Nowotwory dziedziczne - Wielkopolskie Centrum Onkologii

ONKOLOGICZNA PORADNIA
GENETYCZNA
WIELKOPOLSKIE CENTRUM
ONKOLOGII.
ZESPOŁY DZIEDZICZNE

CHARAKTERYSTYCZNE CECHY
ZESPOŁÓW DZIEDZICZNYCH.
• Młody wiek występowania zachorowań na
nowotwory.
• Wieloogniskowość zmian nowotworowych.
• Syn- lub metachroniczne zachorowania na
nowotwory.

ZESPÓŁ HNPCC/LYNCH.
• Historia odkrycia zespołu wiąże się z nazwiskiem
A.Warthina – patologa, który w latach 1913-1931 opisał
kilka rodzin, w tym rodzinę G z licznymi zachorowaniami
na raka jelita grubego, żołądka i błony śluzowej trzonu
macicy.
• Lynch i wsp.w latach 1966-1967 opisali rodzinne raki
(cancer family syndrome) w 6 dalszych rodzinach.
• Analiza 5 kolejnych pokoleń rodziny G pozwoliła na
przedstawienie formalnych dowodów na dziedziczne,
autosomalnie dominujące uwarunkowanie zachorowań
w tych rodzinach.

ZESPÓŁ HNPCC/LYNCH.
• W roku 1993 zlokalizowano i poznano funkcje genów, których dziedziczne
mutacje warunkują zespół HNPCC. Należą one do grupy MMR (mismath
repair) odpowiedzialnej za wierność kopiowania DNA oraz umożliwiają
rozpoznawanie i eliminowanie niektórych typów mutacji indukowanych przez
karcynogeny endo- i egzogenne.
• Dotychczas poznane geny: hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6.
• Według danych Lyncha i de la Chapella częstość występowania zespołu
HNPCC/Lynch szacowana jest w granicach od 0,5 do nawet 10% rodzin
chorych na raka jelita grubego. Różnice w powyższych oszacowaniach
wynikają z: różnych kryteriów rozpoznawania, odmiennej częstości
nosicielstwa w różnych populacjach oraz różnego poziomu oddziaływania
czynników egzogennych i stylu życia, które mogą modyfikować penetrację i
ekspresję tych genów.
• Dziedziczne mutacje genów MLH1 I MSH2 rozpoznaje się u około 40-85%
rodzin z klasycznym HNPCC. Mutacje w genach PMS1 i PMS2 są w tych
rodzinach rzadkie. Mutacje w genie MSH6 występują zwłaszcza w rodzinach
o nietypowym spektrum umiejscowień nowotworów, często rozwijających się
w szóstej dekadzie życia (Wijnen i wsp.,1999)

SPEKTRUM NOWOTWORÓW
ZESPOŁU HNPCC/LYNCH.
• RAK JELITA GRUBEGO.
• RAK BŁONY ŚLUZOWEJ TRZONU MACICY.
• RAK ŻOŁĄDKA.
• RAK JELITA CIENKIEGO.
• RAK NERKI I GÓRNYCH DRÓG
MOCZOWYCH.
• RAK DRÓG ŻÓŁCIOWYCH.
• RAK JAJNIKA.

KRYTERIA ROZPOZNAWANIA
ZESPOŁU HNPCC/LYNCH.
• KRYTERIA AMSTERDAMSKIE I.
• KRYTERIA AMSTERDAMSKIE II.
• KRYTERIA Z MOUNT SINAI HOSPITAL Z
TORONTO.
• KRYTERIA SZWAJCARSKIE.
• KRYTERIA Z BETHESDA.

Kryteria amsterdamskie I.
• Zachorowania na histologicznie potwierdzonego
raka jelita grubego i/lub odbytnicy występowały u
co najmniej trzech krewnych, jeden z chorych
powinien być krewnym pierwszego stopnia dla
co najmniej dwóch pozostałych.
• Jedno zachorowanie na raka jelita grubego i/lub
odbytnicy powinno być rozpoznane przed 50
rokiem życia.
• Zachorowania na nowotwory występują w co
najmniej dwóch kolejnych pokoleniach.
• u chorych wykluczono rodzinną gruczolakowatą
polipowatość jelita grubego (Familial
Adenomatous Polyposis).

Kryteria amsterdamskie II.
• Co najmniej trzy zachorowania na nowotwory z
typowego spektrum zespołu HNPCC/Lynch w
dwóch kolejnych pokoleniach, w tym jedno
zachorowanie na raka jelita grubego i/lub
odbytnicy, lub nowotwory ze spektrum zespołu
HNPCC/Lynch przed 50 rokiem życia.
• Jeden z chorych jest krewnym pierwszego
stopnia dwóch innych chorych.
• Rozpoznania nowotworów zweryfikowane
histopatologicznie.
• Wykluczenie rodzinnej gruczolakowatej
polipowatości (FAP).

Kryteria z Mount Sinai Hospital.
• Trzy zachorowania w dwóch pokoleniach na
zweryfikowane histopatologicznie raki jelita
grubego i/lub odbytnicy bez ograniczeń wieku
zachorowania lub nowotwory ze spektrum
zespołu HNPCC/Lynch.
• Wykluczenie FAP.
• Brak klasycznego obciążenia rodzinnego, ale
jedno z zachorowań na raka jelita grubego i/lub
odbytnicy przed 35 rokiem życia.
• Syn- lub metachroniczne zachorowania na
nowotwory z klasycznego spektrum zespołu
HNPCC/Lynch.

