije obrazovanje je zavisi od prisustva kiseonika. Aktivisanjem leukocita, aktivira se i<br />
membranska NADPH oksidaza, složen multienzimski sistem, koja stvara visoko reaktivne metabolite kiseonika, superoksid jon<br />
O . 2 , koji spontanom dismutacijom prelazi u H 2O 2 i OH radikal. Slobodni radikali kiseonika vrše peroksidaciju proteina i lipida<br />
membrana, dovodeći do njihovog oštećenja, cime se objašnjava njihovo baktericidno dejstvo. U lizozomima leukocita se nalazi i<br />
mijeloperoksidaza koja stupa u reakciju sa vodonik peroksidom i hloridnim jonima i stvara jak oksidans, hipohlornu kiselinu<br />
(HOCl*), koja uništava bakterije halogenacijom (vezivanje Cl za ćelijske molekule) ili peroksidacijom lipida i proteina.<br />
Očigledno je da navedane komponente lizozoma imaju brojna dejstva, koja bi u slučaju da nisu kontrolisana dovele do jakog<br />
oštećenja tkiva. Proteaze, posebno one koje deluju van leukocita (katepsin G, kolagenaza, elastaza) kontrolišu proteini akutne<br />
faze: α1−antitripsin i α 2 makroglobulin. C-reaktivni protein blokira agregaciju trombocita. Serum i ćelije poseduju antioksidantne<br />
zaštitne mehanizme kao što su ceruloplazmin, skupljač slobodnih radikala kiseonika, superoksid dismutazu, koja neutrališe<br />
dejstvo veoma agresivnog superoksidnog jona, katalazu, koja razlaže vodonik peroksid i glutation peroksidazu koja neutrališe<br />
H2O 2. Znači da uticaj komponenti lizozoma na bilo koju inflamatornu reakciju zavisi od ravnoteže u njihovom stvaranju i<br />
inaktivaciji.<br />
Azot oksid je je slobodni gas, koga stvaraju endotelne ćelije i makrofagi. Sintetiše se iz L-arginina, molekulskog kiseonika,<br />
NADPH i azot oksid sintaze, koja je u makrofagima inđusibilni a u endotelu konstitutivni enzim. Pored toga što izaziva<br />
vazodilataciju, NO ima i druge uloge u inflamaciji. Smanjuje agregaciju i atheziju trombocita, a u makrofagima ima ulogu<br />
slobodnog radikala kiseonika. Iako sam azot oksid nije visoko toksičan, reaguje sa superoksidnim jonom pri čemu nastaju dva<br />
visoko aktivna slobodna radikala: NO . 2 i OH . , koji su baktericidni. Proizvodnja NO u makrofagima omogućava im da efikasno<br />
ubijaju bakterije, gljivice, protozoe i neke helminte. NO i njegovi derivati se vezuju za enzime sa metalnim katjonima, kao što je<br />
ribonukleotid reduktaza i ometaju sintezu DNA. Takođe blokiraju citohrome respiratornog lanca. S obzirom da je NO je kratko<br />
živeći gas on deluje samo na ćelije u svojoj neposrednoj blizini.<br />
Prostaglandini i leukotrijeni su jedinjenja koja nastaju u metabolizmu arahidonske kiseline, masne kiseline sa četiri dvogube<br />
veze i 20 ugljenikovih atoma. Sve sisarske ćelije osim ertrocita su u stanju da sintetišu prostaglandine i njima srodne<br />
komponente: prostacikline, tromboksane i leukotrijene. Sva ova jedinjenja se označavaju kao eikosanoidi jer su C20 komponente<br />
(grčki:eikosi-dvadeset). Eikosanoidi su lokalni medijatori koji imaju značajne proinflamatorne efekte u vrlo niskim<br />
koncentracijama. Arahidonska kiselina je sastavna komponenta fosfolipida ćelijskih membrana (fosfatidilholina i<br />
fosfatidilinozitola) iz kojih se oslobađa po aktivaciji ćelija mehaničkim i hemijskim stimulusima. Fosfolipaza A2 koja se nalazi u<br />
lizozomima leukocita, hidrolizuje acil grupu sa položaja 2 fosfolipida i oslobađa arahidonsku kiselinu.<br />
Do sada su poznata dva glavna puta metabolizma arahidonske kiseline: a) ciklooksigenazni put i b) linearni (lipooksigenazni)<br />
put.<br />