KRYTERIA SZWAJCARSKIE.
• Co najmniej trzy zachorowania na nowotwory w
dwóch pokoleniach ze spektrum: rak jelita
grubego i/lub odbytnicy lub inne nowotwory
przewodu pokarmowego, raki górnych dróg
moczowych, jajnika, błony śluzowej trzonu
macicy i mózgu.
• W przypadku zachorowania na raka jelita
grubego i/lub odbytnicy wykluczenie FAP.
• Co najmniej jedno zachorowanie na nowotwory
ze spektrum zespołu HNPCC/Lynch przed 50
rokiem życia.

KRYTERIA BETHESDA.
• NIE DEFINIUJA ZASAD ROZPOZNAWANIA TYLKO WSKAZUJĄ CECHY
ZACHOROWAŃ UPOWAŻNIAJĄCE DO BADAŃ MOLEKULARNYCH.
• W PIERWSZEJ KOLEJNOŚCI ANALIZA NIESTABILNOŚCI
MIKROSATELITARNEGO DNA, KTÓRA SPEŁNIA ROLĘ BADANIA
PRZESIEWOWEGO, A W PRZYPADKU POZYTYWNEGO WYNIKU STANOWI
WSKAZANIE DO BADANIA MOLEKULARNEGO DEFEKTÓW W GENACH.
• OSTATNIO ROLE BADAŃ PRZESIEWOWYCH SPEŁNIAJĄ ANALIZY EKSPRESJI
TYCH GENÓW WYKRYWANE BADANIAMI IMMUNOHISTOCHEMICZNYMI.
• Rodziny spełniające kryteria amsterdamskie I z 1991 roku.
• Chorzy, u których rozpoznano raka jelita grubego i/lub odbytnicy z jednym
krewnym pierwszego stopnia, który zachorował na ten sam nowotwór lub na
nowotwór ze spektrum zespołu HNPCC/Lynch przed 45 rokiem życia lub
też, gdy u takiego krewnego rozpoznano gruczolaka w jelicie grubym i/lub
odbytnicy przed 40 rokiem życia.
• U chorych, u których raka jelita grubego i/lub odbytnicy lub raka błony
śluzowej trzonu macicy rozpoznano przed 45 rokiem życia.
• U chorych na raka części wstępującej jelita grubego i/lub odbytnicy
rozpoznanego przed 45 rokiem życia na histologicznie niezróżnicowanego
raka lub typu solid/cribriforme, lub z komórkami sygnetowatymi.
• U chorych z gruczolakami jelita grubego rozpoznanymi przed 40 rokiem
życia.

ZALECANE BADANIA U
CHORYCH Z ZESPOŁEM
HNPCC/LYNCH.
• Kolonoskopia od 25 roku życia.
• W przypadku wykrycia raka jelita grubego zalecanym
zabiegiem chirurgicznym ze względu na możliwość syn-
lub metachronicznych zmian nowotworowych jest
kolektomia subtotalna.
• Po zabiegu badania endoskopowe pozostawionej części
jelita nie rzadziej niż co 2 lata.
• Od 30 roku życia gastroskopia co 2 lata.
• Badania ultrasonograficzne jamy brzusznej co 24
miesiące.
• Kobiety od 30 roku życia badanie ginekologiczne, usg
transvaginalne oraz poziom CA125 co 12 miesięcy.

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ
GRUCZOLAKOWATA – FAP.
• Stanowi około 1% wszystkich raków jelita grubego.
• Dziedziczony autosomalnie dominujaco, związany z mutacjami w genie
supresorowym APC.
• Geny supresorowe odpowiedzialne są za kontrolę proliferacji komórek,
apoptozę, zachowania migracyjne i reparację DNA. Produkty białkowe tych
genów biorą udział w kontroli cyklu komórkowego.
• FAP charakteryzuje się występowaniem licznych polipów śluzówce jelita
grubego ze znacznym potencjałem do rozwoju w kierunku nowotworu
złośliwego (biegunki i krew w stolcu).
• Objawy pozajelitowe związane są z występowaniem: zmian barwnikowych
siatkówki; torbieli skóry; kostniaków żuchwy; włókniakowatością naciekową;
występowaniem gruczolaków żołądka, dwunastnicy; watrobiaków i raków
brodawkowatych tarczycy oraz nowotworów nadnerczy.
• Odmianą FAP jest zespół Gardnera charakteryzujący się występowaniem
licznych objawów pozajelitowych. Występowanie odmian FAP związane jest
z mutacjami o różnym umiejscowieniu w genie APC.
• Zespół gruczolakowatej polipowatości o opóźnionej ekspresji – AFAP
(attenuated FAP)- charakteryzuje się występowaniem mniejszej liczby
polipów (do 100) w jelicie grubym, natomiast z objawów pozajelitowych
obserwuje się polipy w dnie żołądka.

ZALECANE BADANIA W
RODZINACH Z ZESPOŁEM FAP.
• FSS co roku od 12 roku życia. Pierwsza kolonoskopia pomiędzy 15 -18
rokiem życia.
• Od 18 roku życia skryning w oparciu o kolonoskopię w odstępach co 12- 18
miesięcy.
• W przypadku stwierdzenia mnogich polipów w jelicie grubym należy
zaproponować kolektomię, ponieważ ryzyko rozwoju raka jelita grubego
wynosi 100%, a zabieg kolektomii jest jedynym skutecznym sposobem
zapobiegania.
• Po kolektomii kontrola endoskopowa w odstępach 12 miesięcy
pozostawionego odcinka jelita grubego w przypadku zabiegu subtotalnego
lub wytworzonego zbiornika jelitowego.
• Radiologiczne badanie pasażu jelitowego celem wykrycia zmian
nowotworowych w jelicie cienkim.
• Dzieciom pacjentów z FAP należy zalecić wykonywanie co 6-12 miesięcy
usg wątroby i oznaczanie AFP w osoczu w wieku od 0 do 5 r. ż.
Prawdopodobieństwo wątrobiaka zarodkowego wynosi w grupie krewnych
pierwszego stopnia pacjentów z FAP 1/300, w grupie nosicieli mutacji 1/150.
• Zalecane badania w rodzinach chorych z AFAP obejmują badania
endoskopowe od 20 r. ż., sugerowany odstęp pomiędzy badaniami 24
miesiące. W przypadku stwierdzenia polipów – badania wraz z polipektomią
w odstępach co około 12 – 18 miesięcy. Od momentu wykrycia polipów
gastroskopia co 1- 3 lata.

RAK PIERSI W ZESPOŁACH
DZIEDZICZNYCH.
• 5-10% RAKÓW PIERSI ZWIĄZANE JEST Z SILNĄ DZIEDZICZNĄ
PREDYSPOZYCJĄ.
• Zespół dziedzicznego raka piersi – HBC-( BRCA1, BRCA2, CHEK2)-
związany jest z występowaniem zachorowań tylko na raka piersi.
• Zespół dziedzicznego raka piersi i raka jajnika -HBOC-(BRCA1, BRCA2)
związany jest z zachorowaniami wsród krewnych na raka piersi i raka
jajnika.
• Zespół Li – Fraumeni (mutacja w genie p53)-raki piersi przed 45 rokiem
życia, mięsaki, guzy mózgu, białaczki, raki nadnercza.
• Zespół Cowdena (PTEN)- raki tarczycy, raki piersi i jajnika, zmiany śluzowo-
skórne, choroby proliferacyjne.
• Zespół Peutz- Jeghersa (STK11)-polipy jelitowe, raki jelita grubego i
cienkiego, guzy gonadalne i raki piersi.
• Heterozygotyczne nosicielstwo genu ATM- ataksja móżdżkowa,
teleangiektazje oczne i skórne, nadwrażliwość na promieniowanie
jonizujące, białaczki, chłoniaki, raki piersi.
• Heterozygotyczne nosicielstwo mutacji NBS1 (657del5)- chłoniaki, białaczki,
guzy gonadalne, raki piesi.

KRYTERIA NAJWYŻSZEGO I
WYSOKIEGO RYZYKA ZACHOROWANIA
NA RAKA PIERSI I RAKA JAJNIKA.
• Do grupy najwyższego ryzyka zaliczamy rodziny, u których wśród
krewnych pierwszego i drugiego stopnia występują 3 lub więcej
zachorowań na raka piersi i raka jajnika. Odnotowano zachorowania
syn- lub metachroniczne na raki piersi i jajnika. Rozpoznano
patogenną mutację w genach BRCA1 lub BRCA2 u bliskiego
krewnego.
• Wysokie ryzyko zachorowania rozpoznajemy gdy: wystąpiły 2
zachorowania u krewnych I i II stopnia( w tym 2 zachorowania
wśród krewnych II i III stopnia ze strony ojca). Rozpoznano
obustronnego raka piersi oraz gdy raka piersi wśród bliskich
krewnych odnotowano przed 40 rokiem życia.
• NAJWYŻSZE LUB WYSOKIE RYZYKO ZACHOROWANIA
ZDEFINIOWANE WEDŁUG POWYŻSZYCH KRYTERIÓW
WYSTĘPUJE W POLSCE W OKOŁO 12 % CHORYCH NA RAKA
PIERSI- tj. U OKOŁO 0,5 % KOBIET W CAŁEJ POPULACJI.

CECHY KLINICZNO –
PATOLOGICZNE DZIEDZICZNYCH
RAKÓW PIERSI.
• Wcześniejszy wiek zachorowania średnio o
około 10-15 lat.
• Zmiany mają charakter wieloogniskowy i często
obustronny.
• Częściej niż w populacji występują raki
rdzeniaste i lobularne.
• Zmianom o charakterze nowotworowym
towarzyszą nacieki limfocytarne i martwica.
• Receptory estrogenowe i progesteronowe
ujemne.

ZALECANE BADANIA W GRUPIE
NAJWYZSZEGO I WYSOKIEGO RYZYKA
ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI I RAKA
JAJNIKA.
• Samokontrola piersi od 15 roku życia raz w miesiącu po miesiączce lub w
grupie kobiet po menopauzie w odstępach co miesiąc.
• Od 18 roku życia badanie piersi co pół roku przez lekarza.
• W 30 roku życia pierwsza mammografia, jeśli piersi mają budowę
tłuszczową do 40 roku życia skryning w oparciu o badanie mammograficzne
1 raz w roku. W przypadku gruczołowej budowy piersi skryning w oparciu o
badanie ultrasonograficzne piersi 1 raz w roku. Za opcję najkorzystniejszą
uznaje się wykonywanie 1 raz w roku rezonansu magnetycznego gruczołów
piersiowych.
• Od 40 roku życia mammografia 1 raz w roku.
• Od 30 roku życia badanie ginekologiczne z badaniem ultrasonograficznym
narządu rodnego sondą transvaginalną oraz oznaczenie poziomu CA 125 1
raz w roku.
• W rodzinach najwyższego ryzyka, zwłaszcza tych, w których wystąpiły
zachorowania na raka jajnika, w przypadku udokumentowanego
nosicielstwa mutacji należy przedstawić probantkom opcję prewencyjnej
jajników i jajowodów oraz ewentualnie macicy (częste występowanie
metachronicznych zachorowań na raka błony śluzowej trzonu macicy)
pomiędzy 35 – 40 rokiem życia. Zabieg ten redukuje ryzyko zachorowania
na raka piersi o około 60 % i w przeważającej części zapobiega rozwojowi
raka jajnika( poza nowotworami pierwotnie rozwijającymi się z otrzewnej).