a) U ciklooksigenaznom putu obrazuju se prostaglandini (PGD2,PGF 2α,PGE 2), pod dejstvom PGH2 sintaze, tromboksani (TxA 2,<br />
TxB 2) pod uticajem tromboksan sintetaze i prostaciklini (PGI 2, PG 1α) uz pomoć prostaciklin sintaze. Tromboksani koji se<br />
intenzivno sintetišu u trombocitima imaju vazokonstriktorno delovanje, dok prostaciklini iz endotela krvnih sudova imaju<br />
vazodilatatorno dejstvo. Ove dve supstance imaju suprotno dejstvo, odrzavajuci na taj nacin finu ravnotezu u vaskularnom<br />
sistemu. PGD2, PGF 2α i PGE 2 izazivaju vazodilataciju sa obrazovanjem edema u inflamiranom tkivu.<br />
7
Kortikosteroidi koji se koriste kao antiinflamatorni agensi, inhibiraju fosfolipazu A 2 i tako redukuju stepen proizvodnje<br />
arahidonske kiseline.<br />
Upotreba aspirina kao analgetika, antipiretika i antinflamatornog agensa vrlo je raširena, ali je tek 1971. godine otkriven<br />
mehanizam njegovog delovanja. On kao i drugi nesterodni antiinflamatorni lekovi (NSAID), blokira sintezu prostaglandina iz<br />
arahidonske kiseline, tako što inaktivira PGH2 sintazu. Na lipoksigenazni put ne deluje.<br />
b) U linearnom metaboličkom putu arahidonske kiseline nastaju lipoksini o kojima se još uvek ne zna mnogo i leukotrijeni. Prvi<br />
obrazovani leukotrijen, LTA4, koji je nestabilan može da se transformiše u LTB 4 ili u peptidoleukotrijene LTC 4, LTD 4 i LTE 4.<br />
LTB4 je moćna hemotaksična supstanca, dok peptidoleukotrijeni, nekada poznati kao sporo reagujuca supstanca anafilakse (SRS-<br />
A) u veoma malim koncentracijama izazivaju konstrikciju glatkih mišićnih vlakana respiratornog sistema, krvnih sudova i<br />
digestivnog trakta. Njihovo dejstvo je oko 10 000 puta snažnije od dejstva histamina. U respiratornom sistemu izazivaju<br />
bronhospazme i pojačanu sekreciju te su važni u patogenezi astme i sistemskim hipersenzitivnim reakcijama prvog tipa.<br />
U neutrofilima lipooksigenazni put je zastupljeniji od ciklooksigenaznog.<br />
Faktor aktivacije trombocita (Platelet activating factor-PAF) je fosfolipid plazmalogen sa acetil grupom u položaju 2 i holinom<br />
kao polarnim delom molekula. Sintetišu ga mast ćelije, trombociti, neutrofili, ćelije monocitno/makrofagnog sistema, bazofili i<br />
druge iz fosfolipida membrana uz enzimsko dejtvo fosfolipaze A2. Stimuliše agregaciju trombocita i podstiče njihovu sekreciju.<br />
Olakšava atheziju neutrofila za endotelne ćelije indukujući ekspresiju integrina. Podstiče degranulaciju neutrofila , njihovu<br />
hemotaksu i oksidativni prasak, sa generisanjem slobodnih radikala kiseonika. PAF u veoma niskim koncentracijama. PAF<br />
prouzrokuje vazokonstrikciju i bronhokonstrikciju, a u veoma niskim koncentracijama izaziva vazodilataciju i povećava<br />
vaskularnu propustljivost.<br />
Citokini<br />
1974. godine uveden je termin citokini, kako bi označio rastvorljive proizvode imunskih (monociti/makrofagi, limfociti,<br />
mastociti) i neimunskih ćelija (endotelne ćelije, fibroblasti, keratinociti..) koji su posrednici imunskog <strong>odgovor</strong>a. Citokini su<br />
proteini sa autokrinim, parakrinim i endokrinim dejstvom. Deluju na veliki broj ćelija pojedinačno ili udruženo a često različiti<br />
citokini mogu da imaju slične biološke efekte. Njihova sintezu stimulišu različiti signali, najčešće antigeni i antigen–MHC<br />
kompleksi.<br />
Najznačajniji citokini koji učestvuju u inflamatornom <strong>odgovor</strong>u su interleukin 1 (IL-1), interleukin 5 (IL-5), interleukin 6 (IL-6),<br />
interleukin 12 (IL-12), interleukin 18 (IL-18), hemokini i faktor nekroze tumora (tumor necrosis fator-TNF).<br />