Dziedziczne występowanie
raka jajnika.
• Częstość występowania dziedzicznego raka jajnika szacowana jest od 3 –
15%.
• Za wymienione poniżej zespoły odpowiedzialne są geny autosomalne
dominujące.
• Zespół dziedzicznego specyficznego narządowo raka jajnika (HOC)
charakteryzuje się występowaniem wśród krewnych I, II i ewentualnie
dalszych krewnych raków jajnika bez występowania nowotworów w innych
lokalizacjach.
• Zespół dziedzicznego raka piersi i raka jajnika (HBOC) charakteryzuje się
występowaniem raka piersi i jajnika z przewaga zachorowań na raka piersi.
• Zespół HNPCC/Lynch. Rak jajnika jest jedną z najrzadszych umiejscowień
choroby nowotworowej.
• Zalecane badania obejmują: badanie ginekologiczne z oceną
ultrasonograficzną jajników( wskazana również ocena przepływów
naczyniowych) oraz ocena poziomu CA 125 w surowicy.
• W rodzinach z najwyższym ryzykiem zachorowania i udokumentowanym
nosicielstwem mutacji należy probantkom przedstawić opcję profilaktycznej
jajników i jajowodów pomiędzy 35 – 40 rokiem życia. Zabieg zmniejsza
ryzyko zachorowania na raka jajnika.

REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA
GINEKOLOGICZNEGO
1.Podstawą do wyłonienia pacjentek z grupy wysokiego dziedzicznie
uwarunkowanego raka jajnika i raka gruczołu sutkowego jest dokładny
wywiad rodzinny.
2. Do grup wysokiego ryzyka zachorowania kwalifikuje się rodziny, w których:
- Wystąpiły trzy lub więcej zachorowań na raka gruczołu piersiowego i/lub
jajnika u krewnych I i II stopnia (włączając w to pacjentkę).
- U jednej i tej samej pacjentki lub u jej krewnej I i II stopnia wystąpiły
jednoczasowo lub w różnym czasie zachorowania na raka gruczołu
piersiowego i jajnika.
- Stwierdzono mutację w genie BRCA 1.
- Wśród krewnych I i II stopnia( włączając w to pacjentkę) wystąpiły dwa
zachorowania na raka gruczołu piersiowego i/lub jajnika, w tym 1
zachorowanie przed 50 rokiem życia.
- Pacjentka lub jej krewna I stopnia zachorowała na raka gruczołu
piersiowego lub jajnika przed 40 rokiem życia.

REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA
GINEKOLOGICZNEGO
• Pacjentki z rodzin wymienionych w punkcie 2 powinny
być kierowane do Onkologicznej Poradni Genetycznej
celem włączenia do badań nosicielstwa mutacji genu
BRCA1 i ewentualnie mutacji innych genów mogących
mieć udział w rozwoju raka piersi.
• Badanie nosicielstwa wymaga pisemnej zgody pacjentki,
a jego wynik jest poufny.
• Kobiety z rodzin wymienionych w punkcie 2, także z tych
rodzin, w których już stwierdzono mutację genu BRCA1,
ale same nie są nosicielkami tej mutacji powinny być
objęte programami opieki ukierunkowanymi na wczesne
wykrywanie i zapobieganie zachorowaniom na raka
gruczołu sutkowego i raka jajnika.

REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA
GINEKOLOGICZNEGO
• Badanie nosicielstwa mutacji w rodzinie ryzyka należy w
miarą możliwości rozpocząć od pacjentki z już
rozpoznanym nowotworem.
• Jeżeli przy silnie obciążonym wywiadzie rodzinnym nie
stwierdza się nosicielstwa mutacji BRCA1ani u chorej
krewnej, ani u zdrowej pacjentki, wówczas cała rodzina
mimo wszystko pozostaje w grupie wysokiego ryzyka.
• Kobietom z grupy najwyższego ryzyka, będące
nosicielkami mutacji w genie BRCA1, u których
występowało zachorowanie na raka jajnika przed 50 r.ż.,
lub, u których wystąpiły kolejne zachorowania na raka
piersi i jajnika należy przedstawić możliwość
profilaktycznego usunięcia jajników.

Niezależnie od rekomendacji wydaje się ważne wykonywanie badań
nosicielstwa mutacji genu BRCA1 u wszystkich chorych, które
zachorowały na raka jajnika i raka piersi, ponieważ szereg badań
wskazuje na związek pomiędzy nosicielstwem mutacji tego genu a
wrażliwością na leczenie cytostatykami o różnym mechanizmie
działania. Wynik badania nosicielstwa może być pomocny w wyborze
optymalnego sposobu leczenia i objęcia opieką krewnych, nosicielek
mutacji w genie BRCA1.

DZIEDZICZNY RAK RDZENIASTY
TARCZYCY.
• Udział predyspozycji dziedzicznych wynosi 20-30%zachorowań na raka
rdzeniastego tarczycy.
• Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) występuje jako: rodzinny rak rdzeniasty tarczycy
(FMTC), bez towarzyszących innych objawów; jako objaw zespołu
gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej: MEN2A (RRT,pheochromocytoma,
nadczynność przytarczyc); MEN2B (RRT,pheochromocytoma, typowy wygląd
twarzy, nerwiaki błon śluzowych).
• Rozwija się w młodym wieku( ponad 100 zachorowań rocznie w skali roku). W
większości przypadków późno rozpoznawany, odsetek przeżyć 5 letnich nie
przekracza 50%.
• Rozpoznanie nosicielstwa germinalnej mutacji genu RET stanowi bezwzględne
wskazanie do prewencyjnego operacyjnego usunięcia tarczycy.
• Znaczna część mutacji powstaje de novo co uzasadnia poszukiwanie germinalnych
mutacji u wszystkich chorych na raka rdzeniastego tarczycy.
• U nosicieli mutacji istnieje bezwzględne wskazanie do prewencyjnego usunięcia
tarczycy, podjęcia substytucyjnego leczenia hormonalnego i okresowych badań
ukierunkowanych na wczesne rozpoznanie pheochromocytomy (oznaczanie
kalcytoniny podstawowe i stymulowane, CEA, PTH, ocena wydzielania
katecholamin, KT nadnerczy).

DZIEDZICZNY RAK NERKI
• Dziedziczny guz Wilmsa dotyczy jednego z czterech
genów: WT1, WT2, FWT1, FWT2. Dziedziczenie
autosomalne dominujące, guzy częściej jednostronne. U
części chorych wnętrostwo, spodziectwo, dysmorfie
twarzy lub zespoły wad rozwojowych. Zalecane badania
polegają na badaniach ultrasonograficznych jamy
brzusznej co 3 miesiące od urodzenia do 8 roku życia,
następnie co 6 miesięcy do 12 roku życia, w późniejszym
okresie rzadziej.
• Rodzinny rak jasnokomórkowy nerki (CCRC) (rodzinna
translokacja zrównoważona pomiędzy chromosomami 3 i
8; 3 i 6) charakteryzuje się obustronnymi rakami
jasnokomórkowymi nerek w młodym wieku.
Postępowanie dotychczas nieokreślone ze względu na
małą liczbę rodzin z tym zespołem.

CHOROBA VON HIPPEL-LINDAU.
• Choroba von Hippel – Lindau (VHL) uwarunkowana jest mutacją
konstytucyjną genu supresorowego VHL zlokalizowanego na ramieniu
krótkim chromosomu 3p25-26.
• Częstość występowania choroby ocenia się na 1/36 000 osób. W Polsce
żyje około 1000 osób z chorobą VHL. Od 1997 roku istnieje Polski Rejestr
VHL przy Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie.
• Nosiciele mutacji genu VHL wykazują duże ryzyko zachorowania na:
naczyniaki zarodkowe (hemangioblastoma) móżdżku i rdzenia kręgowego,
naczyniaki zarodkowe siatkówki, raki jasnokomórkowe nerki, guzy
chromochłonne nadnerczy, guzy neuroendokrynne. Torbiele i
torbielakogruczolaki nerek, trzustki, najądrza i więzadła szerokiego macicy
występują równie często zwykle o przebiegu bezobjawowym.
• Badania profilaktyczno – diagnostyczne obejmują: badanie katecholamin
w moczu co 1-3 lat, oftalmoskopia od wieku niemowlęcego co rok, po
leczeniu co pół roku, angioskopia przy rozpoznaniu choroby a potem w
odstępach co 2-3 lata, MRI mózgowia i rdzenia kręgowego od 11 roku
życia co 2 lata, po 60 roku życia co 3-5 lat; KT, MRI od 20 roku życia co 2
lata, USG jamy brzusznej od 11 roku życia co roku.

ZESPÓŁ NIJMEGEN.
• Należy do zespołów niestabilności chromosomowych.
• Charakteryzuje się:
1. Samoistnymi pęknięciami chromosomów oraz nadwrażliwość na
promieniowanie jonizujące .
2.Zaburzeniami odporności komórkowej i humoralnej oraz nawracające
zakażenia bakteryjne głównie w układzie oddechowym i drogach moczowych.
3.Nadwrażliwość na światło i zaburzenia pigmentacji skóry.
4.Hipogonadyzm hipergonadotropowy.
5.Częste zachorowania na chłoniaki typu B, inne
chłoniaki nieziarnicze, ziarnica złośliwa, białaczki i guzy mózgu, mięsaki.
6.Typowe dysmorfie to:
małogłowie z wyeksponowana częścią środkową twarzoczaszki, pierwotny
niedobór wzrostu, anomalie rozwojowe nerek, śledziony i hipoplasia grasicy. U
około 50% dzieci chorych na ten zespół nowotwory przed 20 rokiem życia. U
wszystkich chorych z terenu Europy Środkowej i Wschodniej zidentyfikowano w
ramieniu długim chromosomu 8 tzw. mutację słowiańską – polegającą na delecji
(utracie) 5 par zasad ACAAA w kodonach 657 – 661 tego genu. Produktem genu
NBS1 jest białko – nibryna, która wchodzi w skład kompleksu naprawczego
dwuniciowych pęknieć DNA.
• U heterozygotycznych nosicieli mutacji słowiańskiej w niewielkiej liczbie
badanych chorych odnotowano zwiększone ryzyko zachorowania na raki piersi,
raki jelita grubego, czerniaka, prostaty.

ORGANIZACJA PORADNICTWA
GENETYCZNEGO
ONKOLOGICZNA PORADNIA
GENETYCZNA
WIELKOPOLSKIE CENTRUM
ONKOLOGII

CELE PORADNICTWA
GENETYCZNEGO.
• Udział dziedzicznych uwarunkowań w zachorowaniach na nowotwory
złośliwe w skali populacyjnej szacuje się w zależności od umiejscowienia i
typu nowotworu na 5-40%. Rozpoznanie tych uwarunkowań ma istotne
znaczenie ponieważ:
• - odsetek zachorowań silnie dziedzicznie uwarunkowanych jest
szczególnie wysoki przed 50 rokiem życia.
• - rozwój metod endoskopowych i obrazowych znacznie zwiększa odsetek
wczesnych rozpoznań nowotworów w grupie wysokiego dziedzicznego
ryzyka, w związku z tym zwiększa się odsetek wyleczeń.
• - badanie nosicielstwa mutacji znanych genów predyspozycji w rodzinach
o najwyższym ryzyku zachorowania pozwala część osób, u których istnieją
wskazania do działań prewencyjnych.
• - ostatnio gromadzą się dowody na to, że niektóre nowotwory silnie
dziedzicznie uwarunkowane wyróżniają się szczególnymi cechami
kliniczno- patologicznymi i cechują się odmienną wrażliwością na leczenie
cytostatykami i leczenie promieniowaniem jonizującym.