IL-1: Mada IL-1 mogu da sintetišu limfociti, endotelne ćelije, fibroblasti i keratinociti, najvažniji izvor IL-1 su aktivirani<br />
makrofagi. Njega u malim, bazalnim koncentracijama produkuju mirujući(resting) makrofagi, a u mnogo većim kada se<br />
aktiviraju. Stvaranje IL-1 stimulišu raznovrsni faktori, kao što su lipopolisaharid ili njegova aktivna komponenta, lipid A, imuni<br />
kompleksi, toksini, TNF. Deluje na T ćelije, B ćelije, fibroblaste, neutrofile, eozinofile, hepatocite, NK ćelije, endotelne ćelije.<br />
Mnogi autori smatraju da IL-1 zajedno sa TNF, IL-6 i nekoliko drugih citokina ima značajnu ulogu u patogenezi septičkog šoka.<br />
IL-1 je primarni medijator <strong>odgovor</strong>a akutne faze, naročito važan u sintezi proteina akutne faze, nastanku febre i gubitku apetita.<br />
IL-1 deluje na mišićne ćelije dovodeći do razlaganja mišićnih proteina i mobilizacije amino kiselina, koje počinju da se koriste u<br />
anaboličkim procesima. Aktivira limfocite, ćelije značajne u imunskom <strong>odgovor</strong>u, ubrzava zarastanje rana, indukcijom<br />
angiogeneze… Stimuliše ekspresiju E-selektina na endotelu. Kako je IL-1 jedan od glavnih proinflamatornih citokina, upotreba<br />
njegovih antagonista mogla bi da se koristi u lečenju bakterijskih bolesti.<br />
IL-5 je polipeptid, biološki aktivan kao dimer. Sintetišu ga aktivirani T limfociti, mastociti (mast cells), i eozinofili. Smatra se<br />
da je IL-5 dovoljan za potpuno diferentovanje eozinofila za koje <strong>predstavlja</strong> i hemotaksični faktor. Takođe aktivira zrele<br />
eozinofile omogućavajući im da ubijaju helminte pod delovanjem svojih lizozomalnih komponenti. Podstiče citotoksičnu<br />
aktivnost T limfocita.<br />
8
IL-6 je glikoprotein koga najviše sintetišu aktivirani makrofagi. To je citokin koji deluje na različite ciljne ćelije kao što su<br />
limfociti, fibroblasti, mijeloidne matične ćelije i hepatociti. Stimulativno deluje na proliferaciju T i B limfocita, diferentovanje B<br />
ćelija i sintezu antitela. U hepatocitima stimuliše sintezu proteina akutne faze. Izaziva i groznicu, mada mu je delovanje slabije od<br />
IL-1.<br />
IL-12 je heterodimerni protein (p35/p40) koga sekretuju makrofagi, B limfociti i dendritske (dendritic) ćelije. Kod pasa i miševa<br />
p35 lanac se konstitutivno sintetiše dok se p40 kao inđusibilni protein sintetiše po aktivaciji monocita i makrofaga. Njegovu<br />
proizvodnju indukuju bakterije i njihovi proizvodi kao i intracelularni paraziti. Moćan je stimulator proliferacije i citotoksičnosti<br />
NK (natural killers) ćelija, i tako potpomaže njihovu antivirusnu aktivnost.<br />
IL-18 je 18 kDa neglikozilovani protein. Njegovu sintezu stimulišu bakterije i njihovi proizvodi, kao što su lipopolosaharidi.<br />
Potpomaže sintezu TNF, IL-1 i nekoliko hemokina.<br />
Hemokini su porodica proteina male molekulske mase od 8 do 10 kDa, a podeljeni su učetiri grupe u zavisnosti od rasporeda<br />
pojedinih konzerviranih cisteinskih ostataka. IL-8 je hemoatraktantni citokin koga sintetišu fibroblasti, makrofagi, limfociti,<br />
granulociti, endotelne ćelije i keratinociti. Deluje hemotaksično na neutrofile, bazofile i neke populacije T ćelija. Aktivira<br />
neutrofile, povećavajući eksprimiranje β2 integrina na njihovoj površini, oslobađanje sadržaja lizozoma i stimuliše respiratorni<br />
prasak i sintezu leukotrijena. Makrofagni inflamatorni protein-2 (MIP-2) sekretuju makrofagi, a hemotaksičan je za neutrofile.<br />
Makrofagni inflamatorni protein-1 stvaraju makrofagi, a privlači monocite, eozinofile, B ćelije i T ćelije. Monocitni<br />
hemoatraktantni protein (MCP-1) stvaraju makrofagi, T limfociti, fibroblasti i endotelne ćelije. Privlači monocite, aktivira ih i<br />
stimuliše njihov oksidativni prasak sa generisanjem slobodnih radikala kiseonika.<br />
TNF je neglikozilovani protein, čija je molekulsaka masa 17 kDa, koga sekretuju makrofagi, T i B limfociti, fibroblast, neutrofili.<br />
Deluje na veliki broj ćelija, jedino eritrociti nemaju receptore za TNF. On ima autokrino, parakrino i endokrino delovanje.<br />
Učestvuje u procesu inflamacije, nastajanju kaheksije, deluje citotoksično, dovodi do premećaja funkcije organa i sintetisan u<br />
velikoj količini izaziva smrt. Dobar je endogeni pirogen. TNF aktivira neutrofile, izazivajući oksidativni prasak i povećava<br />
ekspresiju mnogih athezivnih molekula pojačavajući vezu između leukocita i endotelnih ćelija. Stimuliše sintezu hemokina,<br />
posebno IL-8 i monocitnog hemotaksičnog proteina-1 (MCP-1) u endotelnim ćelijama. TNF je glavni medijator toksičnog šoka i<br />
sepse.<br />
Akutna zapaljenja možemo podeliti u zavisnosti od osobina zapaljenjskog eksudata i lokacije samog procesa na: serozna,<br />
kataralna, fibrinozna, gnojna, hemoragična i truležna (gangrenozna).<br />
Ishod akutne inflamacije<br />
Mada posledice akutne inflamacije zavise od prirode i intenziteta štetnog agensa, mesta i tipa oštećenog tkiva i odbrambene<br />
sposobnosti domaćina, ona u suštini ima jedan od sledećih ishoda:<br />
• Kompletnu regeneraciju koja nastaje u slučajevima kada je delovanje agensa ograničeno i kratkotrajno, i kada nema<br />
velikih oštećenja tkiva. Isto tako je važna i sposobnost samoga tkiva da regeneriše. Ako su svi navedeni uslovi<br />
ispunjeni, akutno zapaljenje se, histološki i funkcionalno završava ozdravljenjem. Ono označava obnavljanje oštećenog<br />
i uništenog tkiva zdravim ćelijama. U punom obimu počinje kada se neutrališu hemijski medijatori i kada makrofagi<br />
očiste zapaljenjsko područje od inflamatornih ćelija, nekrotičnog detritusa (necrotic debris) i drugih stranih agenasa.<br />
Istovremeno uz pomoć limfatične drenaže se uklanja i edemska tečnost. U kompletnom ozdravljenju važni su<br />
makrofagi, endotelne ćelije i fibroblasti.<br />
• Fibrozu (oziljak) koja nastaje kad se zapaljenjski proces odigrava u tkivu sa slabom regenerativnom sposobnošću ili<br />
kada je destrukcija tkiva opsežna sa velikom količinom fibrinskog eksudata koji ne može u potpunosti da se ukloni.<br />
9
Makrofage otklanjaju sav tkivni otpad i počinju da sekretuju faktore rasta (citokine) za fibroblaste koji otpočinju proces<br />
sinteze kolagena. Proces se završava stvaranjem fibroznog vezivnog tkiva. Ovakav proces stvaranja ožiljka traje dugo.<br />
Sam ožiljak nikada ne postiže čvrstinu koju je tkivo imalo pre oštećenja. Vremenom se ožiljak retrahuje i postaje manji,<br />
a vezivo u njemu podleže hijalinoj degeneraciji.<br />
• Obrazovanje apscesa može da nastane na mestu bakterijskih infekcija.<br />
• Prelazak u hronično zapaljenje.<br />
Sistemski efekti akutne inflamacije<br />
Oštećenje tkiva koje se javlja u organizmu životinje kao posledica delovanja najraznovrsnijih bioloških agenasa, hemijskih i<br />
fizičkih faktora ili imunoloskih reakcija, izaziva u organizmu niz događanja koja mogu da se podvedu pod tzv. <strong>odgovor</strong> akutne<br />
faze. Osnovna karakteristika <strong>odgovor</strong>a akutne faze su povišena telesna temperatura i negativan bilans azota. U <strong>odgovor</strong> akutne<br />
faze ubrajaju se i povećanje sinteze belančevina akutne faze, što dovodi do ubrzane sedimentacije eritrocita, leukocitoza udružena<br />
sa većim brojem nezrelih neutrofila, smanjenje koncentracije gvožđa i cinka u plazmi i povećanje koncentracije bakra koja je u<br />
neposrednoj korelaciji sa povećanom koncentracijom ceruloplazmina. Većina ovih promena javlja se u roku od nekoliko sati ili<br />
nekoliko dana od početka zapaljenske reakcije, a posredovana je proinflamatornim citokinima. Promene koje se javljaju u krvi<br />
karaktrišu se smanjenjem koncentracije albumina, koje je posledica njihovog gubljenja u perivaskularne prostore zbog povecane<br />
propustljivosti krvnih sudova i povećanjem koncentracije alfa globulina.<br />
Groznica (febra) je filogenetski veoma star <strong>odgovor</strong> domaćina na zapaljenjski proces, nađen kako kod nizih organizama tako i<br />
kod sisara. Izazivaju je proinflamatorni citokini (IL-1, IL-6, TNF i IFNα), koje sintetišu aktivirani makrofagi u toku akutne<br />
inflamacije. Oni deluju na termosenzitivne neurone u preoptičkom i prednjem hipotalamusu stimulišući sintezu prostaglandina<br />
(najverovatnije PGE2, PGF 2α i PGI 2), koji povećavaju nivo podešenosti “termostata” centra za termoregulaciju, a time i telesnu<br />
temperaturu.<br />
Sama febrilna temperatura sa jedne strane ima štetno dejstvo na biološke prouzrokovače koji izazivaju inflamaciju (rast<br />
bakterija, replikacija virusa), a sa druge pojačava efekte nekih imunoloških funkcija (proliferacija T limfocita, aktivacija T<br />
helpera, stvaranje antitela i dejstvo IL-1).<br />
Promene u krvi u toku zapaljenjskih reakcija javljaju se u plazmi i u krvnim ćelijama. Koncentracija albumina se smanjuje a<br />
povećavaju se α1 i α 2 globulinske frakcije, čiji najveći deo čine proteini akutne faze. Smanjenje koncentracije albumina nastaje<br />
uglavnom zbog povećane propustljivosti krvnih sudova u toku akutne inflamacije i njihovog izlaska u međućelijske prostore. β<br />
frakcija može biti smanjena zbog izlaska transferina, β 1 globulina, u intersticijum. Hronične zapaljenske reakcije karakteriše<br />
uglavnom nepromenjena koncentracija albumina, neznatno povećana, ili čak nepromenjena koncentracija α globulina i povećana<br />
koncentracija γ globulina.<br />
Proteini akutne faze su serumski proteini, čija se koncentracija povećava za vreme <strong>odgovor</strong>a akutne faze na inflamaciju ili<br />
infekciju. Normalno postoje u krvi u malim koncentracijama i čine oko 10% plazmatskih proteina. Sintetišu se uglavnom u jetri i<br />
<strong>predstavlja</strong>ju prirodni imunski odbrambeni sistem koji se sve više se koriste za praćenje zdravstvenog statusa životinja i<br />
monitoring lečenja. U proteine akutne faze spadaju haptoglobin (Hp), serum amiloid A (SAA), α1 kiseli glikoprotein (AGP),<br />
ceruloplazmin (Cp), C-reaktivni protein (CRP), α 1-antitripsin, fibrinogen, α 2-makroglobulin i drugi. Pojačanu sintezu proteina<br />
akutne faze stimulišu(posreduju) IL-1 ii IL-6.<br />
10
Haptoglobin, α 2 globulin, čvrsto se vezuje za slobodni hemoglobin koji se oslobađa hemolizom eritrocita u toku zapaljenjske<br />
reakcije i hemolitičkih anemija. Formirane komplekse otklanjaju ćelije monocitno/makrofagnoga sistema. Povišeni nivoi<br />
haptoglobina nađeni su u akutnim inflamacijama, posebno bakterijske etiologije (mastitisi,piometra), kao i u toku traumatskog<br />
retikulitisa i perikarditisa.<br />
Serum amiloid A, α1 globulin, je pouzdan marker akutnih zapaljenjskih procesa kod krava. Njegova koncentracija se određuje i u<br />
mastitičnom mleku u kome pokazuje značajne razlike u koncentraciji u zavisnosti od toga da li mleko potiče od krava sa težim ili<br />
blažim oblikom mastitisa. To je neobično važno zbog terapije obolelih četvrti. Verovatno reguliše imunološki <strong>odgovor</strong>.<br />
α 1 kiseli glikoprotein, visoko glikozilovani protein, kod goveda <strong>predstavlja</strong> jedan od glavnih proteina akutne faze. Može da se<br />
koristi kao test za dijagnostikovanje mastitisa, mada su haptoglobin i serum amiloid A osetljiviji pokazatelji. Sprečava agregaciju<br />
trombocita, a možda deluje i kao antagonista Hagemanovog faktora.<br />
Ceruloplazmin, sporo reagujući protein akutne faze je oksidaza krvi važna u homeostazi bakra i gvožđa. Prenosi atome bakra,<br />
važne za sintezu citohrom oksidaze. U goveda molekul ceruloplazmina sadrži šest atoma bakra. On je anti-inflamatorna<br />
supstanca koja inhibira reakciju stvaranja superoksid radikala kao rezultat interakcije Cu sa SH grupama membranskih proteina.<br />
Efekat delovanja Cp je izraženiji od efekta superoksid dismutaze i katalaze. Ne sme se zanemariti ni njegova uloga skupljača<br />
slobodnih radikala kiseonika, nastalih u respiratornom prasku što ga čini glavnim inhibitorom oksidacije lipida ćelijskih<br />
membrana.<br />
C-reaktivni protein je prvi otkriveni protein akutne faze, još 1930. godine. Nađen je u serumu pacijenata obolelih od<br />
pneumokoknih infekcija. S obzirom da ima sposobnost da se veže za polisaharidnu C frakciju ovih mikroorganizama, dobio je i<br />
ime. U normalnom serumu ljudi i pasa, koncentracija mu je veoma niska, ali se izrazito povećava na samom početku inflamacije<br />
ili infekcije. CRP vezan za membranu mikroorganizama može da veže C1 komponentu komplementa i da tako aktivira klasični<br />
put. Danas se smatra da je njegova glavna uloga razgradnja sadržaja jedara oštećenih ćelija. CRP odgovara na veoma lake<br />
inflamacije. Kod svih eksperimentalnih životinja CRP se pojavljuje pre bilo kakvih hematoloških promena, i ponekad je njegova<br />
povišena koncentracija jedini indikator inflamatornog procesa. Kod goveda je CRP normalni serumski protein, čija se<br />
koncentracija ne povećava za vreme akutne faze.<br />
α 1- antitripsin je enzim koji ima sposobnost da inhibira veliki broj proteaza (tripsin, himotripsin, plazmin, elastazu, kolagenazu),<br />
ali mu je primarna uloga je inaktivacija elastaze iz neutrofila. Na taj način kontroliše zapaljenjski <strong>odgovor</strong> i stepen oštećenja<br />
tkiva.<br />
α 2-makroglobulin je protein velike molekulske mase, koji vezuje proteaze oslobođene iz lizozoma fagocita ili bakterija ii na taj<br />
način ih inhibira. Tom svojom osobinom reguliše inflamaciju i oštećenje tkiva.<br />
Fibrinogen, protein koagulacije zajedno sa sedimentacijom eritrocita, <strong>predstavlja</strong> najčešće korišćeni nespecifični marker tkivnog<br />
oštećenja i inflamacije. Koncentracija mu se povećava posebno u slučajevima zapaljenjskih procesa bakterijske etiologije.<br />
Sedimentacija eritrocita je nespecifičan znak <strong>odgovor</strong>a akutne faze. Ubrzana je zbog pojačane sinteze proteina akutne faze. U<br />
hroničnim inflamacijama, posebno bakterijske etiologije, ubrzana sedimentacija ertrocita je posledica povećane koncentracije γ<br />
globulina i anemija, koje su česta pojava kod hroničnih stanja, mada nedovoljno jasne geneze.<br />
Leukociti<br />
Od svih uzročnika inflamacije mikroorganizmi najviše menjaju belu krvnu sliku. Većina akutnih bakterijskih infekcija praćena je<br />
leukocitozom, i to zbog povećanja broja neutrofila. Leukocitoza je posledica stvaranja i oslobađanja neutrofila iz kostne srži i iz<br />
marginalnih depoa. U krvi se povećava broj nezrelih neutrofila (skretanje ulevo). Neke infekcije (infektivna mononukleoza,<br />
boginje i druge virusne bolesti), praćene su neutropenijom. U težim infekcijama (pneumokokna pneumonija, sepsa) nastanak<br />
neutropenije objašnjava se iscrpljenjem zaliha i depresijom kostne srži i prognostički je veoma nepovoljan znak.<br />
11
Virusi najčešće izazivaju limfocitozu. Eozinofilija je zajednička za sve bolesti tkiva i organa koji sadrže veliki broj mastocita i<br />
nije vezana za jedan određeni nozomološki entitet (parazitoze, alergijske reakcije, kožne bolesti), već je događaj koji nastaje zbog<br />
degranulacije mastocita.<br />
Metaboličke promene u inflamaciji rezultat su delovanja različitih hormona i biološki aktivnih jedinjenja. Povećan katabolizam<br />
proteina redovna je pojava u akutnoj inflamaciji, a posebno je manifestan kod teških infekcija i sepse. Kako je razgradnja<br />
belančevina veća od njihovog unošenja i sinteze javlja se negativan bilans azota. Razlaganje proteina stimulišu katabolički<br />
hormoni i proinflamatorni citokini, IL-1, IL-6 i TNF. U početnoj fazi akutnog <strong>odgovor</strong>a povećano je lučenje kateholamina,<br />
ACTH i kortizola, zajedno sa hormonom rasta. Kao <strong>odgovor</strong> na nastalu hiperglikemiju povećava se i koncentracija insulina u<br />
krvi. Njegov anabolički efekat ne dolazi do izražaja zbog prevage kataboličkih hormona.<br />
Proinflamatorni citokini podstiču kataboličku reakciju na dva načina: a) stimulišu sintezu prostaglandina, koji aktiviraju<br />
lizozomalne enzime u mišićima; u procesu proteolize se oslobađaju aminokiseline koje služe za sintezu novih proteina; to je<br />
veoma važno za različite vidove odbrane domaćina; neke od oslobođenih aminokiselina služe kao energetski izvor, dok se<br />
glukoneogene koriste kao prekursori za stvaranje glukoze; b) IL-1, IL-6 i TNF stimulišu stvaranje kortikotropnog rilizing faktora<br />
zbog čega je povećana sinteza ACTH, a shodno njoj i kortizola. U toku <strong>odgovor</strong>a akutne faze, febra dovodi do ubrzanja<br />
metaboličkih procesa, što uz (najčešće) smanjeno unošenje hrane pridonosi negativnom bilansu azota. Anoreksija je obično<br />
prihvaćeni sporedni efekat infekcije ili inflamacije, koji nastaje delovanjem IL-1 i interferona (IFN) na neurone osetljive na<br />
glukozu u ventromedijalnom hipotalamusu, gde se nalazi centar za glad.<br />
U toku inflamacije menja se odnos pojedinih plazmatskih proteina, koje sintetiše jetra. Povećava se koncentracija proteina akutne<br />
faze, a smanjuje koncentracija albumina. Smanjena koncentracija albumina više je uzrokovana izlaskom eksudata iz krvnih<br />
sudova, nego smanjenom sintezom u jetri. U plazmi se smanjuje i koncentracija transferina, koji prelazi u međućelijske prostore<br />
zajedno sa albuminima.<br />
U inflamacijama različite etiologije (bakterije, virusi, opekotine, fizičke traume) dolazi do poremećaja metabolizma vode i<br />
elektrolita. Koliko će te promene biti izražene zavisi i od simptoma (povraćanje, proliv) i od jačine delovanja štetnog agensa.<br />
Javljaju se dehidracija, hemokoncentracija i hipovolemija, što može izazvati insuficijenciju kardiovaskularnog sistema uz<br />
intoksikaciju razgradnim produktima i bakterijskim toksinima.<br />
12