ZASADY PORADNICTWA
GENETYCZNEGO.
1.Pełnoletność osoby skierowanej na badania genetyczne
2.Kieruje lekarz każdej specjalności do Onkologicznych Poradni
Genetycznych.
3.Wyjaśnienie osobie badanej możliwości i ograniczeń badań
molekularnych przez onkologa-genetyka.
4.Pisemna zgoda na wykonanie badań molekularnych, podanie
danych o krewnych odnośnie wieku i lokalizacji zachorowań
na nowotwory.
5.Wypełnienie ankiety obejmującej informacje o wszystkich
krewnych pierwszego stopnia z umiejscowieniem i wiekiem
zachorowania na nowotwory złośliwe oraz umiejscowienie i
wiek zachorowania u krewnych II i ewentualnie dalszych
stopni.
6.Wykonanie analizy DNA z dwóch niezależnych pobrań krwi.
7.Specjalistyczna konsultacja onkologa- genetyka po uzyskaniu
wyniku badania genetycznego.

PODSTAWY PRAWNE PORADNICTWA
GENETYCZNEGO
• Konwencja o Ochronie Praw Człowieka i Godności Istoty
Ludzkiej wobec zastosowań Biologii i Medycyny (Komitet
Ministrów państw członkowskich Rady Europy-
19.11.1996).
• Protokół Dodatkowy w sprawie Zakazu Klonowania Istot
Ludzkich.
• Powszechna Deklaracja o Genomie Ludzkim i Prawach
Człowieka.
• Ustawa o Ochronie Danych Osobowych (Dz. U. z 2002r.
Nr 101, poz.926).

ADNEKSEKTOMIA.
• W badaniach retro- i prospektywnych analizowano duże
grupy nosicielek mutacji w genie BRCA1. Wykazano, że:
1.Adneksektomia zapobiega pierwotnemu rakowi jajnika,
pamiętając o Peritoneal serous carcinoma.
2. Ogranicza o około 50% ryzyko zachorowania na raka
piersi, które nadal pozostaje na poziomie kilkakrotnie
wyższym niż ryzyko występujące w populacji.
3. Ogranicza około 2 – 3 krotnie ryzyko zachorowania na
raka drugiej piersi u nosicielek, które już zachorowały.
Jest to bardzo istotne, biorąc pod uwagę duże ryzyko
względne zachorowania na metachronicznego raka
piersi u nosicielek w porównaniu z całą populacją kobiet
chorujących na ten nowotwór.

ADNEKSEKTOMIA.
• Z metaanaliz i ekstrapolacji danych
zebranych w badaniach wszystkich
chorych na raka piersi wynika, ze efekty
adneksektomii uzyskuje się kosztem
zwiększonego ryzyka choroby
niedokrwiennej serca, osteoporozy i
objawów związanych z wypadnięciem
funkcji jajnika.

ADNEKSEKTOMIA.
• Z badań modelowych, które powinny być
potwierdzone badaniami prospektywnymi
wynika, że:
1. Adneksektomia wykonana u nosicielek mutacji
BRCA1 może – zależnie od czasu jej wykonania
(pomiędzy 30 – 40 r. ż.) – przedłużyć życie o 3,5
do 4,5 roku.
2. Adneksektomia u chorych z rakiem piersi w I
stopniu zaawansowania klinicznego zwiększa
szansę wyleczenia o około 25%.

TAMOKSYFEN.
• Alternatywna opcja zapobiegania raka piersi u nosicielek
mutacji w genie BRCA1, które zachorowały już na raka
piersi .
• Podawanie tamoksyfenu przez okres 2 -4 lat zmniejsza
ryzyko zachorowania na raka piersi w stopniu,
• (0,25 – 0,50), porównywalnym co adneksektomia.
• Podawanie tamoksifenu nie zapobiega zachorowaniom
na raka jajnika.
• Stosowanie tamoksyfenu warunkuje 2 – 3 krotny wzrost
ryzyka zachorowania na raka endometrium.
• Chemioterapia – 0,40 z nieznanym wpływem na ryzyko
zachorowania na raka jajnika i inne nowotwory.

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA MUTACJI GENU BRCA1
W FUNKCJI OBCIĄŻENIA RODZINNEGO I
ZACHOROWAŃ NA NOWOTWORY METACHRONICZNE.
• TYP OBCIĄŻENIA CZĘSTOŚĆ NOSICIELSTWA
3 lub więcej raków piersi 10 – 20%
w rodzinie
3 lub więcej raków piersi 40%
i jajnika w rodzinie
2 raki jajnika w rodzinie 20%
Sporadyczny rak jajnika 3 – 10%
Sporadyczny rak piersi 2,5 – 5%
Probantka rak piersi
i rak jajnika
Populacja z Izraela 53%
(25% z obciążeniem rodzinnym)
Inne populacje brak danych
Probantka metachroniczny
rak drugiej piersi 8 – 20%(oszacowania)
Cała populacja 1/500 – 1/1500 (oszacowania)

CZĘSTOŚC WYSTĘPOWANIA MUTACJI GENU BRCA1
W FUNKCJI OBCIĄŻENIA RODZINNEGO I WIEKU
ZACHOROWANIA.
• TYP OBCIĄŻENIA % ZACHOROWAŃ W FUNKCJI WIEKU

CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE RYZYKO ZACHOROWANIA
NA RAKA PIERSI U NOSICIELEK MUTACJI GENU BRCA1.
RAK PIERSI
Umiejscowienie mutacji ?
Polimorficzne allele
Innych genów mogą zwiększać ryzyko
Kohorta wiekowa ryzyko do 50 r .ż.
ur. przed 1940 – 24%
ur. po 1940 – 67%
Liczba porodów wzrost ryzyka?
Karmienie piersią karmienie dłużej niż rok
zmniejsza ryzyko o ok..40%
Aktywność fizyczna
wieku pokwitania opóźnia ryzyko
Otyłość w wieku
Pokwitania zwiększa ryzyko
HRT zwiększa ryzyko

CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA
JAJNIKA U NOSICIELEK MUTACJI GENU BRCA1.
RAK JAJNIKA
Umiejscowienie mutacji blisko dwukrotnie wyższe ryzyko
W genie BRCA1 u nosicielek mutacji w eks.12-24
niż w eks.1- 11, wysokie ryzyko
u nosicielek mutacji 185delAG?
Polimorficzne allele
Innych genów ?
Kohorta wiekowa bez wpływu
Liczba porodów każdy poród zmniejsza ryzyko o12%
Karmienie piersią ?
Aktywność fizyczna
Wieku pokwitania ?
Otyłość w wieku
Pokwitania ?
HRT ?

PROBLEMY.
• Heterogenna grupa nosicielek mutacji w
genie BRCA1 trudne jest do oceny ryzyka
zachorowania na raka jajnika i pod kątem
zachorowania na raka piersi.
• Większość pacjentek Onkologicznych
Poradni Genetycznych stanowią kobiety z
silnym obciążeniem rodzinnym, u których
nie wykryto nosicielstwa mutacji w genie
BRCA1

Typy obciążeń rodzinnych u
nosicielek mutacji w genie BRCA1.
• 1. Najliczniejsza grupa: rodziny z
zachorowaniami wyłącznie na raka piersi –
mutacje wykrywa się u 10 – 20%
pacjentek,
• 2. Rodziny z zespołem rak piersi – rak
jajnika (mutacje występują u około 40%),
• 3. Rodziny z rodzinnym rakiem jajnika
(mutacje występują o około 20 -30%
chorych).

ZACHOROWANIA U KREWNYCH
NOSICIELEK MUTACJI W GENIE
BRCA1.
• Z badań kolejnych chorych wynika, że u co
najmniej 50% nosicielek mutacji genu BRCA1
wystąpiły zachorowania na raka piersi lub raka
jajnika u krewnych I i II stopnia.
• Brak danych o zachorowaniach na raka piersi i
raka jajnika u krewnych I i II stopnia w populacji
polskiej.
• Badania populacyjne wykonano w Izraelu:
wykazano mutacje w genie BRCA1 u około 53%
kobiet, natomiast u połowy z nich występowały
zachorowania na raka piersi lub raka jajnika u
krewnych I i II stopnia.

PROBLEMY
• Na podstawie pośrednich danych i badań oszacowano,
że częstość nosicielstwa mutacji u chorych z
metachronicznymi zachorowaniami na raka drugiej piersi
jest znacznie wyższa niż w całej populacji kobiet chorych
na raka piersi,
• Brak danych charakteryzujących zależność ryzyka
metachronicznego raka piersi z obecnością lub brakiem
obciążenia rodzinnego,
• Brak danych dotyczących poziomu bezwzględnego i
względnego ryzyka zachorowania na raka piersi i w
mniejszym stopniu raka jajnika u nosicielek mutacji w
genie BRCA1 w funkcji obciążenia rodzinnego i ryzyka
zachorowania na te nowotwory w całej populacji.

OCENA RYZYKA
ZACHOROWANIA NA RAKA
PIERSI.
• Poziom ryzyka zachorowania na raka
piersi jest znacznie wyższy w rodzinach, w
których zidentyfikowano 4 lub więcej
zachorowań na raka jajnika niż w
rodzinach wszystkich nosicielek z różnym
stopniem obciążenia rodzinnego.
• Najniższy poziom ryzyka stwierdzano w
rodzinach nosicielek zidentyfikowanych w
badaniach kolejnych chorych.

SZACOWANIE RYZYKA
ZACHOROWAŃ.
• Większość danych pochodzi z krajów o bardzo
wysokim ryzyku zachorowań na raka piersi,
• Wszystkie badania dotyczą szacowania ryzyka
bezwzględnego,
• Bardziej miarodajne jest względne ryzyko
zachorowania nosicielek (tj. stosunek ryzyka
nosicielek do ryzyka występującego w danej
populacji (Narod i wsp. Zachorowania w
rodzinach nosicielek mutacji w genie BRCA1
występują częściej u córek niż u ich matek).

MODYFIKACJE RYZYKA
ZACHOROWANIA NA RAKA
PIERSI I RAKA JAJNIKA.
• Czynniki genetyczne (wzrost ryzyka wzrasta, gdy
zwiększa się ryzyko w całej populacji) ,
• Zachowania prokreacyjne,
• Czynniki stylu życia,
• Umiejscowienie mutacji w genie BRCA1,
• Ryzyko zachorowania na raka piersi jest zależne od
wieku zachorowania na ten nowotwór,
• Czas karmienia piersią,
• Aktywność fizyczna,
• Waga ciała w wieku pokwitania,
• HTZ,
• Liczba ciąż (zmniejszenie ryzyka z każdą donoszoną
ciążą).

ALTERNATYWNE METODY PREWENCJI RAKA
DRUGIEJ PIERSI U NOSICIELEK MUTACJI
GENU BRCA1, KTÓRE ZACHOROWAŁY NA
RAKA PIERSI.
RYZYKO ZACHOROWANIA
NA RAKA DRUGIEJ PIERSI RAKA JAJNIKA
TAMOKSIFEN 0,25 – 0,50
PRAWDOPODOBNIE
BEZ WPŁYWU
2 – 3 RAZY ZWIĘKSZONE RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA
ENDOMETRIUM
CHEMIOTERAPIA 0,40 ?

RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA JAJNIKA I PIERSI, NIEDOKRWIENNĄ
CHOROBĘ SERCA I OSTEOPOROZĘ ORAZ CZAS PRZEŻYCIA
NOSICIELEK MUTACJI GENU BRCA1 PO PREWENCYJNEJ
ADNEXEKTOMII W WIEKU 30 – 40 LAT.
RYZYKO WZGLĘDNE
(W STOSUNKU DO NOSICIELEK BEZ PREWENCYJNEJ ADNEKSEKTOMII)
RAK JAJNIKA I OTRZEWNEJ 0,04 – 0,06
RAK PIERSI 0,32 – 0,51
METACHRONICZNY RAK DRUGIEJ PIERSI 0,36 – 0,42
NIEDOKRWIENNA CHOROBA SERCA 2,0
OSTEOPOROZA 2,0
ZGON W OKRESIE PIERWSZYCH 10 LAT 0,75
PO ROZPOZNANIU RAKA PIERSI
W PIERWSZYM STOPNIU
ZAAWANSOWANIA
WYDŁUŻENIE CZASU PRZEŻYCIA 3,34 -4,65 LAT
PO ADNEKSEKTOMII OKOŁO 10%

OPCJA ADNEKSEKTOMII W FUNKCJI OBCIĄŻENIA RODZINNEGO I
STATUSU PROBANTKI.
PROBANTKA OBCIĄŻENIE RODZINNE KORZYŚCI Z ADNEKSEKTOMII
NOSICIELKI MUTACJI
RAK PIERSI RAK PIERSI I RAK JAJNIKA ZAPOBIEGA RAKOWI JAJNIKA, REDUKUJE 2
-3 KROTNIE RYZYKO RAKA DRUGIEJ PIERSI
ZDROWA RAK PIERSI I RAK JAJNIKA ZAPOBIEGA RAKOWI JAJNIKA,
REDUKUJE 2 KROTNIE RYZYKO RAKA DRRUGIEJ PIERSI
RAK PIERSI TYLKO RAK PIERSI REDUKUJE 2 – 3 KROTNIE RYZYKO RAKA
PIERSI
ZDROWA TYLKO RAK PIERSI REDUKUJE DWUKROTNIE RYZYKO
RAKA PIERSI
RAK PIERSI BEZ OBCIĄŻENIA REDUKUJE RYZYKO RAKA DRUGIEJ
PIERSI
ZDROWA BEZ OBCIĄŻENIA REDUKUJE RYZYKO RAKA PIERSI
BEZ MUTACJI
RAK PIERSI RAK PIERSI I RAK JAJNIKA ZMNIEJSZA RYZYKO RAKA JAJNIKA
I RAKA DRUGIEJ PIERSI
RAK PIERSI RAK PIERSI REDUKUJE RYZYKO RAKA
DRUGIEJ PIERSI

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA MUTACJI GENU BRCA1 W FUNKCJI
OBCIĄŻENIA RODZINNEGO I ZACHOROWAŃ NA NOWOTWORY
METACHRONICZNE.
TYP OBCIĄŻENIA CZĘSTOŚĆ NOSICIELSTWA MUTACJI
3 LUB WIĘCEJ RAKÓW PIERSI W RODZINIE 10 – 20%
3 LUB WIĘCEJ RAKÓW PIERSI I RAKÓW JAJNIKA OKOŁO 40%
W RODZINIE
2 RAKI JAJNIKA W RODZINIE OKOŁO 20%
SPORADYCZNY RAK PIERSI 2,5 – 5% (RÓŻNICE REGIONALNE)
SPORADYCZNY RAK JAJNIKA 3 -10 % (RÓŻNICE REGIONALNE)
PROBANTKA RAK PIERSI I RAK JAJNIKA
- POPULACJA IZRAELA 53% (25% Z OBCIĄŻENIEM
RODZINNYM)
- INNE POPULACJE BRAK DANYCH
PROBANTKA – METACHRONICZNY 8 – 20% (OSZACOWANIA)
RAK PIERSI
CAŁA POPULACJA 1/500 – 1/1500 (OSZACOWANIA)

RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI I RAKA JAJNIKA U NOSICIELEK
MUTACJI GENU BRCA1 (ŻYDÓWKI ASKHENAZIM, POPULACJE AMERYKI
PÓŁNOCNEJ I EUROPY ZACHODNIEJ – RYZYKO POPULACYJNE RAKA PIERSI
11 – 18%, RYZYKO POPULACYJNE RAKA JAJNIKA 1,2 – 2%.
GRUPA BADANA RAK PIERSI METACHRONICZNY RAK JAJNIKA
4 LUB WIĘCEJ ZACHOROWAŃ
RAK PIERSI
NA RAKA PIERSI I/LUBRAKA 80 – 85% 60 – 63%
JAJNIKA W RODZINIE (RR:6 – 8) (RR:>30)
(EASTON I IN.,1995; FORD I IN 1998)
KREWNE CHORYCH NA 36 – 78% OK.40% 16 – 50%
RAKA PIERSI (RR:4 – 6) (RR:3 – 4) (RR:10 – 30)
(KILKANAŚCIE BADAŃ, 1997 – 2005)
NOSICIELKI, KREWNE CHORYCH 82% 54%
NA SPORADYCZNEGO RAKA PIERSI
(KING I IN., 2003)

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ.