Medycyna Wieku Rozwojowego

MEDYCYNA
Wieku Rozwojowego
Dawniej Problemy Medycyny Wieku Rozwojowego
Nr 3 cz´Êç I lipiec-wrzesieƒ tom X 2006 Warszawa ISSN 1428-345X
Developmental Period Medicine
CHOROBA NOWOTWOROWA
U DZIECI I M¸ODZIE˚Y.
DOÂWIADCZENIA PEDIATRYCZNYCH
OÂRODKÓW ONKOLOGICZNYCH
W POLSCE
CANCER IN CHILDREN
AND ADOLESCENTS.
EXPERIENCE
OF POLISH PAEDIATRIC
ONCOLOGICAL CENTRES
Instytut Matki i Dziecka

MEDYCYNA
Wieku Rozwojowego
Kwartalnik
Nr 3 cz´Êç I lipiec-wrzesieƒ tom X 2006 r. ISSN 1428-345X
CHOROBA NOWOTWOROWA U DZIECI I M¸ODZIE˚Y.
DOÂWIADCZENIA
PEDIATRYCZNYCH OÂRODKÓW ONKOLOGICZNYCH
W POLSCE
Medycyna Wieku Rozwojowego jest indeksowana
w INDEX MEDICUS oraz MEDLINE i INDEX COPERNICUS

MEDYCYNA WIEKU ROZWOJOWEGO/DEYELOPMENTAL PERIOD MEDICINE
KWARTALNIK/QUATERLY JOURNAL
Nr 3 cz´Êç I (lipiec-wszesieƒ), tom XI, 2006
Number 3 Part I (July-September), Volume XI, 2006
INSTYTUT MATKI I DZIECKA/INSTITUTE OF MOTHER AND CHILD
p.o. DYREKTOR/DIRECTOR: DR S¸AWOMIR JANUS
KOMITET REDAKCYJNY/EDITORIAL BOARD
Prof. dr hab. med. Krystyna Bo˝kowa – redaktor naczelny/editor in chief
Doc. dr hab. med. Aldona Sito – z-ca red. naczelnego/associated editor
Doc. dr hab. med. Tomasz Niemiec – z-ca red. naczelnego/associated editor
Prof. dr hab. med. Henryka Siwiƒska-Go∏´biowska – z-ca red. naczelnego/associated editor
Dr med. Ilona Szilágyi-Pàgowska – sekretarz redakcji/editorial secretary
Mgr El˝bieta ˚o∏nierczyk – redaktor techniczny/technical secretary
KOMITET NAUKOWY
Prof. dr hab. n. przyr. Jerzy Bal
Prof. dr hab. n. przyr. Ewa Bocian
Prof. dr hab. med. Józef Bo˝ek
Prof. dr hab. med. Zbigniew Brzeziƒski
Prof. dr hab. med. Barbara Cabalska
Prof. dr hab. med. Bogdan Chazan
Prof. dr hab. med. Jagna Czochaƒska
Prof. dr hab. med. Barbara D´biec
Prof. dr hab. med. Krzysztof Drews
Prof. dr hab. med. Zofia Dudkiewicz
Doc. dr hab. med. Bo˝enna Eberdt-Go∏àbek
Doc. dr hab. med. Jacek Grygalewicz
Prof. dr hab. med. Ewa Helwich
Prof. dr hab. med. Micha∏ Jóêwik
Prof. dr hab. med. Piotr Knapp
Prof. dr hab. med. Jerzy Kowalczyk
Prof. dr hab. med. Barbara Kowalewska-Kantecka
Doc. dr hab. med. Janusz Ksià˝yk
Prof. dr hab. biol. Teresa Laskowska-Klita
Prof. dr hab. med. Jerzy Leibschang
© Copyright by Instytut Matki i Dziecka, Warszawa 2006
Wydawanie Medycyny Wieku Rozwojowego jest dofinansowywane przez Ministerstwo Nauki
i Informatyzacji/Developmental Period Medicine is financially supported by the Ministry of
Scientific Research and Information Technology
Wydawca: Instytut Matki i Dziecka/Edited by: Institute of Mother and Child
Realizacja: Agencja Reklamowo-Wydawnicza
www.grzeg.com.pl
Prof. dr hab. med. Tomasz Lenkiewicz
Prof. dr hab. med. Maria Liebhart
Prof. dr hab. med. Kazimierz ¸odziƒski
Dr n. med. Joanna Mazur
Prof. dr hab. med. Tadeusz Mazurczak
Doc. dr hab. med. Krystyna Mikiel-Kostyra
Prof. dr hab. med. Andrzej Milanowski
Prof. dr hab. med. Jan Peterek
Prof. dr hab. med. Zdzis∏aw Rondio
Doc. dr hab. med. Zofia Rudzka-Kaƒtoch
Doc. dr hab. med. Krzysztof Rytwiƒski
Prof. dr hab. med. Marek Spaczyƒski
Prof. dr hab. med. Marian Szamatowicz
Prof. dr hab. med. Jerzy Âwiderski
Prof. dr hab. med. Micha∏ Troszyƒski
Prof. dr hab. med. Kamil Wermeƒski
Prof. dr hab. med. Barbara Woynarowska
Prof. dr hab. med. Wojciech Woêniak
Prof. dr hab. med. Witold Zatoƒski
Adres Redakcji/Editorial Office
Instytut Matki i Dziecka
01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17a
e-mail: zzp@imid.med.pl medroz@imid.med.pl http://medroz.imid.med.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
SPIS TREÂCI
Krzysztof Szmyd, Rados∏aw Chaber, ¸ucja Fiszer-Maliszewska, Adam Reich, El˝bieta
Grotthus, Jadwiga W´c∏awek-Tompol, Alicja Chybicka: Poziom ekspresji genu
c-myb w komórkach nowotworowych u dzieci chorych na ostre bia∏aczki . . . . . .
Teresa Jackowska, Monika Steczowicz, Katarzyna Pawelec, Joanna Pacholska:
Wrodzona bia∏aczka i przemijajàcy zespó∏ mieloproliferacyjny: trudnoÊci diagnostyczne
– opis przypadków . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monika Pogorza∏a, Jan Styczyƒski, Katarzyna Jankowska, Andrzej Kurylak, Mariusz
Wysocki: Zastosowanie imatinibu w terapii przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej
u dzieci. Doniesienie wst´pne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Teresa Stachowicz-Stencel, Ewa Bieƒ, El˝bieta Adamkiewicz-Dro˝yƒska, Anna
Szo∏kiewicz, Krzysztof Kuziemski, Piotr Lass, Joanna Stefanowicz, Danuta Sierota,
Katarzyna Po∏czyƒska, Dorota Birkholz, Marcin Henning, Anna Balcerska:
Powik∏ania p∏ucne u dzieci wyleczonych z choroby Hodgkina . . . . . . . . . . . . .
Maryna Krawczuk-Rybak, El˝bieta Solarz, Jan Gadomski, Micha∏ Matysiak, S∏awomir
Wo∏czyƒski: Ocena funkcji spermatogenezy i steroidogenezy u m∏odych
m´˝czyzn leczonych w dzieciƒstwie z powodu ch∏oniaków nieziarniczych i ziarnicy
z∏oÊliwej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ewa Bieƒ, Teresa Stachowicz-Stencel, Joanna Zawitkowska-Klaczyƒska, El˝bieta
Adamkiewicz-Dro˝yƒska, Teresa Odój, Katarzyna Po∏czyƒska, Ma∏gorzata Mitura-Lesiuk,
Joanna Stefanowicz, Danuta Sierota, Anna Szo∏kiewicz, Dorota Birkholz,
Marcin Hennig, Jerzy R. Kowalczyk, Anna Balcerska: Charakterystyka kliniczna
i wyniki leczenia u dzieci z chorobà Hodgkina w IV stadium zaawansowania
– doÊwiadczenia dwóch oÊrodków onkologicznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Aldona Kasprzak, Rafa∏ Spachacz, Agnieszka Ha∏oƒ, Micha∏ Jeleƒ, Katarzyna
Stefaƒska, Jacek Wachowiak, Ewa Trejster, Maciej Zabel: Tissue markers of Epstein-Barr
virus (EBV) infection in B-cell Non-Hodgkin’s lymphomas . . . . . . .
Joanna Stefanowicz, Ewa Bieƒ, Aleksandra ˚urowska, Krystyna Schramm, Iga Za-
∏uska-LeÊniewska, El˝bieta Dro˝yƒska, Agata Maciejewska, Piotr Czauderna,
Gra˝yna Gulida, Anna Balcerska: Problemy leczenia nerczaka zarodkowego
u dzieci z przewlekà niewydolnoÊcià nerek – opis dwóch przypadków . . . . . . .
587
595
603
613
623
631
639
649

580
Spis treÊci
Olga Rutynowska-Pronicka, Wojciech Hautz, Agnieszka Bro˝yna, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska,
Monika Drogosiewicz, Marzena Stypiƒska, Danuta Perek:
Próba leczenia zachowawczego u pacjentów z jednoocznà postacià retinoblastoma
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ma∏gorzata Szumera, Piotr Czauderna, Stefan Popadiuk, Joanna Renke, Katarzyna
Sznurkowska, Jacek Go∏´biewski, Maria Korzon: Przerzuty do p∏uc w guzach
litych u dzieci – obserwacje w∏asne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zdzis∏aw M. Woêniak, Krystyna Sawicz-Birkowska, Urszula Zaleska-Dorobisz,
Jerzy Rabczyƒski, Micha∏ Jeleƒ, Wojciech Apoznaƒski: Wrodzony nerczak mezoblastyczny:
kliniczno-patomorfologiczny opis 5 przypadków . . . . . . . . . . . . . .
Monika Drogosiewicz, Marta Perek-Polnik, Iwona Filipek, Bo˝enna Dembowska-
-Bagiƒska, El˝bieta Jurkiewicz, Pawe∏ Daszkiewicz, Danuta Perek: Wyniki leczenia
dzieci i m∏odzie˝y z guzami pnia mózgu – doÊwiadczenia w∏asne . . . . . . . .
Marta Perek-Polnik, Iwona Filipek, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Aleksandra
Owsik, Monika Drogosiewicz, El˝bieta Jurkiewicz, Danuta Perek: Dzieci z neurofibromatozà
typu 1 (NF-1 chorobà Recklinghausena) w materiale Instytutu „Pomnik
– Centrum Zdrowia Dziecka” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Danuta Perek, Agnieszka Bro˝yna, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Marzena Stypiƒska,
Marta Sojka, Ludmi∏a Bacewicz, Dariusz Polnik, Piotr Kaliciƒski: Guzy
u noworodków i ma∏ych niemowlàt. DoÊwiadczenia w∏asne . . . . . . . . . . . . . . .
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Agnieszka Bro˝yna, Danuta Perek, Anna Krenska,
Marzena Stypiƒska, Monika Drogosiewicz, Marta Perek-Polnik, Olga Rutynowska-
-Pronicka: Nowotwory u m∏odzie˝y w wieku 15–19 lat. Badania w∏asne . . . . . .
Katarzyna Sznurkowska, Rados∏aw Lenckowski, Stefan Popadiuk, Ma∏gorzata
Szumera, Joanna Renke, Maria Korzon: Ocena stopnia angiogenezy w mi´saku
koÊciopochodnym u dzieci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
El˝bieta Dro˝yƒska, Ewa I˝ycka-Âwieszewska, Anna Balcerska, Jerzy Bodalski,
Jerzy Bohosiewicz, Agnieszka Bro˝yna, Halina Buba∏a, Alicja Chybicka, Wies∏awa
Grajkowska, Sylwia Ko∏tan, Wojciech Madziara, Anna Rybczyƒska, Ma∏gorzata
S∏ociak, Danuta Soƒta-Jakimczyk, Ma∏gorzata Stolarska, Danuta Perek, Jacek
Wachowiak, Mariusz Wysocki: Analiza g´stoÊci naczyniowej oraz ekspresji
Êródb∏onkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF) i jego receptora
b∏onowego (FLK-1) w neuroblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Danuta Perek, Ewa Kowalewska, Aneta Czajƒska, Dariusz Polnik, Monika Drogosiewicz,
Marek Stefanowicz: Centralne dost´py do˝ylne u dzieci z chorobà nowotworowà.
Ryzyko powik∏aƒ. DoÊwiadczenia jednego oÊrodka . . . . . . . . . . . . . .
655
665
677
687
699
711
725
737
745
757

Spis treÊci
Teresa Jackowska, Robert Wasilewski: PrzydatnoÊç oznaczenia st´˝enia peptydu
natriuretycznego typu B w surowicy krwi w ocenie kardiotoksycznoÊci poantracyklinowej
u dzieci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo, Katarzyna Drabko, Beata Wójcik, Marta Choma,
Krzysztof Ka∏wak, Ewa Gorczyƒska, Dominik Turkiewicz, Ma∏gorzata S∏ociak,
Marek Ussowicz, Agnieszka Dyla, Alicja Chybicka, Jolanta Goêdzik, Mariusz Ratajczak,
Jan Styczyƒski, Robert D´bski, Mariusz Wysocki, Jerzy Kowalczyk: Megachemioterapia
z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych
u dzieci z neuroblastoma wysokiego ryzyka w 4 dzieci´cych oÊrodkach przeszczepiania
szpiku kostnego w Polsce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Katarzyna Drabko, Marta Choma, Agnieszka Zaucha-Pra˝mo, Beata Wójcik, Ewa
Gorczyƒska, Krzysztof Ko∏wak, Dominik Turkiewicz, Ma∏gorzata S∏ociak, Marek
Ussowicz, Agnieszka Dyla, Alicja Chybicka, Jan Styczyƒski, Robert D´bski, Mariusz
Wysocki, Jolanta Goêdzik, Mariusz Ratajczak, Jerzy R. Kowalczyk: Megachemioterapia
i przeszczepianie autologicznych hematopoetycznych komórek
macierzystych u dzieci z guzami litymi innymi ni˝ neuroblastoma – doÊwiadczenia
polskich oÊrodków pediatrycznych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Joanna Ptaszyƒska, Ma∏gorzata Ràpa∏a, Piotr MiÊkiewicz, Agnieszka Sokó∏, Jan
Godziƒski: Leczenie chirurgiczne dzieci z chorobà nowotworowà – czy przed∏u˝ajàca
si´ aplazja jest bezwzgl´dnym przeciwwskazaniem do interwencji chirurgicznej?
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Stefan Popadiuk, Maria Korzon, Alicja Chybicka, Krzysztof Szmyd, Maria Dzier-
˝´ga, Joanna Treliƒska, Jerzy Kowalczyk, Hanna WiÊniewska-Âlusarz, Wojciech
Woêniak, Katarzyna Bilska, Jacek Wachowiak, Benigna Konatkowska, Mariusz
Wysocki, Maryna Krawczuk-Rybak, Piotr Czauderna, Ma∏gorzata Szumera, Katarzyna
Sznurkowska, Joanna Renke: Nowotwory z∏oÊliwe zlokalizowane w obr´bie
jajników. Ocena skutecznoÊci programu leczenia z∏oÊliwych guzów germinalnych
i guzów sznurów p∏ciowych u dzieci w Polsce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Stefan Popadiuk, Maria Korzon, Alicja Chybicka, Krzysztof Szmyd, Maria Dzier-
˝´ga, Joanna Treliƒska, Jerzy Kowalczyk, Hanna WiÊniewska-Âlusarz, Wojciech
Woêniak, Katarzyna Bilska, Jacek Wachowiak, Benigna Konatkowska, Mariusz
Wysocki, Maryna Krawczuk-Rybak, Piotr Czauderna, Ma∏gorzata Szumera, Katarzyna
Sznurkowska, Joanna Renke: Z∏oÊliwe nowotwory jàder. Ocena skutecznoÊci
programu leczenia z∏oÊliwych guzów germinalnych i guzów sznurów p∏ciowych
u dzieci w Polsce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Anna Wakuliƒska, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Ma∏gorzata Ciencia∏a, Joanna
Bothur-Nowacka, Andrzej KoÊciesza, Iwona Paku∏a-KoÊciesza, Danuta Perek: Wyniki
leczenia mi´saków tkanek mi´kkich nie-rhabdomyosarcoma w jednym
oÊrodku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
581
767
775
785
793
803
811
819

582
Spis treÊci
Katarzyna Pawelec, Micha∏ Matysiak, Edyta Niewiadomska, Roma Rokicka, Milewska,
Jerzy Kowalczyk, Jolanta Stefaniak, Walentyna Balwierz, Ewa ¸´cka-
-Czepko, Alicja Chybicka, Krzysztof Szmyd, Danuta Soƒta-Jakimczyk, Halina Buba∏a,
Agnieszka Krauze, Mariusz Wysocki, Andrzej Kurylak, Jacek Wachowiak,
Ma∏gorzata Kaczmarek-Kanold, Ma∏gorzata Stolarska, Izabela Karolczyk, Maryna
Krawczuk-Rybak, El˝bieta Leszczyƒska, Tomasz Urasiƒski, Jaros∏aw Peregud-
-Pogorzelski, Anna Balcerska, Marek W∏azowski: Efekty leczenia immunosupresyjnego
ci´˝kiej postaci anemii aplastycznej u dzieci. Raport Polskiej Pediatrycznej
grupy ds. leczenia bia∏aczek i ch∏oniaków . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dorota Wójcik, Ewa Barg, Ewa Niedzielska, Adrian Doroszko, Krzysztof Ka∏wak,
Wojciech Pietras: Analiza wybranych czynników ryzyka zahamowania tempa
wzrastania u dzieci po przeszczepie komórek hematopoetycznych . . . . . . . . . .
Stefan Popadiuk, Joanna Renke, Micha∏ Woêniak, Maria Korzon: Poziom stresu
oksydacyjnego na podstawie analizy utleniania bia∏ek osocza oraz aktywnoÊci
enzymatycznej bariery antyoksydacyjnej u dzieci po leczeniu chorób nowotworowych
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Stefan Popadiuk, Joanna Renke, Micha∏ Woêniak, Maria Korzon: Czy chemioterapia
i radioterapia ma wp∏yw na poziom stresu oksydacyjnego u dzieci ze z∏oÊliwymi
guzami koÊci? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Katarzyna Drabko, Agnieszka Bojarska-Junak, Jerzy R. Kowalczyk: AktywnoÊç enzymów:
dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej oraz st´˝enie aldehydu
dwumalonowego, witaminy E, ca∏kowitego potencja∏u antyoksydacyjnego
i zewnàtrzkomórkowych cytokin u dzieci z ostrà bia∏aczkà limfoblastycznà . . . .
831
841
849
855
861

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
DEVELOPMENTAL PERIOD MEDICINE
Editor in chief: prof. dr hab. med. Krystyna Bo˝kowa
CANCER IN CHILDREN AND ADOLESCENTS.
EXPERIENCE OF POLISH PAEDIATRIC ONCOLOGICAL CENTRES
CONTENTS
Krzysztof Szmyd, Rados∏aw Chaber, ¸ucja Fiszer-Maliszewska, Adam Reich, El˝bieta
Grotthus, Jadwiga W´c∏awek-Tompol, Alicja Chybicka: Mean level of expression
of C-MYB gene in leukaemia of children . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Teresa Jackowska, Monika Steczowicz, Katarzyna Pawelec, Joanna Pacholska:
Congenital leukaemia and transient myeloproliferative disorder: diagnostical difficulties
– case reports . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monika Pogorza∏a, Jan Styczyƒski, Katarzyna Jankowska, Andrzej Kurylak, Mariusz
Wysocki: Imatinib mesylate in treatment of childhood chronic myeloid leukaemia.
Preliminary report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Teresa Stachowicz-Stencel, Ewa Bieƒ, El˝bieta Adamkiewicz-Dro˝yƒska, Anna
Szo∏kiewicz, Krzysztof Kuziemski, Piotr Lass, Joanna Stefanowicz, Danuta Sierota,
Katarzyna Po∏czyƒska, Dorota Birkholz, Marcin Henning, Anna Balcerska:
Complications in children cured from Hodgkin’s disease . . . . . . . . . . . . . . . . .
Maryna Krawczuk-Rybak, El˝bieta Solarz, Jan Gadomski, Micha∏ Matysiak, S∏awomir
Wo∏czyƒski: Spermato- and steroidogenesis in young men treated for non-
-Hodgkin’s and Hodgkin’s lymphoma during childhood . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ewa Bieƒ, Teresa Stachowicz-Stencel, Joanna Zawitkowska-Klaczyƒska, El˝bieta
Adamkiewicz-Dro˝yƒska, Teresa Odój, Katarzyna Po∏czyƒska, Ma∏gorzata Mitura-Lesiuk,
Joanna Stefanowicz, Danuta Sierota, Anna Szo∏kiewicz, Dorota Birkholz,
Marcin Hennig, Jerzy R. Kowalczyk, Anna Balcerska: Clinical characteristics
and therapy outcome in children with stage IV Hodgkin’s lymphoma – the
experience of two oncological centres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Aldona Kasprzak, Rafa∏ Spachacz, Agnieszka Ha∏oƒ, Micha∏ Jeleƒ, Katarzyna
Stefaƒska, Jacek Wachowiak, Ewa Trejster, Maciej Zabel: Tissue markers of
Epstein-Barr Virus (EBV) infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas . . . . .
587
595
603
613
623
631
639

584
Contents
Joanna Stefanowicz, Ewa Bieƒ, Aleksandra ˚urowska, Krystyna Schramm, Iga Za-
∏uska-LeÊniewska, El˝bieta Dro˝yƒska, Agata Maciejewska, Piotr Czauderna,
Gra˝yna Gulida, Anna Balcerska: Problems of nephroblastoma therapy in children
with chronic renal failure – report of two cases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Olga Rutynowska-Pronicka, Wojciech Hautz, Agnieszka Bro˝yna, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska,
Monika Drogosiewicz, Marzena Stypiƒska, Danuta Perek: Conservative
treatment in patients with unilateral retinoblastoma . . . . . . . . . . . . .
Ma∏gorzata Szumera, Piotr Czauderna, Stefan Popadiuk, Joanna Renke, Katarzyna
Sznurkowska, Jacek Go∏´biewski, Maria Korzon: Pulmonary metastases in
children with solid tomours – own experiences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zdzis∏aw M. Woêniak, Krystyna Sawicz-Birkowska, Urszula Zaleska-Dorobisz,
Jerzy Rabczyƒski, Micha∏ Jeleƒ, Wojciech Apoznaƒski: Congenital mesoblastic
nephroma: a clinicopathologic study of five cases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monika Drogosiewicz, Marta Perek-Polnik, Iwona Filipek, Bo˝enna Dembowska-
-Bagiƒska, El˝bieta Jurkiewicz, Pawe∏ Daszkiewicz, Danuta Perek: Treatment results
of children and adolescents with brain stem tumours . . . . . . . . . . . . . . . .
Marta Perek-Polnik, Iwona Filipek, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Aleksandra
Owsik, Monika Drogosiewicz, El˝bieta Jurkiewicz, Danuta Perek: Children with
neurofibroma type 1 treated in the Children’s Memorial Health Institute . . . . . .
Danuta Perek, Agnieszka Bro˝yna, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Marzena
Stypiƒska, Marta Sojka, Ludmi∏a Bacewicz, Dariusz Polnik, Piotr Kaliciƒski:
Tumours in newborns and infants up to three months of life. One institution
experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Agnieszka Bro˝yna, Danuta Perek, Anna Krenska,
Marzena Stypiƒska, Monika Drogosiewicz, Marta Perek-Polnik, Olga Rutynowska-
-Pronicka: Cancer among adolescents 15–19 years of age. Own experience . . . .
Katarzyna Sznurkowska, Rados∏aw Lenckowski, Stefan Popadiuk, Ma∏gorzata
Szumera, Joanna Renke, Maria Korzon: Assessment of angiogenesis in chlidren’s
osteosarcoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
El˝bieta Dro˝yƒska, Ewa I˝ycka-Âwieszewska, Anna Balcerska, Jerzy Bodalski,
Jerzy Bohosiewicz, Agnieszka Bro˝yna, Halina Buba∏a, Alicja Chybicka, Wies∏awa
Grajkowska, Sylwia Ko∏tan, Wojciech Madziara, Anna Rybczyƒska, Ma∏gorzata
S∏ociak, Danuta Soƒta-Jakimczyk, Ma∏gorzata Stolarska, Danuta Perek, Jacek
Wachowiak, Mariusz Wysocki: Analysis of microvascular density and the expression
of vascular-endothelial growth factor (VEGF) and its membrane receptor
FLK1 in neuroblastoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
649
655
665
677
687
699
711
725
737
745

Contents
Danuta Perek, Ewa Kowalewska, Aneta Czajƒska, Dariusz Polnik, Monika Drogosiewicz,
Marek Stefanowicz: Central venous catheters in children with cancer.
Risk of complications. One centre experience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Teresa Jackowska, Robert Wasilewski: Usefulness of determining the blood levels
of B-type natriuretic peptide in the evaluation of cardiotoxicity in children treated
with anthracyclines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo, Katarzyna Drabko, Beata Wójcik, Marta Choma,
Krzysztof Ka∏wak, Ewa Gorczyƒska, Dominik Turkiewicz, Ma∏gorzata S∏ociak,
Marek Ussowicz, Agnieszka Dyla, Alicja Chybicka, Jolanta Goêdzik, Mariusz Ratajczak,
Jan Styczyƒski, Robert D´bski, Mariusz Wysocki, Jerzy Kowalczyk:
High-dose therapy followed by auto HSCT in children with advanced neuroblastoma
in four Transplant Centres in Poland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Katarzyna Drabko, Marta Choma, Agnieszka Zaucha-Pra˝mo, Beata Wójcik, Ewa
Gorczyƒska, Krzysztof Ko∏wak, Dominik Turkiewicz, Ma∏gorzata S∏ociak, Marek
Ussowicz, Agnieszka Dyla, Alicja Chybicka, Jan Styczyƒski, Robert D´bski, Mariusz
Wysocki, Jolanta Goêdzik, Mariusz Ratajczak, Jerzy R. Kowalczyk: Megachemotherapy
and autologous hematopoietic stem cell transplantation in children
with solid tumours excluding neuroblastoma – experience of Polish Paediatric
Centres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Joanna Ptaszyƒska, Ma∏gorzata Ràpa∏a, Piotr MiÊkiewicz, Agnieszka Sokó∏, Jan
Godziƒski: Surgical treatment for malignancies in children – is prolonged bone
marrow suppression an absolute contraindication for surgical procedures? . . .
Stefan Popadiuk, Maria Korzon, Alicja Chybicka, Krzysztof Szmyd, Maria Dzier-
˝´ga, Joanna Treliƒska, Jerzy Kowalczyk, Hanna WiÊniewska-Âlusarz, Wojciech
Woêniak, Katarzyna Bilska, Jacek Wachowiak, Benigna Konatkowska, Mariusz
Wysocki, Maryna Krawczuk-Rybak, Piotr Czauderna, Ma∏gorzata Szumera, Katarzyna
Sznurkowska, Joanna Renke: Ovarian malignant tumours. Efficacy of
germ cell and sex cord tumour treatment protocol in Poland . . . . . . . . . . . . . .
Stefan Popadiuk, Maria Korzon, Alicja Chybicka, Krzysztof Szmyd, Maria Dzier-
˝´ga, Joanna Treliƒska, Jerzy Kowalczyk, Hanna WiÊniewska-Âlusarz, Wojciech
Woêniak, Katarzyna Bilska, Jacek Wachowiak, Benigna Konatkowska, Mariusz
Wysocki, Maryna Krawczuk-Rybak, Piotr Czauderna, Ma∏gorzata Szumera, Katarzyna
Sznurkowska, Joanna Renke: Testicular malignant tumours. Efficacy of
germ cell and sex cord tumour treatment protocol in Poland . . . . . . . . . . . . . .
Anna Wakuliƒska, Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, Ma∏gorzata Ciencia∏a, Joanna
Bothur-Nowacka, Andrzej KoÊciesza, Iwona Paku∏a-KoÊciesza, Danuta Perek: Results
of the treatment of paediatric non-Rhabdomyosarcoma, one centre experience
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
585
757
767
775
785
793
803
811
819

586
Contents
Katarzyna Pawelec, Micha∏ Matysiak, Edyta Niewiadomska, Roma Rokicka, Milewska,
Jerzy Kowalczyk, Jolanta Stefaniak, Walentyna Balwierz, Ewa ¸´cka-
-Czepko, Alicja Chybicka, Krzysztof Szmyd, Danuta Soƒta-Jakimczyk, Halina Buba∏a,
Agnieszka Krauze, Mariusz Wysocki, Andrzej Kurylak, Jacek Wachowiak,
Ma∏gorzata Kaczmarek-Kanold, Ma∏gorzata Stolarska, Izabela Karolczyk, Maryna
Krawczuk-Rybak, El˝bieta Leszczyƒska, Tomasz Urasiƒski, Jaros∏aw Peregud-
-Pogorzelski, Anna Balcerska, Marek W∏azowski: Results of immunosupressive
therapy in children with severe aplastic anaemia. Report by the Polish Paediatric
Leukaemia and Lymphoma Study Group . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dorota Wójcik, Ewa Barg, Ewa Niedzielska, Adrian Doroszko, Krzysztof Ka∏wak,
Wojciech Pietras: Analysis of some risk factors for abnormal growth velocity in
children treated with haematopoetic stem cell transplantation . . . . . . . . . . . . .
Stefan Popadiuk, Joanna Renke, Micha∏ Woêniak, Maria Korzon: Plasma protein
peroxidation as a marker of oxidative stress intensity and antioxidant barrier activity
in children who have completed treatment for neoplastic diseases . . . . . .
Stefan Popadiuk, Joanna Renke, Micha∏ Woêniak, Maria Korzon: Does chemotherapy
and radiotherapy influence the level of oxidative stress in children with malignant
bone tumours? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Katarzyna Drabko, Agnieszka Bojarska-Junak, Jerzy R. Kowalczyk: Activity of
superoxide dismutase and glutathione peroxidase and concentrations of malonylodialdehyde,
vitamin E, total antioxidant status and extracellular cytokines concentrations
in children with ALL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Developmental Periode Medicine
cited by INDEX MEDICUS, MEDLINE and INDEX COPERNICUS
831
841
849
855
861

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Krzysztof Szmyd, Rados∏aw Chaber, ¸ucja Fiszer-Maliszewska 1 ,
Adam Reich, El˝bieta Grotthus,
Jadwiga W´c∏awek-Tompol, Alicja Chybicka
POZIOM EKSPRESJI GENU C-MYB
W KOMÓRKACH NOWOTWOROWYCH
U DZIECI CHORYCH NA OSTRE BIA¸ACZKI
Klinika Transplantacji Szpiku Onkologii
i Hematologii Dzieci´cej
Akademia Medyczna we Wroc∏awiu1 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Instytut Immunologii i Terapii DoÊwiadczalnej
Polskiej Akademii Nauk we Wroc∏awiu2 Dyrektor: prof. dr hab. A. Górski
Streszczenie. Celem pracy by∏o zbadanie poziomu ekspresji genu c-myb w komórkach nowotworowych
dzieci z ostrymi bia∏aczkami i w prawid∏owych komórkach jednojàdrowych
dzieci zdrowych.
Materia∏ i metody: do badania w∏àczono ogó∏em 37 dzieci, 22 ch∏opców i 15 dziewczàt
w wieku od 1 do 17 lat, chorych na ostrà bia∏aczk´ – w tym 32 dzieci z ostrà bia∏aczkà limfoblastycznà
i 5 dzieci z ostrà bia∏aczkà mieloblastycznà. Grup´ kontrolnà stanowi∏o 17
zdrowych dzieci – 8 ch∏opców i 9 dziewczàt w wieku od 4 do 18 lat.
Po wyizolowaniu mononuklearów ze szpiku i/lub krwi obwodowej izolowano mRNA, a nast´pnie
przepisywano na cDNA przy u˝yciu odwrotnej transkryptazy. Poziom ekspresji c-
-myb oznaczano technikà RT-PCR. Wyniki podawano jako stosunek nat´˝enia fluorescencji
badanego prà˝ka do nat´˝enia fluorescencji prà˝ka pozytywnej kontroli.
Wyniki: Êredni poziom ekspresji c-myb w komórkach nowotworowych dzieci chorych
w chwili rozpoznania choroby by∏ znamiennie wy˝szy od poziomu oznaczonego w prawid∏owych
mononuklearach krwi obwodowej dzieci zdrowych (0,71±0,53 vs. 0,51±0,22;
p=0,05), podobnie jak poziom c-myb w komórkach nowotworowych dzieci chorych w chwili
rozpoznania wznowy (0,83±0,23 vs. 0,51±0,22; p=0,01). Nie zaobserwowano ró˝nic poziomu
ekspresji c-myb w zale˝noÊci od rozpoznania. Porównanie poziomu ekspresji c-myb
w zale˝noÊci od koƒcowego wyniku leczenia (zgon / remisja) tak˝e nie by∏o statystycznie
znamienne (p=0,33).
Wnioski: potwierdzono mo˝liwy wp∏yw zwi´kszonej ekspresji genu c-myb na powstawanie
i promocj´ ostrego rozrostu wczesnych progenitorów hematopoetycznych. Nie udowodniono
roli tego parametru jako czynnika rokowniczego w ostrych bia∏aczkach dzieci´cych.
S∏owa kluczowe: ekspresja c-myb, bia∏aczki, dzieci

588
Krzysztof Szmyd i wsp.
MEAN LEVEL OF EXPRESSION OF C-MYB GENE
IN LEUKEMIA OF CHILDREN
Abstract. Aim of the study: measurement of c-myb expression in leukemia cells in children
and in normal cells of healthy controls.
Material and methods: 37 patients, 23 boys and 14 girls with acute leukemia, aged 1-17
years, were included in the study (32 with acute lymphoblastic leukemia and 5 with acute
myeloblastic leukemia) Control group consisted of 17 healthy children, 8 boys and 9 girls,
4-18 years old. After the isolation of mononuclear cells from bone marrow / peripheral blood
mRNA was isolated, then with the use of reverse transcryptase cDNA was synthesized. The
level of expression of c-myb was analyzed with polymerase chain reaction method. The final
result was analyzed as the ratio between fluorescence of c-myb gene and the control gene.
Results: mean level of expression of c-myb gene in leukemia cells was statistically significantly
higher than in the control group (0,71±0,53 vs. 0,51±0,22; p=0,05), as well as c-myb
level between leukemia cells in relapse cases and controls (0,83±0,23 vs. 0,51±0,22;
p=0,01). There was no difference between c-myb expression in different diagnosis. The
comparison of c-myb expression in good and poor response group was not statistically significant
(p=0,33).
Conclusions: possible influence of increased expression of c-myb gene in the promotion of
leukemia was found. The role of c-myb expression as a prognostic factor in acute leukemias
of children was not confirmed.
Key words: c-myb expression, leukemia, children
WST¢P
Post´p w leczeniu bia∏aczek u dzieci, b´dàcych najcz´Êciej wyst´pujàcym nowotworem
w tej grupie wiekowej, jaki dokona∏ si´ w ostatnich trzech dekadach, by∏ zwiàzany
z coraz lepszym poznaniem biologii komórki nowotworowej (1). Dzi´ki temu oraz w oparciu
o kryteria morfologiczne, immunocytochemiczne, immunologiczne i genetyczne by∏o
mo˝liwe stworzenie precyzyjnego podzia∏u bia∏aczek oraz wyodr´bnienie tzw. grup ryzyka,
ze wzgl´du na wyst´powanie okreÊlonych czynników dobrej i z∏ej prognozy (np. wiek,
wyjÊciowa leukocytoza, obecnoÊç niektórych aberracji chromosomalnych). Pozwoli∏o to
na indywidualizacj´ terapii i zastosowanie bardziej agresywnych schematów leczenia
u dzieci obcià˝onych czynnikami z∏ego rokowania. Z drugiej strony brak intensyfikacji leczenia
w niektórych przypadkach mo˝e znacznie obni˝yç szans´ ca∏kowitego wyleczenia.
Wynika stàd koniecznoÊç prowadzenia dalszych badaƒ nad wyodr´bnieniem nowych czynników
ryzyka, które pozwoli∏yby na jeszcze bardziej precyzyjne planowanie leczenia pod
kàtem konkretnego pacjenta. W ostatnich latach prowadzone sà intensywne badania nad
wprowadzeniem nowych strategii terapeutycznych, które by∏yby wybiórczo skierowane
przeciw komórce nowotworowej, w oparciu o jej charakterystyczne zmiany genetyczne, immunologiczne,
metaboliczne itp. Zalicza si´ do nich terapia genowa, której celem jest m.in.
eliminacja lub „naprawa” zmian w genomie komórki prowadzàcych do transformacji nowotworowej.
Sà to najcz´Êciej zmiany zlokalizowane w regionach genomu odpowiedzialnych
za kontrol´ prawid∏owego wzrostu, dojrzewania, ró˝nicowania oraz programowanej
Êmierci komórki. Jednà z technik terapii genowej jest zastosowanie oligonukleotydów

Poziom ekspresji genu c-myb w komórkach nowotworowych u dzieci chorych na ostre bia∏aczki
antysensownych (AS-ODN, antysensy) tj. krótkich, pojedynczych ∏aƒcuchów (zwykle od
13 do 20 zasad) DNA lub RNA, komplementarnych do okreÊlonego genu podlegajàcego
ekspresji. Przy∏àczenie si´ AS-ODN do odpowiedniego kwasu nukleinowego powoduje
powstanie struktury nieaktywnej transkrypcyjnie lub zahamowanie translacji (2).
Jednym z genów, których ekspresj´ próbowano zahamowaç dzia∏aniem AS-ODN
by∏ gen c-myb, nale˝àcy do rodziny protoonkogenów myb (a-myb, b-myb i c-myb) (3).
Jego produkt – bia∏ko c-myb jest wewnàtrzjàdrowym czynnikiem transkrypcyjnym regulujàcym
ekspresj´ genów odpowiedzialnych za proliferacj´, g∏ównie w komórkach hematopoetycznych.
Bia∏ko c-myb jest odpowiedzialne m.in. za przejÊcie komórek z fazy G1
do fazy S cyklu komórkowego oraz za regulacj´ ekspresji polimerazy α – enzymu odpowiedzialnego
za podwojenie iloÊci materia∏u genetycznego komórki podczas podzia∏u.
C-myb wp∏ywa tak˝e hamujàco na proces apoptozy poprzez indukcj´ genu bcl-2 (4,5).
Ekspresja c-myb jest wysoka we wczesnych komórkach hematopoetycznych, po
czym obni˝a si´ wraz z ró˝nicowaniem komórek. C-myb promuje proliferacj´, hamujàc
jednoczeÊnie ich ró˝nicowanie. Zablokowanie jego ekspresji za pomocà oligonukleotydów
antysensownych prowadzi do zmniejszenia proliferacji progenitorów mieloidalnych
i erytroidalnych (4,6,7).
CEL PRACY
Celem niniejszej pracy by∏o zbadanie poziomu ekspresji genu c-myb w komórkach
nowotworowych u dzieci chorych na ostre bia∏aczki limfo- i mieloblastycznà oraz
próba odniesienia uzyskanych wyników do wartoÊci oznaczonych w prawid∏owych komórkach
jednojàdrowych u dzieci zdrowych. Poddano analizie powiàzania poziomu
ekspresji c-myb w blastach bia∏aczkowych z parametrami klinicznymi, takimi jak: typ
i rodzaj bia∏aczki, odpowiedê na leczenie, wystàpienie wznowy oraz ca∏kowitego prze-
˝ycia. Zbadano równie˝ mo˝liwoÊç wykorzystania tego parametru jako czynnika prognozy
w ostrych bia∏aczkach dzieci´cych.
MATERIA¸ I METODY
Poziom ekspresji genu c-myb oznaczono w grupie 37 dzieci (wiek 1-17 lat, mediana
6 lat, 22 ch∏opców i 15 dziewczàt), w tym u 32 z ostrà bia∏aczkà limfoblastycznà –
ALL i 5 z ostrà bia∏aczkà nielimfoblastycznà – AML, leczonych w Klinice Transplantacji
Szpiku, Onkologii i Hematologii Dzieci´cej Akademii Medycznej we Wroc∏awiu
w latach 2001-2004. Kwalifikacja do grup terapeutycznych oraz leczenie przeprowadzono
wed∏ug kryteriów obowiàzujàcych w Polsce protoko∏ów leczniczych.
Do grupy kontrolnej w∏àczono 17 dzieci w wieku 4-18 lat (mediana 12 lat), 8
ch∏opców i 9 dziewczàt, u których na podstawie wywiadu i badania fizykalnego wykluczono
ostrà infekcj´ oraz wyst´powanie choroby nowotworowej. Krew do analiz pobierano
u tych dzieci przy okazji wykonywania innych badaƒ diagnostycznych, najcz´-
Êciej typowania uk∏adu HLA u potencjalnych dawców komórek macierzystych.
Izolowanie komórek jednojàdrowych ze szpiku / krwi obwodowej wykonywano
przy u˝yciu metody wirowania na Ficoll-Paque Plus. RNA z zawiesiny komórek jed-
589

590
Krzysztof Szmyd i wsp.
nojàdrowych izolowano wykorzystujàc metod´ Chomczyƒskiego i Sacchi (8). Nast´pnie
prowadzono syntez´ cDNA z zastosowaniem starterów oligo(dT)15. Syntez´
cDNA prowadzono przez 60 min. w temp. 37 C przy u˝yciu odwrotnej transkryptazy
M-MLV (Promega) wg instrukcji producenta. Amplifikacji z u˝yciem metody PCR
poddano fragment c-DNA o d∏ugoÊci 377 pz odpowiadajàcy eksonom 7-8. Jako kontrol´
amplifikowano fragment cDNA konstytutywnie ekspresjonowanego genu dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej GPDH o d∏ugoÊci 449 pz. Reakcje PCR prowadzono
wg standardowych protoko∏ów stosujàc Taq polimeraz´ (In Vitro, USA) (9).
˚ele analizowano za pomocà automatycznego systemu Phosphoimager typ Typhoon
8600 firmy Molecular Dynamics, USA. Do analizy stosowano program
FragmeNT Analysis (firmy Molecular Dynamics).
W analizie statystycznej pos∏u˝ono si´ wartoÊcià Êrednià, medianà oraz odchyleniem
standardowym. W celu wykazania ewentualnych ró˝nic pomi´dzy badanymi
grupami pacjentów pos∏u˝ono si´ testem U-Manna-Whitneya oraz testem χ 2 zuwagi
na nieparametryczny rozk∏ad analizowanych wartoÊci. Ca∏oÊç analizy statystycznej
wykonano pos∏ugujàc si´ programem komputerowym Statistica ® 97.Pl.
WYNIKI
WartoÊç ekspresji c-myb wyra˝ono jako stosunek nat´˝enia fluoroscencji prà˝ka
c-myb na ˝elu do nat´˝enia fluorescencji prà˝ka kontroli pozytywnej, jakà by∏ gen
GPDH.
Podstawowe parametry statystyczne okreÊlajàce ekspresj´ c-myb w grupie badanej
i w grupie kontrolnej zawarto w tabeli I. Âredni poziom ekspresji c-myb w badanych
próbkach szpiku dzieci chorych by∏ znamiennie wy˝szy od poziomu oznaczonego
w komórkach jednojàdrowych krwi obwodowej dzieci zdrowych (0,71±0,53, mediana
0,71, zakres 0-3,02 vs. 0,51±0,22, mediana 0,44, zakres 0,23-1,05 ; p=0,05), co ilustruje
rycina 1.
Ró˝nice w poziomie ekspresji c-myb pomi´dzy dzieçmi z rozpoznaniem ALL z linii
pre-B, ALL z linii T oraz AML, a kontrolà nie by∏y istotne.
Tabela I. Poziom ekspresji genu c-myb w grupie badanej oraz grupie kontrolnej dzieci zdrowych
Table I. The level of expression of c-myb in analyzed group and control group
Liczba przypadków
n=
(% ogó∏em)
Ârednia
Mean
Odchylenie
standardowe
Mediana Zakres
ALL pre-B 25 (67,6%) 0,69 0,36 0,72 0-1,50
ALL T 7 (18,9%) 0,55 0,38 0,44 0-1,05
ALL ogó∏em 32 (86,5%) 0,66 0,36 0,71 0-1,50
AML 5 (13,5%) 1,01 1,16 0,74 0-3,02
Chorzy ogó∏em 37 (100%) 0,71 0,53 0,71 0-3,02
Zdrowi ogó∏em 17 0,51 0,22 0,44 0,23-1,05

Poziom ekspresji genu c-myb w komórkach nowotworowych u dzieci chorych na ostre bia∏aczki
c-myb/GPDH
ekspresja c-myb chorzy vs kontrola
p = 0,05
Zmienna: c-myb/GPDH
chorzy
(analyzed gp.)
kontrola
(control)
Ryc 1. Porównanie poziomu ekspresji c-myb pomi´dzy grupà dzieci chorych
i kontrolà dzieci zdrowych (test U Manna-Whitneya)
Fig. 1. A comparison of c-myb expression in analyzed group and healthy controls
(U Mann-Whitney test)
Âredni poziom ekspresji c-myb, oznaczony w grupie chorych w momencie rozpoznania
I manifestacji choroby (n=29) wynosi∏ 0,67 ± 0,58, mediana 0,71, zakres: 0-
3,02. Analogiczne wartoÊci dla chorych ze wznowà choroby (n=8) wynosi∏y odpowiednio:
Êrednia 0,83 ± 0,23; mediana 0,82; zakres: 0,52-1,08. Porównanie obu tych grup
testem U Manna-Whitneya nie wykaza∏o ró˝nic istotnych statystycznie (p= 0,17).
Szczegó∏owa analiza ró˝nic pomi´dzy analizowanymi grupami testem U Manna-Whitneya
wykaza∏a istotnoÊç statystycznà ró˝nicy pomi´dzy chorymi ze wznowà i grupà
kontrolnà (p=0,01).
Âredni poziom ekspresji c-myb w grupie dzieci m∏odszych by∏ wy˝szy od poziomu
ekspresji wÊród dzieci starszych z poziomem istotnoÊci graniczàcym z istotnoÊcià
statystycznà, zarówno dla chorych ogó∏em, jak i wy∏àcznie chorych z ALL (wartoÊci
wspó∏czynnika p wynosi∏y odpowiednio p=0,09 i p=0,10).
Porównanie poziomu ekspresji c-myb u dzieci z ALL-SRG (grupa standardowego
ryzyka) i ALL-HRG (grupa wysokiego ryzyka) testem U Manna-Whitneya nie wykaza∏o
ró˝nicy istotnej statystycznie (p=0,52).
Âredni poziom ekspresji c-myb w grupie dzieci chorych (ALL i AML), które
zmar∏y, by∏ podobny do poziomu u dzieci, które prze˝y∏y. W grupie dzieci z ALL po-
591
Ârednia
Ârednia±B∏àd std
Ârednia±Odch. std
(Mean)

592
Krzysztof Szmyd i wsp.
równanie poziomu ekspresji c-myb w zale˝noÊci od koƒcowego wyniku leczenia tak˝e
nie by∏o statystycznie znamienne (p=0,33).
DYSKUSJA
Ekspresja c-myb w komórkach nowotworowych by∏a znamiennie wy˝sza od poziomu
oznaczonego w dojrza∏ych komórkach jednojàdrowych pobranych od dzieci
zdrowych (p=0,05). Jest to w pe∏ni zrozumia∏e w kontekÊcie roli, jakà odgrywa produkt
genu c-myb, tzn. promuje proliferacj´ hamujàc jednoczeÊnie ró˝nicowanie szczególnie
w progenitorach linii mieloidalnej i erytroidalnej, co ma miejsce w szpiku kostnym.
Potwierdza to znaczenie roli tego bia∏ka dla proliferacji wczesnych, niezró˝nicowanych
komórek hematopoetycznych oraz jak wykazano w prezentowanej pracy –
w blastach bia∏aczkowych. Nie wykazano natomiast istotnych ró˝nic w poziomie
transkryptu dla c-myb w zale˝noÊci od pochodzenia komórek z linii limfoidalnej (zarówno
w linii B i T-komórkowej) jak i z linii nielimfoidalnej.
Nie wykazano znaczàcych ró˝nic w poziomie ekspresji genu c-myb pomi´dzy komórkami
bia∏aczkowymi w momencie rozpoznania i stwierdzenia nawrotu choroby.
Wystàpi∏a natomiast istotna ró˝nica pomi´dzy poziomem stwierdzanym w momencie
wystàpienia wznowy, a poziomem w grupie kontrolnej (p=0,01).
W dost´pnej literaturze nie znaleziono wielu pozycji, w których badano wp∏yw
poziomu ekspresji c-myb na przebieg kliniczny nowotworów uk∏adu krwiotwórczego.
Dotyczy∏y one chorych doros∏ych z AML. Nie wykazano w nich zwiàzku pomi´dzy
poziomem c-myb a podtypem AML wg FAB (10,11,12). Wed∏ug Preislera i wsp. wysoka
ekspresja c-myb by∏a zwiàzana z krótszymi okresami remisji, co autorzy pracy
t∏umaczà wysokà zdolnoÊcià komórek bia∏aczkowych do samoodnowy i/lub brakiem
ró˝nicowania si´ jako odpowiedzi na chemioterapi´ (11). Gopal i wsp. nie zaobserwowali
˝adnego zwiàzku pomi´dzy odsetkiem komórek bia∏aczkowych w szpiku i we
krwi a poziomem ekspresji c-myb (12). Chorzy w∏àczeni do tego badania z wysokim
odsetkiem komórek c-myb+ lepiej odpowiadali na leczenie indukujàce remisj´ ni˝ chorzy
z niskim odsetkiem.
W prezentowanej pracy nie wykazano ró˝nic w poziomie ekspresji c-myb wÊród
dzieci z ostrymi bia∏aczkami, w zale˝noÊci od koƒcowego wyniku leczenia (zgon/prze-
˝ycie), przynale˝noÊci do grup ryzyka standardowego i wysokiego.
Obserwowano wi´kszy poziom ekspresji c-myb u dzieci poni˝ej 6 roku ˝ycia
w stosunku do pozosta∏ych z wartoÊcià wspó∏czynnika p bliskà istotnoÊci: p=0,09 dla
chorych ogó∏em i p=0,1 dla chorych z ALL. Mog∏o to byç wyrazem wi´kszego potencja∏u
proliferacyjnego grupie wiekowej dzieci m∏odszych.
WNIOSKI
Uzyskane wyniki potwierdzajà mo˝liwy wp∏yw zwi´kszonej ekspresji genu c-myb
na powstawanie i promocj´ ostrego rozrostu wczesnych progenitorów hematopoetycznych.
Nie udowodniono roli tego parametru jako czynnika rokowniczego w ostrych
bia∏aczkach dzieci´cych ani jego wp∏ywu na prze˝ycie ca∏kowite.

Poziom ekspresji genu c-myb w komórkach nowotworowych u dzieci chorych na ostre bia∏aczki
PIÂMIENNICTWO
1. Radwaƒska U. (red.) i wsp.: Bia∏aczki u dzieci. Volumed, 1998.
2. Cotter F.E.: Antisense therapy for malignancy. American Society of Clinical Oncology
2000 Educational Book, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, 338-348.
3. Gerwitz A.M., Luger S., Sokol D.: Treating human myelogenous leukemia with c-myb antisense
oligodeoxynucleotides: two years clinical experience. International Symposium on the
Impact of Cancer Biotechnology on Diagnostic and Prognostic Indicators, Nice 1996.
4. Majka M. i wsp.: Protoonkogen c-MYB reguluje aktywnoÊç telomerazy w komórkach
przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej. Doniesienie wst´pne. Onkol. Pol., 1998, 1, 111-115.
5. Salomoni P. i wsp.: Resistance to apoptosis in CTLL-2 cells constitutively expressing c-
-MYB is associated with induction of BCL-2 expression and Myb-dependent regulation of bcl-
-2 promoter activity., PNAS 1997, 94, 3296-3301.
6. Brandt T.L. i wsp.: c-Myb trans-activates the human DNA topoisomerase IIα gene promoter.
J. Biol. Chem., 1997, 272, 10, 6278-6284.
7. Gilmore M.M., Bishop T.R.: The Role of c-myb during the maturation of murine CFU-E.,
Blood Cells Mol Diseas, 1999, 25, 68-77.
8. Chomczyƒski P., Sacchi N.: Single-step of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform
extraction. Analytical Biochem., 1987, 162, 156-159.
9. Rolfs A., Schuller I., Finckh U. [w:] PCR: clinical diagnostics and research, Springer-Verlag,
Berlin Heidelberg, 1992, 108-111.
10. Strassburg C.P. i wsp.: Regulation of the proto-oncogenes c-sis, c-fos, c-myc, c-myb in acute
myeloid leukemias. Neoplasma, 1992, 39, 343-347.
11. Preisler HD i wsp.: Protooncogene expression and the clinical characteristics of acute
nonlymphocytic leukemia: A Leukemia Intergroup pilot study. Blood, 1989, 73, 255-262.
12. Gopal V., Hulette B., Li Y.Q.: c-Myc and c-myb expression in acute myelogenous leukemia.,
Leuk Res, 1992, 16, 1003-1?
593
Krzysztof Szmyd
Klinika Transplantacji Szpiku,
Onkologii i Hematologii Dzieci´cej
50-345 Wroc∏aw
ul. Bujwida 44
tel.: 071 320 04 05
fax: 071 328 20 40
tel. kom.: 0 506 377 610
e-mail: krzysztofszmyd@yahoo.com

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Teresa Jackowska, Monika Steczowicz,
Katarzyna Pawelec, Joanna Pacholska
WRODZONA BIA¸ACZKA I PRZEMIJAJÑCY
ZESPÓ¸ MIELOPROLIFERACYJNY:
TRUDNOÂCI DIAGNOSTYCZNE – OPIS PRZYPADKÓW
Katedra i Klinika Pediatrii Hematologii
i Onkologii Akademii Medycznej
w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Matysiak
Streszczenie. Bia∏aczka wrodzona stanowi oko∏o 0,8% wszystkich bia∏aczek wieku dzieci´cego
i charakteryzuje si´ bardzo niepomyÊlnym rokowaniem. Wymaga ona ró˝nicowania
z innymi schorzeniami mogàcymi powodowaç odczyny bia∏aczkowe np: z przemijajàcym
zespo∏em mieloproliferacyjnym. Przemijajàcy zespó∏ mieloproliferacyjny jest rzadkim
schorzeniem wyst´pujàcym w okresie noworodkowym, towarzyszàcym trisomii chromosomu
21. Charakteryzuje si´ wysokà blastozà krwi obwodowej i szpiku oraz tym, ˝e
ust´puje samoistnie w ciàgu 1-3 miesi´cy. W pracy przedstawiamy przypadek wrodzonej
bia∏aczki oraz przypadek przemijajàcego zespo∏u mieloproliferacyjnego. Pierwszy z nich
dotyczy noworodka p∏ci m´skiej, u którego w 6 tygodniu ˝ycia rozpoznano wrodzonà bia-
∏aczk´ mielomonoblastycznà (M4 wed∏ug French-American-British: FAB classification).
Zastosowano leczenie zgodnie z protoko∏em Berlin-Frankfurt-Münster Study Group
(BFM-96) dla ostrej bia∏aczki szpikowej, nie uzyskujàc remisji choroby. Ch∏opiec zmar∏
po 4 miesiàcach od rozpoznania z powodu post´pu opornej na leczenie bia∏aczki. Drugi
przypadek dotyczy noworodka p∏ci ˝eƒskiej z zespo∏em Downa oraz wspólnym kana∏em
przedsionkowo-komorowym, u którego w drugiej dobie ˝ycia stwierdzono hiperleukocytoz´
z blastozà we krwi obwodowej i szpiku. Stosowano leczenie objawowe. W trzecim miesiàcu
˝ycia morfologia krwi obwodowej by∏a prawid∏owa, a w piàtym miesiàcu ˝ycia –
prawid∏owy rozmaz szpiku kostnego. Przedstawione przez nas przypadki potwierdzajà
opisywane w literaturze trudnoÊci w ró˝nicowaniu wrodzonej bia∏aczki i przemijajàcego
zespo∏u mieloproliferacyjnego. Pomimo podobnych objawów klinicznych choroby rozrostowej
jedynà ró˝nicà mo˝e byç wykrycie nacieków w tkankach pozaszpikowych (skóra
i oÊrodkowy uk∏ad nerwowy), cz´sto wyst´pujàcych w bia∏aczce wrodzonej, czy trisomii
lub innych nieprawid∏owoÊci chromosomu 21 w przemijajàcym zespole mieloproliferacyjnym.
S∏owa kluczowe: bia∏aczka wrodzona, przejÊciowy zespó∏ mieloproliferacyjny, zespó∏
Downa

596
CONGENITAL LEUKAEMIA AND TRANSIENT MYELOPROLIFERATIVE
DISORDER: DIAGNOSTIC DIFFICULTIES – CASE REPORTS
Abstract. Congenital leukaemia occurs in only 0.8% of all cases of leukaemia in children.
Despite great progress in the treatment of childhood leukaemia, prognosis is still poor.
This type of leukaemia must be distinguished from leukaemic reactions and transient myeloproliferative
disorder. Transient myeloproliferative disorder is a rare condition in the neonatal
period, connected with trisomy or other abnormalities of chromosome 21. It is characterized
by high blastosis in peripheral blood and bone marrow and it usually resolves without
specific therapy in 1 to 3 months. We present two cases: congenital leukaemia and
transient myeloproliferative disorder. The first patient was a boy in whom congenital myelomonoblastic
leukaemia (M4 in FAB classification) was diagnosed at age of 6 weeks. He was
treated according to BFM-96 for acute myeloblastic leukaemia protocol, but there was no
remission and he died of progressive congenital leukaemia after 4 months. The second patient
was a female neonate with Down’s syndrome and a cardiac defect (common atrioventricular
canal) in whom hyperleukocytosis with blastosis in peripheral blood and bone marrow
were detected at 2 days of age. Although no specific antileukaemic therapy was given
her condition improved. At age of 3 months we observed normalisation of peripheral blood and
at 5 months of age the bone marrow smear was normal. These cases confirm the difficulties
in differentiation between congenital leukaemia and transient myeloproliferative disorder
presented in literature. In spite of the same haematological symptoms the only difference
may be detection of nonhematopoietic tissue infiltration (skin and central nervous system)
commonly occurring in congenital leukaemia or the presence of trisomy and other abnormalities
of chromosome 21 in transient myeloproliferative disorder.
Key words: congenital leukaemia, transient myeloproliferative disorder, Down’s syndrome
WST¢P
Bia∏aczka wrodzona (congenital leukaemia-CL) rozpoznawana jest w pierwszym
miesiàcu ˝ycia (1,2,3), a wed∏ug niektórych autorów nawet do 3-6 miesiàca ˝ycia (4,5).
Stanowi ona 0,8% wszystkich bia∏aczek wieku dzieci´cego, a cz´stoÊç zachorowania
oceniana jest na 4.7/1000000 ˝ywo urodzonych noworodków (1,2). Dwukrotnie cz´-
Êciej wyst´puje u noworodków p∏ci m´skiej (5). Kryteria rozpoznania wrodzonej bia-
∏aczki to:
• stwierdzenie we krwi noworodka obecnoÊci m∏odych niedojrza∏ych komórek
hematopoetycznych,
•
•
nacieczenie tymi komórkami narzàdów pozaszpikowych,
wykluczenie wrodzonych schorzeƒ, mogàcych powodowaç odczyny bia∏aczkowe
lub erytroblastyczne, takich jak: toksoplazmoza, ki∏a, zaka˝enie wirusami
herpes simplex, cytomegalii, ró˝yczki oraz zaka˝enia bakteryjne, czy p∏odowa
erytroblastoza,
Teresa Jackowska i wsp.
brak aberracji zaburzeƒ chromosomowych, które mogà towarzyszyç niestabilnej
hematopoezie, takich jak np: trisomia 21 (2,3,6,7,8).
Przemijajàcy zespó∏ mieloproliferacyjny (transient myeloproliferative disorder-
-TMD) jest rzadkim schorzeniem wyst´pujàcym w okresie noworodkowym, zwiàzanym
z trisomià 21 pary lub innymi nieprawid∏owoÊciami chromosomu 21, charaktery-

Wrodzona bia∏aczka i przemijajàcy zespó∏ mieloproliferacyjny: trudnoÊci diagnostyczne
zujàcym si´ wysokà blastozà we krwi obwodowej i szpiku (60-80%) i ust´pujàcym bez
leczenia w ciàgu 1-3 miesi´cy (9,10,11). TMD rozpoznawany jest u 10% noworodków
z zespo∏em Downa (11). U noworodków tych wyst´puje 25% ryzyko rozwoju ostrej
bia∏aczki, najcz´Êciej szpikowej (acute myeloblastic leukemia-AML) w ciàgu pierwszych
4 lat ˝ycia (9). Znaczna wi´kszoÊç opisanych dotychczas przypadków TMD
i póêniejszej AML dotyczy noworodków z zespo∏em Downa. Opisano pojedyncze
przypadki wystàpienia AML po TMD u dzieci z prawid∏owym fenotypem i obecno-
Êcià trisomii 21 pary jedynie w komórkach blastycznych, bàdê mozaikowym kariotypem
pod wzgl´dem trisomii 21 pary (10,12).
Poni˝ej przedstawiamy opis dwóch przypadków: pierwszy – wrodzonej bia∏aczki
o niepomyÊlnym przebiegu, drugi – przemijajàcego zespo∏u mieloproliferacyjnego
u noworodka z zespo∏em Downa.
Przypadek 1
4-tygodniowy noworodek p∏ci m´skiej (M.C.) urodzony o czasie (9-10 punktów
Apgar w 1-3 minucie), z cià˝y drugiej, porodu drugiego, rozwiàzanego ci´ciem cesarskim.
Masa urodzeniowa 3050 gramów, d∏ugoÊç 50cm. Wywiad po∏o˝niczy matki obcià˝ony
zaburzeniami cyklu miesiàczkowego oraz przyjmowaniem leków obni˝ajàcych
poziom prolaktyny. W trakcie cià˝y matka nie mia∏a kontaktu z substancjami szkodliwymi.
Wywiad rodzinny dotyczàcy chorób nowotworowych – negatywny.
W 24 dobie ˝ycia noworodek zosta∏ przyj´ty do oddzia∏u niemowl´cego szpitala
rejonowego z powodu pogorszenia stanu ogólnego, niepokoju, pojawienia si´ wybroczyn
w skórze brzucha i koƒczyn dolnych. W badaniach laboratoryjnych stwierdzano
hiperleukocytoz´ (58x10 9 /l), ma∏op∏ytkowoÊç (61x10 9 /l), podwy˝szone bia∏ko ostrej fazy
(35.6 mg/dl), zaburzenia uk∏adu krzepni´cia (INR-1.7, fibrynogen 0,62 g/l). Podejrzewajàc
zaka˝enie wewnàtrzmaciczne zastosowano cefotaxim z netylmycynà i do˝ylne
wlewy immunoglobulin. Po 3 dobach hospitalizacji, wobec braku poprawy przekazano
dziecko do Kliniki Patologii Noworodka IP-CZD, w stanie ogólnym doÊç ci´˝kim,
cierpiàce, bardzo niespokojne, z wybroczynami w skórze brzucha, koƒczyn dolnych
i b∏onach Êluzowych jamy ustnej, z hepatosplenomegalià (do 3 cm). Podejrzewajàc
posocznic´ zastosowano leczenie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. Serologiczna
diagnostyka zaka˝eƒ z grupy TORCH by∏a negatywna (toksoplazmoza, ró˝yczka,
cytomegalia, zaka˝enie wirusem herpes). W trakcie leczenia nast´powa∏a poprawa stanu
ogólnego ch∏opca przy utrzymywaniu si´ ma∏op∏ytkowoÊci oraz narastaniu leukocytozy
do 130x10 9 /l, ze znacznà przewagà komórek m∏odych, niezró˝nicowanych. Wobec
podejrzenia choroby rozrostowej przekazano pacjenta do Kliniki Pediatrii, Hematologii
i Onkologii celem dalszej diagnostyki.
Przy przyj´ciu do kliniki 5-tygodniowy ch∏opiec by∏ w stanie ogólnym Êrednim
z cechami skazy krwotocznej w skórze i b∏onach Êluzowych jamy ustnej, hepatosplenomegalià
(do 3cm poni˝ej ∏uku ˝ebrowego).
W morfologii krwi obwodowej stwierdzano hiperleukocytoz´ 270x10 9 /l (w rozmazie
26% blastów, 71% monoblastów, 3% limfocytów), ma∏op∏ytkowoÊç 25x10 9 /l, przy
prawid∏owym poziomie hemoglobiny i erytrocytów. Poziom kwasu moczowego by∏
podwy˝szony (8,4 mg/dl). W mielogramie szpik bogatokomórkowy z obecnoÊcià bla-
597

598
Teresa Jackowska i wsp.
stów (40%) i mielomonoblastów (56%). W badaniu immunologicznym szpiku w 97.6%
komórek bia∏aczkowych stwierdzano dodatnià reakcj´ z przeciwcia∏ami monoklonalnymi
CD13/33/7, w 63,9% z CD45/CD14, a w 84% z CD2. W badaniu cytochemicznym
dodatnià reakcj´ z peroksydazà stwierdzano w 3% blastów, z sudanem w 6% blastów,
a esterazà w 28% blastów. Badaniem cytogenetycznym szpiku stwierdzono prawid∏owy
kariotyp m´ski. Rozpoznano wrodzonà ostrà bia∏aczk´ szpikowà – mielomonoblastycznà
(FAB-M4) z koekspresjà CD2 i CD7. Zakwalifikowano ch∏opca do leczenia
protokó∏em BFM-96 dla ostrej bia∏aczki szpikowej, w której stosowne sà takie
cytostatyki jak cytarabina, idarubicyna, etoposide, thioguanina.
Rozpocz´to leczenie ma∏ymi dawkami cytostatyków (stosujàc thioguanin´ i arabinozyd
cytozyny). Poczàtkowo stwierdzano dalszy wzrost leukocytozy do 463x10 9 /l,
jednak po 10 dniach uzyskano spadek leukocytozy do 8,4x10 9 /l. Prowadzono leczenie
indukcyjne, które by∏o powik∏ane leukopenià i ponownym zapaleniem jelit o etiologii
Klebsiella pneumoniae, co spowodowa∏o wyd∏u˝enie terapii o miesiàc. Przed rozpocz´ciem
kolejnej fazy leczenia (konsolidacja) w szpiku nadal stwierdzano mieloblasty
(22%), a w p∏ynie mózgowo-rdzeniowym cytoz´ z komórek jednojàdrzastych (370/µl),
przemawiajàcà za zaj´ciem oÊrodkowego uk∏adu nerwowego. Dalsze leczenie by∏o powik∏ane
leukopenià, zapaleniem jelit (Klebsiella pneumoniae), zaka˝eniem tkanek
mi´kkich. W kolejnych dniach obserwowano pogarszanie si´ stanu ogólnego, powi´kszanie
obwodu g∏owy, narastanie leukocytozy (25,3x10 9 /l), a w rozmazie stwierdzano
89% blastów. Pomimo stosowania antybiotykoterapii o szerokim spektrum, leków
przeciwgrzybiczych, do˝ylnych wlewów immunoglobulin stan dziecka pogarsza∏ si´.
Stwierdzano objawy ze strony oÊrodkowego uk∏adu nerwowego (nierównoÊç êrenic,
wytrzeszcz prawej ga∏ki ocznej, przeczulic´ skóry) oraz znacznà hepatosplenomegali´.
Po 4 miesiàcach od rozpoznania choroby ch∏opiec zmar∏. Przyczynà zgonu by∏a post´pujàca
choroba nowotworowa.
Przypadek 2
Noworodek p∏ci ˝eƒskiej (A.P.), z cià˝y drugiej niepowik∏anej, porodu drugiego
o czasie, urodzony si∏ami natury z masà urodzeniowà 3130 gramów, oceniony na 10
punktów w skali Apgar. Dziecko rodziców m∏odych, zdrowych (matka 26 lat, ojciec 30
lat), 6-letnia siostra zdrowa. W czasie cià˝y matka by∏a zdrowa, nie otrzymywa∏a ˝adnych
leków, nie mia∏a kontaktu z substancjami toksycznymi.
Po porodzie stwierdzano marmurkowe zabarwienie skóry, fenotypowe cechy zespo∏u
Downa, g∏oÊny szmer skurczowy nad sercem, hepatosplenomegali´ (wàtroba
4cm, Êledziona 2 cm poni˝ej ∏uku ˝ebrowego). W drugiej dobie ˝ycia w morfologii krwi
obwodowej, stwierdzono hiperleukocytoz´ (65x10 9 /l), z obecnoÊcià blastów (61%) oraz
ma∏op∏ytkowoÊç (30x10 9 /l). Noworodek zosta∏ przekazany do Kliniki Pediatrii, Hematologii
i Onkologii w 4 dobie ˝ycia z podejrzeniem bia∏aczki wrodzonej.
Przy przyj´ciu do kliniki stwierdzano stan ogólny doÊç dobry, fenotypowe cechy
zespo∏u Downa, bladoÊç pow∏ok z obwodowà sinicà, g∏oÊny szmer skurczowy
nad sercem, hepatosplenomegali´ (odpowiednio 3cm i 2cm poni˝ej ∏uku ˝ebrowego).
Badaniem echokardiograficznym rozpoznano wspólny kana∏ przedsionkowo-komorowy.

Wrodzona bia∏aczka i przemijajàcy zespó∏ mieloproliferacyjny: trudnoÊci diagnostyczne
W badaniach dodatkowych hiperleukocytoza (69x10 9 /l) z obecnoÊcià w rozmazie
blastów (90%), ma∏op∏ytkowoÊç (41x10 9 /l), niewielkiego stopnia niedokrwistoÊç
(krwinki czerwone – 4,24x10 12 /l). W mielogramie 59% blastów, w badaniu cytochemicznym
dodatnia reakcja z fosfatazà kwaÊnà (w 69% blastów) i z sudanem (w 6% blastów).
Badaniem immunologicznym stwierdzono brak ekspresji antygenów typowych
dla ostrej bia∏aczki. W badaniu cytogenetycznym szpiku i krwi obwodowej nieprawid∏owy
kariotyp ˝eƒski 47, XX,+21.
Rozpoznano TMD i odstàpiono od leczenia przeciwbia∏aczkowego, wdro˝ono
leczenie objawowe. Podczas pobytu w oddziale dziewczynka by∏a w stanie ogólnym
doÊç dobrym. Poczàtkowo obserwowano wzrost leukocytozy (do 99,9x10 9 /l) i utrzymywanie
si´ ma∏op∏ytkowoÊci. Z powodu anemizacji dwukrotnie przetaczano koncentrat
krwinek czerwonych. Stosowano nawadnianie z diurezà forsowanà, a˝eby zapobiec
powik∏aniom hiperleukocytozy. Po 16 dniach powtórzono badanie szpiku,
stwierdzajàc 53% blastów, Badaniem immunofenotypowym w 25,5% komórkach reakcja
z przeciwcia∏ami CD13/33 i CD7 by∏a dodatnia, co mog∏o sugerowaç rozrost linii
mieloidalnej z koekspresjà antygenu CD7. Po miesi´cznym pobycie w oddziale,
wypisano dziewczynk´ do domu, w stanie ogólnym dobrym ale nadal z utrzymujàcà
si´ ma∏op∏ytkowoÊcià, niedokrwistoÊcià. W rozmazie obecne by∏y blasty. W badaniach
kontrolnych, w 2 miesiàcu ˝ycia, dziewczynka by∏a w stanie ogólnym dobrym,
bez cech skazy krwotocznej w skórze, w morfologii krwi obwodowej prawid∏owa leukocytoza
(9,1x10 9 /l), w rozmazie 6% limfocytów atypowych. Stwierdzano utrzymywanie
si´ ma∏op∏ytkowoÊci (45x10 9 /l). Miesiàc póêniej w morfologii krwi obwodowej
stwierdzono normalizacj´ poziomu p∏ytek (150x10 9 /l) oraz prawid∏owy rozmaz krwi
obwodowej. Po kolejnych dwóch miesiàcach – 5 miesi´cy od poczàtku obserwacji wykonano
kontrolne badanie szpiku, które by∏o prawid∏owe. Wówczas dziewczynka zosta∏a
zakwalifikowana do operacji kardiochirurgicznej, która jednak zakoƒczy∏a si´
niepomyÊlnie. Dziecko zmar∏o w pierwszej dobie po zabiegu wÊród objawów ma∏ego
rzutu serca.
DYSKUSJA
Opisane przypadki potwierdzajà istnienie trudnoÊci w ró˝nicowaniu bia∏aczki
wrodzonej i przemijajàcego zespo∏u mieloproliferacyjnego. Jedynym kryterium odró˝niajàcym
te choroby we wst´pnym okresie mo˝e byç stwierdzenie trisomii 21 pary lub
innych nieprawid∏owoÊci chromosomu 21. Ich wykrycie, nie wyklucza jednak mo˝liwoÊci
wystàpienia wrodzonej bia∏aczki, tak wi´c diagnoza mo˝e byç postawiona retrospektywnie,
w zale˝noÊci od klinicznego przebiegu choroby.
Istniejà pewne odr´bnoÊci w symptomatologii obu tych schorzeƒ. W 30-60%
przypadków CL w odró˝nieniu od TMD wyst´pujà zmiany skórne pod postacià grudkowo-guzkowych
wykwitów wielkoÊci od kilku milimetrów do kilku centymetrów,
twardych, ruchomych wzgl´dem pod∏o˝a, barwy od sino-fioletowej do czerwonej lub
bràzowej. Histologicznie zmiany te stanowià nacieki z m∏odych komórek hematopoezy
w warstwie Êrodkowej i g∏´bokiej skóry w∏aÊciwej i mogà byç jedynym przejawem CL
lub poprzedzaç objawy wynikajàce z nacieczenia szpiku (1,3,13). Inne objawy jak wybroczyny,
wylewy podskórne, bladoÊç pow∏ok, hepatosplenomegalia sà podobne
599

600
Teresa Jackowska i wsp.
w obu zespo∏ach chorobowych. Cechà ró˝nicujàcà mogà byç zmiany chorobowe
stwierdzane w oÊrodkowym uk∏adzie nerwowym, które sà wykrywane w 50% przypadków
CL, a nie wyst´puje w TMD (3). U noworodków z CL i TMD zwykle stwierdza
si´ wi´kszy procent blastów w krwi obwodowej ni˝ w szpiku (8). Jednak w CL sà to
najcz´Êciej blasty o fenotypie monoblastów lub mielomonoblastów (M5 lub M4 wg
FAB), a w TMD sà to megakarioblasty lub erytroblasty (3,5).
Etiologia CL i TMD jest nieznana. Wrodzona bia∏aczka nie wyst´puje u noworodków,
których matki przeby∏y ostrà bia∏aczk´ przed lub w czasie cià˝y. Nie wykazano
zwiàzku pomi´dzy p∏odowà lub pozamacicznà ekspozycjà na promienie rentgenowskie
lub inne potencjalnie toksyczne substancje, a wystàpieniem bia∏aczki wrodzonej.
Istniejà jednak sugestie, ˝e inhibitory DNA-topoizomerazy II zawarte w spo˝ywanych
przez matk´ Êwie˝ych warzywach i kawie, a tak˝e marihuana, pestycydy, jak równie˝
nara˝enie ojca na kontakt z rozpuszczalnikami i ropà naftowà mogà byç czynnikami
ryzyka wystàpienia bia∏aczki wrodzonej (5,7,13).
Krótki okres latencji i brak znanych kancerogenów sugerujà rol´ genetycznych
mechanizmów w patogenezie CL. Zarówno we wrodzonej ostrej bia∏aczce limfoblastycznej
jak i mieloblastycznej, w 70% przypadków stwierdzane sà rearan˝acje genu
MLL w regionie 11q23 (5). Przypadki te charakteryzujà si´ bardzo ci´˝kim klinicznym
przebiegiem, wysokà leukocytozà i wczesnym zaj´ciem oÊrodkowego uk∏adu nerwowego
(13). Innymi cz´sto wykrywanymi nieprawid∏owoÊciami kariotypu sà translokacje:
t(8;16), t(1;14), t(9;11), t(4;11), t(11;19) (2,7,13). W chwili rozpoznania u naszego pacjenta
z CL nie by∏o wykonywane rutynowo badanie genetyczne szpiku, co uniemo˝liwia
potwierdzenie rozpoznania.
Zupe∏nie inny jest kliniczny przebieg CL i TMD. Ci´˝ki, oporny na chemioterapi´,
obarczony wysokà ÊmiertelnoÊcià w CL (prawdopodobieƒstwo 2-letniego prze˝ycia
wolnego od zdarzeƒ wynosi ok. 30%) i zwykle ∏agodny, samoust´pujàcy w TMD
(3). Taki przebieg choroby obserwowaliÊmy u naszych pacjentów. Nale˝y jednak pami´taç,
˝e w 19% TMD mo˝e dojÊç do zagra˝ajàcych ˝yciu powik∏aƒ, takich jak: post´pujàca
marskoÊç wàtroby, uogólniony obrz´k p∏odu, niewydolnoÊç krà˝eniowo-oddechowa.
Przypadki te dobrze odpowiadajà na leczenie niskimi dawkami Ara-C (11).
Z drugiej strony, CL mo˝e ulec spontanicznej remisji. Dotychczas opisano 16 przypadków
spontanicznej remisji wrodzonej bia∏aczki, w 14 z nich stwierdzano zaj´cie skóry.
Okres utrzymywania si´ remisji wynosi∏ od kilku miesi´cy do 16 lat, a kilkoro dzieci
˝yje w drugiej remisji (13).
Jakie wi´c powinno byç post´powanie z noworodkiem z podejrzeniem wrodzonej
bia∏aczki? Wydaje si´, ˝e najw∏aÊciwsze jest poczàtkowe leczenie zachowawcze. Zaleca
si´ odroczenie leczenia przeciwnowotworowego do czasu uzyskania wyniku badania
cytogenetycznego. Rozpoznanie TMD lub CL mo˝e byç czasami postawione na podstawie
przebiegu klinicznego, jeÊli dojdzie do spontanicznej remisji choroby. ÂmiertelnoÊç
w przypadkach CL, w których nie dosz∏o do samoistnej remisji, jest wysoka. BezpoÊrednim
zagro˝eniem dla ˝ycia jest leukostaza na poczàtku choroby. Dlatego te˝,
zwalczanie jej objawów, w tym nawet wykonanie transfuzji wymiennej, ma priorytet
przed podaniem cytostatyków (1,2). Chemioterapia w tej grupie wiekowej obarczona
jest licznymi powik∏aniami, dlatego decyzja o jej w∏àczeniu musi byç bardzo ostro˝na
i wywa˝ona. Wskazaniem do w∏àczenia leczenia przeciwnowotworowego powinna byç
progresja choroby lub stwierdzenie rearan˝acji 11q23 (13,14).

Poziom ekspresji genu c-myb w komórkach nowotworowych u dzieci chorych na ostre bia∏aczki
PIÂMIENNICTWO
1. Radwaƒska U.: Bia∏aczka wrodzona. Volumed; Bia∏aczki u dzieci. Wroc∏aw 1998.
2. Soƒta-Jakimczyk D. i wsp.: Ostra bia∏aczka limfoblastyczna u 3-tygodniowego noworodka.
Wiad. Lek., 2004, LVII, 7-8.
3. Bresters i wsp.: Congenital leukaemie: the Dutch experience and review of literature. Br. J.
Haematol., 2002, 117, 513-524.
4. Sansone R. i wsp.: Congenital leukemia: persistent spontaneous regression in a patient with
an acquired abnormal karyotype. Acta Hematol., 1989, 81, 48-50.
5. Fernandez C. i wsp.: Congenital leukemia: successful treatment of a newborn with
t(5;11)(q31;q23). J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1999, 21, 152-157.
6. Dinulos J. i wsp.: Spontaneous remission of congenital leukemia. J. Pediatr., 1997, 131, 300-
-303.
7. Mora J. i wsp.: Spontaneous remission of congenital nonlymphoblastic leukemia with normal
karyotype in twins. Med. Pediatr. Oncol., 2000, 35, 110-113.
8. Lampkin B.: The newborn infant with leukemia. J. Pediatr., 1997, 131, 176-177.
9. Worth L. i wsp.: Transient leukemia with extreme basophilia in a phenotypically normal infant
with blast cells containing a pseudodiploid clone, 46,XY i(21)(q10). J. Pediatr. Hematol.
Oncol., 1999, 21, 63-66.
10. Homans A. i wsp.: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy
21. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1993, 15, 392-397.
11. Al-Kasim F. i wsp.: Incidence and treatment of potentially lethal diseases in transient leukemia
of Down Syndrome: Pediatric Oncology Group Study. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2002,
24, 9-13.
12. Brisette M. i wsp.: Acute megakaryoblastic leukemia following transient myeloproliferative
disorder in a patient without Down Syndrome. Am. J. Hematol., 1994, 47, 316-319.
13. Grundy R. i wsp.: Spontaneous remission of congenital leukemia: a case for conservative
treatment. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2000, 22, 252-255.
14. Van den Berg H. i wsp.: Spontaneous remission in congenital leukemia is not related to
(mosaic) trisomy 21: case presentation and literature review. Pediatr. Hematol. Oncol., 2004, 21,
135-144.
601
Teresa Jackowska
Katedra i Klinika Pediatrii
Hematologii i Onkologii
Akademii Medycznej
00-576 Warszawa
ul. Marsza∏kowska 24
tel: 22 522 74 88
e-mail: tjackowska@litewska.edu.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Monika Pogorza∏a, Jan Styczyƒski, Katarzyna Jankowska,
Andrzej Kurylak, Mariusz Wysocki
ZASTOSOWANIE IMATINIBU W TERAPII
PRZEWLEK¸EJ BIA¸ACZKI SZPIKOWEJ U DZIECI.
DONIESIENIE WST¢PNE
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii
i Onkologii, Collegium Medicum
im. L. Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytet Miko∏aja Kopernika
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki
Streszczenie. Celem pracy jest wst´pna ocena skutecznoÊci i wyst´powania niepo-
˝àdanych objawów po zastosowaniu imatinibu, selektywnego inhibitora kinazy tyrozynowej
u dzieci z przewlek∏à bia∏aczkà szpikowà.
Pacjenci i metody: badaniami obj´to 6 pacjentów w wieku 7-12 lat. Ca∏kowity czas
obserwacji pacjentów wynosi∏ od 5,5 do 25,5 miesi´cy. Lek stosowano w dawce 340
mg/m 2 /dob´ (dawka maksymalna 400 mg) przez okres 2,5 do 14,5 miesi´cy. Czas
podawania imatinibu by∏ uzale˝niony od mo˝liwoÊci wykonania transplantacji komórek
hematopoetycznych, do której docelowo zostali zakwalifikowani wszyscy
analizowani pacjenci.
Wyniki: remisj´ hematologicznà ca∏kowità oraz remisj´ cytogenetycznà opartà na
iloÊciowej ocenie chromosomu Ph uzyskano u 5 z 6 leczonych pacjentów (ca∏kowità
u 3, wi´kszà u 2 dzieci). Remisj´ molekularnà w okresie obserwacji uzyska∏o 3
pacjentów. OpornoÊç na imatinib wystàpi∏a u 1 pacjenta, który rozpoczà∏ leczenie
w fazie kryzy limfoblastycznej. Obserwowane przez nas objawy niepo˝àdane dotyczy∏y
wystàpienia bólów koƒczyn dolnych oraz ∏agodnej supresji szpiku.
Wnioski: imatinib w naszych badaniach okaza∏ si´ lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym
przez dzieci z przewlek∏à bia∏aczkà szpikowà. Jego skutecznoÊç mo˝e
byç jednak ograniczona w zaawansowanej fazie choroby. Konieczne sà dalsze badania
nad skutecznoÊcià dzia∏ania imatinibu oraz opracowanie najw∏aÊciwszego
dawkowania.
S∏owa kluczowe: przewlek∏a bia∏aczka szpikowa, chromosom Philadelphia, dzieci,
imatinib mesylate, opornoÊç

604
Monika Pogorza∏a i wsp.
IMATINIB MESYLATE IN TREATMENT OF CHILDHOOD CHRONIC
MYELOID LEUKEMIA. PRELIMINARY REPORT
Abstract. The aim of this preliminary study was to estimate the efficacy and adverse
events of imatinib, a selective tyrosine kinase inhibitor, in children with chronic
myeloid leukemia.
Material and methods: six children aged 7-12 with follow-up from 5,5 to 25,5 months
were enrolled into the study. Imatinib was administered in daily dose 340 mg/m 2
(maximum 400 mg) and was continued for a period from 2,5 to 14,5 months until
haematopoietic stem cell transplantation.
Results: complete haematological remission was achieved in 5 out of 6 patients.
Complete and major cytogenetic remission was achieved in 3 and 2 children, respectively.
Molecular remission was achieved in 3 children with complete cytogenetic
remission. One child with chronic myeloid leukemia diagnosed at blast crisis demonstrated
resistance to imatinib therapy. During imatinib therapy myalgia, osteoalgia
and mild myelosuppression were observed.
Conclusions: imatinib seems to be an efficient and well tolerated drug in children
with chronic myeloid leukemia. However, its use in advanced leukemia may be ineffective.
Therefore, further research on the efficacy of imatinib should be carried
out as well as the most effective dosage needs to be worked out.
Key words: chronic myeloid leukemia, chromosome Philadelphia, children, imatinib
mesylate, resistance
WST¢P
Przewlek∏a bia∏aczka szpikowa (CML, chronic myeloid leukemia) jest niezwykle
rzadkim nowotworem uk∏adu krwiotwórczego w wieku rozwojowym stanowiàc zaledwie
2% wszystkich bia∏aczek u dzieci (1). Obraz kliniczny choroby, kryteria rozpoznania
i monitorowania remisji oraz wyniki leczenia CML sà podobne u dzieci i doros∏ych.
Wobec nietrwa∏ych remisji CML uzyskiwanych po terapii z zastosowaniem hydroksymocznika
(HU), interferonu alfa (IFN) z lub bez cytarabiny (ARA-C) (2), najskuteczniejszà
formà terapii przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej jest transplantacja allogenicznych
komórek hematopoetycznych szpiku (3-5). Metoda ta jest jednak zwiàzana
z du˝ym odsetkiem powik∏aƒ w okresie oko∏oprzeszczepowym (ÊmiertelnoÊç do 20%)
oraz w 17 procentach z ryzykiem wznowy procesu po przeszczepie (5). Uzasadnia to
koniecznoÊç poszukiwania nowych, bardziej skutecznych i bezpiecznych metod terapii.
W 95% przypadków CML stwierdza si´ obecnoÊç chromosomu Philadelphia (Ph),
który powstaje w wyniku wzajemnej translokacji d∏ugich ramion chromosomu 9 (zawierajàcego
gen abl) i 22 (zawierajàcego gen bcr) (6). Powsta∏y wskutek aberracji t(9;22) gen
fuzyjny bcr/abl odpowiada za syntez´ patologicznego bia∏ka o aktywnoÊci kinazy tyrozynowej,
które wp∏ywajàc na wewnàtrzkomórkowe mechanizmy sygnalizacyjne prowadzi
poprzez zahamowanie apoptozy i zwi´kszenie aktywnoÊci proliferacyjnej do transformacji
nowotworowej komórek (7). Identyfikacja g∏ównego mechanizmu rozwoju CML przyczyni∏a
si´ do zsyntetyzowania substancji o cechach selektywnego inhibitora bcr-abl kina-

Zastosowanie imatinibu w terapii przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej u dzieci. Doniesienie wst´pne
zy tyrozynowej – STI 571 (Signal Transduction Inhibitor) (8), która pod nazwà imatinib
(imatinib mesylate) zosta∏a w 1998 roku wprowadzona do badaƒ klinicznych.
Obiecujàce wyniki badaƒ nad zastosowaniem imatinibu w terapii bia∏aczek Ph
(+) u doros∏ych spowodowa∏y podj´cie prób zastosowania go u dzieci. W 2003 roku
imatinib zosta∏ zarejestrowany przez Amerykaƒskà Komisj´ ds. Leków i ˚ywnoÊci
(Food and Drug Administration, FDA) do stosowania u dzieci z przewlek∏à bia∏aczkà
szpikowà (9).
Celem pracy by∏a ocena efektów terapii imatinibem dzieci z przewlek∏à bia∏aczkà
szpikowà Ph (+) w aspekcie jego skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa.
PACJENCI I METODY
Analizie poddano 6 pacjentów (2 dziewczynki i 4 ch∏opców) z przewlek∏à bia∏aczkà
szpikowà rozpoznanà de novo, leczonych w klinice w okresie od 1.08.2003 do
30.09.2005. Wiek dzieci w momencie rozpoznania wynosi∏ od 7 lat 5 miesi´cy do 12 lat
5 miesi´cy (mediana wieku 8 lat 9 miesi´cy).
Rozpoznanie CML oparto na kryteriach opracowanych przez Polskà Pediatrycznà
Grup´ ds. Leczenia Bia∏aczek i Ch∏oniaków zawartych w Programie Leczenia Przewlek∏ej
Bia∏aczki Szpikowej typu Doros∏ych u Dzieci (Ka∏wak K, Chybicka A, Klinika Onkologii
i Hematologii Dzieci´cej AM we Wroc∏awiu, 2002): (1) wzrost liczby granulocytów
we krwi obwodowej powy˝ej 30 G/l, (2) obecnoÊç wszystkich stadiów rozwojowych
szeregu granulocytarnego w rozmazie krwi obwodowej (mielocyty, promielocyty, mieloblasty),
(3) szpik bogatokomórkowy oceniany w mielogramie, (4) obecnoÊç chromosomu
Philadelphia w analizie chromosomalnej i/lub obecnoÊç rearan˝acji bcr-abl w badaniu
molekularnym, (5) niespe∏nienie kryteriów rozpoznania ostrej bia∏aczki oraz wykluczenie
innych chorób mieloproliferacyjnych (CMML – przewlek∏a bia∏aczka mielomonocytowa;
JCML – postaç m∏odzieƒcza przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej, osteomielofibroza).
U 5 dzieci CML zosta∏a zdiagnozowana w fazie przewlek∏ej, a u jednego w fazie
kryzy blastycznej. U wszystkich pacjentów w chwili rozpoznania obliczano wskaênik
rokowniczy wg Hasforda (10) i na jego podstawie kwalifikowano do odpowiedniej grupy
ryzyka (tab.I).
Tabela I. Wskaênik prognostyczny wg Hasforda (10)
Table I. Hasford’s prognostic score (10)
0,6666 x wiek w latach age in years 50 → 1
+ 0,0420 x Êledziona w cm spleen size poni˝ej ∏uku ˝ebrowego below costal margin
+ 0,0584 x% blastów blasts % we krwi obwodowej in peripheral blood
+ 0,0413 x% eozynofili eosinophils % we krwi obwodowej in peripheral blood
+ 0,2039 x% bazofili basophils < 3% → 0; ≥ 3% → 1
+ 1,0956 x p∏ytki platelets < 1500 G/l → 0; ≥ 1500 G/l → 1
< 780
suma total x 1000 = wskaênik Hasforda Hasford’s score
grupa niskiego ryzyka low risk group, LR
780-1480 grupa poÊredniego ryzyka intermediate risk group, IR
> 1480 grupa wysokiego ryzyka high risk group, HR
605

606
Monika Pogorza∏a i wsp.
Po wst´pnej terapii hydroksymocznikiem (HU) przez okres 2 tygodni – 2 miesi´cy
i uzyskaniu cytoredukcji (liczba leukocytów < 30 G/l) wszyscy pacjenci otrzymywali
imatinib (Glivec®) w jednorazowej dawce 340 mg/m 2 /dob´ (maks. 400 mg/dob´).
Lek stosowano przez 2,5 do 14 miesi´cy. Czas podawania imatinibu by∏ uzale˝niony od
mo˝liwoÊci wykonania transplantacji komórek hematopoetycznych (HSCT, hematopoietic
stem cell transplantation), do której docelowo zostali zakwalifikowani wszyscy
analizowani pacjenci (5 do allogenicznej HSCT – w tym 3 od dawców nie spokrewnionych,
1 – do autologicznej HSCT z powodu braku zgodnego dawcy). Zabieg HSCT
wykonywano w pierwszej fazie przewlek∏ej (CP1, chronic phase) u 5 dzieci, a u jednego
w drugiej fazie przewlek∏ej (CP2). Wskaênik Gratwohla (tab. II) u pacjentów wynosi∏
0-2 pkt (11). Czas wykonania HSCT od momentu rozpoznania CML wynosi∏ od
4 do 19 miesi´cy.
Tabela II. Czynniki ryzyka przeszczepu w przewlek∏ej bia∏aczce szpikowej wg Gratwohla (11)
Table II. Stem cell transplantation risk factors for chronic myeloid leukemia by Gratwohl (11)
Dawca donor Punkty points
– HLA zgodne rodzeƒstwo
HLA-identical sibling donor
0
– dawca niespokrewniony lub nie w pe∏ni zgodny
unrelated or non-HLA identical donor
P∏eç dawca/biorca sex donor/ recipient
1
– kobieta / m´˝czyzna female/male 1
– pozosta∏e others
Faza choroby stage of disease
0
– przewlek∏a chronic phase 0
– akceleracji acceleration 1
– kryza blastyczna blast crisis
Czas trwania choroby time from diagnosis
2
– < 12 miesi´cy months 0
– > 12 miesi´cy months
Wiek age
1
– < 20 lat years 0
– 20-40 lat years 1
– > 40 lat years
Suma punktów total score
2
– minimum minimum 0
– maksimum maximum 7
Odpowiedê na leczenie imatinibem okreÊlano jako (12, 13):
1. Remisja hematologiczna ca∏kowita (CHR, complete hematologic remission)
oceniana na podstawie: obni˝enia leukocytozy

Zastosowanie imatinibu w terapii przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej u dzieci. Doniesienie wst´pne
2. Remisja cytogenetyczna (CR, cytogenetic remission) oparta na iloÊciowej ocenie
chromosomu Ph przy pomocy klasycznych technik prà˝kowych w jàdrach metafazalnych
komórek szpiku:
a) odpowiedê ca∏kowita (complete cytogenetic response) – chromosom Ph nieobecny,
b) odpowiedê wi´ksza (major cytogenetic response) – chromosom Ph obecny
w 1%-35% komórek,
c) odpowiedê mniejsza (minor cytogenetic response) – chromosom Ph obecny
w 35%- 95% komórek,
d) brak odpowiedzi (no response) – chromosom Ph obecny w > 95% ocenianych
komórek.
3. Remisja molekularna (MR, molecular remission) oparta na podstawie jako-
Êciowej oceny obecnoÊci rearan˝acji m/M bcr-abl dokonywanej metodà RT-PCR.
W trakcie prowadzenia terapii imatinibem kontrolowano parametry hematologiczne
oraz biochemiczne krwi obwodowej oraz rejestrowano zg∏aszane przez pacjentów
i ich rodziców objawy niepo˝àdane mogàce mieç zwiàzek ze stosowanà terapià.
Prawdopodobieƒstwo braku uzyskania remisji hematologicznej, cytologicznej
oraz molekularnej wyznaczono metodà Kaplana-Meiera.
WYNIKI
Charakterystyk´ przebiegu terapii imatinibem i dalszych losów pacjentów przedstawiono
w tabeli III. Ca∏kowity czas obserwacji pacjentów wynosi∏ od 5,5 do 25,5
miesi´cy (mediana 14,3 miesi´cy), czas stosowania terapii imatinibem – od 2,5 do 14,5
miesi´cy (mediana 7 miesi´cy). Najkrótszy okres stosowania imatinibu dotyczy∏ pacjenta
w fazie kryzy blastycznej, u którego po uzyskaniu remisji cytogenetycznej
mniejszej, rozwin´∏a si´ opornoÊç na ten lek i dosz∏o do rozwoju drugiej kryzy blastycznej.
W oparciu o wskaênik Hasforda, pi´ciu pacjentów zosta∏o zakwalifikowanych do
grupy niskiego ryzyka (wskaênik < 780), jeden – w fazie kryzy blastycznej – do grupy
poÊredniego ryzyka (wskaênik = 981).
Ca∏kowità remisj´ hematologicznà uzyska∏o 5/6 pacjentów w czasie 4 do 8 tygodni
od momentu rozpoznania choroby (w tym 3 pacjentów ju˝ w trakcie terapii hydroksymocznikiem).
Natomiast u pacjenta w fazie kryzy blastycznej, do momentu wystàpienia
drugiej fazy blastycznej, która nastàpi∏a w 10 tygodni od pierwotnej diagnozy,
osiàgni´to cz´Êciowà remisj´ hematologicznà.
Remisj´ cytogenetycznà ca∏kowità uzyska∏o 3 dzieci w czasie 4 do 8 miesi´cy od
chwili rozpocz´cia terapii imatinibem (tj. 5 do 10 miesi´cy od momentu rozpoznania),
a 2 dzieci osiàgn´∏o w okresie obserwacji remisj´ wi´kszà – po 3 i 5 miesiàcach terapii
imatinibem (tj. po 3,5 i 6 miesiàcach od rozpoznania CML). U jednego pacjenta uzyskano
po 10 tygodniach terapii remisj´ cytogenetycznà mniejszà.
Remisj´ molekularnà stwierdzono u 3 pacjentów jednoczasowo z osiàgni´ciem
przez nich ca∏kowitej remisji cytogenetycznej, u 2 dzieci (1 z wi´kszà i 1 z mniejszà
remisjà cytogenetycznà) nie osiàgni´to remisji molekularnej. Monitorowanie odpo-
607

608
Prawdopodobieƒstwo braku remisji
Monika Pogorza∏a i wsp.
wiedzi molekularnej nie by∏o mo˝liwe u jednego dziecka, u którego wynik badania
w kierunku obecnoÊci rearan˝acji m/M bcr-abl by∏ negatywny od momentu rozpoznania.
Tylko u dwójki dzieci obserwowano objawy niepo˝àdane w postaci dolegliwoÊci
bólowych koƒczyn dolnych, ust´pujàcych po niesterydowych lekach przeciwzapalnych.
U jednego z pacjentów, w wieku 5 lat, dolegliwoÊci bólowe wyst´powa∏y przez
kilka miesi´cy, jednak˝e analiza radiologiczna oraz markery stanu zapalnego i parametry
obrotu tkanki kostnej nie wykaza∏y patologii. U jednego pacjenta obserwowano
∏agodnà supresj´ czynnoÊci szpiku kostnego, wyra˝ajàcà si´ obni˝eniem liczby leukocytów
do 1,9 G/l i komórkowoÊci szpiku kostnego do 19 G/l.
Prawdopodobieƒstwo braku remisji hematologicznej cz´Êciowej, cytogenetycznej
wi´kszej oraz remisji molekularnej w trakcie terapii imatinibem przedstawiono na rycinie
1. Kumulacyjne prawdopodobieƒstwo rozwoju opornoÊci na imatinib wyznaczone
metodà Kaplana-Meiera dla ca∏ej grupy pacjentów wynios∏o 0,18. Przy uwzgl´dnieniu
pacjentów leczonych w fazie przewlek∏ej, zjawisko opornoÊci na imatinib nie rozwin´∏o
si´ w okresie terapii tym lekiem, czyli do momentu kwalifikacji do zabiegu
przeszczepienia komórek hematopoetycznych. Rodzaj przeszczepienia i jego wynik
przedstawiono w tabeli III.
Czas (mies)/months
Remisja
molekularna
cytogenetyczna
hematologiczna
Ryc. 1. Prawdopodobieƒstwo braku remisji hematologicznej, cytogenetycznej wi´kszej
i molekularnej podczas terapii imatinibem
Fig. 1. Probability of absence of haematological, major cytogenetic
and molecular remission during imatinib therapy

Tabela III. Charakterystyka kliniczna pacjentów i przebieg terapii
Table III. Clinical data of patients and the therapy
Zastosowanie imatinibu w terapii przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej u dzieci. Doniesienie wst´pne
Wskaênik Czas Czas osiàgni´cia remisji podawania Rodzaj HSCT/czas
LP Wiek P∏eç Hasforda imatinibu Time to remission od rozpoznania do zabiegu Dalsze losy
Age Gender Hasford’s Time of HSCT type and time to HSCT Follow-up
score imatinib Hematologiczna Cytogenetyczna Molekularna
therapy Haematologic Cytogenetic Molecular
1 12 lat ca∏kowita ca∏kowita ca∏kowita
5 miesi´cy M 162,7 14,5 miesiàca 4 tygodnie 3,5 miesiàca 3,5 miesiàca Auto-HSCT/19 miesi´cy CCR1
12 years M 14,5 months complete complete complete Auto-HSCT/19 months
5 months 4 weeks 3,5 months 3,5 months
212 lat ca∏kowita ca∏kowita ca∏kowita Allo-HSCT (dawca
5 miesi´cy ˚ 740,4 10,5 miesi´cy 8 tygodni 8 miesi´cy 8 miesi´cy niespokrewniony)/14 miesi´cy CCR1
12 years F 10,5 months complete complete complete Allo-HSCT – unrelated donor/
5 months 8 weeks 8 months 8 months 14 months
3 9 lat cz´Êciowa mniejsza nie Allo-HSCT (dawca Wznowa, 5,5 miesiàca
11 miesi´cy M 981 2,5 miesiàca 10 tygodni 2,5 miesiàca osiàgni´ta spokrewniony)/6 miesi´cy po HSCT
9 years M 2,5 months partial minor not Allo-HSCT – related donor/ relapse, 5,5 months
11 months 10 weeks 2,5 months achieved 6 months after HSCT
4 7 lat ca∏kowita cz´Êciowa nie Allo-HSCT (dawca
4 miesiàce M 535 7 miesi´cy 5 tygodni 5 miesi´cy osiàgni´ta niespokrewniony)/8 miesi´cy CCR1
7 years M 7 months complete partial not Allo-HSCT – unrelated
4 months 5 weeks 5 months achieved donor/8 months
Zgon, 7 miesiàcy po
5 5 lat M 410,4 7,5 miesi´cy ca∏kowita ca∏kowita ca∏kowita Allo-HSCT (dawca HSCT z powodu
8 tygodni 4 miesiàce 4 miesiàce niespokrewniony)/9 miesi´cy cGvHD
5 years M 7,5 months complete complete complete Allo-HSCT – unrelated death, 7 months
8 weeks 4 months 4 months donor/9 months after HSCT
due to cGvHD
6 7 lat ca∏kowita cz´Êciowa nie Allo-HSCT (dawca
10 miesi´cy ˚ 184,4 3,5 miesiàca 5 tygodni 3 miesiàce do oceny spokrewniony)/4 miesiàce CCR1
7 years F 3,5 months complete partial not Allo-HSCT – related
10 months 5 weeks 3 months evaluable donor/4 months
609
M – p∏eç m´ska (male); ˚ (F) – p∏eç ˝eƒska (female); HSCT – transplantacja komórek hematopoetycznych (hematopoietic stem cell transplantation); CCR – ca∏kowita
remisja kliniczna (complete clinical remission); cGvHD – przewlek∏a choroba przeszczep przeciwko gospodarzodowi (chronic graft versus host disease)

610
Monika Pogorza∏a i wsp.
DYSKUSJA
W poszukiwaniu skutecznej i bezpiecznej metody leczenia CML u dzieci oraz wobec
korzystnych wyników leczenia imatinibem CML u doros∏ych, w pracy podj´to prób´
zastosowania go w terapii CML u dzieci.
Poddani analizie pacjenci dobrze tolerowali stosowanà dawk´ leku. Lek okaza∏
si´ skuteczny w kategoriach osiàgania ca∏kowitej remisji hematologicznej i cytogenetycznej
wi´kszej (u 5/6 pacjentów) oraz molekularnej (u 3/6 pacjentów). U 5 na 6 dzieci,
imatinib pozwoli∏ na bezpieczne doprowadzenie pacjentów do zabiegu przeszczepienia
komórek hematopoetycznych i dalsze utrzymanie remisji. Jedynie u pacjenta,
u którego rozpoznanie CML nastàpi∏o w zaawansowanej fazie choroby, dosz∏o do rozwoju
opornoÊci na imatinib i wystàpienia drugiej fazy blastycznej. Pomimo uzyskania
drugiej fazy przewlek∏ej choroby i wykonania przeszczepienia allogenicznych komórek
hematopoetycznych, po którym stwierdzono 100% chimeryzm dawcy oraz obserwowano
skórnà postaç ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD,
graft-versus-host disease) IV stopnia (zaj´te 100% powierzchni skóry, z towarzyszàcym
odczynem p´cherzowym), u pacjenta tego dosz∏o do kolejnej, trzeciej fazy blastycznej.
W dost´pnej literaturze istnieje tylko jedna praca, dotyczàca badaƒ pierwszej fazy,
prezentujàca wyniki terapii CML z zastosowaniem imatinibu u dzieci (12). W badaniach
tych, przeprowadzonych u 12 dzieci, nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki
imatinibu, rekomendowano natomiast dwie dawki: 260 mg/m 2 /dob´ i 340 mg/m 2 /dob´,
które zapewniajà ekspozycj´ na lek odpowiadajàcà dawkom 400 i 600 mg/dob´ u doros∏ych.
Przy zastosowaniu tych dawek imatinibu uzyskano remisj´ cytogenetycznà
ca∏kowità u 10, a cz´Êciowà u 1 na 12 leczonych dzieci. Podawaniu leku towarzyszy∏o
stosunkowo niewiele objawów niepo˝àdanych, takich jak nudnoÊci, wymioty, zm´czenie,
wzrost aktywnoÊci AlAT lub AspAT i biegunka. Ka˝dy z nich wyst´powa∏ w mniej
ni˝ 4% wszystkich przeprowadzonych cykli terapeutycznych. Bóle stawowe, mi´Êniowe
oraz obrz´ki i przyrost masy cia∏a stwierdzono w mniej ni˝ 1,5% przeprowadzonych
cykli terapeutycznych.
Imatinib jest przyk∏adem leku stosowanego w nowoczesnej przeciwnowotworowej
terapii celowanej, powodujàcego tylko nieznaczne objawy niepo˝àdane – o wiele
∏agodniejsze, ni˝ obserwowane podczas klasycznej chemioterapii stosowanej w terapii
bia∏aczek. Trzeba jednak mieç ÊwiadomoÊç, i˝ lek ten nie powoduje wyleczenia choroby,
lecz jedynie zahamowanie patologicznego szlaku przesy∏ania sygna∏u wewnàtrzkomórkowego,
a zatem pacjent zakwalifikowany do terapii imatinibem, musi przyjmowaç
go na sta∏e, przez ca∏e ˝ycie, a zaprzestanie terapii wià˝e si´ z aktywacjà patologicznych
przemian i nawrót choroby (14). Nadal jedynie przeszczepienie allogenicznych
komórek hematopoetycznych daje mo˝liwoÊç wyleczenia przewlek∏ej bia∏aczki
szpikowej (15), tak wi´c rola imatinibu w terapii CML nie jest jeszcze jednoznacznie
okreÊlona.
WNIOSKI
Imatinib pozwoli∏ na osiàgni´cie remisji u pacjentów leczonych w fazie przewlek∏ej
choroby i na bezpieczne przygotowanie do przeszczepienia komórek hematopo-

Zastosowanie imatinibu w terapii przewlek∏ej bia∏aczki szpikowej u dzieci. Doniesienie wst´pne
etycznych. By∏ jednak nieskuteczny u pacjenta w fazie kryzy blastycznej. W naszych
badaniach imatinib w dawce 340 mg/m 2 /dob´ okaza∏ si´ dobrze tolerowanym i bezpiecznym
lekiem dla dzieci z przewlek∏à bia∏aczkà szpikowà. W Êwietle doniesieƒ
o wi´kszej skutecznoÊci imatinibu stosowanego w wy˝szych dawkach u osób doros∏ych
(16), niezb´dne sà dalsze badania, zmierzajàce do ustalenia optymalnej dawki zapewniajàcej
najlepszy efekt terapeutyczny u dzieci.
PIÂMIENNICTWO
1. Kowalczyk J.R., Dudkiewicz E., Balwierz W., Bogus∏awska-Jaworska J., Rokicka-Milewska
R.: Incidence of childhood cancers in Poland in 1995-1999. Med. Sci Monit., 2002, 8(8),
CR587-590.
2. Cortes J.E., Talpaz M., Kantarjian H.: Chronic myelogenous leukemia: a review. Am. J.
Med., 1996, 100(5), 555-570.
3. Clift R.A., Appelbaum F.R., Thomas E.D.: Treatment of chronic myeloid leukemia by marrow
transplantation. Blood, 1993, 82(7), 1954-1956.
4. Dini G., Rondelli R., Miano M., Vossen J., Gluckman E., Peters C. i wsp.: Unrelated-donor
bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia
in children: experience of eight European Countries. The EBMT Paediatric Diseases
Working Party. Bone Marrow Transplant 1996, 18 Suppl, 2, 80-85.
5. Cwynarski K., Roberts I.A., Iacobelli S., van Biezen A., Brand R., Devergie A. i wsp.: Stem
cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood, 2003, 102(4), 1224-1231.
6. Rowley J.: Letter: a new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia
identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining [letter]. Nature, 1973, 243,
290-293.
7. Kabarowski J.H., Witte O.N.: Consequences of BCR-ABL expression within the hematopoietic
stem cell in chronic myeloid leukemia. Stem Cells, 2000, 18(6), 399-408.
8. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E., Ohno S., Segal G.M., Fanning S. i wsp.: Effects of
a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat.
Med. 1996, 2(5), 561-566.
9. FDA approves Gleevec for pediatric leukemia. FDA Consortium. 2003, 37, 6.
10. Hasford J., Pfirrmann M., Hehlmann R., Allan N.C., Baccarani M., Kluin-Nelemans J.C.
i wsp.: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated
with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project
Group. J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(11), 850-858.
11. Gratwohl A., Hermans J., Goldman J.M., Arcese W., Carreras E., Devergie A. i wsp.: Risk
assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow
transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. Lancet, 1998, 352(9134), 1087-1092.
12. Champagne M.A., Capdeville R., Krailo M., Qu W., Peng B., Rosamilia M. i wsp.: Imatinib
mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia:
results from a Children’s Oncology Group phase 1 study. Blood, 2004, 104(9), 2655-
-2660.
13. Prejzner W., Zaucha J.M., Sacha T., Salamanczuk Z., Pieƒkowska-Grela B., Haus O.
i wsp.: Standard post´powania diagnostycznego i monitorowania leczenia chorych z przewlek∏à
bia∏aczkà szpikowà. Acta Haematologica Polonica, 2005, 36(1), 113-127.
14. Goldman J.: CML resistance to tyrosine kinase inhibitors: how is the laboratory to tell?
Lab. Hematol., 2004, 10(3), 181-184.
611

612
Monika Pogorza∏a i wsp.
15. Goldman J., Apperley J., Kanfer E., Olavarria E., Marin D.: Imatinib or transplant for
chronic myeloid leukaemia? Lancet, 2003, 362(9378), 172-173.
16. Kantarjian H., Talpaz M., O’Brien S., Garcia-Manero G., Verstovsek S., Giles F. i wsp.:
High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive
chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood, 2004, 103(8), 2873-2878.
Monika Pogorza∏a
Katedra i Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii,
Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy,
Uniwersytet Miko∏aja Kopernika
ul. Curie-Sk∏odowskiej 9
85-094 Bydgoszcz
e-mail: m.pogorzala@cm.umk.pl
tel.: 52 585 48 60, fax: 52 585 48 67

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Teresa Stachowicz-Stencel 1 , Ewa Bieƒ 1 , El˝bieta Adamkiewicz-Dro˝yƒska 1 ,
Anna Szo∏kiewicz 1 , Krzysztof Kuziemski 2 , Piotr Lass 3 ,
Joanna Stefanowicz 1 , Danuta Sierota 1 , Katarzyna Po∏czyƒska 1 ,
Dorota Birkholz 1 , Marcin Hennig 1 , Anna Balcerska 1
POWIK¸ANIA P¸UCNE U DZIECI
WYLECZONYCH Z CHOROBY HODGKINA
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii
i Endokrynologii AM w Gdaƒsku1 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Balcerska
Klinika Alergologii AM w Gdaƒsku2 Kierownik: prof. dr hab. med. E. Jassem
Zak∏ad Medycyny Nuklearnej AM w Gdaƒsku3 Kierownik: prof. dr hab. med. P. Lass
Streszczenie. Cel pracy: wst´pna ocena cz´stoÊci wyst´powania powik∏aƒ p∏ucnych u dzieci
po pomyÊlnie zakoƒczonym leczeniu choroby Hodgkina (HD).
Materia∏ i metody: 42 dzieci z HD leczonych w Klinice Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii
AM w Gdaƒsku w latach 1994-2004. Stadia zaawansowania: II – 26 dzieci, III –
10, IV – 6; objawy ogólne obecne u 50% chorych. U 33 pacjentów stwierdzono zaj´cie Êródpiersia
i/lub wn´k p∏ucnych, u siedmiorga nacieczenie mià˝szu p∏uc, u jednego – oskrzeli. U 1/3 tych
chorych masywne zmiany w obr´bie klatki piersiowej by∏y klinicznie widoczne (objawy zespo-
∏u ˝y∏y g∏ównej górnej, kaszel, dusznoÊç, tamponada serca). Leczenie pacjentów prowadzono
wg schematów Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Bia∏aczek i Ch∏oniaków (PPG-BCh). Jedenastu
chorych wymaga∏o modyfikacji leczenia, w tym szeÊcioro zastosowania chemioterapii ocalajàcej
Salvage’95. 29 pacjentów otrzyma∏o napromieniania na obszar klatki piersiowej (klp)
w dawkach od 15 do 36,5Gy. Analizie poddano wydolnoÊç uk∏adu oddechowego na podstawie:
badania klinicznego, badania TK i rtg klp, spirometrii i scyntygrafii p∏uc.
Wyniki: powik∏ania p∏ucne pod postacià zmniejszonej tolerancji wysi∏ku fizycznego obserwowano
tylko u dwojga chorych. U cz´Êci spoÊród pozosta∏ych 40 pacjentów, stwierdzono
bezobjawowe odchylenia od normy w badaniach dodatkowych. Nieprawid∏owoÊci w obrazie
rtg klp (zw∏óknienia w Êródpiersiu górnym, pooperacyjne zrosty na kopule przepony i cechy
pneumonitis) stwierdzono u szeÊciorga dzieci, ograniczenie rezerw wentylacyjnych w spirometrii
u 12, zaÊ nieprawid∏owoÊci w perfuzji p∏uc u pi´ciorga. Cech zatorowoÊci p∏ucnej nie
stwierdzono u ˝adnego pacjenta. Wi´kszoÊç zaburzeƒ p∏ucnych dotyczy∏a chorych, u których
na wst´pie stwierdzono mas´ nowotworowà, zlokalizowanà w obr´bie klatki piersiowej,
zw∏aszcza rozleg∏à i powodujàcà wystàpienie objawów klinicznych. W grupie tej napromieniania
klatki piersiowej przeprowadzono u wszystkich z wyjàtkiem czworga dzieci, troje
chorych otrzyma∏o równie˝ agresywnà wielolekowà chemioterapi´ ocalajàcà.

614
Teresa Stachowicz-Stencel i wsp.
Wniosek: w badaniach w∏asnych powik∏ania ze strony uk∏adu oddechowego u dzieci po zakoƒczonym
leczeniu HD nie by∏y cz´ste i w wi´kszoÊci bezobjawowe. Obserwuje si´ je g∏ównie u pacjentów
z masywnym zaj´ciem Êródpiersia i/lub p∏uc przez proces nowotworowy. Zagadnienie
to wymaga kontynuacji badaƒ na wi´kszej grupie pacjentów i w d∏u˝szym okresie obserwacji.
S∏owa kluczowe: choroba Hodgkina, leczenie, radioterapia, powik∏ania p∏ucne, dzieci
COMPLICATIONS IN CHILDREN CURED FROM HODGKIN’S DISEASE
Abstract. The aim of the study was to evaluate the incidence of pulmonary complications
in children cured from Hodgkin’s disease (HD).
Material and methods: 42 children with HD were treated in the Department of Paediatrics,
Haematology, Oncology and Endocrinology, Medical University of Gdansk, between 1994
and 2004. Stages of HD: II – 26 children, III – 10, IV – 6; general symptoms (group B)
were present in 50% of patients. Mediastinal involvement was found in 33 children, lung parenchyma
infiltration in seven and bronchi involvement in one. In 1/3 of these patients the localization
of HD within the chest was massive and symptomatic with signs of the superior caval
vein symptoms, cough, dyspnea and cardiac tamponade. The treatment was conducted according
to the schemes of the Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group.
Eleven patients required therapy modification including six, in whom the intense line II chemotherapy
Salvage 95 was introduced. 29 patients received chest irradiation with doses between
15 and 36,5 Gy. Pulmonary function was evaluated from the results of clinical examination,
chest radiography (CXR), computed tomography, spirometry and lung scintigraphy.
Results: pulmonary complications occurring as fatigue and diminished physical effort tolerance
was observed in only two children. Some of the remaining 40 patients demonstrated
asymptomatic abnormalities in the analysed tests. Abnormalities in CXR (upper mediastinal
fibrosis, postoperational changes within the diaphragm and pneumonitis) were found in
six children, minor ventillation problems in spirometry – in 12 and decreased lung perfusion
in five. The scintigraphic signs of lung embolisation were not observed in our material.
Most of the pulmonary complications occurred in children with enlarged lymph notes located
within the chest, especially these with bulky disease presenting with cardio-pulmonary
symptoms. In this group of patients the chest irradiation was performed in all except four
children, three patients were also administered aggressive salvage chemotherapy.
Conclusion: the pulmonary complications in children after completed therapy of HD are
not common and mainly asymptomatic and occur predominantly in patients with massive
mediastinal and/or lung involvement at diagnosis. The issue needs further evaluation of a
more numerous group of HD survivors and a longer follow-up.
Key words: Hodgkin’s disease, treatment, pulmonary complications, children
WST¢P
Wzrost odsetka trwa∏ych wyleczeƒ w chorobie Hodgkina u dzieci wià˝e si´
z mo˝liwoÊcià ujawnienia si´ powik∏aƒ skojarzonej chemio- i radioterapii. Obejmujà
one mi´dzy innymi zaburzenia ze strony uk∏adu oddechowego, które mogà w sposób
istotny wp∏ywaç na jakoÊç ˝ycia wyleczonego pacjenta (1-4).
Patogeneza oddzia∏ywania poszczególnych cytostatyków oraz energii promienistej
na tkank´ p∏ucnà jest z∏o˝ona. Prawdopodobnie dochodzi do toksycznego uszko-

Powik∏ania p∏ucne u dzieci wyleczonych z choroby Hodgkina
dzenia p∏ucnych naczyƒ w∏osowatych oraz pneumocytów typu I, uwalniania wolnych
rodników tlenowych, rozwoju reakcji zapalnej, a nast´pnie do dalszego uszkodzenia
tkanek i pobudzenia w∏óknienia (1). Do cytostatyków, stosowanych w leczeniu HD,
dzia∏ajàcych toksycznie na tkank´ p∏ucnà, zalicza si´ g∏ównie: bleomycyn´, doksorubicyn´,
karmustyn´ oraz leki alkilujàce (2, 3). Uszkadzajàcy wp∏yw radioterapii na tkank´
p∏ucnà zosta∏ udokumentowany, a stopieƒ nasilenia reakcji popromiennej zale˝y od
obj´toÊci napromienianej tkanki, wielkoÊci dawki ca∏kowitej i frakcyjnej (4, 5).
Celem pracy by∏a ocena cz´stoÊci wyst´powania póênych powik∏aƒ, dotyczàcych
uk∏adu oddechowego u dzieci po pomyÊlnie zakoƒczonym leczeniu z powodu HD.
MATERIA¸ I METODY
Badaniami obj´to 42 pacjentów, leczonych z powodu choroby Hodgkina w latach
1994-2004 w Klinice Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii AM w Gdaƒsku.
WÊród analizowanych dzieci by∏o 22 dziewczàt i 20 ch∏opców w wieku od 2 lat 3 mies. do
17 lat 3 mies., Êrednia 12 lat 2 mies. U 50% chorych obecne by∏y objawy ogólne. Rozk∏ad
stadiów zaawansowania przedstawia∏ si´ nast´pujàco: stadium II – 26 pacjentów, III – 10,
IV – 6. Dominowa∏ histologiczny typ NS, który rozpoznano u 31 pacjentów, w tym podtyp
NS1 u 27% i NS2 u 73%. U 33 chorych (79%) w momencie diagnozy stwierdzono zaj´cie
Êródpiersia i/ lub wn´k p∏ucnych, u siedmiorga – nacieczenie mià˝szu p∏uc, u jednego
– oskrzeli. Jedenastu chorych, w wi´kszoÊci z masywnymi zmianami Êródpiersia i/ lub p∏uc,
demonstrowa∏o objawy zespo∏u ˝y∏y g∏ównej górnej, kaszel, dusznoÊç, tamponad´ serca.
Leczenie prowadzono zgodnie ze schematami zalecanymi przez Polskà Pediatrycznà
Grup´ ds. Leczenia Bia∏aczek i Ch∏oniaków: HD-95 (22 chorych) oraz HD-97
(20 chorych). Chemioterapia I linii opiera∏a si´ na naprzemiennie podawanych cyklach
B-DOPA (bleomycyna, dakarbazyna, winkrystyna, prednizon, doksorubicyna)
i MVPP (nitrogranulogen, winblastyna, prednizon, prokarbazyna) (tab. I). Jedenastu
pacjentów wymaga∏o modyfikacji leczenia, w tym szeÊciu – zastosowania chemioterapii
ocalajàcej Salvage’ 95 (tab. II). 29 z 42 chorych otrzyma∏o napromieniania na obszar
klatki piersiowej w dawkach od 1500 do 3650 cGy.
Tabela I. Schematy chemioterapii I linii w leczeniu HD u dzieci
Table I. I st line chemotherapy protocols in children with HD
B-DOPA
Bleomycyna 4 mg/m 2 i.v. days 2 and 5
Vinkrystyna 1,5 mg/m 2 i.v. days 1 and 5
Dakarbazyna 150 mg/m 2 i.v. days 1-5
Adriamycyna 60 mg/m 2 i.v day 1
Prednizon 40 mg/m 2 p.o. days 1-5
MVPP
Nitrogranulogen 6 mg/m 2 i.v. days 1 and 8
Vinblastyna 6 mg/m 2 i.v. days 1 and 8
Prokarbazyna 100 mg/m 2 p.o. days 1-10
Prednizon 40 mg/m 2 p.o. days 1-10
615

616
Teresa Stachowicz-Stencel i wsp.
Tabela II. Schemat chemioterapii ocalajàcej Salvage’95
Table II. II nd line chemotherapy (Salvage’ 95) in HD in children
IEP
Ifosfamid 2 g/m 2 i.v. 1-5 days 6 cykli u 3 pacjentów
(po 2 cykle u 1 chorego)
Etopozyd 120 mg/m 2 i.v. 1-5 days 6 cycles in 3 patients
Encorton 100 mg/m 2 p.o 1-5 days (2 cycles in each)
ESHAP
CDDP (Cis-platin) 25 mg/m 2 i.v. 1-4 days 1 cykl u 1 pacjenta
Ara-C (Cytosar) 2 g/m 2 i.v. 5 day (mi´dzy cyklami IEP)
Metyloprednizolon 500 mg/m 2 i.v. 1-4 days 1 cycle in 1 patient
Etopozyd 40 mg/m 2 i.v. 1-4 days (between IEP cycles)
DEXA-BEAM
Dexamethasone 3 x 8 mg/d p.o. 1-10 days 2 cykle u 1 pacjenta – przed separacjà
BCNU (Carmustine) 60 mg/m 2 i.v. 2 day komórek krwiotwórczych
Melphalan 20 mg/m 2 i.v. 3 day 2 cycles in 1 patient
Etopozyd 200 mg/m 2 i.v. 4-7 days – before the peripheral blood
Cytarabine 100 mg/m 2 i.v. 4-7 days stem cell separation
Analizie poddano wydolnoÊç uk∏adu oddechowego na podstawie badania klinicznego,
tomografii komputerowej klatki piersiowej (TK), zdj´ç radiologicznych klatki
piersiowej (RTG klp), spirometrii i scyntygrafii p∏uc. U 22 chorych badania wykonano
co najmniej dwukrotnie, tj. bezpoÊrednio po leczeniu oraz w okresie od 1 roku 4
mies. do 6 lat (Êrednio 3,5 roku) po jego zakoƒczeniu. U 20 dzieci badanie przeprowadzono
jednorazowo w okresie od 2 mies. do 2 lat po leczeniu. Uzyskane wyniki badaƒ
odniesiono do wyjÊciowego stadium zaawansowania HD, jej typu histologicznego, dominujàcej
lokalizacji i zmian nowotworowych oraz sumarycznych dawek cytostatyków
i napromieniaƒ na obszar klatki piersiowej.
WYNIKI
Jawne kliniczne zaburzenia wydolnoÊci uk∏adu oddechowego pod postacià s∏abej
tolerancji wysi∏ku fizycznego stwierdzono jedynie u dwóch z 42 badanych pacjentów.
U jednego z nich w TK klp utrzymywa∏a si´ masa resztkowa w Êródpiersiu,
u drugiego – niewielkiego stopnia zaburzenia wentylacji typu restrykcyjnego w spirometrii.
Obaj chorzy w momencie rozpoznania HD prezentowali masywne zaj´cie
Êródpiersia i wn´k p∏ucnych, jeden pacjent równie˝ ogniskowe nacieki p∏uc. U obu zastosowano
leczenie skojarzone chemio- i radioterapi´ na klatk´ piersiowà (30 Gy).
W grupie 40 chorych, którzy nie prezentowali uchwytnych klinicznie zaburzeƒ p∏ucnych,
u cz´Êci stwierdzono nieprawid∏owoÊci w badaniach dodatkowych. RTG klp
ujawni∏ obecnoÊç zw∏óknieƒ w Êródpiersiu górnym u trojga chorych, pooperacyjne
zrosty na kopule przepony u jednego. Cechy pneumonitis stwierdzono u dwóch pacjentów,
którzy nie byli napromieniani, a zmiany w RTG ustàpi∏y ca∏kowicie po lecze-

Powik∏ania p∏ucne u dzieci wyleczonych z choroby Hodgkina
niu sterydami. W badaniu spirometrycznym, wykonanym bezpoÊrednio po leczeniu,
wykazano ma∏ego i Êredniego stopnia ograniczenie rezerw wentylacyjnych typu restrykcyjnego
(obni˝one VC, podwy˝szone FEV1 i FEV%VC) u siedmiu chorych, typu
obturacyjnego u dwóch, a mieszanego (obni˝one VC, FEV1 i PEF) u trzech.
U siedmiorga pacjentów zaburzenia te ustàpi∏y ca∏kowicie w trakcie dalszej obserwacji,
u trojga uleg∏y znacznej poprawie, u jednego pozosta∏y stabilne i u jednego nasili-
∏y si´ w kolejnych badaniach. W badaniu scyntygraficznym z zastosowaniem mikroalbuminy
znakowanej 99m Tc wykazano nieprawid∏owoÊci w perfuzji p∏uc u pi´ciorga
chorych. U trojga upoÊledzenie perfuzji segmentów szczytowych pól p∏ucnych
wspó∏istnia∏o z zaburzeniami wentylacji wykrytymi w spirometrii, u dwojga zaÊ stanowi∏o
izolowanà nieprawid∏owoÊç uk∏adu oddechowego. Cech zatorowoÊci nie
stwierdzono u ˝adnego pacjenta.
Wi´kszoÊç stwierdzanych zaburzeƒ p∏ucnych, zarówno jawnych klinicznie, jak
i stwierdzanych tylko w badaniach dodatkowych, dotyczy∏a chorych z rozleg∏à masà
nowotworowà, zlokalizowanà w obr´bie klp. U wszystkich tych pacjentów, z wyjàtkiem
czworga, przeprowadzono napromieniania klp, troje dzieci otrzyma∏o równie˝
agresywnà chemioterapi´ ocalajàcà. Z drugiej strony, istotnà patologi´ uk∏adu oddechowego
stwierdzono w co najmniej dwóch badaniach diagnostycznych u trojga z 13
chorych, którzy nie byli napromieniani na klp.
DYSKUSJA
DoÊwiadczenia oÊrodków onkologii dzieci´cej, wspó∏pracujàcych w ramach
PPG-BCh, w prowadzeniu wielolekowej chemioterapii skojarzonej z radioterapià
u dzieci z chorobà Hodgkina, pozwalajà na osiàgni´cie trwa∏ej remisji nowotworu
u ponad 90% chorych [6]. Sta∏y wzrost odsetka wyleczeƒ u dzieci z HD wià˝e si´ ze
zwi´kszonym ryzykiem rozwoju wczesnych i póênych powik∏aƒ stosowanej terapii,
wÊród których zaburzenia wydolnoÊci uk∏adu oddechowego stanowià istotny problem,
mogàcy pogorszyç jakoÊç ˝ycia wyleczonego pacjenta (1, 2, 7). Uszkadzajàce dzia∏anie
na tkank´ p∏ucnà wywiera zarówno radioterapia (8), jak i niektóre cytostatyki (wÊród
nich stosowane w leczeniu HD: bleomycyna i doksorubicyna), a efekt ten nasila si´
w przypadku skojarzenia obu tych metod leczenia (2, 5, 9). Dubray i wsp. oceniali cz´stoÊç
radiologicznych wskaêników uszkodzenia mià˝szu p∏ucnego w grupie 1048 chorych
doros∏ych, napromienianych na obszar klp z powodu HD dawkà 35-40 Gy. Nieprawid∏owoÊci
w obrazie RTG p∏uc stwierdzono u 195 chorych w okresie od 0 do 101
miesi´cy (mediana 6 miesi´cy) po zakoƒczonym leczeniu onkologicznym. Prawdopodobieƒstwo
ich wystàpienia w ciàgu 3 lat po RTX oceniono na 19% i wiàzano z wy˝szà
ca∏kowità dawkà RTX, wy˝szà dawkà frakcyjnà oraz obecnoÊcià objawów ogólnych
procesu ziarniczego w momencie diagnozy (10). W grupie 590 pacjentów doros∏ych
z HD, leczonych w latach 1969-1984, Tarbell i wsp. stwierdzili cechy pneumonitis
po zastosowaniu samej RTX Êródpiersia jedynie u 3% chorych. Odsetek ten wzrasta∏
znaczàco (do 15%) u chorych z masywnym zaj´ciem w´z∏ów klatki piersiowej,
u których przeprowadzono profilaktyczne napromienianie Êródpiersia i pól p∏ucnych.
Ten sposób terapii uznano w pracy za nie majàcy uzasadnienia, poniewa˝ nie zmniejsza∏
on ryzyka wznowy p∏ucnej. Ciekawa by∏a obserwacja znacznego odsetka zaburzeƒ
617

618
Teresa Stachowicz-Stencel i wsp.
uk∏adu oddechowego zwiàzanych z poda˝à chemioterapii, jednak zastosowanie leczenia
systemowego wyraênie poprawia∏o rokowanie u chorych w wy˝szych stadiach HD,
wobec czego autorzy uznali t´ metod´ leczenia za uzasadnionà, mimo ryzyka rozwoju
pneumopatii a˝ u 11% pacjentów (11). Z kolei Salloum i wsp., badajàc pulmonotoksyczny
wp∏yw megachemioterapii z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych
u pacjentów z HD i ch∏oniakiem nieziarniczym, nie stwierdzili pogorszenia
parametrów funkcji uk∏adu oddechowego w Êrednim okresie 76 tygodni po transplantacji,
nawet u chorych, u których ju˝ przed kondycjonowaniem do przeszczepu obserwowano
graniczne wskaêniki wydolnoÊci oddechowej (12).
Ryzyko wystàpienia powik∏aƒ p∏ucnych wÊród dzieci wyleczonych z choroby
Hodgkina nie zosta∏o precyzyjnie okreÊlone. Od lat w ramach Polskiej Grupy ds. Leczenia
Bia∏aczek i Ch∏oniaków prowadzone sà badania i analizy, majàce na celu stworzenie
optymalnego protoko∏u terapeutycznego, zapewniajàcego jak najwy˝szy odsetek
trwa∏ych remisji przy jednoczesnym niskim ryzyku rozwoju póênych powik∏aƒ narzàdowych
(6). W tym celu odstàpiono od napromieniania zaj´tych w´z∏ów ch∏onnych
u dzieci w najni˝szych, dobrze rokujàcych stadiach (I-IIA) i ograniczono dawk´ RTX
do 15 Gy u chorych z niewielkimi rozmiarami pakietów w´z∏owych, dobrze reagujàcych
na chemioterapi´. Przyczynkiem do podj´cia takich decyzji mog∏y byç mi´dzy innymi
obserwacje Bossi i wsp., którzy oceniali odsetek powik∏aƒ p∏ucnych u 27 dzieci
w okresie Êrednio 76 miesi´cy od zakoƒczenia leczenia HD (5). Autorzy ci stwierdzili,
i˝ skojarzona terapia HD prowadzona w wieku rozwojowym wià˝e si´ ze zwi´kszonym
ryzykiem rozwoju pneumopatii, szczególnie u pacjentów, którzy otrzymali leczenie
bardziej intensywne, takie jak: RTX Êródpiersia w dawce przekraczajàcej 20 Gy oraz
wi´kszà liczb´ bloków chemioterapii. Odmienne obserwacje poczynili Berg i wsp., którzy
u 21 dzieci leczonych samà chemioterapià (cykle MOPP i ABVD naprzemiennie)
nie stwierdzili powik∏aƒ ze strony uk∏adu oddechowego (13).
IntensywnoÊç leczenia HD u doros∏ych i dzieci zale˝y od stadium zaawansowania
choroby i obecnoÊci objawów ogólnych. Szczególnà grupà pacjentów sà chorzy z dominujàcà
lokalizacjà mas w´z∏owych w obr´bie Êródpiersia, stanowiàcy ponad 60%
dzieci z rozpoznaniem HD. Wprawdzie istniejà prace wykazujàce, i˝ masywne zaj´cie
Êródpiersia i du˝a ca∏kowita masa limfatyczna nie stanowià czynnika z∏ej prognozy
u dzieci z HD (7). Jednak u pacjentów tych cz´Êciej stwierdza si´ objawy ogólne choroby
oraz powolnà, niezadowalajàcà reakcj´ na leczenie, zwiàzanà prawdopodobnie
z mniejszà wra˝liwoÊcià na chemio-i radioterapi´ dominujàcà w tej grupie z podtypem
histologicznym NS2. W naszym materiale u wszystkich pacjentów êle reagujàcych na
standardowe leczenie stwierdzono wyjÊciowo niekorzystne prognostycznie objawy
ogólne HD oraz u wi´kszoÊci – obecnoÊç tzw. du˝ej masy nowotworowej w obr´bie
Êródpiersia o podtypie histologicznym NS2. Poniewa˝ z∏a reakcja zmian w´z∏owych
HD na leczenie I linii wymaga zastosowania agresywniejszej terapii chemicznej i wy˝szych
dawek radioterapii (nie przekraczajàcych jednak dawki 30 Gy przewidzianej
protoko∏em), to takie post´powanie mo˝e wiàzaç si´ z wy˝szym ryzykiem wystàpienia
póênych powik∏aƒ ze strony uk∏adu oddechowego, jak równie˝ zaburzeƒ uk∏adu sercowo-naczyniowego
i rozwoju wtórnych nowotworów (14, 15,16). Wed∏ug obserwacji
Sears i wsp. napromienianie zmian HD w dawce powy˝ej 40 Gy zwi´ksza istotnie ryzyko
póênych powik∏aƒ. Po 10 latach od zastosowania RTX u 14% pacjentów wystàpi∏a
niedoczynnoÊç tarczycy, zaÊ u 10% – wtórne nowotwory (17).

Powik∏ania p∏ucne u dzieci wyleczonych z choroby Hodgkina
W analizowanej przez nas grupie chorych oba przypadki jawnych klinicznie, jak
i wi´kszoÊç bezobjawowych zaburzeƒ p∏ucnych stwierdzano u pacjentów z rozleg∏ym
zaj´ciem Êródpiersia i/lub p∏uc przez proces ziarniczy, napromienianych na klp wy˝szà
kumulacyjnà dawkà, skojarzonà z d∏ugotrwa∏à (6-8 cykli) chemioterapià, a nawet
(w trzech przypadkach) agresywnà chemioterapià ocalajàcà. U ˝adnego chorego nie
zwi´kszano przewidzianej w schemacie leczniczym dawki RTX na obszar Êródpiersia,
zaÊ u czworga dzieci odstàpiono od zastosowania napromieniaƒ. W jednym przypadku
przyczynà by∏ m∏ody wiek dziecka (3,5 roku), w dwóch – przebycie agresywnej chemioterapii
Salvage, w kolejnym– brak zgody rodziców. Podobne stanowisko prezentuje
Grupa DAL, dowodzàc, ˝e dawk´ napromieniaƒ u dzieci z masywnym zaj´ciem
Êródpiersia zwi´kszaç nale˝y jedynie w przypadku niedostatecznej reakcji na chemioterapi´
(7). Niestety, mimo rezygnacji z RTX klp, w dalszej obserwacji a˝ u trojga
z czworga omawianych chorych stwierdzono radiologiczne cechy pneumopatii w co
najmniej dwóch ró˝nych badaniach diagnostycznych.
W analizowanej grupie 42 dzieci po pomyÊlnie zakoƒczonym leczeniu HD jawne
klinicznie objawy zaburzeƒ wydolnoÊci uk∏adu oddechowego wykazano jedynie u dwóch
pacjentów, u których wyjÊciowo stwierdzono masywne zaj´cie Êródpiersia i wn´k p∏ucnych
przez proces nowotworowy. U obojga dzieci obserwowano zmniejszonà tolerancj´
wysi∏ku fizycznego z towarzyszàcymi nieprawid∏owoÊciami obrazu TK klp oraz wynikami
spirometrii. Niecharakterystyczne objawy pneumopatii pod postacià wzmo˝onej
m´czliwoÊci opisywali tak˝e inni autorzy u pacjentów po leczeniu HD (18).
Wa˝nà wydaje si´ byç obserwacja, i˝ zdecydowana wi´kszoÊç niemych klinicznie
zaburzeƒ wykrytych u dzieci po leczeniu HD w badaniach obrazowych, scyntygrafii
p∏uc i/lub spirometrii mia∏a niewielkie nasilenie i ulega∏a poprawie w trakcie dalszej
obserwacji. Nie wyklucza to wystàpienia zaburzeƒ dotyczàcych uk∏adu oddechowego
w póêniejszym okresie czasu, co nakazuje prowadzenie dalszych regularnych badaƒ
wydolnoÊci uk∏adu oddechowego u pacjentów po leczeniu HD w okresie rozwojowym.
Wed∏ug wielu autorów powik∏ania p∏ucne wielokrotnie ujawniajà si´ dopiero po kilkunastu
latach od zakoƒczenia leczenia, doprowadzajàc do ci´˝kich komplikacji, a nawet
zgonu pacjenta (9, 19, 20). Bossi i wsp. podkreÊlajà, ˝e wystàpienie póênych objawów
ubocznych u dzieci po chemio- i radioterapii z powodu HD mo˝e nie tylko obni˝aç jakoÊç
˝ycia ozdrowieƒców, ale tak˝e wiàzaç si´ z wi´kszà podatnoÊcià na zanieczyszczenia
Êrodowiska, dym tytoniowy, infekcje i proces starzenia (5).
WNIOSKI
1. W badaniach w∏asnych powik∏ania ze strony uk∏adu oddechowego u dzieci po
zakoƒczonym leczeniu choroby Hodgkina obserwuje si´ niezbyt cz´sto i sà one zwykle
bezobjawowe.
2. Wyst´pujà one g∏ównie u pacjentów, u których na wst´pie stwierdzono mas´
nowotworowà zlokalizowanà w obr´bie klatki piersiowej, zw∏aszcza rozleg∏à i powodujàcà
objawy kliniczne.
3. Zagadnienie póênych powik∏aƒ p∏ucnych u dzieci po leczeniu choroby Hodgkina
wymaga kontynuacji badaƒ na wi´kszej grupie pacjentów i w d∏u˝szym okresie
obserwacji.
619

620
Teresa Stachowicz-Stencel i wsp.
PIÂMIENNICTWO
1. Pawlicki M., Rolski J. I., Wiczyƒska B.: Odleg∏e powik∏ania leczenia systemowego nowotworów.
[w:] Onkologia kliniczna pod red. M. Krzakowskiego, wyd. Borgis, Warszawa 2001, 518-533.
2. Lund M.B. i wsp.: Lung function impairment in long-term survivors of Hodgkin’s disease.
Ann. Oncol., 1995, 6, 495-501.
3. Henry-Amar M. i wsp.: Late treatment related complications of Hodgkins’s disease. Rev.
Prat., 1998, 15, 1092-1097.
4. Dubray B., Henry-Amar M., Meerwaldt J.H., Noordijk E.M., Dixon D.O., Cosset J.M.,
Thames H.D.: Radiation-induced lung damage after thoracic irradiation for Hodgkin’s disease:
the role of fractionation. Radiother. Oncol., 1995, 36(3), 211-217.
5. Bossi G., Cerveri I., Volpini E., Corsico A., Baio A., Corbella F., Klersy C., Arico M.: Long-
-term pulmonary sequelae after treatment of childhood Hodgkin’s disease. Ann. Oncol., 1997,
8 Suppl. 1, 19-24.
6. Balwierz W., Moryl-Bujakowska A., Depowska T., Klekawka T., Rokicka-Milewska R., Sopylo
B., Kolakowska-Mrozowska B., Chybicka A., Boguslawska-Jaworska J., Pisarek J., Ras M.,
Sonta-Jakimczyk D., Janik-Moszant A., Kolecki P., Kaczmarek-Kanold M., Kowalczyk J., Odoj
T., Matysiak M., Newecka-Samol T., Balcerska A., Adamkiewicz-Drozynska E., Wysocki M.,
Kurylak A.: Treatment regimen for children and adolescents with Hodgkin’s disease designed to
decrease late complications of radiotherapy. Med. Wieku Rozw., 2001, 5, 25-35.
7. Dieckmann K., Potter R., Hofmann J., Heinzl H., Wagner W., Schellong G.: Does bulky disease
at diagnosis influence outcome in childhood Hodgkin’s disease and require higher radiation
doses? Results from the German-Austrian Pediatric Multicenter Trial DAL-HD-90.; Int. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2003, 56, 644-652.
8. Villani F. i wsp.: Late pulmonary effects in favorable stage I and IIA Hodgkin’s disease treated
with radiotherapy alone. Am. J. Clin. Oncol., 2000, 23, 18-21.
9. Pape H. i wsp.: Interstitial pneumopathy after mantle field for Hodgkin’s disease. Eur. J.
Cancer., 1996, 32A, 2177-2180.
10. Dubray B., Henry-Amar M., Meerwaldt J.H., Noordijk E.M., Dixon D.O., Cosset J.M.:
Thames HD Radiation-induced lung damage after thoracic irradiation for Hodgkin’s disease:
the role of fractionation. Radiother. Oncol., 1995, 36 (3), 211-217.
11. Tarbell N.J., Thompson L., Mauch P.: Thoracic irradiation in Hodgkin’s disease: disease
control and long-term complications. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1990, 18, 275-281.
12. Salloum E., Jillella A.P., Nadkarni R., Seropian S., Hu G.L., D’Andrea E., Zelterman D.,
Cooper D.L.: Assessment of pulmonary and cardiac function after high dose chemotherapy
with BEAM and peripheral blood progenitor cell transplantation. Cancer, 1998, 82, 1506-1512.
13. Berg H., Stuve W., Behrendt H.: Treatment of Hodgkin’s disease in children with alternating
mechlorethamine, vincristine, procarbazine, and prednisone (MOPP) and adriamycin, bleomycin,
vinblastine, and dacarbazine (ABVD) courses without radiotherapy. Med. Pediatr. Oncol.,
1997, 29 (1), 23-27.
14. Meder J.: Ziarnica z∏oÊliwa. [w:] Onkologia kliniczna red. Krzakowski M.,wyd. medyczne
Borgis, Warszawa 2001, 437-468.
15. Shulman L.N. i wsp.: Current role of radiotherapy in Hodgkin’s and non- Hodgkin’s lymphoma.
Curr. Opin. Oncol., 1995, 7, 421-425.
16. Hudson M.M. i wsp.: Treatment of pediatric Hodgkin’s lymphoma. Semin.Hematol.,
1999, 36, 313-323.
17. Sears J.D. i wsp.: Definitive irradiation in the treatment of Hodgkin’s disease. Analysis of
outcome, prognostic factors, and long-term complicatons. Cancer, 1997, 79, 145-151.
18. Knobel H., Havard Loge J., Brit Lund M., Forfang K., Nome O., Kaasa S.: Late medical
complications and fatigue in Hodgkin’s disease survivors. J. Clin. Oncol., 2001, 19, 3226-3233.

Powik∏ania p∏ucne u dzieci wyleczonych z choroby Hodgkina
19. Polliack A.: Late therapy-induced cardiac and pulmonary complications in cured patients
with Hodgkin’s disease treated with conventional combination chemo- radiotherapy. Leuk.
Lymphoma, 1995, 15 Suppl 1, 7-10.
20. Pezner R.D., Horak D.A., Sayegh H.O., Lipsett J.A.: Spontaneous pneumothorax in patients
irradiated for Hodgkin’s disease and other malignant lymphomas Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys., 1990, 18(1), 193-198.
Teresa Stachowicz-Stencel
Klinika Pediatrii Hematologii,
Onkologii i Endokrynologii
Akademii Medycznej w Gdaƒsku
80-211 Gdaƒsk, ul. D´binki 7
tel. 058 349 28 92
fax. 058 349 28 63
e-mail: tsten@amg.gda.pl
621

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Maryna Krawczuk-Rybak 1 , El˝bieta Solarz 1 , Jan Gadomski 2 ,
Micha∏ Matysiak 2 , S∏awomir Wo∏czyƒski 3
OCENA FUNKCJI SPERMATOGENEZY I STEROIDOGENEZY
U M¸ODYCH M¢˚CZYZN LECZONYCH W DZIECI¡STWIE
Z POWODU CH¸ONIAKÓW NIEZIARNICZYCH
I ZIARNICY Z¸OÂLIWEJ
Klinika Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku1 Kierownik:
prof. dr hab. med. M. Krawczuk-Rybak
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Warszawie2 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Matysiak
Zak∏ad Endokrynologii Ginekologicznej
Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku3 Kierownik: prof. dr hab. med. S. Wo∏czyƒski3 Streszczenie. Wst´p: chemio-i radioterapia nowotworów powoduje szereg dzia∏aƒ niepo˝àdanych,
mi´dzy innymi uszkadza czynnoÊç gonad prowadzàc do d∏ugotrwa∏ej lub nieodwracalnej
bezp∏odnoÊci.
Cel: ocena spermato-i steroidogenezy u ch∏opców i m∏odych m´˝czyzn leczonych w przesz∏oÊci
z powodu ziarnicy z∏oÊliwej (HL) i nieziarniczych ch∏oniaków z∏oÊliwych (NHL).
Materia∏ i metody: w grupie 31 pacjentów leczonych z powodu HL przed 5,9 ± 3,3 latami,
16 pacjentów po leczeniu z powodu NHL przed 5,4±2,9 latami oraz u 20 zdrowych
m´˝czyzn dokonano oceny wartoÊci hormonów: folikulostymuliny (FSH), luteinizujàcego
(LH), testosteronu (met. immunoenzymatyczne) oraz inhibiny B (metoda
RIA). OkreÊlono równie˝ Êrednià obj´toÊç jàder. U 10 pacjentów wykonano badanie
nasienia.
Wyniki: 1. Pacjenci z NHL oraz HL w stadium zaawansowania I i IIa nie wykazywali nieprawid∏owoÊci
w przeprowadzonych badaniach hormonalnych. 2. U pacjentów z HL w stadium
zaawansowania IIb, IIIb i IV skojarzenie chemio-i radioterapii spowodowa∏o pojawienie
si´ cech Êwiadczàcych o zaburzeniach spermatogenezy (wzrost wartoÊci FSH, obni˝enie
inhibiny B) 3. WartoÊci testosteronu by∏y prawid∏owe u wszystkich pacjentów, a warto-
Êci LH – podwy˝szone u pacjentów z HL w IIIb i IV stadium zaawansowania.
Wnioski: 1. 1.U ch∏opców z ziarnicà z∏oÊliwà kompleksowe leczenie prowadzi w póêniejszym
wieku do zaburzeƒ funkcji gonad, zw∏aszcza procesu spermatogenezy. 2.Leczenie nieziarniczych
ch∏oniaków z∏oÊliwych zasadniczo nie uszkadza czynnoÊci gonady m´skiej. 3.
Nale˝y upowszechniaç stosowanie krioprezerwacji nasienia u m∏odych m´˝czyzn, szczegól-

624
Maryna Krawczuk-Rybak i wsp.
nie przed rozpocz´ciem leczenia ziarnicy z∏oÊliwej. 4. Istnieje koniecznoÊç poszukiwaƒ nowych
leków/programów terapeutycznych o mniejszym potencjale gonadotoksycznym.
S∏owa kluczowe: ziarnica z∏oÊliwa, ch∏oniak nieziarniczy, objawy uboczne, gonadotoksycznoÊç,
inhibina B
SPERMATO- AND STEROIDOGENESIS IN YOUNG MEN TREATED
FOR NON-HODGKIN’S AND HODGKIN’S LYMPHOMA DURING CHILDHOOD
Abstract. Introduction: chemo-and radiotherapy induce testicular damage leading to long-
-time or irreversible infertility.
Aim: to investigate testicular function (spermato-and steroidogenesis) in adolescents and
young men cured of Hodgkin’s lymphoma (HL) and non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).
Material and methods: in thirty one patients cured of HL 5,9 ± 3,3 years ago and sixteen
– cured of NHL before 5.44y ±2,9 and in twenty one healthy men, we measured serum levels
of follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), testosterone using
immunoenzymatic methods and inhibin B (RIA method). In ten patients, examination of
semen was made.
Results: 1. Patients with NHL and HL in clinical stage I and IIb, presented normal values
of all analyzed parameters. 2.The treatment for HL in IIb, IIIb, IV clinical stage with increasing
number of therapeutic protocols, especially together with radiotherapy, led to gonadal
dysfunctionin (increase of FSH, decrease of inhibin B values). 3.The values of testosterone
were normal in all patients, whereas LH was elevated in patients treated for HL
(stages IIIb and IV).
Conclusion: 1. Treatment for HL of higher clinical stage leads to gonadal dysfunction,
especially of spermatogenesis. 2.The treatment for NHL essentially does not have a gonadotoxic
effect. 3. The cryopreservation of sperm before starting the treatment should be especially
offered to young men with HL. 4.Overall, attempts must be made to design cytostatics protocols
less gonadotoxic than at present.
Key words: Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, late effects, gonodotoxicity,
inhibin B
WST¢P
Obserwowana od lat 70-tych systematyczna poprawa wyników leczenia dzieci
z chorobami nowotworowymi spowodowa∏a, i˝ coraz wi´ksza liczba pacjentów osiàga
wiek dojrza∏y. JednoczeÊnie mo˝emy obserwowaç liczne odleg∏e skutki niepo˝àdane
kompleksowego leczenia przeciwnowotworowego. Zaburzenia tempa wzrastania
i funkcji gruczo∏ów wydzielania wewn´trznego, zw∏aszcza przysadki mózgowej, tarczycy,
gonad nale˝à do najcz´stszych (1). Aczkolwiek nie stanowià zazwyczaj bezpo-
Êredniego zagro˝enia ˝ycia pacjentów, to jednak mogà byç przyczynà znacznego obni-
˝enia jego jakoÊci.
Niep∏odnoÊç, szczególnie m´ska, jest jednym z cz´Êciej wymienianych póênych
skutków niepo˝àdanych leczenia ziarnicy z∏oÊliwej (HL, Hodgkin lymphoma) (2).
Znacznie mniej jest doniesieƒ dotyczàcych gonadotoksycznoÊci terapii nieziarniczych
ch∏oniaków z∏oÊliwych (NHL,non-Hodgkin lymphoma).Brak jest nadal jednoznacz-

Ocena funkcji spermatogenezy i steroidogenezy u m∏odych m´˝czyzn leczonych w dzieciƒstwie
625
nego stanowiska odnoÊnie znaczenia wieku pacjentów leczonych z powodu choroby
nowotworowej oraz dawki sumarycznej poszczególnych cytostatyków na funkcj´ spermato-
i steroidogenezy.
Celem pracy by∏o okreÊlenie czynnoÊci gonad u m∏odych m´˝czyzn leczonych
w dzieciƒstwie z powodu ch∏oniaków ziarniczych i nieziarniczych. W badaniach
uwzgl´dniono wiek pacjentów w czasie leczenia, czas, jaki up∏ynà∏ od zakoƒczenia terapii,
stadium zaawansowania choroby oraz rozleg∏oÊç radioterapii pól brzusznych.
MATERIA¸ I METODY
Badania przeprowadzono w grupie 47 m∏odych doros∏ych, w tym 16 leczonych
z powodu NHL przed 5,44±2,92 laty (mediana 4,92) i 31 – z powodu ziarnicy z∏oÊliwej
przed 5,93±3,3 lat (mediana 6,24). W grupie pacjentów z NHL u trzech rozpoznano
T-NHL, a u 12 – B-NHL, u jednego – ch∏oniak olbrzymiokomórkowy anaplastyczny
(large cell anaplastic lymphoma, LCAL). WÊród pacjentów z HL, stwierdzono I 0
zaawansowania u jednego pacjenta, IIa 0 – u siedmiu, IIb 0 – u siedmiu, IIIb 0 – u trzynastu,
IV 0 – u trzech pacjentów.
W leczeniu NHL-T komórkowego zastosowano protokó∏ BFM 90 (Berlin-Frankfurt-Munster).W
sk∏ad protoko∏u wchodzà: enkorton, winkrystyna, daunorubicyna,
L-asparaginaza, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, metotreksat, adriamycyna, cytarabina
oraz cyklofosfamid w dawce ∏àcznej 3g/m 2 . W terapii NHL-B komórkowego stosowano
protokó∏ LMB 89 (n=5 pacjentów) lub BFM 90 (n=7 pacjentów), u pacjenta
z LCAL – protokó∏ BFM 90. Pacjenci z rozpoznaniem NHL-B oraz LCAL otrzymali
w protokole BFM-90 trzy bloki AA (vumon, cytarabina, winkrystyna, metotreksat,
ifosfamid, deksametazon) i 3 bloki BB (daunorubicyna, winkrystyna, metotreksat, cyklofosfamid).
Sumaryczna dawka cyklofosfamidu wynosi∏a 3g/m 2 . Pacjenci leczeni
zgodnie z protoko∏em LMB 89 otrzymali: w grupie B (n=4) prednizon, winkrystyn´,
adriamycyn´, metotreksat, cytarabin´ oraz cyklofosfamid (dawka sumaryczna 5,8
g/m 2 ); natomiast w grupie C (n=1) – dodatkowo vepesid, a cyklofosfamid w dawce sumarycznej
6,8 g/m 2 . Natomiast u pacjentów z HL stosowano naprzemiennie protoko-
∏y: MVPP (nitrogranulogen, winblastyna, prokarbazyna, enkorton) i B-DOPA (bleomycyna,
dakarbazyna, winkrystyna, adriamycyna, enkorton). W zale˝noÊci od stadium
zaawansowania stosowano: w I 0 – 2 protoko∏y B-DOPA, 1- MVPP, IIa 0 – 2 x B-
-DOPA i 2 x MVPP, IIb 0 – 3 x B-DOPA i 3 x MVPP oraz radioterapi´ pól brzusznych
(odwrócone Y), IIIb oraz IV 0 – 4 x B-DOPA, 4 x MVPP i radioterapi´ pól brzusznych.
Sumaryczne dawki leków o potencjalnym dzia∏aniu gonadotoksycznym przedstawiono
w tabeli I.
U dwóch pacjentów (z NHL-B i LCAL) dokonano autologicznego przeszczepu
szpiku. U wszystkich badanych pacjentów oznaczono poziom hormonów: folikulostymuliny-FSH,
hormonu luteinizujàcego -LH, testosteronu -T stosujàc techniki immunoenzymatyczne
oraz inhibiny B metodà radioimmunometrycznà (zestaw firmy Peninsula
Lab.INC). Przy u˝yciu orchidometru Pradera oceniono obj´toÊç jàder. Dziesi´ciu
m∏odych doros∏ych wyrazi∏o zgod´ na badanie nasienia. Grup´ kontrolnà stanowi∏o 21
m∏odych doros∏ych, zdrowych m´˝czyzn. Badania zosta∏y przeprowadzone za zgodà
Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku.

626
Maryna Krawczuk-Rybak i wsp.
Tabela I. WielkoÊç dawek kumulacyjnych cytostatyków gonadotoksycznych
zastosowanych w terapii HL w zale˝noÊci od stopnia zaawansowania
Table I. Cumulative doses of gonadotoxic agents used in children treated for HL
(according to clinical stage)
Cytostatyki Dawka sumaryczna (mg/m 2 )
Cytostatics Cumulative dose
Ia + Ib IIa IIb, IIIa IIIb, IV
Nitrogranulogen
Nitrogen mustard 1224 36 48
Prokarbazyna
Procarbazine 1000 2000 3000 4000
Winblastyna
Vinblastine 1224 36 48
WYNIKI
Poziomy FSH, LH, inhibiny B, testosteronu oraz obj´toÊci jàder w grupie badanej
oraz kontrolnej przedstawiono w tabeli II.
Tabela II. WartoÊci Êrednie (x ± SD) i mediana (M) badanych hormonów i obj´toÊci jàder
w grupie dzieci z nieziarniczym ch∏oniakiem z∏oÊliwym (NHL), ziarnicà z∏oÊliwà (HL)
w ró˝nych stopniach zaawansowania i w grupie kontrolnej
Table II. The mean (x ± SD) and median (M) values of analyzed hormones
and testicular volume in children with non-Hodgkin’s lymphoma (NHL),
Hodgkin’s lymphoma (HL) in different clinical stages and in the control group
NHL HL Grupa
kontrolna
Control
I + IIa IIb IIIb+ IV
N = 16 N = 8 N = 7 N = 16 N = 20
FSH (mIU/ml) 6,66 ± 9,24 3,16 ± 2,05 13,6 ± 6,96* 1 15,71 ± 9,2* 3,4 5,16 ± 2,93
M = 2,55 M = 2,70 M = 15,0 M = 16,4 M = 4,50
LH (mIU/ml) 3,42 ± 1,86 2,7 ± 1,24 6,78 ± 3,4* 2 6,01 ± 1,9* 3,4 3,39 ± 1,
M = 3,10 M = 2,9 M = 6,4 M =6,4 M = 3,25
Testosteron 545,55 ± 199,8 572,6 ± 212,2 609,8 ± 339,5 617,0 ± 396,0 529,7 ± 240,2
Testosterone (ng/dl) M = 536,0 M = 483,0 M 614,0 M = 575,0 M = 448,0
Inhibina B 136,24 ± 65,4 157,2 ± 97,9 163,24 ± 141,9 155,76 ± 112,9 141,9 ± 40,6
Inhibin B (ng/l) M = 144,9 M = 127,9 M = 123,9 M = 118,9 M = 138,3
Obj´toÊç jàder 17,8 ± 3,45 20,4 ± 5,6 20,0 ± 0,0 17,8 ± 4,1 17,6 ± 5,6
testicular volume
(ml) M = 20,0 M = 20,0 M = 20,0 M = 20 M = 17,0
*1 p

Ocena funkcji spermatogenezy i steroidogenezy u m∏odych m´˝czyzn leczonych w dzieciƒstwie
A/ Pacjenci leczeni z powodu nieziarniczych ch∏oniaków z∏oÊliwych:
W tej grupie Êrednie wartoÊci badanych hormonów nie ró˝ni∏y si´ od uzyskanych
w grupie kontrolnej. Niemniej jednak u 3/16 pacjentów (w tym u dwóch po auto- BMT)
wartoÊci inhibiny B by∏y poni˝ej wartoÊci prawid∏owych (64.9; 69,6 i 61,0 ng/l). Warto-
Êci FSH by∏y podwy˝szone (11,0 i 36,0 mIU/ml) u 2/16 pacjentów (po auto-BMT). Nie
stwierdzono nieprawid∏owych wartoÊci LH, testosteronu u ˝adnego z badanych.
B/ Pacjenci leczeni z powodu ziarnicy z∏oÊliwej:
W grupie zaawansowania HL I i IIa 0 wartoÊci badaƒ hormonalnych nie odbiega-
∏y od normy. Natomiast w grupie IIb – u 4/7 stwierdzono podwy˝szone wartoÊci FSH
i u 2/7 – obni˝one inhibiny B, zaÊ w grupie IIIb i IV 0 – u 8/16 wysokie wartoÊci FSH
i u 7/16 – obni˝one wartoÊci inhibiny B. Podwy˝szone wartoÊci LH stwierdzono u 5/16
(stadium zaawansowania IIIb i IV). WartoÊci testosteronu pozostawa∏y prawid∏owe
u wszystkich pacjentów z omówionymi powy˝ej nieprawid∏owoÊciami.
Ârednie wartoÊci FSH i LH u m´˝czyzn z HL w stadium IIb oraz IIIb i IV by∏y
znamiennie statystycznie wy˝sze w porównaniu do wyników uzyskanych w grupie kontrolnej,
a w stadium IIIb i IV by∏y wy˝sze ani˝eli w stadium I i IIa. Natomiast Êrednie
wartoÊci testosteronu, inhibiny B oraz Êrednia obj´toÊç jàder nie ró˝ni∏y si´ w odniesieniu
do grupy kontrolnej.
C/ WÊród 10 pacjentów, u których dokonano badania nasienia, u pi´ciu stwierdzono
azoospermi´ lub ci´˝kà oligozoospermi´ (

628
Maryna Krawczuk-Rybak i wsp.
spermatogenezy. StwierdziliÊmy u 12/31 badanych podwy˝szone wartoÊci FSH oraz
u 11/31 – obni˝one wartoÊci inhibiny B. Zaburzenia te dotyczy∏y pacjentów w stadium
zaawansowania klinicznego IIb, IIIb oraz IV, natomiast w I i IIa – wartoÊci badaƒ hormonalnych
by∏y prawid∏owe. Ci´˝kà oligozoospermi´ lub azoospermi´ zaobserwowaliÊmy
u 5/10 badanych, w tym u czworga leczonych z powodu ziarnicy.
Szczególnà toksycznoÊç wykazujà leki alkilujàce, a zw∏aszcza nitogranulogen i prokarbazyna
(protokó∏ MVPP). Potwierdzajà to badania innych autorów, którzy okreÊlajà
ryzyko uszkodzenia gonad nawet na 80-90% pacjentów z HL, u których stosowano protoko∏y
MOPP (7). Heikens i wsp. zaobserwowali znaczne zaburzenia spermatogenezy
w grupie 18/19 pacjentów po leczeniu ziarnicy z∏oÊliwej w wieku od 4 do 14 lat. Autorzy
zwrócili uwag´, i˝ zastosowanie 6 protoko∏ów MOPP prowadzi do ci´˝kiego, nieodwracalnego
uszkodzenia gonad (8). Potwierdzajà to badania Shafforda i wsp. i van den Berga
i wsp. (8,9). JednoczeÊnie wskazujà, i˝ redukcja liczby protoko∏ów MOPP w grupie pacjentów
nie napromienianych na pola brzuszne zmniejsza∏a ryzyko uszkodzenia gonad
(10). Natomiast stosowanie protoko∏ów ABVD (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna,dakarbazyna),
czy pochodnych, nie posiada zasadniczo dzia∏ania gonadotoksycznego
(7). Wspó∏czeÊnie zaleca si´ stosowanie zarówno cykli MOPP jak i ABVD (lub podobnych),
co zmniejsza ryzyko powik∏aƒ. Niemniej jednak ok. 10% m´˝czyzn pozostaje trwale
bezp∏odnymi (11).WczeÊniej prowadzone analizy wykazywa∏y znacznie wy˝szy odsetek
pacjentów z trwa∏à oligozoospermià lub azoospermià (> 60%) po leczeniu HL (5).
Trudno jest przewidzieç, jaka dawka prokarbazyny spowoduje azoospermi´ u indywidualnego
pacjenta; uwa˝a si´, i˝ sumaryczna dawka > 6g/m 2 mo˝e byç przyczynà trwa∏ej
niep∏odnoÊci u > 50% m´˝czyzn, a dawka >4,0g/m 2 powoduje azoospermi´ z mo˝liwoÊcià
odwracalnoÊci procesu po up∏ywie wielu lat (7). W naszych badaniach stwierdziliÊmy wysokie
wartoÊci FSH lub/i obni˝one – inhibiny B oraz nieprawid∏owy obraz spermiogramu ju˝
u po zastosowaniu sumarycznej dawki prokarbazyny 3,0 g/m 2 (grupa IIb). Zdaniem niektórych
badaczy zaburzenia spermatogenezy pojawiajà si´ u m´˝czyzn z HL ju˝ przed rozpocz´ciem
terapii, zw∏aszcza gdy towarzyszà objawy ogólne choroby (goràczka), co prawdopodobnie
pozostaje w zwiàzku z dzia∏aniem cytokin (IL-1, IL-6, IL-2, TNF-alfa) (12).
Napromienianie pól brzusznych (odwrócone Y) i stosowanie protoko∏ów MOPP
wywiera synergistyczny efekt sterylizacyjny; potwierdzajà to badania Marmora
i Duycka, którzy stwierdzili azoospermi´ u 10/13 pacjentów leczonych MOPP (3 cykle)
i radioterapià pól podprzeponowych. (13).
Nadal brak jest jednoznacznej opinii, czy wiek, w jakim przeprowadzono leczenie
ma wp∏yw na pojawienie si´ objawów gonadotoksycznoÊci. W badanej przez nas
grupie ch∏opcy w czasie leczenia byli w okresie pokwitania. Heikens i wsp. oraz Byrne
i wsp. sugerujà, i˝ prawdopodobieƒstwo uszkodzenia czynnoÊci gonad w wyniku leczenia
przeciwnowotworowego u ch∏opców przed okresem pokwitania jest mniejsze i istnieje
wi´ksza mo˝liwoÊç odwracalnoÊci procesu. Natomiast Shaffort i wsp. oraz Weyl
Ben Arush i wsp. sà zdania, i˝ zarówno w okresie przedpokwitaniowym jak i pokwitania
cz´stoÊç uszkodzenia gonad jest taka sama (8, 9, 14, 15).
Zaburzenia steroidogenezy obserwowane sà znacznie rzadziej. W badanej przez
nas grupie Êrednie wartoÊci LH by∏y podwy˝szone tylko w grupie pacjentów z HL
w stadium zaawansowania IIb, IIIb i IV. Analiza poszczególnych przypadków wykaza∏a
nieprawid∏owe wartoÊci LH u 4/13 badanych w stadium zaawansowania IIIb. Natomiast
wartoÊci testosteronu u wszystkich pacjentów pozostawa∏y prawid∏owe. Suge-

Ocena funkcji spermatogenezy i steroidogenezy u m∏odych m´˝czyzn leczonych w dzieciƒstwie
ruje si´, i˝ wzrost LH jest konieczny do utrzymania prawid∏owej produkcji testosteronu.
Podobne obserwacje poczyni∏ Shafford i wsp. oraz van den Berg i wsp. (9, 10). Papadakis
i wsp. stwierdzili prawid∏owe wartoÊci LH u 91% i testosteronu u 88% m∏odych
m´˝czyzn leczonych z powodu HL (16).Podobnie Cicognani i wsp.oraz Marmor
i Duyck wykazali niewspó∏miernie rzadsze wyst´powanie zaburzeƒ produkcji LH i testosteronu.
Przemawia to za mniejszà wra˝liwoÊcià komórek Leydiga na czynniki toksyczne
jak chemio- radioterapia (6,13).
PoddaliÊmy analizie równie˝ pacjentów leczonych w przesz∏oÊci z powodu nieziarniczego
ch∏oniaka z∏oÊliwego. Ârednie wartoÊci badanych hormonów mieÊci∏y si´
w granicach normy. Znacznie obni˝one wartoÊci inhibiny B ( 6g/m 2 (7). Relander i wsp wykazali
dodatnià zale˝noÊç pomi´dzy dawkà cyklofosfamidu a stopniem uszkodzenia
gonad niezale˝nie od wieku terapii. W swoich badaniach nie stwierdzili normozoospermii
u ˝adnego z pacjentów po zastosowaniu sumarycznej dawki > 10g/m 2 (17).
Dwoje z naszych pacjentów z NHL poddano megachemioterapii z autologicznym
przeszczepem szpiku. ZaobserwowaliÊmy u nich obni˝one wartoÊci inhibiny B i znacznie
podwy˝szone FSH (do 36 mIU/ml), zaÊ LH i testosteron by∏ w granicach normy,
co przemawia za znacznym uszkodzeniem funkcji plemnikotwórczej (na badanie nasienia
ww. pacjenci nie wyrazili zgody). Wi´kszoÊç protoko∏ów mieloablacyjnych sk∏ada
si´ z leków alkilujàcych lub/i radioterapii ca∏ego cia∏a, co stwarza zagro˝enie uszkodzenia
przede wszystkim funkcji spermatogenezy, ale i równie˝ steroidogenezy (18).
WNIOSKI
1. U ch∏opców z ziarnicà z∏oÊliwà zastosowanie wysokich sumarycznych dawek
leków o potencjalnym dzia∏aniu gonadotoksycznym i radioterapii pól brzusznych prowadzi
do zaburzeƒ funkcji gonad, zw∏aszcza procesu spermatogenezy.
2. Leczenie nieziarniczych ch∏oniaków z∏oÊliwych zasadniczo nie prowadzi do
uszkodzenia czynnoÊci gonady m´skiej.
3. Nale˝y upowszechniaç stosowanie krioprezerwacji nasienia, szczególnie u m∏odych
m´˝czyzn przed rozpocz´ciem leczenia ziarnicy z∏oÊliwej.
4. Istnieje koniecznoÊç poszukiwaƒ nowych leków/programów terapeutycznych
o mniejszym potencjale gonadotoksycznym.
PIÂMIENNICTWO
1. Spoudeas H.A.: Growth and endocrine function after chemotherapy and radiotherapy in
childhood. Eur. J. Cancer, 2002, 38, 13, 1748-1759.
2. Thomson A.B., Wallace W.H.B., Sklar C.: Testicular function.w Late effects of childhood
cancer pod red. Wallace H i Green D. wyd: Arnold New York 2004, 239-256.
3. Crofton P.M., Evans A.E.M., Groome N.P., Taylor M.R.H., Holland C.V., Kelnar C.J.H.:
Inhibin B in boys from birth to adulthood: relationship with age, pubertal stage, FSH and testosterone.
Clin Endocrinol, 2002, 56, 2, 215-221.
629

630
Maryna Krawczuk-Rybak i wsp.
4. Pierik F.H., Vreeburg J.T.M., Stijnen T., De Jong F.H.: Serum inhibin B as a marker of
spermatogenesis. J. Clinic Endocrinol Metabol., 1998, 83, 9, 3110-3114.
5. Lahteenmaki P.M., Toppari J., Ruokonen A., Laitinen P., Salmi T.T.: Low serum inhibin
B concentrations in male survivors of childhood malignancy. Eur. J. Cancer, 1999, 35, 4, 612-619.
6. Cicognani A., Cacciari E., Pasini A., Burnelli R., De Iasio R., Pirazzoli P., Paulucci G.: Low
serum inhibin B levels as marker of testicular damage after treatment for a childhood malignancy.
Eur. J. Pediatr., 2000, 159, 1-2, 103-107.
7. Schrader M., Heicappell R., Muller M., Straub B., Miller K.: Impact of chemotherapy on
male fertility. Onkologie, 2001, 24, 4, 326-330.
8. Heikens J., Behrendt H., Adriaanse R., Berghout A.: Irreversible gonadal damage in male
survivors of pediatric Hodgkin’s disease. Cancer, 1996, 78, 9, 2020-2024.
9. Shafford E.A, Kingston J.E, Lampas J.: Testicular function following the treatment of
Hodgkin’s disease in childhood. Br. J. Cancer, 1993, 68, 6, 1199-1204.
10. van den Berg H., Furstner F., van den Bos B., Behrendt H.: Decreasing the number of
MOPP courses reduces gonadal damage in survivors of childhood hodgkin disease. Ped. Blood
Cancer, 2004, 42, 3, 210-215.
11. Fossa S.D., Magelssen H.: Fertility and reproduction after chemotherapy of adult cancer
patients: malignant lymphoma and testicular cancer. Ann. Oncol., 2004, 15, suppl 4, 259-265.
12. Rueffer U., Breuer K., Josting A., Lathan B., Sieber M., Manzke O., Grotenherman FJ.,
Tesch H., Bresenfeld H., Koch P., Nisters-Backes H., Wolf J., Engert A., Diehl V.: Male gonadal
dysfunction in patients with Hodgkin’s disease prior to treatment. Ann. Oncol., 2001, 12, 9,
1307-1311.
13. Marmor D., Duyck F.: Male reproductive potential after MOOP therapy for Hodgkin’s disease:
a long-term survey. Andrologia, 1995, 27, 2, 99-106.
14. Byrne J., Fears T.R., Mills J.L., Zeltzer L.K., Sklar C., Meadows A.T., Reaman G.H., Robinson
L.L.: Fertility of long-term male survivors of acute lymphoblastic leukaemia diagnosed
during childhood. Ped. Blood Cancer, 2004, 42, 4, 364-372.
15. Weyl Ben Arush M., Solt I., Lightman A., Linn S., Kuten A.: Male gonadal function in survivors
of childhood Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Ped. Hematol. Oncol., 2000, 17,
239-245.
16. Papadakis V., Valchopapadopoulou E., Van Syckle K., Ganshaw L., Kalmanti M., Tan C.,
Sklar C.: Gonadal function in young patients successfully treated for Hodgkin disease. Med.
Pediatr. Oncol., 1999, 32, 5, 366-372.
17. Relander T., Cavallin-Stahl E., Garwicz S., Olsson A.M., Willen M.: Gonadal and sexual
function in men treated for childhood cancer. Med. Ped. Oncol., 2000, 35, 1, 52-63.
18. Kyriacou C., Kottaridis P.D., Eliahoo J., Mckeag N., Bomford J., McGarrigle H.H., Linch
D.C., Mackinnon S., Chatterjee R.: Gonadal function post-transplant. Germ cell damage and
Leydig cell insufficiency in recipients of nonmyeloablative transplantation for haematological
malignancies. Bone Marrow Transpl., 2003, 31, 1, 45-50.
Maryna Krawczuk-Rybak
Klinika Onkologii Dzieci´cej
Samodzielny Publiczny Dzieci´cy
Szpital Kliniczny
15-274 Bia∏ystok
ul. Waszyngtona 17
tel./fax: 085 745 08 46
e-mail: rybak@amb.edu.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Ewa Bieƒ 1 , Teresa Stachowicz-Stencel 1 , Joanna Zawitkowska-Klaczyƒska 2 ,
El˝bieta Adamkiewicz-Dro˝yƒska 1 , Teresa Odój 2 , Katarzyna Po∏czyƒska 1 ,
Ma∏gorzata Mitura-Lesiuk 2 , Joanna Stefanowicz 1 , Danuta Sierota 1 , Anna Szo∏kiewicz 1 ,
Dorota Birkholz 1 , Marcin Hennig 1 , Jerzy R. Kowalczyk 2 , Anna Balcerska 1
CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA I WYNIKI LECZENIA
DZIECI Z CHOROBÑ HODGKINA
W IV STADIUM ZAAWANSOWANIA
– DOÂWIADCZENIA DWÓCH OÂRODKÓW ONKOLOGICZNYCH
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii
i Endokrynologii AM w Gdaƒsku1 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Balcerska
Klinika Onkologii i Hematologii Dzieci´cej
AM w Lublinie2 Kierownik: prof. dr hab. med. J. R. Kowalczyk
Streszczenie. W chorobie Hodgkina (HD) u dzieci uzyskuje si´ obecnie ponad 90% trwa-
∏ych wyleczeƒ. Gorsze rokowanie dotyczy pacjentów w IV stadium zaawansowania.
Celem pracy by∏a ocena symptomatologii klinicznej, przebiegu i ostatecznego wyniku leczenia
dzieci w IV stadium HD.
Materia∏ i metody: badaniami obj´to 15 dzieci (M/K: 11/4, Êrednia wieku 12 lat), leczonych
od I’1993 do III’2005 roku w Klinikach Onkologii i Hematologii Dzieci´cej w Gdaƒsku
i Lublinie z powodu IV stopnia HD. Diagnostyk´ i leczenie prowadzono zgodnie ze
schematami zalecanymi przez Polskà Pediatrycznà Grup´ ds. Bia∏aczek i Ch∏oniaków
(PPGBCh).
Wyniki: okres choroby do chwili ustalenia rozpoznania wynosi∏ Êrednio 4,5 miesiàca. U wi´kszoÊci
chorych dominowa∏y objawy ogólne choroby. Zmiany nowotworowe wykryto w obr´bie
Êródpiersia i/lub wn´k p∏ucnych u dziewi´ciu pacjentów, p∏uc u szeÊciu, Êledziony u pi´ciu, wàtroby
u trzech i koÊci (kr´gi Th7 i L5) u jednego. Dominowa∏ histologiczny typ NS.
Niezadowalajàce efekty leczenia obserwowano u pi´ciorga dzieci. U jednego pacjenta zastosowano
dodatkowe cykle chemioterapii MVPP/B-DOPA, u czworga zaÊ chemioterapi´ ocalajàcà
Salvage 95. Ch∏opiec z bardzo s∏abà reakcjà na terapi´ I i II linii otrzyma∏ dodatkowo
megachemioterapi´ z autologicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych. U 13 pacjentów
zastosowano napromieniania zgodnie z protoko∏em.
˚yje 13/15 chorych, Êrednio 6 lat po zakoƒczonym leczeniu. W kontrolnych badaniach
u dwojga stwierdza si´ istotne klinicznie powik∏ania: zaburzenia uk∏adu endokrynnego, krà-
˝eniowo-oddechowego oraz przewlek∏e zapalenie wàtroby typu B i C. Zmar∏o dwoje chorych.
Jedno dziecko przyj´te w bardzo ci´˝kim stanie ogólnym z d∏ugim wywiadem chorobowym
zmar∏o z powodu powik∏aƒ infekcyjnych chemioterapii; drugi ch∏opiec zmar∏ 12 mie-

632
Ewa Bieƒ i wsp.
si´cy po transplantacji komórek krwiotwórczych z powodu drugiego nowotworu – ostrej bia-
∏aczki nielimfoblastycznej.
Wnioski: skojarzona chemio-i radioterapia stosowana wed∏ug protoko∏ów leczniczych przyj´tych
przez PPGBCh u dzieci z chorobà Hodgkina nawet w IV stadium zaawansowania zapewnia
osiàgni´cie ca∏kowitej klinicznej remisji i trwa∏ego wyleczenia u wi´kszoÊci pacjentów.
Wykrycie choroby we wczeÊniejszych stadiach umo˝liwi∏oby zastosowanie mniej agresywnej
terapii, a tym samym obni˝y∏oby ryzyko wystàpienia póênych powik∏aƒ.
CLINICAL CHARACTERISTICS AND THERAPY OUTCOME
IN CHILDREN WITH STAGE IV HODGKIN’S LYMPHOMA
– THE EXPERIENCE OF TWO ONCOLOGICAL CENTRES
Abstract. The cure rate in children with Hodgkin’s disease (HD), at present time exceeds
90% but the prognosis in stage IV HD is much worse
The aim of the study was to analyze the initial symptoms, course and results of oncological
therapy in children with stage IV of Hodgkin’s disease.
Material and methods: the analyzed group comprised 15 patients with IV stage HD (M/F:
11/4, mean age: 12 years), treated from January 1993 to March 2005, in two Polish centres
of paediatric oncology in Gdansk and Lublin. The diagnosis and therapy were carried
out according to the current protocols approved by the Polish Paediatric Leukaemia/Lymphoma
Study Group (PPGBCh).
Results: mean duration of initial symptoms was 4,5 months, with most children presenting
general symptoms of HD. At diagnosis, the involvement of mediastinal and/or hilar lymph
nodes was found in nine patients, lung infiltrations in six, involvement of the spleen, liver
and bones in five, three and one patient, respectively. The nodular sclerosis histopathological
type of HD predominated.
Poor response to standard treatment was observed in five children. One patient received additional
cycles of chemotherapy MVPP/B-DOPA, four children were administered the II nd
line chemotherapy Salvage 95. One boy with very poor response to the I st and II nd therapy
lines additionally underwent megachemotherapy with peripheral blood stem cells transplantation.
Radiotherapy was given to 13 children.
13 out of 15 children are alive and free of disease with mean follow-up duration of 6 years.
In two of them late complications affecting hormonal status, cardio-pulmonary disorders
and chronic B and C hepatitis were observed. Two children died including one admitted in
a very severe condition, after long-lasting medical history who died of neutropenia-related
sepsis. The second boy died 12 months after stem cell transplantation because of a second
neoplasm – acute myeloblastic leukaemia.
Conclusion: chemo-and radiotherapy implemented according to protocols approved by the
PPGBCh for children with stage IV HD, result in complete remission in most patients. Diagnosis
made at earlier stages would result in giving less aggressive therapy, connected with
a lower risk of durable late complications.
WPROWADZENIE
Choroba Hodgkina (HD) u dzieci jest schorzeniem rozrostowym o pomyÊlnym
rokowaniu z ponad 90% prawdopodobieƒstwem trwa∏ego wyleczenia. Gorsze wyniki
terapii uzyskuje si´ w grupie pacjentów z chorobà rozsianà, czyli w IV stadium zaawansowania
(1, 2).

Charakterystyka kliniczna i wyniki leczenia dzieci z chorobà Hodgkina w IV stadium zaawansowania 633
CEL PRACY
Celem pracy by∏a ocena symptomatologii klinicznej, przebiegu i ostatecznego
wyniku leczenia u dzieci z IV stadium choroby Hodgkina.
MATERIA¸ I METODY
Badaniami obj´to 15 dzieci (M/K: 11/4, wiek 5-16 lat, Êrednia 12 lat), leczonych
od I’1993 do III’2005 roku w Klinikach Onkologii i Hematologii Dzieci´cej w Gdaƒsku
i Lublinie z powodu IV stopnia HD.
Diagnostyk´ i leczenie prowadzono zgodnie ze schematami zalecanymi przez Polskà
Pediatrycznà Grup´ ds. Bia∏aczek i Ch∏oniaków (PPGBCh).
WYNIKI
• Wywiad chorobowy:
Okres choroby do momentu powstania rozpoznania wynosi∏ od 2 tygodni do 12
miesi´cy, Êrednio 4,5 miesiàca. Dominowa∏y objawy ogólne choroby (goràczka, utrata
masy cia∏a, poty nocne, obecne u 11 z 15 chorych) oraz os∏abienie, ∏atwa m´czliwoÊç
i z∏e samopoczucie zg∏aszane przez dziesi´ciu pacjentów.
Wi´kszoÊç dzieci przyj´ta zosta∏a do oÊrodków onkologii dzieci´cej w Êrednim
stanie ogólnym, stan czworga oceniono jako ci´˝ki, a tylko jedno dziecko z chorobà
wykrytà przypadkowo, nie prezentowa∏o odchyleƒ od stanu prawid∏owego.
Lokalizacj´ zmian w´z∏owych i pozaw´z∏owych u analizowanych chorych oraz rozpoznania,
z jakimi zostali skierowani do oÊrodków onkologicznych, obrazuje tabela I.
Tabela I. Regiony w´z∏owe i pozaw´z∏owe zaj´te procesem chorobowym
u pacjentów w IV stadium HD
Table I. Nodal and organ involvement in patients with IV stage Hodgkin’s disease
LOKALIZACJA ZMIAN / Localisation:
➢ Êródpiersie i/lub wn´ki p∏ucne – 9 chorych
mediastinum and/or pulmonary hiluses – 9 patients
➢ p∏uca – 6
lungs
➢ Êledziona – 5
spleen
➢ wàtroba – 3
liver
➢ koÊci (kr´gi Th7 i L5) – 1
bones (Th7 and L5 vertebrae)
ROZPOZNANIA WST¢PNE / Initial diagnoses:
przewlekajàce si´ i/lub nawracajàce infekcje dróg oddechowych – 7
chronic and/or recurrent respiratory tract infections
zapalenia obwodowych, g∏ównie szyjnych, w´z∏ów ch∏onnych – 5
lymphadenitis of mainly cervical lymph nodes
bóle g∏owy, koÊci i brzucha – 2
headaches, pain of bones and abdomen
przypadkowe wykrycie – 1
incidental diagnosis

634
Ewa Bieƒ i wsp.
• Leczenie:
Reakcj´ na standardowà chemioterapi´ oceniano po trzech pierwszych cyklach
chemicznych. Niezadowalajàcà reakcj´ na leczenie wykazano u pi´ciorga dzieci. U jednego
pacjenta podj´to decyzj´ o zastosowaniu dodatkowych dwóch cykli chemioterapii
MVPP/B-DOPA, u czworga wdro˝ono intensywniejsze leczenie II linii – tak zwanà
chemioterapi´ ocalajàcà Salvage 95 (tabele IIA i IIB). Dwoje dzieci zakwalifikowano
dodatkowo do megachemioterapii z autologicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych.
Transplantacj´ przeprowadzono u jednego z nich, u drugiego nie uda∏o si´
dokonaç separacji komórek krwiotwórczych.
Tabela IIA. Schematy chemioterapii I linii w leczeniu HD u dzieci
Table IIA. First line chemotherapy schemes in children with HD
B-DOPA
Bleomycyna 4 mg/m 2 i.v. days 2 and 5
Vinkrystyna 1,5 mg/m 2 i.v. days 1 and 5
Dakarbazyna 150 mg/m 2 i.v. days 1-5
Adriamycyna 60 mg/m 2 i.v day 1
Prednizon 40 mg/m 2 p.o. days 1-5
MVPP
Nitrogranulogen 6 mg/m 2 i.v. days 1 and 8
Vinblastyna 6 mg/m 2 i.v. days 1 and 8
Prokarbazyna 100 mg/m 2 p.o. days 1-10
Prednizon 40 mg/m 2 p.o. days 1-10
Tabela IIB. Schemat chemioterapii ocalajàcej Salvage’95
Table IIB. IInd line chemotherapy (Salvage’ 95) in paediatric HD
IEP
Ifosfamid 2 g/m 2 i.v. 1-5 days
Etopozyd 120 mg/m 2 i.v. 1-5 days
Encorton 100 mg/m 2 p.o 1-5 days
ESHAP
CDDP (Cisplatin) 25 mg/m 2 i.v. 1-4 days
Ara-C (Cytosar) 2 g/m 2 i.v. 5 day
Metyloprednizolon 500 mg/m 2 i.v. 1-4 days
Etopozyd 40 mg/m 2 i.v. 1-4 days
DEXA-BEAM
Dexamethasone 3 x 8 mg/d p.o. 1-10 days
BCNU (Carmustine) 60 mg/m 2 i.v. 2 day
Melphalan 20 mg/m 2 i.v. 3 day
Etopozyd 200 mg/m 2 i.v. 4-7 days
Cytarabine 100 mg/m 2 i.v. 4-7 days

Charakterystyka kliniczna i wyniki leczenia dzieci z chorobà Hodgkina w IV stadium zaawansowania
635
Napromieniania zaj´tych wst´pnie obszarów w´z∏owych i pozaw´z∏owych przeprowadzono
u 13 chorych. Pola i dawki radioterapii ustalono zgodnie z obowiàzujàcym
protoko∏em leczniczym. U dwojga dzieci odstàpiono od radioterapii z powodu
braku zgody rodziców. U dzieci, u których nie przeprowadzono napromieniaƒ, osiàgni´cie
klinicznej remisji choroby potwierdzano badaniem pozytronowej tomografii
emisyjnej (PET) i scyntygrafià z Galem.
•
Ostateczny efekt terapeutyczny:
˚yje 13 z 15 chorych, pozostajàc w obserwacji klinicznej od 3 miesi´cy do 7,5 lat,
Êrednio 6 lat po zakoƒczonym leczeniu.
U dwojga pacjentów stwierdza si´ wyst´powanie trwa∏ych powik∏aƒ leczenia
przeciwnowotworowego. W badaniach spirometrycznych i scyntygrafii p∏uc wykazano
u obojga chorych ograniczenie rezerw wentylacyjnych o typie restrykcyjnym ma∏ego
i du˝ego stopnia. U dziewczynki po agresywnej chemioterapii DexaBEAM wykazano
cechy hipogonadyzmu hipergonadotropowego, wymagajàce sta∏ej substytucji hormonalnej.
Pacjentka ta nie by∏a napromieniana na obszar miednicy ani jamy brzusznej.
U drugiego pacjenta obserwuje si´ przewlek∏e zapalenie wàtroby typu B i C z jej dysfunkcjà
oraz nieznaczne obni˝enie frakcji wyrzutowej lewej komory serca w badaniu
echokardiograficznym.
Zmar∏o 2 z 15 analizowanych chorych. Jedno dziecko przyj´te w bardzo ci´˝kim
stanie ogólnym z d∏ugim wywiadem chorobowym zmar∏o w wyniku powik∏aƒ infekcyjnych
w okresie neutropenii po chemioterapii. Drugi ch∏opiec zmar∏ 12 miesi´cy po
transplantacji komórek krwiotwórczych z powodu drugiego nowotworu – ostrej bia-
∏aczki nielimfoblastycznej.
DYSKUSJA
Dzi´ki ponad 30-letnim doÊwiadczeniom oÊrodków onkologii dzieci´cej, wspó∏pracujàcych
w ramach PPGBCh, w prowadzeniu skojarzonego leczenia choroby Hodgkina
u dzieci, mo˝liwe sta∏o si´ uzyskiwanie trwa∏ej remisji choroby u ponad 90% pacjentów
(1, 2). Grupà chorych, która nadal stwarza problemy terapeutyczne sà dzieci, u których
rozpoznanie postawiono w wysokich stadiach klinicznego zaawansowania, z du˝à ca∏kowità
masà limfatycznà nowotworu oraz obecnymi objawami ogólnymi HD (3, 4). U chorych
doros∏ych efekty skojarzonej terapii w IV stadium HD sà niezadowalajàce. Prawdopodobieƒstwo
dziesi´cioletniego prze˝ycia wolnego od wznowy i prze˝ycia ca∏kowitego
wynosi odpowiednio 36% i 35% (5). Wed∏ug Armaty i wsp. (6) wyniki leczenia choroby
Hodgkina u dzieci w Polsce w okresie od 1971 do 1996 roku uleg∏y znaczàcej poprawie.
Prawdopodobieƒstwo dziesi´cioletniego prze˝ycia wolnego od zdarzeƒ w grupie dzieci
w IV stopniu zaawansowania HD wzros∏o z 42 do 85%. Jest to nadal odsetek znacznie
ni˝szy ni˝ uzyskiwany w stadiach zlokalizowanych choroby. W analizowanej przez nas
grupie 15 dzieci z rozsianà postacià HD zmar∏o dwoje. Jedno dziecko przyj´te w bardzo
ci´˝kim stanie ogólnym, z d∏ugim wywiadem chorobowym, zmar∏o z powik∏aƒ infekcyjnych
po chemioterapii; drugi ch∏opiec zmar∏ z powodu drugiego nowotworu.
Strategia optymalnego post´powania w IV stadium HD u dzieci nie zosta∏a dotàd
jednoznacznie ustalona. Proponowane schematy terapeutyczne majà za zadanie

636
Ewa Bieƒ i wsp.
z jednej strony zwi´kszyç odsetek trwa∏ych remisji, z drugiej zaÊ zminimalizowaç ryzyko
wywo∏ania póênych powik∏aƒ leczenia. W oÊrodkach onkologii dzieci´cej PPG-
BCH stosuje si´ od lat leczenie skojarzone, z∏o˝one z wielolekowej chemioterapii oraz
napromieniaƒ wst´pnie zaj´tych obszarów w´z∏owych i pozaw´z∏owych. Pacjenci
w stadium IV otrzymujà planowo osiem cykli chemicznych z zastosowaniem bleomycyny,
dakarbazyny, winkrystyny, adriamycyny i prednizonu (B-DOPA) oraz prokarbazyny,
nitrogranulogenu, prednizonu i vinblastyny (MVPP) podawanych naprzemiennie
(tabela IIA). W przypadku niezadowalajàcej odpowiedzi na leczenie (regresja guza
o mniej ni˝ 70% po trzech pierwszych cyklach), konieczna jest modyfikacja terapii.
W analizowanej grupie s∏abà reakcj´ na chemioterapi´ stwierdzono u pi´ciorga chorych.
U jednego pacjenta zastosowano dodatkowe cykle MVPP i B-DOPA, u czworga
chemioterapi´ II linii Salvage 95 (tabela IIB) i u jednego dodatkowo megachemioterapi´
z autologicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych. W wielooÊrodkowych
badaniach Children Cancer Group CCG-59704 (3) sugeruje si´ zastosowanie intensywnej
siedmiolekowej chemioterapii wst´pnej, tzw. indukcyjnej u wszystkich dzieci
z IV stadium HD, a nast´pnie leczenie konsolidujàce w zale˝noÊci od p∏ci. Ze wzgl´du
na zwi´kszone ryzyko rozwoju wtórnego raka sutka (7), u dziewczàt nie stosuje si´ napromieniaƒ
na obszar klatki piersiowej, zaÊ u ch∏opców unika si´ leków alkilujàcych
z powodu mo˝liwoÊci wystàpienia niep∏odnoÊci.
Istotny problem terapeutyczny stanowi zastosowanie RTX u dzieci z rozsianà postacià
HD. Uwa˝a si´, i˝ napromienianie zwi´ksza ryzyko wystàpienia licznych powik∏aƒ,
w tym zaburzeƒ uk∏adu krà˝eniowo-oddechowego, niedoborów hormonalnych
oraz rozwoju wtórnych nowotworów (7-10). W prezentowanej pracy, w materiale pochodzàcym
z dwóch oÊrodków onkologicznych w Polsce, radioterapi´ obj´tych chorobà
regionów w´z∏owych stosowano u 13 z 15 chorych. U dwojga z nich w czasie dalszej
obserwacji stwierdzono bezobjawowe upoÊledzenie funkcji uk∏adu oddechowego,
u jednej dziewczynki cechy hipogonadyzmu hipergonadotropowego. Drugi nowotwór
– ostra bia∏aczka nielimfoblastyczna, rozwinà∏ si´ u dziecka z chorobà Hodgkina
opornà na leczenie w 12 miesi´cy po megachemioterapii z autologicznym przeszczepem
komórek krwiotwórczych. Ch∏opiec ten nie by∏ wczeÊniej napromieniany.
W celu zminimalizowania ryzyka wystàpienia póênych powik∏aƒ leczenia HD
u dzieci Hakvoort-Cammel i wsp. (11) zalecajà stosowanie wy∏àcznie wielolekowej chemioterapii
niezale˝nie od stadium nowotworu. U dzieci z HD w stadiach I-IIA podawano
szeÊç cykli EBVD (epirubicyna, bleomycyna, vinblastyna i dakarbazyna) oraz
w stadiach IIB-IV od trzech do pi´ciu cykli EBVD i MOPP (mechloretamina, vinkrystyna,
prokarbazyna i prednizon) naprzemiennie. Radioterapia powinna byç przeprowadzona
jedynie u chorych z nawrotem lub brakiem remisji choroby.
Zgodnie z obowiàzujàcymi w Polsce schematami terapeutycznymi u dzieci w IV
stadium HD stosuje si´ napromienianie wst´pnie zaj´tych obszarów w´z∏owych
w dawce od 1500 do 3000 cGy, w zale˝noÊci od masy limfatycznej poszczególnych regionów
oraz ich odpowiedzi na chemioterapi´. Wed∏ug Badera i wsp. (12) radioterapia
w IV stadium choroby jest niezb´dna u pacjentów z obecnymi objawami ogólnymi.
WÊród dziesi´ciu chorych w stadium IVB leczonych wy∏àcznie chemioterapià, wznowa
choroby wystàpi∏a a˝ u oÊmiu; u siedmiu dotyczàc pierwotnie zaj´tych obszarów w´z∏owych.
Uzupe∏nienie terapii za pomocà napromieniania u 13 chorych w stadium IVB
spowodowa∏o wyraênà popraw´ wyników leczenia: wznowa choroby wystàpi∏a jedynie

Charakterystyka kliniczna i wyniki leczenia dzieci z chorobà Hodgkina w IV stadium zaawansowania
637
u dwojga chorych. W naszym materiale 11 z 15 analizowanych dzieci demonstrowa∏o
na wst´pie leczenia objawy ogólne choroby pod postacià goràczki, utraty masy cia∏a
i/lub nocnych potów. Wszyscy ci chorzy otrzymali napromienianie obj´tych chorobà
regionów w´z∏owych i ˝yjà w pe∏nej remisji procesu nowotworowego.
WNIOSKI
1. Skojarzona chemio- i radioterapia wed∏ug protoko∏ów leczniczych przyj´tych
przez PPGBCh u dzieci z chorobà Hodgkina w IV stadium zaawansowania zapewnia
osiàgni´cie ca∏kowitej klinicznej remisji i trwa∏ego wyleczenia u wi´kszoÊci pacjentów.
2. Wykrycie choroby Hodgkina we wczeÊniejszych stadiach umo˝liwi∏oby zastosowanie
mniej agresywnej terapii, a tym samym obni˝y∏oby ryzyko wystàpienia trwa-
∏ych powik∏aƒ.
PIÂMIENNICTWO
1. Balwierz W., Moryl-Bujakowska A., Depowska T., Klekawka T., Rokicka-Milewska R., Sopy∏o
B., Ko∏akowska-Mrozowska B., Chybicka A., Bogus∏awska-Jaworska J., Pisarek J., RaÊ M.,
Soƒta-Jakimczyk D., Janik-Moszant A., Ko∏ecki P., Kaczmarek-Kanold M., Kowalczyk J., Odój
T., Matysiak M., Newecka-Samol T., Balcerska A., Adamkiewicz-Dro˝ynska E., Wysocki M.,
Kurylak A.: Treatment regimen for children and adolescents with Hodgkin’s disease designed to
decrease late complications of radiotherapy. Med. Wieku Rozw., 2001, 5(3 Suppl 1), 25-35.
2. Balwierz W., Moryl-Bujakowska A., Depowska T., Klekawka T., Stanuch H., Matysiak M.,
Sopylo B., Kolakowska-Mrozowska B., Krenke K., Chybicka A., Ras M., Sonta-Jakimczyk D.,
Moszant A., Wachowiak J., Kaczmarek-Kanold M., Kowalczyk J., Odoj T., Balcerska A., Drozynska
E., Wysocki M., Koltan A., Krawczuk-Rybak M., Stolarska M.: Over 30-year experience
of Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group for treatment of Hodgkin’s disease in
children and adolescents: improvement curability and decrease of serious complications. Przegl.
Lek., 2004, 61 Suppl. 2, 33-39.
3. Kelly K.M., Hutchinson R.J., Sposto R., Weiner M.A., Lones M.A., Perkins S.L., Massey
V.: Children’s Oncology Group. Feasibility of upfront dose-intensive chemotherapy in children
with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: preliminary results from the Children’s Cancer Group
Study CCG-59704. Ann. Oncol., 2002, 13 Suppl 1, 107-111.
4. Weiner M.A., Leventhal B.G., Marcus R., Brecher M., Ternberg J., Behm F.G., Cantor A.,
Wharam M., Chauvenet A.: Intensive chemotherapy and low-dose radiotherapy for the treatment
of advanced-stage Hodgkin’s disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group
study. J. Clin. Oncol., 1991, 9, 1591-1598.
5. Mendenhall N.P., Bennett C.J. Jr., Lynch J.W. Jr.: Is combined modality therapy necessary
for advanced Hodgkin’s disease? Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1997, 38, 583-592.
6. Armata J., Balwierz W., Moryl-Bujakowska A., Boguslawska-Jaworska J., Pisarek J., Sonta-Jakimczyk
D., Janik-Moszant A., Rokicka-Milewska R., Sopylo B., Kolakowska-Mrozowska
B., Kolecki P., Kaczmarek-Kanold M., Kowalczyk J., Skomra S., Matysiak M., Newecka-Samol
T.: Childhood stage IV Hodgkin disease: therapeutic results of the Polish pediatric leukemia/lymphoma
study group. Med. Pediatr. Oncol., 1999, 33, 382-387.
7. van Leeuwen F.E., Klokman W.J., Stovall M., Dahler E.C., van’t Veer M.B., Noordijk E.M.,
Crommelin M.A., Aleman B.M., Broeks A., Gospodarowicz M., Travis L.B., Russell N.S.: Roles

638
Ewa Bieƒ i wsp.
of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin’s
disease. J. Natl. Cancer. Inst., 2003, 13, 971-980.
8. Meder J.: Ziarnica z∏oÊliwa. [w:] Onkologia kliniczna red. Krzakowski M.,wyd. medyczne
Borgis, Warszawa 2001, 437-468.
9. Shulman L.N. i wsp.: Current role of radiotherapy in Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma.
Curr. Opin. Oncol., 1995, 7, 421-425.
10. Hudson M.M. i wsp.: Treatment of pediatric Hodgkin’s lymphoma. Semin. Hematol.,
1999, 36, 313-323.
11. Hakvoort-Cammel F.G., Buitendijk S., van den Heuvel-Eibrink M., Hahlen K.: Treatment
of pediatric Hodgkin disease avoiding radiotherapy: excellent outcome with the Rotterdam-
-HD-84-protocol. Pediatr. Blood Cancer., 2004, 43, 8-16.
12. Bader S.B., Weinstein H., Mauch P., Silver B., Tarbell N.J.: Pediatric stage IV Hodgkin disease.
Long-term survival. Cancer., 1993, 72, 249-255.
Ewa Bieƒ
Klinika Pediatrii, Hematologii,
Onkologii i Endokrynologii
Akademii Medycznej w Gdaƒsku
80-211 Gdaƒsk
ul. D´binki 7
e-mail: ebien@amg.gda.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Aldona Kasprzak 1 , Rafa∏ Spachacz 1 , Agnieszka Ha∏oƒ 2 , Micha∏ Jeleƒ 2 ,
Katarzyna Stefaƒska 3 , Jacek Wachowiak 3 , Ewa Trejster 4 , Maciej Zabel 1,5
TISSUE MARKERS OF EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV)
INFECTION IN B-CELL NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS
Department of Histology and Embryology,
Poznan University of Medical Sciences1 Head: A. ¸ukaszyk, PhD, Prof.
Department of Pathomorphology,
University of Medical Sciences, Wroc∏aw2 Head: M. Jeleƒ, PhD, Prof.
Department of Haematology
and Paediatric Oncology, Poznan University
of Medical Sciences3 Head: J. Wachowiak, PhD, Prof.
Laboratory of Clinical Pathomorphology,
SPKS no 5, Poznaƒ4 Head: E. Trejster, MD
Department of Histology and Embryology,
University of Medical Sciences, Wroc∏aw5 Head: M. Zabel, PhD, Prof.
Abstract. Aim of the study was to analyze the cellular expression of two latent Epstein-
-Barr virus (EBV) proteins and one of the lytic protein, two small RNAs (EBERs) and
EBV DNA in children and adult patients with B-cell non-Hodgkin’s lymphomas (NHLs)
and to characterise more strictly patterns of EBV latency in both groups of patients in our
country.
Material and methods: the studies were performed on an archive tissue material from 26
children and from 27 adults with B-cell NHLs. The studies used immunocytochemical techniques,
in situ hybridisation, and PCR.
Results: the detectability and expression of EBV infection were significantly higher in children
with B-cell NHLs as compared to adult patients. Expression of EBNA2 and LMP1
and that of EBERs in B-cell NHLs involved mainly cells of CD20+ phenotype. Positive
correlation was confirmed between expression of EBNA2 and LMP1 as well as between
expression of the two proteins and EBERs in children with B-cell NHLs. Also in children
with B-cell NHLs, type III latency form dominated. In adults the latency forms were more
variable. We have demonstrated a novel form of EVB latency with no EBERs expression,
noted in children as well as in adults with B-cell NHLs.

640
Aldona Kasprzak i wsp.
Conclusions: the significantly higher cellular expression and higher detectability of latent
EBV infection in B cell NHLs in children as compared to adults points to a potential role
of EBV infection in the pathogenesis of lymphoma, particularly in this age group of patients.
Key words: B-cell non-Hodgkin’s lymphomas; children and adults; EBV latency patterns;
immunocytochemistry; hybridization in situ; ImmunoMax technique; PCR
TKANKOWE MARKERY ZAKA˚ENIA WIRUSEM EPSTEINA-BARR (EBV)
W NIEZIARNICZYCH CH¸ONIAKACH B-KOMÓRKOWYCH
Streszczenie. Celem pracy jest: Analiza komórkowej ekspresji dwóch bia∏ek latentnych, jednego
bia∏ka fazy litycznej wirusa Epsteina-Barr (EBV), dwóch ma∏ych jàdrowych RNA
(EBER) i EBV DNA u dzieci i doros∏ych pacjentów z B-komórkowymi ch∏oniakami nieziarniczymi
(B-NHL) oraz dok∏adniejsza charakterystyka wzorów latencji EBV w obu
grupach pacjentów w naszym kraju.
Materia∏ i metody: badania przeprowadzono na archiwalnym materiale tkankowym pochodzàcym
od 26 dzieci oraz 27 doros∏ych z B-NHL. Do badaƒ wykorzystano techniki immunocytochemiczne,
hybrydyzacj´ in situ oraz technik´ PCR.
Wyniki: wi´ksza wykrywalnoÊç i ekspresja latentnego zaka˝enia EBV dotyczy∏a dzieci
w porównaniu do doros∏ych z B-NHL. Ekspresja bia∏ek EBNA2 i LMP1 oraz EBER
w B-NHL dotyczy∏a g∏ównie komórek o fenotypie CD20+. Pozytywnà korelacj´ wykazano
mi´dzy wzajemnà ekspresjà EBNA2 i LMP1 oraz obu bia∏ek latentnych i EBER u dzieci
z B-NHL. Tak˝e u dzieci z B-NHL dominowa∏ III typ latencji EBV. U doros∏ych pacjentów
z B-NHL, wzory latencji by∏y bardziej zró˝nicowane. Badania nasze wykaza∏y nowy
wzór latencji EBV bez ekspresji EBER, obserwowany zarówno u dzieci, jak i doros∏ych
z B-NHL.
Wnioski: znaczàco wi´ksza komórkowa ekspresja i wi´ksza wykrywalnoÊç latentnego zaka˝enia
EBV u dzieci w porównaniu do doros∏ych z B-NHL, wskazuje na potencjalnà rol´
tego zaka˝enia w patogenezie ch∏oniaków B-komórkowych, szczególnie w tej grupie wieku.
S∏owa kluczowe: B-komórkowe ch∏oniaki nieziarnicze; dzieci i doroÊli; wzory latencji
EBV; immunocytochemia; hybrydyzacja in situ; technika ImmunoMax; PCR
INTRODUCTION
The Epstein-Barr virus (EBV), a double-stranded DNA virus, is a member of
Herpesviridae family, subfamily of Gammaherpesvirinae. It is a major cofactor in many
B-cell lymphoproliferative tumours in immunocompetent and immunocompromised
patients (1). Principal mediators of EBV-induced growth and cellular transformation
of B lymphocytes in vitro include EBV nuclear antigen (EBNA) 2 and latent membrane
protein (LMP) 1 proteins (2). Two small nonpolyadenylated (noncoding) RNAs
(EBER-1 and EBER-2) represent the most frequent types of EBV RNA in the latent
infection and undergo continuous expression in EBV positive tumours (1, 3, 4). EBV-
-infected cells and neoplasms generally show one of four different expressional patterns
of latency-associated viral genes (3, 4). Risks for developing B-cell NHLs include
immunosuppression and a causal link between infectious agents, e.g. EBV (1, 2).

Tissue markers of Epstein-Barr virus (EBV) infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas
EBV can be detected in almost 100% endemic cases of Burkitt’s lymphoma and in about
50% cases of classical Hodgkin’s disease. In sporadic lymphomas outside the endemic
areas, EBV is less frequently observed (4).
Due to the potential role of EBV in development of B-cell NHLs, also in non-endemic
areas, we have decided to analyze the cellular expression of two latent EBV proteins
(EBNA2, LMP1) and one of the lytic protein (BZLF1, also known as ZEBRA),
two small RNAs (EBERs) and EBV DNA in B-cell NHLs in children and adult patients
and to characterise the patterns of latency in both groups of patients in our country.
We aimed also at comparison of the efficacy of immunocytochemistry, hybridization
in situ method and polymerase chain reaction (PCR) in the detection of cellular
markers of EBV infection.
MATERIAL AND METHODS
Tissue material. Archival paraffin blocks with surgical material (lymph nodes and
extra-nodular neoplastic lesions) originated from 26 children with B-cell non-Hodgkin’s
lymphomas of 1 to 16 years of age (mean age: 8±4 years; 25 boys, one girl), and
27 adult patients of 37 to 75 years of age (mean age: 55±2 years; 10 men and 17 women).
The control group (non-neoplastic tissues) included archive paraffin blocks of
palatine tonsils, lymph nodes, and appendices sampled from 14 patients (mean age:
21±2 years) who underwent tonsillectomy, appendectomy or other operations. In all
these patients diagnostic procedures excluded neoplastic type of the lesions. EBV positive
control included selected organs (lymph nodes, liver, spleen, lungs) sampled
upon autopsy of a 3-year old child who died from diffuse infectious mononucleosis
(IM). Also in this child immunosuppression as well as neoplastic character of pathology
were excluded. The control EBV-positive material also involved cells cultured on
glass slides infected in vitro with EBV and supplied with the EBV Probe ISH Kit (Novocastra
Labs). The studies were conducted on serial, 5 µm paraffin sections, placed
on the SuperFrost/Plus microscope slides. The archive material was fixed in a buffered
10% formalin and embedded in paraffin using routine procedure.
Immunocytochemical studies. Mouse anti-human monoclonal antibodies (MAbs)
were employed, directed against EBNA2 (1:50), LMP1 (1:50), BZLF1 (ZEBRA)
(1:20), CD20 (1:20), CD45RO (1:2), CD57 (1:100), CD68 and anti-human Von Willebrand
Factor (both ready for use dilutions) (all MAbs from DAKO, Glostrup, Denmark),
CD21 (1:100) (Novocastra). The studies followed the classical ABC (avidin-
-biotin-peroxidase complex) technique (5) alone or associated with the ImmunoMax
technique (6). In both techniques microwave-oven pretreatment for antigen retrieval
was used. Most of the histological preparations were subjected to double immunocytochemical
reactions. Control reactions were based on substituting specific antibodies
with normal sera of the respective species in 0.05 M Tris-HCl, pH 7.6, supplemented
with 0.1% BSA and 15 mM sodium azide (negative control).
In situ hybridisation (ISH). For this purpose the fluorescein-conjugated Epstein-
-Barr Virus Probe ISH Kit was used (Novocastra) for demonstrating EBV-encoded
RNAs (EBERs). The protocol of ISH reaction suggested by Novocastra was used,
with the earlier described modifications of our own (6).
641

642
Aldona Kasprzak i wsp.
PCR technique
Subsequent stages of the technique of isolation of DNA from paraffin sections
and the stages of PCR reaction were published earlier (6). PCR reaction was performed
using the following primers for the EBNA1 EBV gene fragment (Institute of Biochemistry
and Biophysics PAN, Warszawa, Poland):
EB1:5’-TGC GAG TAA TTG GTG ATG AG-3’ (upstream)
EB2:5’-TCG TCA GAC ATG ATT CAC AC-3’ (downstream)
pUC19/Msp I (MBI Fermentas) was used as a sizing marker of DNA fragments. Gels
were viewed and photographed under UV lamp. The amplified fragment originated
from the region of the EBNA1, it was 480 bp in length.
Determination of EBV latency pattern in the studied material
EBV latency patterns were defined in B-cells of NHLs in both groups of patients
and in control individuals. Expression of at least one latent protein (EBNA2 or LMP1)
and EBERs in tissue material was accepted as a criterion of the latent infection. The
active (lytic) infection was diagnosed when ZEBRA (BZLF1) protein was present in
tissue material.
Semiquantitative evaluation of the results and statistics
The contents of EBV proteins and EBERs were calculated in B-cell NHLs and in
control material, employing the semiquantitative IRS scale (0-12 points), according to
Remmele et al. (7) and taking into account intensity of the colour reaction and the
number of positive cells (in 10 visual fields, at x400 magnification). The means were
compared using the Mann-Whitney U test for non-parametric independent data and
the Wilcoxon test for non-parametric dependent data. The exact Fisher’s test was applied
to compare manifestation of proteins, EBER and DNA EBV in individual groups.
Correlations between data rows were determined employing Spearman’s rank correlation
index.
RESULTS
Immunocytochemical expression of EBNA2, LMP1 and BZLF1 (ZEBRA)
Expression of EBNA2 protein was significantly higher in children (46%), as compared
to adults with B-cell NHLs (7%) (p

Tissue markers of Epstein-Barr virus (EBV) infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas
Fig. 1. EBNA2 expression in the tumour cells of
non-Hodgkin’s B-cell NHLs in a child.
Nuclear localisation of the protein in
scattered cells. ABC technique. Nomarski
optics. x400
Ryc. 1. Ekspresja EBNA2 w komórkach guza
u dziecka z B-NHL. Jàdrowa lokalizacja
bia∏ka obecna w rozproszonych komórkach.
Technika ABC. Optyka Nomarskiego.
Pow. x400
LMP1 in the same tumour occurred in 46% children and 7% adults with B-cell NHLs.
In the children and in control group more LMP1 could be demonstrated as compared
to EBNA2 (p

644
Aldona Kasprzak i wsp.
and spleen. In positive control slides with EBV infection in vitro (from kit) expression of
EBER was also evident and was noted at the nuclei of infected cells. Comparative immunocytochemical
and hybridocytochemical scoring of EBV latent proteins and
EBERs in B-cell NHLs vs control group (non-neoplastic lesions) are included in Table 1.
Table I. Comparative immunocytochemical and hybridcytochemical scoring
of EBV latent proteins and EBERs in B-cell NHLs vs control group (non-neoplastic lesions)
Tabela I. Porównanie ekspresji bia∏ek latentnych EBV i EBER u pacjentów z B-NHL
i w grupie kontrolnej (zmiany nienowotworowe) uzyskanych
metodami immunocytochemicznymi i hybrydocytochemicznymi
B-cell NHLs in children B-cell NHLs in adults control
EBNA2 2.27±0.66 0.44±0.32 0.00±0.00
p

Tissue markers of Epstein-Barr virus (EBV) infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas
Fig. 3. Electrophoresis in 2% agarose of PCR-amplified EBV-DNA fragment of 480 bp length
(EBNA1) from the tumour of B-cell NHLs and controls
Legend:
KBL – kilo base label
1 – pUC 19 DNA/Msp I (Hpa II) size marker (KBL)
2 – PCR-amplified product of EBV-DNA (EBNA1)
(480 bp) using oligonucleotide primers EB1 and
EB2 in positive control material
3 – EBV-negative lymphoma; no product in PCR
reaction
Correlations between studied cellular markers of EBV in patients with B-cell NHLs
and non-neoplastic material and histological diagnosis
In children with B-cell NHLs, positive correlation was demonstrated between
expression of EBNA2 and LMP1, EBNA2 and EBER as well as between LMP1 and
EBERs (Spearman correlation coefficient of 0.627; 0.489; 0.512, respectively, p

646
Aldona Kasprzak i wsp.
sclosed between LMP1 and EBERs (Spearman correlation coefficient of 0.639;
p

Tissue markers of Epstein-Barr virus (EBV) infection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas
ently encountered in Hodgkin’s disease and in primary effusion lymphoma (4, 10). Latency
III is also encountered in some post-transplant lymphoproliferative disorders
and in lymphoblastoid cell lines (11). In all, except one, of our children with the diagnosis
of Burkitt’s lymphoma tissue expression of EBV has been accompanied by
expression of at least one of EBV proteins (EBNA2 and/or LMP1). This does not confirm
the general observations of other authors on exclusive expression of EBNA1 and
EBERs (latency I) in endemic Burkitt’s lymphomas (1, 2). The expression of LMP1,
in the absence of EBNA2, has already been observed in EBV positive acquired immunodeficiency
syndrome (AIDS)-related BL cases (10). In our tissue material the latency
patterns have proven to be more complex than indicated by histological diagnoses
and the till now published reports. In paediatric cases of Burkitt’s lymphoma we have
confirmed the numerous reports of other authors on the potential for a phenotypic
drift from latency I to latency III, which has been observed previously in some BL cell
lines and that a similar phenomenon may occur in Burkitt lymphoma in vivo (11). Our
studies have demonstrated expression of various phenotypes of the two EBV latent
proteins in a proportion of cells in B-cell NHL tumours and may supplement the till
now described EBV latency forms in non-endemic areas. In the tissue material with the
non-neoplastic lesions also the type II latency prevailed, with expression of EBERs as
well as of LMP2 protein. In these patients EBV DNA has also been demonstrated.
Other authors have also pointed to high proportion of EBV positive persons who manifest
no clinical symptoms of EBV-related diseases. The studies concerned a Chinese
population and they can hardly be related to our geographic conditions (12).
CONCLUSIONS
It should be stressed that studies employing various techniques of molecular biology
have permitted a more complete appraisal of the actual EBV expression in B-cell
lymphomas, definition of the new latency forms of the virus and precise pin-pointing
of EBV replication sites in the cells. The definitely more pronounced cellular expression
of EBV in B-cell NHLs in children as compared to adults and the non-neoplastic
material may point to a potential role of EBV in the pathogenesis of lymphoma, particularly
in children.
REFERENCES
1. Baumforth K.R.N., Young L.S., Flavell K.J., Constandinou C., Murray P.G.: The Epstein-Barr
virus and its association with human cancers. J. Clin. Pathol: Mol. Pathol., 1999, 52, 307-322.
2. Kieff E., Rickinson A.B.: Epstein-Barr virus and its replication. In: Knipe D.M., Howley
P.M., Griffin D.E., Martin M.A., Lamb R.A., Roizman B. and Straus S.E. (eds) Fields’ Virology.
Philadelphia, Lippincott, 2001, pp 2511-2573.
3. Hochberg D., Middeldorp J.M., Catalina M., Sullivan J.L., Luzuriaga K., Thorley-Lawson
D.A.: Demonstration of Burkitt’s lymphoma Epstein-Barr virus phenotype in dividing latently
infected memory cells in vivo. PNAS 2004, 101, 239-244.
4. Kuppers R.: B cell under influence: transformation of B cells by Epstein-Barr virus. Nature
Reviews, 2003, 3, 801-812.
647

648
Aldona Kasprzak i wsp.
5. Hsu S.M., Raine L., Fanger H.: Use of avidin-biotin-peroxidase complex (ABC) in immunoperoxidase
techniques. J. Histochem. Cytochem., 1981, 29, 577-580.
6. Kasprzak A., Zabel M., Wysocki J., Biczysko W., Surdyk-Zasada J., Olejnik A., Gorczyƒski
J., Jurczyszyn D.: Detection of DNA, mRNA and early antigen of the human cytomegalovirus
(HCMV) using Immunomax technique in autopsy material of children with intrauterine infection.
Virchows Arch., 2000, 437, 482-490.
7. Remmele W., Stegner H.E.: Vorschlag zur einheitlichen Definition eines immunoreactiven
Score (IRS) fur den Immunohistochemichen Östrogenrezeptor – Nachweis (ER-ICA) im Mammakarzinomgewebe.
Pathologe, 1987, 8, 138-140.
8. De Matteo E., Baron A.V., Chabay P., Porta J., Dragosky M., Preciado M.V.: Comparison
of Epstein-Barr virus presence in Hodgkin lymphoma in pediatric versus adult argentine patients.
Arch. Pathol. Lab. Med., 2003, 127, 1325-1329.
9. Sugawara Y., Mizugaki Y., Uchida T., Torii T., Imai S., Makuuchi M., Takada K.: Detection
of Epstein-Barr virus (EBV) in hepatocellular carcinoma tissue: a novel EBV latency characterized
by the absence of EBV-encoded small RNA expression. Virology, 1999, 256, 196-202.
10. Hamilton-Dutoit S.J., Rea D., Raphael M., Sandvej K., Delecluse H.J., Gisselbrecht C.,
Marelle L., van Krieken J.H.J.M., Pallesen G.: Epstein-Barr virus-latent gene expression and tumor
cell phenotype in acquired immunodeficiency syndrome-ralated non-Hodgkin’s lymphoma.
Correlation of lymphoma phenotype with three distinct patterns of viral latency. Am. J. Pathol.,
1993, 143, 1072-1085.
11. Niedobitek G., Agathanggelou A., Rowe M., Jones E.L., Jones D.B., Turyaguma P., Oryema
J., Wright D.H., Young L.S.: Heterogenous expression of Epstein-Barr virus latent proteins in
endemic Burkitt’s lymphoma. Blood, 1995, 86, 659-665.
12. Cheung W.Y., Chan A.C.L., Loke S.L., Path M.R.C., Srivastava G., Pittaluga S., Lim L.Y.,
Ho F.C.S., Path F.R.C.: Latent sites of Epstein-Barr virus infection. Am. J. Clin. Pathol., 1993,
100, 502-506.
Aldona Kasprzak
Katedra i Zak∏ad Histologii
i Embriologii Akademii Medycznej
w Poznaniu
ul. Âwi´cickiego 6
60-781 Poznaƒ
Tel:. 061 854 64 55 lub 061 854 64 41
Fax: 061 854 64 40
e-mail: akasprza@amp.edu.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Joanna Stefanowicz 1 , Ewa Bieƒ 1 , Aleksandra ˚urowska 2 ,
Krystyna Schramm 2 , Iga Za∏uska-LeÊniewska 2 , El˝bieta Dro˝yƒska 1 ,
Agata Maciejewska 1 , Piotr Czauderna 3 , Gra˝yna Gulida 4 , Anna Balcerska 1
PROBLEMY LECZENIA NERCZAKA ZARODKOWEGO
U DZIECI Z PRZEWLEK¸Ñ NIEWYDOLNOÂCIÑ NEREK
– OPIS DWÓCH PRZYPADKÓW
Klinika Pediatrii, Hematologii,
Onkologii i Endokrynologii AM w Gdaƒsku1 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Balcerska
Klinika Nefrologii Dzieci´cej AM w Gdaƒsku2 Kierownik: dr hab. med. A. ˚urowska
Klinika Chirurgii Dzieci´cej AM w Gdaƒsku3 Kierownik: dr hab. med. P. Czauderna
Katedra i Zak∏ad Patomorfologii AM
w Gdaƒsku4 Kierownik: dr hab. med. K. JaÊkiewicz
Streszczenie. Przewlek∏a niewydolnoÊç nerek (PNN) u dzieci z nerczakiem zarodkowym
wyst´puje w mniej ni˝ 4% przypadków.
Celem pracy by∏o przedstawienie trudnoÊci diagnostyczno-terapeutycznych u dwojga dzieci,
u których konieczne by∏o leczenie chemiczne nerczaka zarodkowego w okresie PNN.
Materia∏ i metody: w latach 1992-2004 w Klinice Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii
AM w Gdaƒsku leczono 52 dzieci z rozpoznaniem nerczaka zarodkowego.
U dwojga stwierdzono PNN. U jednej pacjentki PNN by∏a spowodowana z∏o˝onà wadà
uk∏adu moczowego pod postacià dysplazji torbielowatej lewej nerki, moczowodu olbrzymiego
oraz obustronnego wodonercza, zaÊ u drugiej – obustronnà nefrektomià, b´dàcà nast´pstwem
leczenia wznów obustronnego nerczaka zarodkowego.
Wnioski: prowadzenie leczenia farmakologicznego, a zw∏aszcza chemicznego u pacjentów
z PNN stanowi powa˝ny problem terapeutyczny. WàtpliwoÊci budzi ustalenie skutecznej
dawki cytostatyku, okreÊlenie czasu jego podania i odst´pów mi´dzy kuracjami. TrudnoÊci
sprawia równie˝ uzyskanie dodatniego bilansu energetycznego oraz prawid∏owego rozwoju
fizycznego dziecka.
S∏owa kluczowe: przewlek∏a niewydolnoÊç nerek, nerczak zarodkowy, chemioterapia,
dzieci

650
Joanna Stefanowicz i wsp.
PROBLEMS OF NEPHROBLASTOMA THERAPY IN CHILDREN
WITH CHRONIC RENAL FAILURE – REPORT OF TWO CASES
Abstract. Chronic renal failure (CRF) in children with nephroblastoma occurs in less than
4% of cases.
The aim of the study was to present the diagnostic and therapeutic difficulties in two children
with nephroblastoma in whom chemotherapy was conducted in the phase of CRF.
Material and methods: 52 children with nephroblastoma were treated in the Department of
Paediatrics, Haematology, Oncology and Endocrinology, Medical University of Gdansk, between
1992 and 2004. Chronic renal failure occurred in two of them. In one patient (case 1)
CRF was associated with a congenital complex urinary tract defect (cystic dysplasia of the
left kidney, megaureter and bilateral hydronephrosis), in the second one (case 2), CRF resulted
from bilateral nephrectomy in the course of relapsing bilateral nephroblastoma.
Conclusions: chemotharapy in children with CRF is a serious therapeutical dilemma. The effective
dose of the cytotoxic drug, the time of its administration and the periods between the
chemotherapy cycles are very difficult to assess for this group of patients. Problems also occur
with the achievement of proper energy intake and good physical development of the child.
Key words: chronic renal failure, nephroblastoma, chemotherapy, children
WST¢P
Przewlek∏a schy∏kowa niewydolnoÊç nerek (PNN) u dzieci z nerczakiem zarodkowym
wyst´puje rzadko, w mniej ni˝ 4% przypadków (1, 2). Rozwija si´ zwykle jako powik∏anie
skojarzonego leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie u dzieci z obustronnà
postacià nerczaka, guzem jedynej nerki lub w przypadku wznowy choroby
w drugiej nerce. Znacznie rzadziej rozpoznanie nerczaka zarodkowego stawiane jest
u dziecka z istniejàcà ju˝ PNN. Taka sytuacja dotyczy zwykle chorych z zespo∏em wad
wrodzonych Denysa-Drasha, WAGR, Beckwith-Wiedemanna lub rzadziej innymi
wrodzonymi wadami uk∏adu moczowego, prowadzàcymi do PNN we wczesnym dzieciƒstwie.
Ocenia si´, ˝e wady te wyst´pujà u oko∏o 10% pacjentów z nerczakiem zarodkowym
(3, 4).
MATERIA¸ I METODY
Retrospektywnej analizie poddano historie choroby 52 dzieci diagnozowanych
i leczonych z powodu nerczaka zarodkowego w latach 1992-2004 w Klinice Pediatrii,
Hematologii, Onkologii i Endokrynologii AM w Gdaƒsku. Przewlek∏à niewydolnoÊç
nerek rozpoznano u dwojga dzieci.
Przypadek 1 dotyczy dziecka, u którego w prenatalnym badaniu ultrasonograficznym
(USG) wykryto z∏o˝onà wad´ uk∏adu moczowego: dysplazj´ torbielowatà lewej
nerki, megaureter oraz obustronne wodonercze. Dziecko urodzi∏o si´ drogà ci´cia
cesarskiego w 36 Hbd, Po urodzeniu stwierdzono biochemiczne cechy PNN: st´˝enie
kreatyniny w surowicy 7,4 mg%, kwasic´ metabolicznà. W celu odbarczenia obustronnego
wodonercza wy∏oniono u dziecka przetoki moczowodowo-skórne. Od 3 miesiàca
˝ycia dziewczynka pozostawa∏a pod sta∏à opiekà Kliniki i Poradni Nefrologii Dzieci´-

Problemy leczenia nerczaka zarodkowego u dzieci z przewlek∏à niewydolnoÊcià nerek
cej Instytutu Pediatrii AM w Gdaƒsku. PNN leczono zachowawczo, regularnie kontrolujàc
funkcj´ i obraz ultrasonograficzny uk∏adu moczowego. W wieku 14 miesi´cy
z powodu objawów infekcji (wymioty prowadzàce do odwodnienia, z∏e samopoczucie,
stany podgoràczkowe) wykonano u dziecka dodatkowe badanie USG jamy brzusznej.
Stwierdzono dobrze odgraniczony lity guz w górnym biegunie nerki prawej, wielkoÊci
33 x 27 x 30 mm. Obraz sugerowa∏ nerczaka zarodkowego (nephroblastoma). Dalszà
diagnostyk´ i leczenie pacjentki prowadzono w Klinice Pediatrii, Hematologii, Onkologii
i Endokrynologii AM w Gdaƒsku. ObecnoÊç guza prawej nerki potwierdzono
w badaniu tomografii komputerowej (TK); nie stwierdzono odleg∏ych ognisk przerzutowych.
Badania EKG i ECHO, poziom VMA w dobowej zbiórce moczu oraz warto-
Êci OB, CRP, LDH i ferrytyny by∏y prawid∏owe. Przy przyj´ciu dziecko by∏o w stanie
wyrównanym, z zachowanà diurezà przez przetoki (faza wielomoczu PNN). Parametry
niewydolnoÊci nerek by∏y stabilne, porównywalne do wczeÊniejszych (kreatynina
w surowicy 1,66 mg%, BUN 54 mg%, klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza ok. 18
ml/min/1,73 m 2 ). Nie stwierdzono nadciÊnienia t´tniczego.
Celem potwierdzenia rozpoznania nowotworu nerki u pacjentki z dysplazjà torbielowatà
nerek wykonano biopsj´ aspiracyjnà cienkoig∏owà guza. Ze wzgl´du na wàtpliwy
wynik badania cytologicznego uzyskanego materia∏u, przeprowadzono u dziecka
zabieg operacyjny resekcji guza górnego bieguna nerki prawej w Klinice Chirurgii
Dzieci´cej AMG. W badaniu histopatologicznym wykazano utkanie nerczaka zarodkowego
o poÊrednim stopniu ryzyka (non-anaplastic nephroblastoma of predominant
tubular pattern) i potwierdzono mikroskopowà doszcz´tnoÊç zabiegu – nowotwór
ogniskowo nacieka∏ torebk´ w∏óknistà nerki, ale jej nie przekracza∏ i zosta∏ usuni´ty
w granicach tkanek zdrowych (stadium I).
Leczenie pooperacyjne prowadzono wg protoko∏u SIOP 2001, który zak∏ada podanie
16 dawek winkrystyny (VCR) 1,5 mg/m 2 w odst´pach tygodniowych. Z uwagi na
przewlek∏à niewydolnoÊç nerek u dziecka, poczàtkowe dawki cytostatyku redukowano
do 80% i podawano je w odst´pach ok. 10-dniowych, kierujàc si´ stanem klinicznym
i parametrami wydolnoÊci nerek. Tolerancja chemioterapii by∏a zadowalajàca. W trakcie
leczenia, mimo cotygodniowej poda˝y preparatów erytropoetyny w dawce 1500-
-2000 jednostek podskórnie, obserwowano niedokrwistoÊç, dwukrotnie wymagajàcà
przetoczenia masy erytrocytarnej. Problem kliniczny stanowi∏y wymioty oraz niech´ç
dziecka do jedzenia i picia po ka˝dym cyklu chemioterapii. Konieczne by∏o przed∏u˝one
podawanie leków przeciwwymiotnych, cz´Êciowe ˝ywienie pozajelitowe, stosowanie
diety wysokoenergetycznej, ubogofosforanowej oraz wzbogacanie pokarmu Fantomaltem.
Dziecko dwukrotnie przeby∏o zaka˝enia uk∏adu moczowego o etiologii Pseudomonas
aeruginosa oraz zapalenie oskrzeli. Po ka˝dej dawce VCR oraz w trakcie infekcji
obserwowano podwy˝szanie si´ parametrów wydolnoÊci nerek (kreatynina do
1,9-2,3 mg/dl, BUN do 35-42 mg/dl), które nast´pnie powraca∏y do wartoÊci sprzed
chemioterapii i infekcji. CHT zakoƒczono w pe∏nej remisji choroby nowotworowej.
Remisja utrzymuje si´ do chwili obecnej (21 miesi´cy). Parametry wydolnoÊci nerek
pozostajà stabilne, dziecko nie wymaga leczenia nerkozast´pczego, ale konieczna jest
sta∏a opieka onkologa i nefrologa dzieci´cego.
Przypadek 2 dotyczy dziewczynki, u której w wieku 5 lat rozpoznano obustronnego
nerczaka zarodkowego. W nerce prawej stwierdzono guz dolnego bieguna, w lewej
dwa ogniska zlokalizowane w obr´bie bieguna górnego i dolnego. Leczenie prowa-
651

652
Joanna Stefanowicz i wsp.
dzono wg protoko∏u SIOP 93-01. Po dwumiesi´cznej chemioterapii (CHT) przedoperacyjnej
uzyskano znaczne zmniejszenie wymiarów guzów obydwu nerek. Umo˝liwi∏o
to przeprowadzenie makroskopowo radykalnego zabiegu operacyjnego, w czasie którego
resekowano dolny biegun nerki prawej oraz dolny i górny nerki lewej. Badaniem
histopatologicznym rozpoznano postaç blastemicznà nerczaka zarodkowego z du˝à
aktywnoÊcià mitotycznà. Zgodnie z ówczesnà klasyfikacjà histopatologicznà, guzy
o budowie blastemicznej zaliczano do grupy nowotworów o poÊrednim stopniu ryzyka.
Wed∏ug obecnie obowiàzujàcej klasyfikacji nale˝à one do guzów wysokiego ryzyka.
Po zabiegu operacyjnym dziecko otrzyma∏o CHT dla histologii poÊredniego ryzyka
oraz stadium II (naciek nowotworowy przekracza∏ torebk´ nerki). Leczenie zakoƒczono
pe∏nà remisjà klinicznà choroby nowotworowej. Po 2 miesiàcach od zakoƒczenia
terapii, w czasie rutynowej kontroli onkologicznej, stwierdzono wznow´ miejscowà
w nerce lewej – guz nacieka∏ Êledzion´ i ogon trzustki. Pacjentk´ operowano po raz
drugi – wykonano nefrektomi´ lewostronnà. Zabieg by∏ niedoszcz´tny makroskopowo,
podczas wydzielania t´tnicy krezkowej dosz∏o do p´kni´cia guza i wylania si´ mas nowotworowych
do jamy otrzewnej. Leczenie wznowy uzupe∏niono CHT oraz radioterapià,
obejmujàcà ca∏à jam´ brzusznà. Uzyskano drugà remisj´ klinicznà choroby, trwajàcà
zaledwie 3 miesiàce, po up∏ywie których rozpoznano kolejnà, drugà wznow´ miejscowà
w obr´bie górnego bieguna jedynej nerki. Dziewczynk´ operowano po raz trzeci,
usuwajàc guz wraz z resztà pozostawionego mià˝szu nerki prawej, w´z∏ami ch∏onnymi,
fragmentem wàtroby oraz nacieczonymi mi´Êniami l´dêwiowymi. Konsekwencjà
przeprowadzonych zabiegów operacyjnych by∏a PNN, wymagajàca leczenia nerkozast´pczego.
Tak wi´c ostatni etap CHT drugiej wznowy prowadzono u dziecka dializowanego
otrzewnowo. CHT obejmowa∏a poda˝ VCR, farmorubicyny (FRC) oraz aktynomycyny-D
(ACT-D). Cytostatyki podawano bezpoÊrednio po dializie, a ich dawki
redukowano do 50% dawki nale˝nej. Tolerancja CHT by∏a zadowalajàca. Powa˝ny
problem stanowi∏o uzyskanie dodatniego bilansu energetycznego, przyrostu masy cia-
∏a, a nawet utrzymanie sta∏ej wagi. W tym celu stosowano pe∏ne ˝ywienie pozajelitowe
metodà jednego worka. Obecnie dziewczynka ˝yje w pe∏nej remisji choroby nowotworowej
7 lat po zakoƒczeniu terapii drugiej wznowy nerczaka. Po okresie 3,5-letniej remisji
wykonano u dziecka przeszczepienie nerki.
DYSKUSJA
Prowadzenie leczenia farmakologicznego, a zw∏aszcza chemicznego u pacjentów
z PNN stanowi powa˝ny problem terapeutyczny. WàtpliwoÊci budzi ustalenie skutecznej
dawki cytostatyku, okreÊlenie czasu jego podania i odst´pów mi´dzy kuracjami (5).
Wobec koniecznoÊci zachowania okreÊlonych parametrów iloÊciowych i jakoÊciowych
diety w PNN, trudnoÊci sprawia uzyskanie dodatniego bilansu energetycznego, przyrostu
masy cia∏a oraz prawid∏owego rozwoju fizycznego dziecka (6,7,8). Równie˝ zapewnienie
w∏aÊciwego utlenowania tkanek przy wspó∏istniejàcej przewlek∏ej niedokrwistoÊci,
wynikajàcej z wielu ró˝nych mechanizmów przyczynowych, stanowi istotny
problem terapeutyczny (9,10). Dodatkowe trudnoÊci u pacjentów z PNN, którzy
wymagajà leczenia chemicznego, sprawiajà nawracajàce zaka˝enia, pogarszajàce kondycj´
ogólnà dziecka, nasilajàce niedokrwistoÊç oraz upoÊledzajàce funkcj´ nerek (11).

Problemy leczenia nerczaka zarodkowego u dzieci z przewlek∏à niewydolnoÊcià nerek
Ze wzgl´du na zwi´kszone ryzyko rozwoju guza Wilmsa u pacjentów z zespo∏ami
wad wrodzonych (Denysa-Drasha, WAGR, Beckwith-Wiedemanna lub rzadziej –
innymi wrodzonymi wadami uk∏adu moczowego), prowadzàcymi do PNN we wczesnym
dzieciƒstwie, konieczne jest dà˝enie do jak najwczeÊniejszego wykrycia nerczaka
zarodkowego w tej szczególnej grupie chorych. Pacjentów tych nale˝y objàç starannà
i systematycznà kontrolà onkologicznà, uwzgl´dniajàcà wykonywanie badaƒ USG jamy
brzusznej od urodzenia do co najmniej 8 roku ˝ycia w odst´pach trzymiesi´cznych.
W przypadkach stwierdzenia niejednoznacznego obrazu USG nerek lub stwierdzenia
pozosta∏oÊci zarodkowej tkanki nefrogennej (nefroblastomatoza) zaleca si´ uzupe∏nienie
badaƒ USG o ocen´ nerek technikà rezonansu magnetycznego, a nawet wykonanie
biopsji aspiracyjnej cienkoig∏owej lub biopsji otwartej podejrzanych ognisk. U pacjentów
z zespo∏em Beckwitta-Wiedemanna nale˝y poszerzyç program badaƒ okresowych
o diagnostyk´ hepatoblastoma i neuroblastoma (3,4).
U pacjentów z nerczakiem zarodkowym, zw∏aszcza wspó∏istniejàcym z wrodzonymi
wadami uk∏adu moczowego, istotny problem terapeutyczny stanowià wznowy choroby,
zw∏aszcza w nerczakach obustronnych lub guzach jedynej nerki. W omówionym
w pracy drugim przypadku, nawrót choroby wymaga∏ przeprowadzenia obustronnej
nefrektomii. Umo˝liwi∏o to wyleczenie pacjentki z choroby nowotworowej, ale za cen´
trwa∏ego okaleczenia z koniecznoÊcià prowadzenia leczenia nerkozast´pczego. Dyskusyjny
jest moment przeszczepienia nerki w odniesieniu do czasu trwania ca∏kowitej remisji
nowotworu. Uwa˝a si´, ˝e konieczne jest zachowanie co najmniej 12-miesi´cznego
odst´pu pomi´dzy zakoƒczeniem leczenia onkologicznego, a transplantacjà (12).
Wspó∏istnienie PNN i choroby nowotworowej stanowi powa˝ny problem terapeutyczny.
Prowadzenie skutecznej chemioterapii, zw∏aszcza w nerczakach wysokiego
ryzyka (du˝a agresywnoÊç leczenia) jest trudne i niebezpieczne, gdy˝ wp∏ywa negatywnie
na stan wydolnoÊci nerek, zaburza kondycj´ ogólnà chorego i nasila nieprawid∏owoÊci
metaboliczne, wynikajàce z PNN. Dlatego leczenie onkologiczne tej grupy chorych
powinno odbywaç si´ w specjalistycznych oÊrodkach onkologii dzieci´cej w Êcis∏ej
wspó∏pracy z zespo∏em nefrologii dzieci´cej.
PIÂMIENNICTWO
1. Grundy P., Green D., Coppes M. i wsp.: Renal tumors. [W:] Principles and Practice of Pediatric
Oncology P.Pizzo, D.Poplack, wyd. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002,
865-893.
2. Ritchey M.L., Green D.M., Thomas P.R. i wsp.: Renal failure in Wilms’ tumor patients: a report
from the National Wilms’ Tumor Study Group. Med. Pediatr. Oncol., 1996, 26, 75-80.
3. Cybulski C., Jakubowska A., D´bniak T. i wsp.: Nowotwory dziedziczne u dzieci – guz
Wilmsa. Wspó∏cz. Onkol., 2002, 6, 5, 300-307.
4. Breslow N.E., Takashima J.R., Ritchey M.L. i wsp.: Renal failure in the Denys-Drash and
Wilms’ tumour – aniridia syndromes. Cancer Res., 2000, 60(15), 4030-4032.
5. Iacono L.C., Adams D., Homans A.C. i wsp.: Topotecan disposition in a anephric child. Pediatr.
Hematol. Oncol., 2004, 26(9), 596-600.
6. Savica V., Santoro D., Ciolino F. i wsp.: Nutritional therapy in chronic kidney disease. Nutr.
Clin. Care, 2005, 8(2),70-76.
7. Chumlea W.C.: Anthropometric and body composition assessment in dialysis patients. Semin
Dial., 2004,17(6), 466-70.
653

654
Joanna Stefanowicz i wsp.
8. Norman L.J., Macdonald I.A., Watson A.R.: Optimising nutrition in chronic renal insufficiency
– growth. Pediatr. Nephrol., 2004, 19(11), 1245-1252.
9. Gerson A., Hwang W., Fiorenza J. i wsp.: Anemia and health-related quality of life in adolescents
with chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis., 2004, 44(6), 1017-1023.
10. Fadrowski J.J., Furth S.L., Fivush B.A.: Anemia in pediatric dialysis patients in end-stage
renal disease network 5. Pediatr. Nephrol., 2004, 19(9), 1029-1034.
11. Szczepaƒska M., Szprynger K., Adamczyk P.: Effect of urinary tract infections in children
with chronic renal failure on peritoneal dialysis. Pol. Merkuriusz Lek., 2004, 16(93), 223-227.
12. Rudin C., Pritchard J., Fernando O.N. i wsp.: Renal transplantation in the management of
bilateral Wilms’ tumour (BWT) and of Denys-Drash syndrome (DDS). Nephrol. Dial. Transplat.,
1998, 13(6), 1506-1510.
Joanna Stefanowicz
Klinika Pediatrii, Hematologii,
Onkologii i Endokrynologii AM
w Gdaƒsku
80-211 Gdaƒsk
ul. D´binki 7
tel. 058 349 28 92

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Olga Rutynowska-Pronicka 1 , Wojciech Hautz 2 ,
Agnieszka Bro˝yna 1 , Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska 1 ,
Monika Drogosiewicz 1 , Marzena Stypiƒska 1 , Danuta Perek 1
PRÓBA LECZENIA ZACHOWAWCZEGO
U PACJENTÓW Z JEDNOOCZNÑ POSTACIÑ
RETINOBLASTOMA
Klinika Onkologii Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” 1
Kierownik: prof. dr hab. n. med. D. Perek
Klinika Okulistyki Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” 2
Kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Gra∏ek
Streszczenie. Celem pracy by∏a ocena wyników zachowawczego leczenia pacjentów z jednoocznà
postacià retinoblastoma.
Materia∏ i metody: u 21 dzieci: 11 ch∏opców, 10 dziewczynek w wieku w chwili rozpoznania
od 2 miesi´cy do 4 lat i 3 miesi´cy (Êrodkowa 1 rok) z zaawansowaniem wewnàtrzga∏kowym,
ocenionym wg skali Reesa-Ellswortha, zastosowano wst´pnà chemioterapi´ z u˝yciem
winkrystyny, etopozydu i karboplatyny. Odpowiedê na chemioterapi´ oceniano po
ka˝dych dwóch kolejnych kuracjach. SzesnaÊcioro pacjentów leczono wy∏àcznie chemioterapià.
Sposób leczenia miejscowego zale˝a∏ od lokalizacji, wielkoÊci i reakcji guza na chemioterapi´.
W analizie zastosowano metody statystyki opisowej i analiz´ prze˝ycia wolnego od progresji
oraz prze˝ycia z zachowanà ga∏kà ocznà.
Wyniki: po zakoƒczonym leczeniu u wszystkich pacjentów uzyskano ca∏kowità remisj´.
U 11 pacjentów nie stwierdzono progresji. Pozostajà oni pod opiekà ambulatoryjnà z okresem
obserwacji od 10 miesi´cy do 6 lat i 4 miesi´cy, Êrodkowa 2 lata i 5 miesi´cy. U 10 pacjentów
wystàpi∏a progresja choroby wewnàtrzga∏kowo. U 7 z tej grupy usuni´to ga∏k´
ocznà. We wszystkich enukleowanych ga∏kach ocznych w badaniu patomorfologicznym
znaleziono ˝ywe utkanie nowotworu. Nie obserwowano odleg∏ych przerzutów.
˚yjà wszyscy pacjenci z okresem obserwacji od 10 miesi´cy do 9 lat i 6 miesi´cy, Êrodkowa
4 lata i 7 miesi´cy. Prze˝ycie wolne od progresji wynios∏o 44%, prze˝ycie z zachowanà ga∏kà
ocznà 54%.
Wnioski: zastosowanie chemioterapii wst´pnej u dzieci z jednoocznà postacià retinoblastoma
pozwala w cz´Êci przypadków na zachowanie ga∏ki ocznej.
S∏owa kluczowe: siatkówczak, chemioterapia, leczenie zachowawcze

656
Olga Rutynowska-Pronicka i wsp.
CONSERVATIVE TREATMENT IN PATIENTS
WITH UNILATEVAL RETINOBLASTOMA
Abstract. The aim of our study was to evaluate results of conservative treatment of patients
with unilateral retinoblastoma.
Material and methods: twenty one patients, 11 boys and 10 girls aged 2 months to 4, 5 years
(median age 1 year) were studied. Local disease advancement according to Reese-Elsworth
was defined in all patients. Neoadjuvant chemotherapy consisting of Vincristine, Etoposide
and Carboplatin was administered. After every 2 courses tumour response was evaluated.
Sixteen patients were treated with chemotherapy alone. Local treatment including brachotherapy,
thermochemotherapy and criotherapy was implemented and the choice of the method
depended on the tumour’s localization, size and response to chemotherapy.
Statistical analysis using demographic data and survival curves were performed.
Results: on completion of treatment all patients achieved tumour regression. Eleven patients
are progression free with a follow-up from 10 months to 6 years 4 months (median-2
yrs 5m). In 10 patients relapse was observed. A total of seven enucleations were performed
in the examined group. In histopathological examination viable tumour cells were present
in all removed eye balls. Distant metastases were not observed in any of these patients.
All patients are alive with a follow-up from 10 months to 9 yrs 6 months (median-4 yrs 7 months)
from diagnosis. Disease free survival and ocular survival is 44% and 54% respectively.
Conclusion: neoadjuvant chemotherapy in unilateral retinoblastoma allows to avoid enucleation
in some patients.
Key words: retinoblastoma, chemotherapy, conservative treatment
WST¢P
Siatkówczak (retinoblastoma, RB) jest najcz´stszym pierwotnym nowotworem
z∏oÊliwym wewnàtrzga∏kowym u dzieci. Rozwija si´ z komórek p∏odowych siatkówki.
Wyst´puje z cz´stoÊcià od 1 na 14 000 do 1 na 34 000 ˝ywych urodzeƒ (1). Choroba
dotyczy zwykle dzieci m∏odszych, poni˝ej 5 roku ˝ycia. RB klinicznie manifestuje si´
w dwóch postaciach: postaç obuoczna stanowi oko∏o 40 procent wszystkich zachorowaƒ,
postaç jednooczna oko∏o 60 procent (2).
Do 1994 roku w postaci obuocznej leczenie rozpoczynano od enukleacji ga∏ki ocznej
z wy˝szym zaawansowaniem wewnàtrzga∏kowym nowotworu z nast´powym leczeniem
uzupe∏niajàcym chemioterapià, naÊwietlaniem z pól zewn´trznych lub brachyterapià.
W oku o mniejszym zaawansowaniu stosowano zachowawcze leczenie miejscowe, takie
jak fotokoagulacja, laseroterapia, krioterapia i brachyterapia. U dzieci z postacià jednoocznà
leczenie zazwyczaj rozpoczynano od usuni´cia bàdê napromieniania z pól zewn´trznych
zaj´tej ga∏ki ocznej. Po leczeniu operacyjnym w zale˝noÊci od obecnoÊci czynników
ryzyka nawrotu, takich jak nacieczenie b∏ony naczyniowej i / lub nerwu wzrokowego
stosowano leczenie uzupe∏niajàce chemioterapià i / lub radioterapià (3). Uzyskiwane
wyniki by∏y bardzo dobre w odniesieniu do odsetka prze˝yç wolnych od choroby, ale
wÊród ozdrowieƒców obserwowano cz´sto niedorozwój okolicy napromienianej ze znacznym
defektem kosmetycznym i wtórne nowotwory po napromienianiu (4, 5).
W zwiàzku z potwierdzonà chemiowra˝liwoÊcià retinoblastoma, psychicznym
oporem rodziców wobec enukleacji ga∏ki ocznej i intencjà poprawy jakoÊci ˝ycia

Próba leczenia zachowawczego u pacjentów z jednoczesnà postacià retinoblastoma
ozdrowieƒców poprzez eliminacj´ napromieniania z pól zewn´trznych i ograniczenie
liczby zabiegów enukleacji podj´to w ostatniej dekadzie ubieg∏ego stulecia prób´ leczenia
siatkówczaka z u˝yciem chemioterapii indukcyjnej z nast´powym zachowawczym
leczeniem miejscowym (6, 7, 8).
W Klinice Onkologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” (IPCZD)
leczenie siatkówczaka z zastosowaniem chemioterapii indukcyjnej – chemoredukcji
wprowadzono w 1996 roku.
Celem pracy by∏a ocena wyników zachowawczego leczenia pacjentów z jednoocznà
postacià retinoblastoma, u których po uzyskaniu bardzo dobrej odpowiedzi na chemioterapi´
indukcyjnà nie wykonywano enukleacji w pierwszym etapie leczenia.
MATERIA¸Y I METODY
W niniejszym opracowaniu analizie poddano grup´ pacjentów z nowo rozpoznanym
siatkówczakiem, postacià jednoocznà, leczonych zachowawczo w Klinice Onkologii
IPCZD w okresie 1996-2004. Rozpoznanie siatkówczaka ustalono na podstawie
badania oftalmoskopii poÊredniej w znieczuleniu ogólnym oraz badania ultrasonografii
ga∏ek ocznych, przeprowadzonych w Klinice Okulistyki Instytutu „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka”. Stadium zaawansowania wewnatrzga∏kowego oceniono wed∏ug
skali Reesa-Ellswortha (RE). W celu oceny obecnoÊci przerzutów odleg∏ych
u wszystkich dzieci wykonywano badanie tomografii komputerowej lub rezonansu
magnetycznego oczodo∏ów i mózgu, biopsj´ aspiracyjnà szpiku kostnego z ocenà mielogramu
i badanie cytologiczne rozmazu p∏ynu mózgowo-rdzeniowego, pobranego
drogà nak∏ucia l´dêwiowego.
U wszystkich pacjentów zastosowano wst´pne leczenie chemioterapià z u˝yciem
winkrystyny, etopozydu i karboplatyny. Schemat chemioterapii opracowano na podstawie
schematu chemioterapii, stosowanego w Division of Oncology, The Children’s
Hospital of Philadelphia w modyfikacji w∏asnej Kliniki Onkologii Instytutu
„Pomnika – Centrum Zdrowia Dziecka”, polegajàcej na eliminacji cotygodniowych
dawek winkrystyny (ryc. 1). Podawano ∏àcznie od 6 do 8 cykli leczenia. Odpowiedê na
Ryc. 1. Schemat chemioterapii
Fig. 1. Chemotherapy protocol
657

658
Olga Rutynowska-Pronicka i wsp.
chemioterapi´ oceniano po ka˝dych dwóch kuracjach badaniem oftalmoskopowym
w znieczuleniu ogólnym. Jako ca∏kowità remisj´ (CR) okreÊlano brak widocznego aktywnego
guza, jako cz´Êciowà remisj´ (PR) guzy z widocznymi cechami aktywnoÊci.
Kryteria okulistycznej oceny typu uzyskanej regresji przedstawiono w tabeli I. Decyzj´
odnoÊnie dalszego post´powania podejmowa∏ okulista wraz z onkologiem u ka˝dego
pacjenta indywidualnie. W leczeniu miejscowym stosowano w zale˝noÊci od lokalizacji,
wielkoÊci i reakcji guza na chemioterapi´: brachyterapi´ z u˝yciem rutenu
(Ru106), termochemioterapi´ (TCT) oraz krioterapi´ (K).
Tabela I. Odpowiedê na chemioterapi´ – typy regresji
Table I. Response to chemotherapy – type of regression
Typ regresji Opis
Type of regression Description
0 ca∏kowita regresja guza, bez zmian resztkowych
complete regression, no viable tumour
I „cottage cheese” – obecnoÊç zwapnieƒ w miejscu guza
calcification replacing tumour
II „fish flash” – obecnoÊç tkanki ∏àcznej w miejscu guza
fibrous tissue replacing tumour
III mieszany
mixed
IV atrofia siatkówki po krioterapii i/lub termochemioterapii
retinal atrophy after cryotherapy and/or thermochemotherapy
W badanej grupie analizowano dane demograficzne pacjentów: liczb´, p∏eç i wiek
w chwili rozpoznania, uzyskanà odpowiedê na wst´pnà chemioterapi´, rodzaj zastosowanego
leczenia miejscowego, wystàpienie progresji i sposób jej leczenia, prze˝ycie
wolne od progresji nowotworu, oraz okres zachowania ga∏ki ocznej z wykorzystaniem
krzywych prze˝yç wed∏ug Kaplana-Meiera.
WYNIKI
W opisywanym okresie leczono zachowawczo 21 dzieci (11 ch∏opców, 10 dziewczynek).
Wiek w chwili rozpoznania wynosi∏ od 2 miesi´cy do 4 lat i 3 miesi´cy ze Êrodkowà
1 rok. U wszystkich dzieci choroba dotyczy∏a wy∏àcznie ga∏ki ocznej. Stadium
zaawansowania w skali RE przedstawiono w tabeli II.
Po zakoƒczeniu leczenia u wszystkich pacjentów uzyskano ca∏kowità remisj´
(CR). SzesnaÊcioro z dwudziestu jeden (76,19%) dzieci uzyska∏o CR wy∏àcznie po chemioterapii.
CR obserwowano po podaniu od 2 do 6 kuracji, Êrodkowa 4. Pi´cioro pacjentów
wymaga∏o uzupe∏niajàcego leczenia miejscowego: jeden brachyterapii, dwoje
TCT, dwoje krioterapii.
JedenaÊcioro z 21 pacjentów (53,38%) pozostaje w remisji: 8/16 dzieci (50%) po
leczeniu wy∏àcznie chemioterapià, 3 po leczeniu skojarzonym (u 2 leczonych TCT i 1

Tabela II. Charakterystyka pacjentów, leczenie i jego wyniki
Table II. Patients characteristics and evolution
Próba leczenia zachowawczego u pacjentów z jednoczesnà postacià retinoblastoma
Liczba Wiek w chwili Klasyfikacja Liczba kursów Leczenie Typ regresji Wznowa Leczenie Okres
porzàdkowa rozpoznania RE chemioterapii miejscowe Type of Relapse wznowy obserwacji
Number (miesiàce) RE Number of Local regression Relapse (miesiàce)
Age at diagnosis classification chemotherapy treatment treatment Follow-up
(months) cycles (months)
1 13 III B 6 - I - - 76
218 II A 8 - III - - 14
3 3 II A 8 - I - - 29
4 13 V B 8 - III - - 25
5 3 II A 8 - I - - 34
6 5 I A 8 - III - - 10
7 27 II B 8 TCT III - - 55
8 17 I A 8 K III - - 13
9 9 II A 6 - I - - 65
10 7 III B 8 - I - - 21
11 19 I A 6 TCT IV - - 68
1229 III A 6 - III + TCT, K / E 98
13 16 III B 6 Ru III + E 57
14 7 II A 8 - III + TCT / K 18
15 3 II A 8 - I + Ru / K 19
16 9 III B 6 - III + K / E 85
17 14 III B 7 - III + E 71
18 2III B 6 - I + CHT / E 38
19 13 II A 8 K III / IV + K 107
20 51 V B 8 - III + K / Ru / E 114
21 40 III B 8 - I + E 59
659
TCT – termochemioterapia, thermochemotherapy, Ru – brachyterapia, brachytherapy, K – krioterapia, criotherapy, E – enukleacja, enucleation, CHT –
chemioterapia, chemotherapy.

660
Olga Rutynowska-Pronicka i wsp.
krioterapià). Okres obserwacji wynosi od 10 miesi´cy do 6 lat i 4 miesi´cy, Êrodkowa 2
lata i 5 miesi´cy.
U 10/21(47,62%) pacjentów wystàpi∏a progresja choroby, u 8 otrzymujàcych wy-
∏àcznie chemioterapi´ i u 2 po leczeniu skojarzonym (z brachyterapià u 1 i z krioterapià
u 1). Okres do wystàpienia progresji wyniós∏ 6 do 12 miesi´cy od momentu postawienia
rozpoznania, Êrodkowa 8 oraz odpowiednio od 1 do 8 miesi´cy od zakoƒczenia
leczenia, Êrodkowa 2. U wszystkich dzieci progresja choroby dotyczy∏a guza
wewnàtrzga∏kowego, u ˝adnego pacjenta nie stwierdzono odleg∏ych przerzutów.
U szeÊciorga pacjentów zastosowano leczenie miejscowe zachowawcze. U jednej pacjentki
wznowiono chemioterapi´ systemowà. Zabieg enukleacji wykonano u 7/21
pacjentów (33,33%). U trojga dzieci enukleowano ga∏k´ ocznà po rozpoznaniu wznowy,
u 4 pacjentów z powodu braku uzyskania trwa∏ej odpowiedzi w leczeniu drugiego
rzutu. We wszystkich usuni´tych ga∏kach ocznych w badaniu mikroskopowym
znaleziono ˝ywe utkanie nowotworu z naciekaniem b∏ony naczyniowej w 3 przypadkach,
w ˝adnym nie stwierdzono naciekania nerwu wzrokowego. ˚aden pacjent w leczeniu
uzupe∏niajàcym nie wymaga∏ stosowania napromieniania z pól zewn´trznych.
Dane dotyczàce charakterystyki pacjentów, sposobu leczenia i jego wyniki przedstawiono
w tabeli II.
Uda∏o si´ zachowaç ga∏k´ ocznà u 14/21 (66,67%) pacjentów. ˚yjà wszyscy pacjenci
z okresem obserwacji od 10 miesi´cy do 9 lat i 6 miesi´cy, Êrodkowa 4 lata i 7
miesi´cy (tab. 2II). U ˝adnego dziecka w trakcie obserwacji nie pojawi∏y si´ nowe ogniska
siatkówczaka w drugiej ga∏ce ocznej.
Prze˝ycie wolne od progresji dla grupy wynosi 44% (ryc. 2), prze˝ycie z zachowanà
ga∏kà ocznà 54% (ryc. 3).
Ryc. 2. Prze˝ycie wolne od progresji – 44%
Fig. 2. Progression free survival – 44%

Próba leczenia zachowawczego u pacjentów z jednoczesnà postacià retinoblastoma
Ryc. 3. Prze˝ycie z zachowanà ga∏kà ocznà – 54%
Fig. 3. Ocular survival – 54%
DYSKUSJA
Na obecnym etapie wiedzy chemioterapia neoadjuwantowa jest niekwestionowanym
sposobem post´powania w leczeniu siatkówczaka, zarówno postaci obuocznej,
jak i jednoocznej (6,7,8), ze szczególnym uwzgl´dnieniem pacjentów z zaawansowaniem
oczodo∏owym w postaci jednoocznej (9). Wysokà chemiowra˝liwoÊç siatkówczaka
potwierdzajà równie˝ nasze dane – u 76,19% uzyskano pe∏nà remisj´ wy∏àcznie po
chemioterapii, w porównaniu do 72% opisywanych przez Gombosa, uzyskanych po leczeniu
z u˝yciem winkrystyny, etopozydu i karboplatyny (10). Jednak wÊród naszych
pacjentów jedynie u 8/21 (38%) uzyskaliÊmy trwa∏e wyleczenie wy∏àcznie po zastosowaniu
chemioterapii w porównaniu do 9% uzyskanych przez Rodrigueza-Galindo po
zastosowaniu protoko∏u RET-3 z u˝yciem winkrystyny i karboplatyny (8) oraz do 65%
trwa∏ych wyleczeƒ opisywanych przez Shields po zastosowaniu chemoredukcji z u˝yciem
winkrystyny, etopozydu i karboplatyny u pacjentów z guzami zlokalizowanymi
w plamce ˝ó∏tej (11). U ˝adnego z naszych pacjentów nie obserwowano progresji
w trakcie leczenia. W opisywanej grupie dzieci, u których wystàpi∏a progresja choroby,
wznow´ rozpoznawano zawsze po zakoƒczeniu chemioterapii. DoÊwiadczenia te sà
zbie˝ne z danymi podawanymi przez Shields, która opisuje Êredni czas do wystàpienia
nawrotu po zakoƒczeniu leczenia chemicznego odpowiednio 4 miesiàce dla nowych
ognisk w obr´bie siatkówki, 2 miesiàce dla rozsiewu w ciele szklistym i 2 miesiàce dla
rozsiewu podsiatkówkowego (12). Ta sama autorka w innym doniesieniu podaje okres
5 miesi´cy od rozpocz´cia chemoredukcji jako szczyt pojawiania si´ nowych ognisk
siatkówczaka na dnie oczu (13).
661

662
Olga Rutynowska-Pronicka i wsp.
W opisywanej grupie pacjentów pacjenci m∏odsi reagowali na leczenie lepiej.
WÊród siedmiorga dzieci, u których ostatecznie usuni´to ga∏k´ ocznà pi´cioro chwili
rozpoznania by∏o w wieku powy˝ej Êrodkowej dla danej grupy – odpowiednio 14, 16,
29, 40, 51 miesi´cy, a tylko dwoje pacjentów w wieku poni˝ej Êrodkowej – odpowiednio
2 i 9 miesi´cy. Podobnà obserwacj´ przytaczajà w∏oscy badacze w grupie dzieci leczonych
zachowawczo z jednoocznà postacià siatkówczaka i podkreÊlajà wag´ wczesnego
rozpoznania (14).
RównoczeÊnie zwraca uwag´ fakt, ˝e wÊród pacjentów z zachowanà ga∏kà ocznà
przewa˝ajà dzieci z I i II stadium zaawansowania wed∏ug RE (tab. II). Autorzy zgodnie
podkreÊlajà niezadowalajàce wyniki leczenia uzyskiwane u pacjentów ze stadium
V w skali RE (15, 16). W badaniu w∏asnym by∏o tylko dwoje dzieci z chorobà w stadium
VB, z których jedna pacjentka, w chwili rozpoznania w wieku 13 miesi´cy uzyska∏a
trwa∏e wyleczenie wy∏àcznie po chemioterapii z okresem obserwacji 23 miesiàce.
U drugiego pacjenta, u którego rozpoznanie postawiono w wieku 4 lat i 3 miesi´cy, pomimo
poczàtkowo bardzo dobrej odpowiedzi na chemioterapi´, enukleowano ga∏k´
ocznà z powodu progresji choroby pod postacià rozsiewu do cia∏a szklistego.
Nale˝y zwróciç uwag´, ˝e wÊród naszych pacjentów, u których zaistnia∏a koniecznoÊç
enukleacji ga∏ki ocznej stadium zaawansowania miejscowego wed∏ug RE u 6/7
dzieci oceniono na III. Shields podaje, ˝e w III stadium zaawansowania udaje si´ zachowaç
ga∏k´ ocznà u 91-100% pacjentów (16). Ta obserwacja wymaga dalszych badaƒ
i analizy.
Wszystkie te obserwacje wskazujà na fakt, ˝e siatkówczak jest nowotworem chemiowra˝liwym,
ale szybko nast´puje nawrót. Dlatego, aby zachowaç ga∏k´ ocznà chemioterapia
musi byç po∏àczona z odpowiednio dobranym i zastosowanym w odpowiednim
czasie leczeniem miejscowym.
Wyniki odnoÊnie ca∏kowitego prze˝ycia w retinoblastoma sà bardzo dobre. Shields
podaje 95% prze˝yç (2). W naszej grupie wszyscy pacjenci ˝yjà i do chwili obecnej nie
stwierdzono obecnoÊci wznowy choroby poza ga∏kà ocznà. Na uwag´ zas∏uguje fakt, ˝e
w naszej grupie pacjentów ˝aden nie wymaga∏ napromieniania z pól zewn´trznych.
WNIOSKI
Zastosowanie wst´pnej chemioterapii u dzieci z jednoocznà postacià retinoblastoma
pozwala u cz´Êci dzieci na zachowanie ga∏ki ocznej, szczególnie u pacjentów,
u których uzyskano bardzo dobrà odpowiedê na chemoredukcj´.
PIÂMIENNICTWO
1. Butros L.J., Abramson D.H., Dunkel I.J.: Delayed diagnosis of retinoblastoma: analysis of
degree, cause, and potential consequences. Pediatrics, 2002, 109, 45-49.
2. Bechrakis N.E., Bornfeld N., Schueler A., Coupland S.E. i wsp.: Clinicopathologic features
of retinoblastoma after primary chemoreduction. Arch. Ophthalmol., 1998, 116, 7, 887-893.
3. Uusitalo M.S., Van Quill K.R., Scott I.U., Matthay K.K. i wsp.: Evaluation of chemorophylaxis
in patient with unilateral retinoblastoma with high-risk features on histopathologic examination.
Arch. Ophthalmol., 2001, 119, 1, 41-48.

Próba leczenia zachowawczego u pacjentów z jednoczesnà postacià retinoblastoma
4. Scott I.U., Murray T.G., Toledano S., O’Brien J.M.: New retinoblastoma tumors in children
undergoing chemotherapy. Arch. Ophthalmol., 1998, 116, 12, 1685-1686.
5. Shields C.L., Shields J.A., Wagner R.: Eye to Eye: Retinoblastoma. J. Ped. Ophthalmol.
Strabism., 2003, 40, 1, 6-8.
6. Pratt C.B.: Use of chemotherapy for retinoblastoma. Med. Pediatr. Oncol., 1998, 31, 531-
-533.
7. Shields C.L., Shields J.A.: Chemotherapy for retinoblastoma. Med. Pediatr. Oncol., 2002,
38, 6, 377-378.
8. Rodriquez-Galindo C., Wilson M.W., Haik G.B., Merchant T.E. i wsp.: Treatment of intraocular
retinoblastoma with vincristine and carboplatin. J. Clin. Oncol., 2003, 21, 2019-2025.
9. Bellaton E., Bertozzi A.I., Behar C., Chastagner P. i wsp.: Neoadjuvant chemotherapy for
extensive unilateral retinoblastoma. Br. J. Ophthalmol., 2003, 87, 327-329.
10. Gombos D.S., Kelly A., Coen P.G., Kingston J.E., Hungerford J.L.: Retinoblastoma treated
with primary chemotherapy alone: the siginificance of tumour size, location, and age. Br. J.
Ophthalmol., 2003, 86, 80-83.
11. Shields C.L., Mashayeki A., Cater J., Shelil A. i wsp.: Macular retinoblastoma managed
with chemoreduction: analysis of tumor control with or wthout adjuvant thermotherapy in 68
tumors. Arch. Ophthalmol., 2005, 123, 6, 765-773.
12. Shields C.L., Honavar S.G., Shields J.A., Demirci H. i wsp.: Factors predictive of reccurence
of retinal tumors, vitreous seed, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma.
Arch. Ophthalmol., 2002, 120, 4, 460-466.
13. Shields C.L., Shelil A., Cater J., Shields J.A., Meadows A.: Development of new retionblastomas
after 6 cycles of chemoreduction for retinoblastoma in 162 eyes of 106 consecutive
patients. Arch. Ophthalmol., 2003, 121, 11, 1571-1576.
14. Hadjistilianou T., Mastrangelo D., De Francesco S., Mazzotta C.: Conservative treatment
in unilateral retinoblastoma: a prelimiminary report. Med. Pediatr. Oncol., 2002, 38, 6, 442-444.
15. Gunduz K., Shields C.L., Shields J.A., Meadows A.T. i wsp.: The outcome of chemoreductio
treatment in patients with Reese-Ellsworth group V retinoblastoma. Arch. Ophthalmol.,
1998, 116, 12, 1613-1617.
16. Shields C.L., Mashayekhi A., Demirci H., Meadows A.T., Shields J.A.: Practical approach
to management of retinoblastoma. Arch. Ophthalmol., 2004, 122, 5, 729-735.
Olga Rutynowska-Pronicka
Klinika Onkologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Al. Dzieci Polskich 20,
04-730 Warszawa
Tel.: 0-22 815 17 74, 0-22 815 17 87
e-mail: o.rutynowska@czd.pl
663

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Ma∏gorzata Szumera, Piotr Czauderna 1 ,
Stefan Popadiuk, Joanna Renke, Katarzyna Sznurkowska,
Jacek Go∏´biewski, Maria Korzon
PRZERZUTY DO P¸UC W GUZACH LITYCH U DZIECI
– OBSERWACJE W¸ASNE
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii,
Onkologii Dzieci´cej
Klinika Chirurgii Dzieci´cej
Akademia Medyczna w Gdaƒsku 1
Kierownik: prof. dr hab med. M. Korzon
Streszczenie. Wst´p: Przerzuty do p∏uc w guzach litych u dzieci sà najcz´stszà przyczynà
niepowodzeƒ leczenia.
Cel: Ocena wyników leczenia przerzutów do p∏uc w guzach litych u dzieci leczonych w Klinice
w latach 1995-2005.
Materia∏ i metody: Grupa analizowana liczy∏a 26 dzieci (17 ch∏opców, 9 dziewczynek).
W chwili rozpoznania pierwotne przerzuty w p∏ucach stwierdzono u 5 (19,2%) pacjentów,
u pozosta∏ych 21 (80,8%) wystàpi∏y one wtórnie w trakcie lub po zakoƒczeniu leczenia.
Przerzuty do p∏uc rozpoznano najcz´Êciej u dzieci z osteosarcoma (15-57,8%) i carcinoma
embryonale (3-11,6%). Przerzuty wtórne w p∏ucach pojawi∏y si´ od 4-48 miesi´cy po rozpoznaniu.
W 57,7% przypadków zmiany przerzutowe wyst´powa∏y obustronnie. Przeprowadzono
36 torakotomii Êrednio 1,7 u 1 dziecka. Ka˝dorazowo po zabiegach operacyjnych realizowano
chemioterapi´ dla wznowy.
Wyniki: Z badanej grupy ˝yje 14 (53,8%) dzieci, czas prze˝ycia od 8 do 120 miesi´cy. Nie
˝yje 12 (46,2%) dzieci, czas prze˝ycia od 6-24 miesi´cy. W analizowanej grupie chorych
wykazano statystycznie znamiennà ró˝nic´ w d∏ugoÊci trwania ˝ycia chorych z przerzutami
do p∏uc, w zale˝noÊci od mo˝liwoÊci wykonania radykalnego zabiegu operacyjnego
(p=0,02), nie wykazano istotnych ró˝nic w d∏ugoÊci trwania ˝ycia pacjentów z pierwotnymi
i wtórnymi przerzutami do p∏uc (p=0,27), równie˝ czas pojawienia si´ przerzutów nie
wp∏ywa∏ istotnie na d∏ugoÊç ˝ycia chorych (p=0,26).
Wnioski: Wystàpienie zmian przerzutowych w p∏ucach w przebiegu choroby nowotworowej
u dzieci znaczàco pogarsza rokowanie. Aktywne poszukiwanie przerzutów w p∏ucach zarówno
w momencie rozpoznania choroby nowotworowej, leczenia i dalszej obserwacji oraz zdecydowane
post´powanie chirurgiczne mo˝e wyd∏u˝yç czas prze˝ycia chorych. Wskazane jest
dalsze poszukiwanie metod leczenia przerzutów w p∏ucach.
S∏owa kluczowe: przerzuty do p∏uc, guzy lite, dzieci

666
Ma∏gorzata Szumera i wsp.
PULMONARY METASTASES IN CHILDREN
WITH SOLID TUMOURS-OWN EXPERIENCES
Abstract. Background: The most frequent reasons of relapses in solid tumors among children
are lung metastases. Aim: Analysis of lung metastatic cases among children with solid
tumors treated from 1995-2005.
Material and methods: 26 lung metastatic cases (17 males, 9 females) were analysed. At
the moment of the diagnosis lung metastases were present in 19,2% of patients while in the
rest (80,8%) occured during and after treatment. The most often lung metastases were recognised
in osteosarcoma (15-57,8%) and carcinoma embryonale (3-11,6%). Secondary
metastases in lungs occured within 4-48 months after the diagnosis. In 57,7% were bilateral.
36 thoracotomies (average 1,7/a child) were performed. The aftersurgery chemotherapy
for tumour recurrence was introduced in each case.
Results: In the analysed group 14 (53,8%) children are alive with the overall survival time
8-120 months. The rest 12 (46,2%) are dead with the survival time 6-24 months. The statistically
significant difference was found in comparison of complete surgery versus incomplete
(p=0,02), no significance was found in primary or secondary metastases (p=0,27).
Time of occurrence was statistically insignificant (p=0,26).
Conclusions: The occurrence of metastases in children solid tumors worsened the prognosis.
The active search for lung metastases at the moment of diagnosis, treatment and follow-up
combined with complete surgery procedures may prolong survival. There is a need
to find new methods of lung metastases treatment.
Key words: lung metastases, solid tumours, children
WST¢P
Przerzuty do p∏uc u dzieci wyst´pujà najcz´Êciej w przebiegu osteosarcoma
(OS), sarcoma Ewingi (SE), rhabdomyosarcoma (RMS), hepatoblastoma (HB), carcinoma
embryonale (CE), nephroblastoma (WT) (1,2,3,4,5). Mogà byç wykrywane
pierwotnie w momencie rozpoznania choroby, w trakcie chemioterapii co Êwiadczy
o chemioopornoÊci, a tak˝e jako wznowa po zakoƒczeniu leczenia (6,7). Najcz´Êciej
wyst´pujà w OS (do 75%), rzadziej w mi´sakach tkanek mi´kkich (30-50%) i WT
(5,5%). Sà najcz´stszà przyczynà niepowodzeƒ w leczeniu tych chorób (50-80%)
(1,8). Rozsiew nowotworu do p∏uc odbywa si´ drogà naczyƒ krwionoÊnych: t´tniczych
ale równie˝ ˝ylnych, je˝eli istnieje bezpoÊredni drena˝ ˝ylny z pierwotnego
miejsca lokalizacji nowotworu do p∏uc (8). Zator z komórek nowotworowych mo˝e
przenieÊç si´ drogà naczyƒ ch∏onnych do najbli˝ej le˝àcego lub odleg∏ych w´z∏ów
ch∏onnych. Przerzuty w p∏ucach wraz z zaj´ciem op∏ucnej mogà powstaç równie˝
przez naciekanie nowotworu przez ciàg∏oÊç. W razie obecnoÊci przerzutów w op∏ucnej
zwykle pojawia si´ wysi´k op∏ucnowy (3,9). ObecnoÊç objawów klinicznych zale-
˝y od wielkoÊci i lokalizacji przerzutów. W 80-90% po∏o˝one sà one obwodowo, podop∏ucnowo.
Zwykle wyst´puje kaszel, goràczka, narastajàca dusznoÊç, bóle w klatce
piersiowej ale obserwuje si´ równie˝ przebieg bezobjawowy (2,9). Najbardziej wiarygodnà
metodà rozpoznania przerzutów do p∏uc jest spiralna tomografia komputerowa,
wykrywajàca zmiany poni˝ej 3 mm (1,10). W przypadku wàtpliwoÊci wskazane
bywa wykonanie torakoskopii, torakocentezy, bronchoskopii (9). Metodà z wybo-

Przerzuty do p∏uc w guzach litych u dzieci – obserwacje w∏asne
ru w leczeniu przerzutów do p∏uc jest chemioterapia oraz post´powanie chirurgiczne
(11,12).
CEL PRACY
Ocena odleg∏ych wyników leczenia przerzutów do p∏uc w przebiegu guzów litych
u dzieci leczonych w Klinice Pediatrii w latach 1995-2005.
MATERIA¸ I METODY
Grupa badana liczy∏a 26 dzieci (17 ch∏opców i 9 dziewczynek) w wieku 5,3-21,0
(med. 13,0). Rozpoznanie zmian przerzutowych w p∏ucach stawiano na podstawie spiralnej
tomografii komputerowej. Badania obrazowe wykonywano na wst´pie diagnostyki,
co 2 miesiàce w trakcie leczenia, a nast´pnie co 3-6 miesi´cy w zale˝noÊci od czasu
jaki up∏ynà∏ po zakoƒczeniu leczenia. Przerzuty do p∏uc rozpoznano najcz´Êciej
u dzieci z OS -15 (57,8%), CE-3 (11,6%), chondrosarcoma (CH)-2 (7,8%), i po 1 (3,8%)
przypadku w: RMS, SE, schwannoma malignum (SM), hepatocarcinoma (HC), fibriohistiocytoma
malignum (FHM), neuroblastoma (NBL). W OS guz pierwotny zlokalizowa∏
si´ w przynasadzie: koÊci udowej u 12 (80,0%), ramienia u 2 (13,3%), podudzia
u 1 (6,7%) dziecka; w CE w: jàdrze u 2, jajniku u 1 dziecka; w chondrosarcoma w obu
przypadkach wywodzi∏ si´ z talerza biodrowego. Brzuszna lokalizacja guza pierwotnego
wyst´powa∏a w NBL, RMS, SM. Guz pierwotny SE znajdowa∏ si´ w przynasadzie
bli˝szej koÊci ∏okciowej, FHM w podudziu. W analizowanej grupie w momencie rozpoznania
choroby nowotworowej IV stopieƒ zaawansowania wyst´powa∏ u 12 (46,2%), III
u 7 (26,9%), II u 1 (3,8%), I u 6 (23,1%) dzieci. W ka˝dym przypadku stosowano chemioterapi´
przedoperacyjnà przedstawionà w tabeli 1. W 7 (26,9%) przypadkach po
zrealizowaniu pierwszego protoko∏u chemioterapii przedoperacyjnej nie uzyskano odpowiedzi,
kwalifikujàcej do zabiegu operacyjnego, wobec czego chemioterapi´ zmieniano
zgodnie z wytycznymi Polskiej Grupy ds. Leczenia Guzów Litych.
W przypadku stwierdzenia obecnoÊci zmian przerzutowych w p∏ucach na którymkolwiek
etapie leczenia ustalano dalszà metod´ post´powania, opierajàc si´ na nast´pujàcych
kryteriach: – mo˝liwoÊci radykalnego usuni´cia guza pierwotnego, – braku
innych zmian przerzutowych w dost´pnych badaniach obrazowych (ultrasonografia,
tomografia komputerowa, scyntygrafia koÊci). Nast´pujàce czynniki nie wp∏ywa∏y
na podj´cie decyzji o zabiegu operacyjnym: – liczba zmian przerzutowych, – wyst´powanie
jedno- lub obustronne zmian, – d∏ugoÊç trwania remisji po zakoƒczeniu leczenia
pierwotnego. W momencie diagnozy przerzuty w p∏ucach stwierdzono u 5 (19,2%) pacjentów,
u pozosta∏ych 21 (80,8%) wystàpi∏y one wtórnie w trakcie lub po zakoƒczeniu
leczenia. Przerzuty wtórne pojawi∏y si´ od 4-48 (med.11,0) miesi´cy po rozpoznaniu.
Nie wykonano torakotomii u 5 (19,2%) dzieci ze wzgl´du na rozsiew choroby lub niekorzystne
umiejscowienie przerzutów. W ponad po∏owie przypadków (15-57,7%)
zmiany przerzutowe wyst´powa∏y obustronnie. Ogó∏em przeprowadzono 36 torakotomii
u 21 dzieci (1-4, Êr. 1,7 u 1 dziecka) usuwajàc od 1-12 przerzutów w czasie jednego
zabiegu operacyjnego. Nie obserwowano powik∏aƒ wykraczajàcych poza przewidzia-
667

668
Ma∏gorzata Szumera i wsp.
Tabela I. Chemioterapia przedoperacyjna
Table I. Preoperative chemotherapy
Choroba Disease Liczba zrealizowanych protoko∏ów
Liczba chorych Protokó∏ w badanej grupie dzieci
Number of patients Regimen Number of realised regimens
in the observed group of patients
Osteosarcoma – 15 ADM+ CDDP 13
HD-MTX 4
CARBO+ VP-16 1
IFO + VP-16 1
Sarcoma Ewingi – 1 EURO EWING 99 2
AICESS 921
Carcinoma embryonale – 3 VIP 3
ABK 2
VAB-6 2
Schwannoma malignum – 1 VAC 1
Hepatocarcinoma – 1 PLADO,
SUPERPLADO 1,1
Chondrosarcoma – 2CARBO+ VP-16 1
Rhabdomyosarcoma – 1 CWS 2002 1
Neuroblastoma – 1 TOKIO, COJEC 1
Fibrohistiocytoma malignum – 1 CEVAIA 1
ObjaÊnienia skrótów (Abbreviations): ADM – Adriamycine, CDDP – Cis platinum, HD-MTX – High-dose
Methotrexate, Carbo – Carboplatinum, VP-16 – Vepeside, IFO – Ifosphamide, EURO EWING 99 – Cyclophosphamide
(CPM) IFO, VCR, ACT-D, VP-16, Doxorubicin (DOX), AICESS 92 (VCR, ACT-D, ADM,
IFO), VIP (Ethoposide, IFO,CDDP), ABK (ADM, Bleomycine, Carbo), VAB-6 (VCR, ACT-D, Bleomycine),
VAC – (VCR, ACT-D, Cyclophosphamide (CPM), PLADO (DOX), CDDP), SUPERPLADO (CDDP, DOX,
Carbo), CWS 2002 (Topotecan, Carbo, IFO, ACT-D, VCR, ADR, EPI, VP-16), TOKIO (VP-16, CPM,
ADM, CDDP, Carbo), COJEC – CDDP, VCR, Carbo, VP-16, CPM, CEVAIA – IFO, VCR, Carbo, VP-16.
ne dla tego typu zabiegów. Wszystkie zabiegi operacyjne przeprowadzono przez torakotomi´
bocznà, w poszukiwaniu zmian przerzutowych kierowano si´ badaniem tomokomputerowym
i badaniem palpacyjnym tkanki p∏ucnej. W przypadkach zmian
obustronnych drugi zabieg przeprowadzano w ciàgu 2-3 tygodni po pierwszym. Decyzj´
o zakresie zabiegu chirurgicznego podejmowano w trakcie operacji. Zarówno zabiegi
wyci´cia brze˝nego zmian jak i lobektomii przeprowadzano w sposób radykalny,
z maksymalnym zaoszcz´dzeniem podÊcieliska p∏ucnego. Usuwane zmiany by∏y badane
histopatologicznie z okreÊleniem radykalnoÊci ci´cia oraz stopniem martwicy guza.
Z badanej grupy ˝yje 14 dzieci (53,8%), czas prze˝ycia od 8-120 miesi´cy (med.
24,0) od chwili rozpoznania choroby. Nie ˝yje 12 (46,2%) dzieci, czas prze˝ycia od 6-
-24 miesi´cy (med. 23,5). 5 chorych, u których nie przeprowadzono torakotomii zmar-
∏o. Ka˝dorazowo po zabiegach operacyjnych stosowano chemioterapi´ dla wznowy
przedstawionà w tabeli II. W 2 przypadkach (OS, CH) nie zrealizowano chemioterapii
dla wznowy, poniewa˝ chorzy zmarli z powodu rozsiewu choroby.

Przerzuty do p∏uc w guzach litych u dzieci – obserwacje w∏asne
Tabela II. Chemioterapia dla wznowy p∏ucnej stosowana w badanej grupie dzieci
Table II. Regimens applied in lung recidiva in the observed group of patients
Choroba Disease Protokó∏ Liczba zrealizowanych protoko∏ów
Liczba chorych dla wznowy w badanej grupie dzieci
Number of patients Regimen Number of realised regimens
for recidiva in the observed group of patients
Osteosarcoma – 14 CARBO+ VP-16 11
Gemsar+ CDDP 3
Bleo+ACT-D+CPM 2
HD-MTX 1
IFO+VP-16 1
Sarcoma Ewingi – 1 CWS 2002 1
Carbo+VP-16 1
CWS-96
(podtrzymujàca) 1
Radiotherapy 1
Carcinoma embryonale – 2VAB-6 1
ABK 1
Hepatocarcinoma – 1 Carbo+VP-16 1
Chondrosarcoma – 1 CARBO+ VP-16 1
Rhabdomyosarcoma – 1 CWS 2002 1
CEVAIA 1
CWS-96
(podtrzymujàca) 1
Neuroblastoma – 1 COJEC 1
Megatherapy+
auto BMT 1
Fibrohistiocytoma malignum – 1 CEVAIA 1
669
ObjaÊnienia skrótów (Abbreviations): Carbo – Carboplatinum, VP-16 – Vepeside, CDDP – Cis platinum,
Bleo – Bleomycine, ACT-D – Actinomycine D, CPM – Cyclophosphamide, HD-MTX – High-dose Methotrexate,
IFO – Ifosphamide, CWS 96 (podtrzymujàca – maintenant) (Ixoten, VP-16, Zavedos), VAB-6
(VCR, ACT-D, Bleo), ABK (ADM, Bleomycine (Bleo), Carbo), CWS 2002 (Topotecan, Carbo, IFO,
ACT-D, VCR, ADR, EPI, VP-16), CEVAIA – IFO, VCR, Carbo, VP-16, COJEC – CDDP, VCR, Carbo,
VP-16, CPM, auto BMT – autologic bone marrow transplantation
WYNIKI
Porównano uzyskane wyniki leczenia w badanej grupie dzieci w zale˝noÊci od mo˝liwoÊci
przeprowadzenia radykalnego zabiegu operacyjnego (wykres 1). W analizowanej,
niezbyt licznej grupie chorych wykazano statystycznie znamiennà ró˝nic´ w d∏ugoÊci
trwania ˝ycia chorych z przerzutami do p∏uc w zale˝noÊci od mo˝liwoÊci wykonania
radykalnego zabiegu operacyjnego (p=0,02).

670
Ma∏gorzata Szumera i wsp.
W analizowanej grupie dzieci nie wykazano istotnych ró˝nic w d∏ugoÊci ˝ycia pacjentów
z pierwotnymi i wtórnymi przerzutami do p∏uc (p=0,27).
test F – Coxa: p = 0,02
Czas w miesiàcach time in months
Wykres 1. Skumulowana proporcja prze˝ycia u dzieci z przerzutami do p∏uc w zale˝noÊci
od mo˝liwoÊci przeprowadzenia radykalnego zabiegu operacyjnego (metoda Kaplana-Meyera)
Fig. 1. Overall survival in lung metastases: complete versus incomplete or no surgery
(Kaplan-Meyer method).
Równie˝ czas pojawienia si´ przerzutów nie wp∏ywa∏ istotnie na d∏ugoÊç ˝ycia
chorych (p=0,26).
DYSKUSJA
operowane
operated
nieoperowane
nonoperated
Najcz´stszym miejscem wyst´powania przerzutów w przebiegu chorób nowotworowych
u doros∏ych i dzieci sà p∏uca, które z racji swojej budowy i unaczynienia stwarzajà
im dogodne warunki do angiogenezy i tworzenia podÊcieliska (9,13).
Przerzuty w p∏ucach wyst´pujà ogó∏em u 30% chorych na z∏oÊliwe choroby nowotworowe,
a u 40-60% pacjentów z OS (8,14). W badanej grupie dzieci przerzuty
w p∏ucach stwierdzono równie˝ najcz´Êciej u dzieci z OS (57,8%).
W przypadku wystàpienia zmiany w p∏ucach sugerujàcej przerzut, nale˝y podjàç
dzia∏ania ró˝nicujàce z: organizujàcymi si´ zmianami zapalnymi – „bronchiolitis obliterans”,
ropniami p∏uc o etiologii bakteryjnej, grzybiczej lub paso˝ytniczej i ziarniniakowym
Êródmià˝szowym zapaleniem p∏uc (15,16). W badanej grupie dzieci u 1 chorej
z SE opisano niejednoczasowo dwie kràg∏e zmiany po obu stronach klatki piersiowej,

Przerzuty do p∏uc w guzach litych u dzieci – obserwacje w∏asne
test F – Coxa: p = 0,274
Czas w miesiàcach time in months
Wykres 2. Skumulowana proporcja prze˝ycia u dzieci z przerzutami do p∏uc
w zale˝noÊci od pierwotnego lub wtórnego pojawienia si´ przerzutów (metoda Kaplana-Meyera).
(––– przerzuty wtórne, - - - przerzuty pierwotne)
Fig. 2. Overall survival in lung metastases according to primary versus secondary occurrence
of metastases (Kaplan-Meyer method). (––– secondary metastases, - - - primary metastases)
test F – Coxa: p = 0,26
Czas time
Wykres 3. Skumulowana proporcja prze˝ycia u dzieci z przerzutami do p∏uc w zale˝noÊci
od czasu wystàpienia przerzutów (metoda Kaplana-Meyera).
(––– do 11 miesi´cy, - - - od 12 miesi´cy)
Fig. 3. Overall survival in lung metastases according to time of occurrence of metastases
(Kaplan-Meyer method). (––– up to 11 months, - - - more than 12 months)
671

672
Ma∏gorzata Szumera i wsp.
które ustàpi∏y ca∏kowicie po leczeniu przeciwzapalnym i przeciwgrzybiczym. W badaniu
patomorfologicznym zmian usuni´tych z p∏uc u obserwowanych dzieci stwierdzano
niejednokrotnie wspó∏wyst´powanie zmian przerzutowych oraz typowych dla
„bronchiolitis obliterans”, szczególnie w przypadkach gdy zmiany by∏y liczne, a chorzy
operowani kilkakrotnie.
Mi´dzynarodowy Rejestr (USA, Kanada, Europa) okreÊla wykrywalnoÊç przerzutów
dost´pnymi metodami na 61%; 25% przerzutów nie zostaje wykrytych, a 14%
zostaje rozpoznanych gdy sà nieobecne (11). Te dane dowodzà z jakà ostro˝noÊcià nale˝y
odnosiç si´ do badaƒ obrazowych. Inne metody badawcze jak pozytronowa tomografia
emisyjna (PET) lub zastosowanie przeciwcia∏ monokolonalnych pozostajà nadal
ma∏o dost´pne (10).
Pojawienie si´ przerzutów w p∏ucach w guzach z∏oÊliwych u dzieci znacznie pogarsza
rokowanie (1,8). W przypadku jednoczesnego rozpoznania nowotworu i przerzutów
do p∏uc nale˝y podjàç leczenie chemioterapeutyczne, stwarzajàc w ten sposób
korzystniejsze warunki dla operacji w kolejnym etapie (5,11,17). U wszystkich naszych
chorych kierowaliÊmy si´ powy˝szà zasadà. Wykazano korzystny efekt przeprowadzania
radykalnych zabiegów usuni´cia przerzutów w p∏ucach w guzach litych u dzieci, co
potwierdzono na naszym materiale. Nieradykalne zabiegi z pozostawieniem masy guza
nie wyd∏u˝ajà czasu prze˝ycia chorych, nie mogà byç te˝ stosowane jako post´powanie
paliatywne (1,12,17). W obserwowanej grupie chorych przeprowadzono 36 zabiegów
u 21 chorych, (Êr.1,7), uzyskujàc prze˝ycia do 120 miesi´cy od chwili rozpoznania
nowotworu. Wykazano statystycznie znamiennà ró˝nic´ w d∏ugoÊci trwania ˝ycia
chorych z przerzutami do p∏uc w zale˝noÊci od mo˝liwoÊci wykonania radykalnego zabiegu
operacyjnego.
Opracowano 4-stopniowy system prognozowania w guzach litych u dzieci, uzale˝niony
od czasu pojawienia si´ przerzutów (DFI-disease free interval), mo˝liwoÊci przeprowadzenia
radykalnego zabiegu i liczby przerzutów (11). Znaczenie ma równie˝ rodzaj
choroby nowotworowej, zaawansowanie choroby, chemiowra˝liwoÊç, obecnoÊç wznowy
miejscowej, mo˝liwoÊç utajonej choroby przetrwa∏ej oraz póêne nawroty (1,4,12).
W badanej grupie czas pojawienia si´ przerzutów w p∏ucach oraz pierwotne lub
wtórne ich rozpoznanie nie mia∏y znaczenia rokowniczego, chocia˝ wnioskowanie
utrudnione jest ma∏à liczebnoÊcià grupy badanej.
Nawroty po pierwszym zabiegu metastasektomii zdarzajà si´ najcz´Êciej w mi´sakach
rzadziej w guzach zarodkowych (1). Odleg∏e wyniki leczenia u pacjentów poddanych
kolejnym zabiegom operacyjnym sà zach´cajàce. Po drugim zabiegu prze˝ycie
5-letnie obserwowano w 44%, 10-letnie w 29%, podczas gdy po jednym zabiegu 5-letnie
34%, 10-letnie 25% (11).
Po zrealizowaniu chemioterapii dla wznowy p∏ucnej, w przypadku remisji ca∏kowitej
w badaniach obrazowych nale˝y podjàç trud zabiegu operacyjnego. Przeprowadzenie
takiego zabiegu ujawniç mo˝e badaniem patomorfologicznym obecnoÊç ˝ywych
komórek nowotworowych w miejscu poprzednio stwierdzanego przerzutu
(18,19).
Je˝eli zmiany przerzutowe sà jednostronne wskazana jest w czasie torakotomii
poszukiwanie ognisk przerzutowych po stronie przeciwnej, poniewa˝ badanie palpacyjne
doÊwiadczonego operatora jest najbardziej czu∏à, przewy˝szajàcà nawet badanie
histopatologiczne metodà wykrywania przerzutów (1,19).

Przerzuty do p∏uc w guzach litych u dzieci – obserwacje w∏asne
Trwajà dyskusje nad sposobem przeprowadzania torakotomii u dzieci. Wydaje
si´, ˝e korzystniejszy jest dost´p przednio-boczny bez osteotomii ˝eber, z oszcz´dzeniem
mi´Ênia szerokiego grzbietu, poniewa˝ ma to znaczenie dla dalszego prawid∏owego
wzrostu klatki piersiowej. Ta opinia Êciera si´ z jej przeciwnikami propagujàcymi
koniecznoÊç sternotomii i rewizji obustronnej, nawet w przypadku zmian stwierdzanych
w badaniach obrazowych po jednej stronie. Pastorino okreÊla odsetek utajonych
zmian po drugiej stronie nawet do 30-55% u pacjentów, u których wykonano zabieg
sternotomii i rewidowano przeciwnà stron´ w czasie zabiegu. Te dane wskazywa∏yby
na przewag´ sternotomii nad dost´pem przednio-bocznym (1,20,21). Metody torakoskopowe
sà ma∏o przydatne poniewa˝ uniemo˝liwiajà palpacj´ tkanki p∏ucnej (19).
Tak wi´c nie wypracowano jednolitej opinii na temat sposobu operacji, decyzj´ nale˝y
podejmowaç indywidualnie w zale˝noÊci od wieku, stanu czynnoÊciowego p∏uc, liczby
i lokalizacji przerzutów, obecnoÊci zrostów op∏ucnowych. W badanej grupie u wszystkich
chorych, u których wyst´powa∏y zmiany obustronne wykonano zabiegi dwuetapowe
z dost´pu przednio-bocznego. Je˝eli zmiany przerzutowe by∏y jednostronne, po
zabiegu operacyjnym monitorowano dalszy przebieg choroby badaniami tomokomputerowymi.
W analizie naszych pacjentów nie stwierdzono ró˝nic d∏ugoÊci prze˝ycia
w przypadku operacji przerzutów jedno- i obustronnych, co potwierdzajà doniesienia
innych autorów (8,14,22).
Skojarzenie zabiegu operacyjnego z dalszà chemioterapià adjuwantowà poprawia
prze˝ycie 3-letnie nawet do 70%, 5-letnie 25-45% (1,8,11). D∏ugotrwa∏e prze˝ycie uzale˝nione
jest od choroby zasadniczej i mo˝liwoÊci radykalnego usuni´cia zmian przerzutowych
(8,12). Najlepsze rokowanie po usuni´ciu przerzutów w p∏ucach odnotowano
w guzach zarodkowych. W naszym materiale ma∏a liczebnoÊç grupy nie pozwala na
wnioski. Przerzuty do p∏uc stwierdzono u 3 chorych z rozpoznaniem guza zarodkowego,
2 ˝yje 48 i 72 miesiàce po radykalnym usuni´ciu przerzutów w p∏ucach, 1 dziewczynka
z rozpoznaniem folliculoma nie zosta∏a zoperowana, poniewa˝ rozsiew w p∏ucach
uniemo˝liwi∏ podj´cie si´ zabiegu.
W badanej grupie nie znalaz∏ si´ ˝aden chory z przerzutami do p∏uc w przebiegu
nephroblastoma, który stanowi stosunkowo cz´sty odsetek przypadków u innych autorów
(17,19,23,24).
Shibamoto podkreÊla dobry efekt radioterapii u pacjenta z przerzutami OS do
p∏uc, co mog∏oby byç wykorzystane w przypadkach gdy zabieg operacyjny jest niemo˝liwy
(25). W badanej grupie z dobrym wynikiem zastosowano radioterapi´ obustronnà
w SE po kolejnej nieoperacyjnej wznowie p∏ucnej. Uzyskano operacyjnoÊç pozosta∏ych
zmian, po przeprowadzeniu obustronnej torakotomii chora jest w remisji 6
miesi´cy. Wiadomo jednak, ˝e mediana prze˝ycia chorych z przerzutami do p∏uc leczonych
tylko chemio- lub radioterapià wynosi poni˝ej 12 miesi´cy, rzadko przekraczajàc
2 lata (1).
Wtórne pojawienie si´ przerzutów w p∏ucach w trakcie trwania chemioterapii
mo˝e Êwiadczyç o ich chemioopornoÊci i wówczas nale˝y rozwa˝yç inne metody post´powania
terapeutycznego.
Ostatnio trwajà badania nad mo˝liwoÊcià leczenia miejscowego przerzutów do
p∏uc przez chemioperfuzj´ (cis platyna, doxorubicina) lub inhalacje chemioterapeutyków
(sargramostin, cis platyna), a tak˝e podawanie czynników modyfikujàcych odpowiedê
biologicznà (cytokiny, terapie adjuwantowe) (26,27,28,29)
673

674
Ma∏gorzata Szumera i wsp.
WNIOSKI
1. Wystàpienie zmian przerzutowych w p∏ucach w przebiegu choroby nowotworowej
u dzieci znaczàco pogarsza rokowanie. 2. Aktywne poszukiwanie przerzutów w p∏ucach
zarówno w momencie rozpoznania choroby nowotworowej, leczenia i dalszej obserwacji
oraz zdecydowane post´powanie chirurgiczne mo˝e wyd∏u˝yç czas prze˝ycia
chorych. 3. Wskazane jest dalsze poszukiwanie metod leczenia przerzutów w p∏ucach
np izolowana perfuzja p∏uc chemioterapeutykami.
PIÂMIENNICTWO
1. Pastorino U.: Lung metastasectomy: why, when, how. Critical reviews in Oncology/ Hematology
1997,29, 137-145.
2. Abel R.M., Brown J., Moreland B., Parikh D.: Pulmonary metastectomy for pediatric solid
tumors. Pediatric Surgery International 2004, 20, 8, 630-632.
3. Herold C.J., Bankier A.A., Fleischmann D.: Lung metastases. Eur Radiol 6, 596-606, 1996.
4. Williams B.A., Williams K.M., Doyle J. i wsp.: Metastatic rhabdomyosarcoma: a retrospective
review of patients treated at the Hospital for Sick Children between 1989-1999. Journal of
Pediatric Hematology/Oncology 2004, 26, 4, 243-247.
5. Chi S.N., Conklin L.S., Qin J.: The pattern of relapse in osteosarcoma: The memorial Sloan-Kettering
experience. Pediatric Blood &Cancer 2003, 42, 1, 46-51.
6. Paulussen M., Ahrens S., Craft A.W. i wsp.: Ewing’s tumors with primary lung metastases:
survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing’s sarcoma studies patients.
Journal of Clinical Oncology 1998, 16, 3044-3052.
7. Fidler I.J.: Molecular biology of cancer: Invasion and metastasis. In De Vita JVT, Hellman
S, Rosenberg SA (eds): Cancer; Principles & Practice of Oncology (ed 5). Philadelphia, PA, Lippincot-Raven
1997, 135-152.
8. Antunes M., Bernardo J., Salete M. i wsp.: Excision of pulmonary metastases of osteogenic
sarcoma of the limbs. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 1999, 15, 592-596.
9. Smith E.L.: Pulmonary metastasis. Seminars in Oncology Nursing 1998, 14, 3, 178-186.
10. Picci P., Vanel D., Briccoli A. i wsp.: Computed tomography of pulmonary metastases
from osteosarcoma: the less poor technique. A study of 51 patients with histological correlation.
Ann Oncol 2001, 12, 11, 1601-1604.
11. Pastorino F.U., Ginsberg B.M., Goldstraw G.P. i wsp.: The International Registry of lung
metastases. Resection of lung metastases: long-term results and prognostic analysis based on
5206 cases. Zentralbl Chir. 1999, 124(2), 96-103.
12. Torre W., Rodriguez-Spiteri N., Sierrasesumaga L.: Current role for resection of thoracic
metastases in children and young adults – Do we need different strategies for this population?
Thorac. Cardiovasc. Surg., 2004, 52, 90-95.
13. Pezzella F., Di Bacco A., Andreola S. i wsp.: Angiogenesis in primary lung cancer and lung
secondaries. Eur. J. Cancer., 1996, 32A, 2494-2500.
14. Pastorino U., Jauch K.W. i wsp.: Surgical treatment of lung metastases: The European Organization
for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study
of 255 patients. Cancer., 1996, 15, 77, 4, 675-682.
15. Cheung O.Y., Muhm J.R., Helmers R.A. i wsp.: Surgical pathology of granulomatous interstitial
pneumonia. Ann. Diagn. Pathol., 2003, 7(2), 127-138.
16. Orseck M.J., Player K.C., Wooollen C.D., Kelley H., White P.F.: Bronchiolitis obliterans
organizing pneumonia mimicking multiple pulmonary metastases. Am. Surg., 2000, 66, 11-13.

Przerzuty do p∏uc w guzach litych u dzieci – obserwacje w∏asne
17. Horan T.A., Santiago F.F., Araujo L.M.: The benefit of pulmonary metastectomy for bone
and soft tissue sarcomas. Int. Surg., 2000, 85, 3, 185-189.
18. Liebhardt M., Klepacka T., Michalak E., Woêniak W., Szafranski A.: Comparative study
of histopatological patterns of primary tumour and pulmonary metastases of malignant tumours
in children and adolescents after complex therapy. Medycyna Wieku Rozwojowego 2000, 4,
2 suppl. 2, 45-56.
19. Kanngieser P., Liewald F., Halter G., Sunder-Plassmann: Thoracic surgery in children. European
Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2005, 28, 50-55.
20. Van Geel A.N., Pastorino U., Jauch K.W. i wsp.: Surgical treatment of lung metastases.
Cancer,1996, 77, 657-682.
21. Roth J.A., Pass H.I., Wesley M.N. i wsp.: Comparison of median sternotomy and thoracotomy
for resection of pulmonary metastases in patients with adult soft-tissue sarcomas. Ann
Thorac. Surg., 1986, 42, 134-138.
22. Su W.T., Chewning J., Abramson S. i wsp.: Surgical management and outcome of osteosarcoma
patients with unilateral pulmonary metastases. Journal of Pediatric Surgery 2004, 39, 3,
418-423.
23. Shitara T., Tsuchida Y., Hirato J. i wsp.: Pulmonary metastases after nephrectomy only for
small stage I/favourable- histology Wilm’s tumor. Pediatric Surgery International 2005, 21, 6,
470-473.
24. Black C.T.: Current recommendations for the resection of pulmonary metastases of pediatric
malignancies. Pediatr. Pulmonol., 1997, Suppl., 16, 181.
25. Shibamoto Y., Horii N., Takahashi M.: Long-term control of multiple lung metastases
from osteosarcoma obtained by conventional radiotherapy: a case report. Oncol. Rep. 1999, 6,
5, 1085-1087.
26. Ratto G.B., Toma S., Civalleri D. i wsp.: An isolated lung perfusion with platinum in the
treatment of pulmonary metastases from soft tissue sarcomas J. Thorac Cardiovasc. Surg.,
1996, 112, 614-622.
27. Franke U.F.W., Wittwer T., Lessel M. i wsp.: Evaluation of isolated lung perfusion as neoadjuvant
therapy of lung metastases using a novel in vivo pig model: I. Influence of perfusion
pressure and hyperthermia on functional and morphological lung integrity. Eur. J. Cardiothorac.
Surg., 2004, 26, 792-799.
28. Burt M.E., Liu D., Abolhoda A. i wsp.: Isolated lung perfusion for patients with unresectable
metastases from sarcoma: a phase I trial. Ann. Thorac. Surg., 2000, 69, 1542-1549.
29. Clinical trials. gov. Title: Phase II Study of Aerosolized Sargramostim (GM-CSF) in Patients
With First Pulmonary Recurrence of Osteosarcoma 2005.
Ma∏gorzata Szumera
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej AM
w Gdaƒsku
80-803 Gdaƒsk
ul. Nowe Ogrody 1-6
675

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Zdzis∏aw Micha∏ Woêniak 1 , Krystyna Sawicz-Birkowska 2 ,
Urszula Zaleska-Dorobisz 3 , Jerzy Rabczyƒski 1 ,
Micha∏ Jeleƒ 1 , Wojciech Apoznaƒski 2
WRODZONY NERCZAK MEZOBLASTYCZNY:
KLINICZNO-PATOMORFOLOGICZNY OPIS
PI¢CIU PRZYPADKÓW
Katedra i Zak∏ad Anatomii Patologicznej
Akademii Medycznej we Wroc∏awiu1 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Rabczyƒski
Klinika Chirurgii i Urologii Dzieci´cej,
Akademia Medyczna we Wroc∏awiu2 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Czernik
Katedra i Zak∏ad Radiologii
Akademii Medycznej we Wroc∏awiu3 Kierownik: prof. dr hab. med. Z. Moroƒ
Streszczenie. Wrodzony nerczak mezoblastyczny (congenital mesoblastic nephroma,
CMN) stanowi ok. 5% nowotworów nerek wieku dzieci´cego. Jest najcz´stszym nowotworem
nerki w pierwszych 3 miesiàcach ˝ycia, zazwyczaj dobrze rokujàcym po doszcz´tnej nefrektomii.
Dlatego te˝, bardzo istotne jest odró˝nienie w badaniach histopatologicznych,
CMN od innych nowotworów wieku dzieci´cego. Przedstawiamy opis 5 przypadków CMN,
leczenie których zakoƒczy∏o si´ wyleczeniem z nowotworu.
S∏owa kluczowe: wrodzony nerczak mezoblastyczny, obraz kliniczny i histopatologiczny
CONGENITAL MESOBLASTIC NEPHROMA:
A CLINICOPATHOLOGIC STUDY OF FIVE CASES
Abstract. Congenital mesoblastic nephroma (CMN) accounts for approximately 5% of paediatric
renal tumours with the highest peak of incidence during the first 3 postnatal months.
CMN almost always has a favourable prognosis. Therefore, CMN needs to be correctly
diagnosed and differentiated, principally histologically, from other pediatric neoplasms.
We present a clinicopathologic study of 5 cases of CMN.
Key words: congenital mesoblastic nephroma, clinical and histopathologic features

678
Zdzis∏aw Micha∏ Woêniak i wsp.
WPROWADZENIE
Wrodzony nerczak mezoblastyczny (congenital mesoblastic nephroma, CMN)
zosta∏ po raz pierwszy opisany w 1967 przez Bollanda i wspó∏pracowników. WczeÊniej
znany by∏ tak˝e pod innymi nazwami: fetal, mesenchymal lub leiomyomatous hamartoma
(1, 2) mesenchomoma benignum (3), congenital nephroma (4), mesoblastic nephroma
(5, 6), benign Wilms tumor (7). Obecnie najbardziej rozpowszechnionà i w∏aÊciwà nazwà
jest congenital mesoblastic nephroma (CMN) (8). Guz ten stanowi ok. 5% nowotworów
nerek u dzieci i jest najcz´stszym nowotworem nerek postrzeganym lub wyst´pujàcym
w ciàgu pierwszych trzech miesi´cy ˝ycia. Do 1966 roku klasyfikowany by∏
cz´sto jako odmiana guza Wilmsa. W badaniu histopatologicznym wyró˝nia si´ dwa
typy: „klasyczny”, podobny do fibromatozy („classic”, fibromatosis like) i „komórkowy”
podobny do fibrosarcoma („cellular”, resembling fibrosarcoma). OkreÊlenie „typ
klasyczny” jest bardziej odpowiednie w znaczeniu historycznym, poniewa˝ nie jest to
najcz´stszy podtyp CMN. Czysty klasyczny typ stanowi jedynie 24% wszystkich przypadków;
guz jest wówczas ma∏ych rozmiarów a jego waga wraz z wyci´tà nerkà po nefrektomii
rzadko przekracza 100 gramów. Komórkowy nerczak mezoblastyczny charakteryzuje
si´ g´stym utkaniem komórkowym oraz wysokà aktywnoÊcià mitotycznà.
Stanowi on jedynà lub dominujàcà komponent´ guza i wyst´puje w ok. 66% przypadków.
Nie nale˝à do rzadkoÊci przypadki mieszane, sk∏adajàce si´ z komponenty komórkowej
i klasycznej (5, 6, 9, 16, 18-22). Ze wzgl´du na zazwyczaj ∏agodny charakter
CMN bardzo istotne jest odró˝nienie tego guza, szczególnie w badaniu histopatologicznym
od innych nowotworów wieku dzieci´cego, zw∏aszcza ˝e wi´kszoÊç dzieci
z CMN jest leczona wy∏àcznie chirurgicznie (5). W ok. 5% przypadków dochodzi jednak
do wznowy miejscowej nowotworów i do wystàpienia przerzutów odleg∏ych, najcz´Êciej
w p∏ucach (8-12). W obecnym doniesieniu przedstawiamy opis 5 przypadków
CMN, w których ustalenie w∏aÊciwego rozpoznania w badaniu mikroskopowym nie
by∏o ∏atwe, a leczenie zakoƒczy∏o si´ pe∏nym wyleczeniem. Opis przypadków (tab. I)
Pacjent nr 1 (CG)
Noworodek p∏ci ˝eƒskiej, urodzony w 36 tygodniu cià˝y z masà urodzeniowà 3900
g. W czasie trwania cià˝y matka przeby∏a infekcj´ grypowà w pierwszym trymestrze.
W badaniu fizykalnym bezpoÊrednio po urodzeniu stwierdzono asymetri´ brzucha oraz
twardy guz w jamie brzusznej po stronie lewej. W badaniu USG potwierdzono obecnoÊç
guza nerki lewej o strukturze cz´Êciowo lito-torbielowatej, o wymiarach 8x9x7cm,
schodzàcego do miednicy mniejszej i uciskajàcego aort´ oraz mi´sieƒ l´dêwiowy. Ponadto
stwierdzono wad´ serca pod postacià ubytku w przegrodzie mi´dzyprzedsionkowej
typu otworu owalnego (ASDII). W piàtym tygodniu ˝ycia u dziecka wykonano doszcz´tnà
nefrektomi´ lewostronnà. W czasie zabiegu operacyjnego stwierdzono w usuni´tej
nerce zdwojenie miedniczki i moczowodu. Nie stwierdzono naciekania sàsiadujàcych
z guzem narzàdów ani te˝ powi´kszonych w´z∏ów ch∏onnych. Makroskopowo guz
by∏ umiejscowiony w dolnym biegunie nerki. Na przekroju by∏ barwy per∏owo-szarej,
z drobnymi torbielowatymi przestrzeniami, dobrze odgraniczony od otoczenia. W obrazie
mikroskopowym stwierdzono g´ste, bogato unaczynione utkanie komórkowe, na
które sk∏ada∏y si´ dominujàce komórki wrzecionowate oraz komórki wielokàtne z ob-

Wrodzony nerczak mezoblastyczny: kliniczno-patomorfologiczny opis pi´ciu przypadków
fità cytoplazmà, mogàce odpowiadaç ró˝nicowaniu miogennemu. Na obwodzie guza
widoczne by∏y palczaste nacieki do otaczajàcego mià˝szu nerki oraz tkanek w okolicy
jej wn´ki. Uwag´ zwraca∏y tak˝e zmiany wsteczne i ogniska martwicy. Ocena obrazu
mikroskopowego nie by∏a jednoznaczna, a w diagnostyce ró˝nicowej brano pod uwag´
postaç guza Wilmsa z przewagà zr´bu i ró˝nicowaniem w kierunku komórek mi´Êni poprzecznie
prà˝kowanych (nephroblastoma-stromal predominant type with rhabdomyosarcomatous
differentiation). Ostatecznie jednak postawiono rozpoznanie nerczaka mezoblastycznego
typu komórkowego. Przebieg pooperacyjny by∏ niepowik∏any. Uzyskano
pe∏nà 5-letnià remisj´ choroby, co jest równoznaczne z wyleczeniem.
Pacjent nr 2 (PK)
Niemowl´ p∏ci m´skiej, urodzone o czasie z masà urodzeniowà 3200 g. Okres cià-
˝y przebiega∏ bez powik∏aƒ a dziecko prawid∏owo rozwija∏o si´ w okresie noworodkowym.
W 5 miesiàcu ˝ycia matka dziecka zg∏osi∏a lekarzowi epizod krwiomoczu i w wykonanym
badaniu USG brzucha stwierdzono w nerce prawej lity guz o wymiarach
9x7x7cm. W trakcie operacji potwierdzono guz nerki prawej o wzmo˝onej konsystencji,
naciekajàcy nadnercze oraz wàtrob´. Guz wyci´to doszcz´tnie wraz z nerkà, nacieczonym
nadnerczem oraz z cz´Êcià podstawnego lewego p∏ata wàtroby. W trakcie zabiegu
dosz∏o do przypadkowego p´kni´cia torebki guza, jednak dalszy przebieg operacji
i przebieg pooperacyjny by∏y bez powik∏aƒ. Makroskopowo guz umiejscowiony
w górnym biegunie nerki by∏ na przekroju barwy szarej, z drobnymi torbielkami, dobrze
odgraniczony od otoczenia. W obrazie mikroskopowym obserwowano utkanie
bogatokomórkowe z komponentà z komórek wrzecionowatych oraz dosyç rozleg∏ymi
obszarami odpowiadajàcymi utkaniu niedojrza∏ej, niezró˝nicowanej blastemy. Ponadto
uwag´ zwraca∏a du˝a aktywnoÊç mitotyczna, niewielkie zmiany wsteczne oraz brak
ognisk martwicy. Na obwodzie guza „j´zyki” nacieku odchodzi∏y promieniÊcie od guza
w kierunku tkanek otaczajàcych. W konkluzji badania histopatologicznego postawiono
rozpoznanie nerczaka mezoblastycznego typu komórkowego. W diagnostyce
ró˝nicowej brano pod uwag´ nie-anaplastycznà postaç guza Wilmsa z przewagà blastemy
(non-anaplastic nephroblastoma blastemal predominant) (ryc. 1). W 5 miesiàcu
po zabiegu dosz∏o do wznowy procesu nowotworowego w lo˝y po wyci´tej nerce. Za-
679
Ryc. 1. Przyk∏ad typu komórkowego nerczaka
mezoblastycznego w którym w diagnostyce
róznicowej w badaniu histopatologicznym
brano pod uwag´ nie-anaplastycznà
postaç guza Wilmsa z przewagà
blastemy (pacjent KP) (H&E 200x)
Fig. 1. Example of cellular type of mesoblastic
nephroma (patient KP); in differential histopathological
diagnosis non-anaplastic
nephroblastoma blastemal predominant
was considered (H&E 200x)

680
Zdzis∏aw Micha∏ Woêniak i wsp.
stosowano chemioterapi´ uzupe∏niajàcà jak w nerczakach zarodkowych (VCR – Vinkrystyna,
ACT – Actynomycyna wg protoko∏u Polskiej Pediatrycznej Grupy Guzów
Litych (PPGL) przez okres 24 tygodni. Po 5 latach od zakoƒczenia chemioterapii obserwuje
si´ pe∏nà remisj´ bez wznowy procesu nowotworowego.
Pacjent nr 3 (PA)
Noworodek p∏ci m´skiej, urodzony przez ci´cie cesarskie w 36 tygodniu cià˝y
z masà urodzeniowà 3550 g. W wywiadzie w czasie cià˝y u matki cukrzyca klasy G2
oraz wielowodzie. BezpoÊrednio po urodzeniu stwierdzono powi´kszony obwód brzucha
oraz lity guz w jamie brzusznej po stronie prawej. W badaniu USG potwierdzono
obecnoÊç w pod˝ebrzu prawym du˝ej zmiany guzowatej o wymiarach 6,9x6,2x8cm.
Guz mia∏ niejednorodnà struktur´, w której widoczne by∏y pojedyncze bezechowe
ogniska. Wyniki badaƒ laboratoryjnych by∏y prawid∏owe. W czasie zabiegu operacyjnego,
wykonanego w 5 dniu po urodzeniu, stwierdzono guz nerki prawej wychodzàcy
z jej górnego bieguna. Guz wyci´to doszcz´tnie wraz z nerkà. W trakcie zabiegu pobrano
tak˝e do badania histopatologicznego kilka powi´kszonych w´z∏ów ch∏onnych,
barwy szaro-˝ó∏tej. Przebieg operacji i przebieg pooperacyjny przebiega∏y bez powik∏aƒ.
Makroskopowo guz o wzmo˝onej konsystencji, na przekroju dobrze odgraniczony
od otoczenia, barwy per∏owo-szarej. W obrazie mikroskopowym przewa˝a∏o utkanie
przypominajàce utkanie mi´Êniaka g∏adkokomórkowego. Jednak na obwodzie guza
widoczne by∏y palczaste strefy nacieku odchodzàce od guza w kierunku tkanek otaczajàcych.
Gdzieniegdzie widoczne by∏y tak˝e niewielkie ogniska typu komórkowego
oraz ogniska wylewów krwawych. W pobranych w´z∏ach ch∏onnych nie stwierdzono
utkania nowotworowego, a obserwowane zmiany mia∏y charakter zmian odczynowych.
Struktury wn´ki nerki wolne by∏y od nacieku nowotworowego. Ostatecznie postawiono
rozpoznanie nerczaka mezoblastycznego typu klasycznego, choç w diagnostyce
ró˝nicowej brano tak˝e pod uwag´ guza Wilmsa z dominacjà zr´bu (nephroblastoma
– stromal predominant). Min´∏a 5 lat od leczenia chirurgicznego i nie zaobserwowano
wznowy procesu nowotworowego.
Pacjent nr 4 (MW)
Niemowl´ p∏ci m´skiej, urodzone o czasie z masà urodzeniowà 3000g, z cià˝y i porodu
prawid∏owego. W badaniu palpacyjnym brzucha bezpoÊrednio po urodzeniu stwierdzono
guz w pod˝ebrzu lewym, który zosta∏ potwierdzony badaniem USG jako guz nerki lewej
umiejscowiony w jej dolnym biegunie, o niejednorodnej strukturze i wymiarach
3,5x3,5x4cm. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleƒ od normy. W trzecim
tygodniu ˝ycia u dziecka wykonano doszcz´tne usuni´cie guza nerki lewej. Guz nie
przekracza∏ torebki w∏óknistej nerki a moczowód opina∏ si´ na jego powierzchni. W czasie
zabiegu nie stwierdzono naciekania sàsiadujàcych z guzem narzàdów ani te˝ powi´kszonych
w´z∏ów ch∏onnych. Przebieg pooperacyjny bez powik∏aƒ. Makroskopowo na
przekroju guz by∏ dobrze odgraniczony od otoczenia, barwy szaro-bia∏ej. Obraz mikroskopowy
i jego ocena by∏y niejednoznaczne. Ze wzgl´du na dominujàce utkanie z komórek
wrzecionowatych, du˝à aktywnoÊç mitotycznà oraz obecnoÊç na obwodzie guza licznych
palczastych wypustek, cz´Êç z histopatologów sk∏ania∏a do rozpoznania w∏ókniako-mi´sa-

Wrodzony nerczak mezoblastyczny: kliniczno-patomorfologiczny opis pi´ciu przypadków
681
Ryc. 2. Przyk∏ad typu komórkowego nerczaka
mezoblastycznego w którym w diagnostyce
róznicowej brano pod uwag´ fibrosarcoma
(pacjent MW) (H&E 200x)
Fig. 2. Example of cellular type of mesoblastic
nephroma (patient MW); in differential
histopathological diagnosis fibrosarcoma
was considered (H&E 200x)
ka (fibrosarcoma) (ryc. 2). Z kolei obecnoÊç w cz´Êci obwodowej guza struktur przypominajàcych
utkanie niedojrza∏ej niezró˝nicowanej blastemy nerkowej kierowa∏a innych patologów
w stron´ rozpoznania nephroma mesoblasticum z ogniskami guza Wilmsa. Struktury
wn´ki nerki wolne by∏y od nacieku nowotworowego. Nie stwierdzono ró˝nicowania
miogennego. Ostatecznie po konsultacjach postawiono rozpoznanie nerczaka mezoblastycznego
typu komórkowego. Majàc na uwadze wiek dziecka oraz stadium kliniczne guza
zdecydowano o odstàpieniu od leczenia uzupe∏niajàcego (chemioterapii, radioterapii),
zalecajàc wy∏àcznie bardzo wnikliwà obserwacj´ klinicznà, szczególnie brzucha i p∏uc, najcz´stszego
miejsca potencjalnej wznowy miejscowej i przerzutów odleg∏ych guza. Min´∏o
12 lat od zabiegu i nie obserwowano wznowy procesu nowotworowego.
Pacjent nr 5 (MW)
Niemowl´ p∏ci ˝eƒskiej, urodzone o czasie z masà urodzeniowà 3200 g. Okres cià-
˝y przebiega∏ bez powik∏aƒ. W badaniu fizykalnym bezpoÊrednio po urodzeniu stwierdzono
lity guz w jamie brzusznej po stronie prawej. Badanie USG wykaza∏o obecnoÊç
guza w nerce prawej (cz´Êci Êrodkowej i dolnej) o niejednorodnej, litej strukturze i wymiarach
3x2,7x2,9cm. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleƒ od normy.
W 8 dobie po urodzeniu wykonano doszcz´tne usuni´cie guza nerki prawej. Guz
uciska∏ i zniekszta∏ca∏ uk∏ad kielichowo-miedniczkowy nerki, nie przekraczajàc torebki
w∏óknistej nerki. W czasie zabiegu stwierdzono kilka powi´kszonych w´z∏ów ch∏onnych,
z których jeden pobrano do badania histopatologicznego. Makroskopowo na
przekroju guz by∏ barwy szaro-bia∏ej i by∏ dobrze odgraniczony od otaczajàcych struktur.
W obrazie mikroskopowym dominowa∏o dosyç jednorodne utkanie z komórek
wrzecionowatych. Uwag´ zwraca∏a du˝a aktywnoÊç mitotyczna. Jedynie na obrze˝ach
guza obserwowano niewielki pas utkania o charakterze „fibromatosis like”. Na obwodzie
guza stwierdzono ponadto, liczne palczaste wypustki wnikajàce w utkanie nerki.
Nie stwierdzono ró˝nicowania miogennego. Struktury wn´ki nerki wolne by∏y od nacieku
nowotworowego. W pobranym w czasie zabiegu w´êle ch∏onnym stwierdzono
zmiany o charakterze odczynowym (lymphonodulitis reactiva). Ostatecznie rozpoznano
typ komórkowy nerczaka mezoblastycznego (cellular, resembling fibrosarcoma mesoblastic
nephroma). Przebieg pooperacyjny bez powik∏aƒ. 3-letnia obserwacja po leczeniu
operacyjnym potwierdzi∏a pe∏nà remisj´ procesu chorobowego.

682
Tabela I. Obraz kliniczny, badaƒ obrazowych oraz histopatologiczny przypadków nephroblastoma
Table I. Clinical, imaging and histopathological features of patients with congenital mesoblastic nephroma
Zdzis∏aw Micha∏ Woêniak i wsp.
Pacjent nr 1 (CG) Pacjent nr 2 (PK) Pacjent nr 3 (PA) Pacjent nr 4 (MW) Pacjent nr 5 (SE)
Pt N° 1 Pt N° 2 Pt N° 3 Pt N° 4 Pt N° 6
P∏eç Sex
Przebieg cià˝y: infekcja grypowa wielowodzie,
Pregnancy w pierwszym trymestrze prawid∏owy prawid∏owy cukrzyca u matki prawid∏owy
infection normal normal diabetes normal
Poród: birth przedwczesny w terminie w terminie przedwczesny w terminie
pre term in term in term premature in term
Masa urodzeniowa: weight 3900 g 3200 g 3550 g 3000 g 3200 g
D∏ugoÊç cia∏a: height 56 cm 40 cm 56 cm 52 cm 51 cm
Apgar: score 8 pkt 9 pkt 7 pkt 8 pkt 9 pkt
Diagnoza: diagnosis bezpoÊrednio bezpoÊrednio w 6 miesiàcu ˝ycia bezpoÊrednio bezpoÊrednio
po porodzie po porodzie po porodzie po porodzie
newborn newborn 6 months newborn newborn
Lokalizacja guza: nerka lewa nerka prawa nerka prawa nerka lewa nerka prawa
tumour localisation left right right left right
Wymiary: size 8x9x7 cm 9x7x8 cm 7x6x7 cm 3,5x3,5x3 cm 5,5x2,7x3 cm
Obj´toÊç guza: volume 252 ml 262 ml 147 ml 20 ml 12,5 ml
Rtg: znaczny ucisk uk∏adu ucisk i zniekszta∏cenie nerka wydzielajàca, nerka wydzielajàca, ucisk i zniekszta∏cenie
radiologic kielichowo-miednicz- uk∏adu kielichowo- cechy ucisku uk∏adu cechy modelowania uk∏adu
kowego nerki, miedniczkowego, kielichowo- uk∏adu kielichowo- kielichowoupoÊledzenie
wydzielania; s∏absze wydzielanie; miedniczkowego; miedniczkowego; miedniczkowego;
compression of calyces
USG guz o mieszanej guz o mieszanej guz lity, niejednorodny guz lity, guz lity,
ultrasound echostrukturze, lity, echostrukturze, z niewielkimi przestrzeniami niejednorodny; niejednorodny;
w TK wzmacniajàcy si´ z ogniskami p∏ynowymi; p∏ynowymi, solid tumour solid tumour
po podaniu i.v. kontrastu; s∏abo unaczyniony;
solid tumour solid & cystic tumour solid tumour
Leczenie: operacyjne operacyjne operacyjne operacyjne operacyjne
treatment surgery + chemioterapia surgery surgery surgery
surgery + ACT-VCR
Stadium zaawansowania
w chwili zabiegu: stage II III II II II
Rozpoznanie CMN – typ komórkowy CMN – typ komórkowy CMN – typ klasyczny CMN – typ komórkowy CMN – typ
histologiczne: histology cellular type cellular type clasic type cellular type komórkowy cellular type
Rozpoznanie ró˝nicowe
jakie rozwa˝ano: guz Wilms’a guz Wilms’a guz Wilms’a
differential diagnosis nephroblastoma nephroblastoma nephroblastoma fibrosarcoma fibrosarcoma

Wrodzony nerczak mezoblastyczny: kliniczno-patomorfologiczny opis pi´ciu przypadków
DYSKUSJA
Wrodzony nerczak mezoblastyczny (congenital mesoblastic nephroma) jest najcz´stszym
nowotworem nerek postrzeganym u noworodków i niemowlàt. Wczesna
i precyzyjna jego diagnostyka jest szczególnie wa˝na, poniewa˝ rozpoznanie CMN
ogranicza leczenie wy∏àcznie do doszcz´tnej nefrektomii. W obrazie klinicznym cz´sto
bezpoÊrednio po porodzie wykrywany jest guz nerki, stosunkowo du˝ych rozmiarów,
który jest wyczuwalny palpacyjnie w jamie brzusznej bocznie od linii Êrodkowej cia∏a.
W opisywanych przez nas pi´ciu przypadkach istotnie pierwsze objawy zauwa˝ono
bezpoÊrednio po urodzeniu, u trojga noworodków. W jednym przypadku pierwszym
objawem choroby by∏ epizod krwiomoczu w 5 miesiàcu ˝ycia. Objawy krwawienia
z dróg moczowych cz´Êciej sà obserwowane u dzieci z postacià torbielowatà nerczaka
mezoblastycznego, jednak u obserwowanego przez nas pacjenta PK by∏ to guz lity
o du˝ych rozmiarach (9x7x8 cm). W trzech przypadkach na pi´cioro dzieci guz o utkaniu
CMN obserwowano u ch∏opców. Potwierdza to doniesienia innych autorów,
cz´stszego wyst´powania CMN u ch∏opców. Stosunek p∏ci m´skiej do ˝eƒskiej jest podawany
w granicach od 1,8:1 do 3:1. Cz´stym, podawanym w literaturze, objawem jest
wielowodzie w czasie trwania cià˝y u matek dzieci z CMN. W naszych obserwacjach
tylko u jednej z matek wyst´powa∏o wielowodzie w czasie cià˝y. U ˝adnego z dzieci nie
obserwowano obrz´ku p∏odu, nadmiernego wydzielania reniny, hiperkalcemii, koagulopatii
czy te˝ wstrzàsu spowodowanego p´kni´ciem guza w czasie jego usuwania.
W badaniu USG nephroma mesoblasticum jest zazwyczaj litym Êródnerkowym
guzem, o wyraênie zaznaczonych granicach lub o zarysach s∏abo okreÊlonych, jednorodnej
lub niejednorodnej strukturze. Zwapnienia w guzie wyst´pujà bardzo rzadko.
Ma∏e guzy mogà mieç echogenicznoÊç zbli˝onà do prawid∏owego mià˝szu nerki. Ocena
dopplerowska wykazuje s∏abe unaczynienie CMN. W doniesieniach z ostatnich lat
zwraca si´ jednak uwag´ na obecnoÊç cienkiej hipoechogenicznej warstwy wyst´pujàcej
wokó∏ guza. Jest to tzw. objaw pierÊcienia (ring sign) stanowiàcy otoczk´ naczyniowà
guza, wykazujàcy spektrum przep∏ywu ˝ylnego i t´tniczego (Kelner i wsp. -34). Du-
˝e CMN mogà zawieraç obszary martwicy i ogniska krwotoczne. W badaniu radiologicznym
widoczne sà cz´sto objawy ucisku guza na uk∏ad kielichowo-miedniczkowy,
jego modelowanie i przemieszczanie bez objawów naciekania i przerwania ciàg∏oÊci.
WÊród badaƒ obrazowych badanie ultrasonograficzne ma podstawowe znaczenie
w wykrywaniu, ocenie charakteru i stopnia klinicznego zaawansowania miejscowego
guza. W ró˝nicowej diagnostyce radiologicznej nale˝y uwzgl´dniç guz Wilmsa, nerczakowatoÊç,
ropieƒ, krwiak, zdwojenie uk∏adu kielichowo-miedniczkowego oraz torbiel
wielkokomorowà. W przypadku lokalizacji guza w górnym biegunie trzeba tak˝e
wziàç pod uwag´ zwojaka zarodkowego. Wykonane badanie poziomu amin katecholowych
w moczu pozwala na wykluczenie neuroblastoma przed operacyjnym usuni´ciem
guza i badaniem histopatologicznym jego utkania.
Wystarczajàcym leczeniem w znakomitej wi´kszoÊci nerczaków mezoblastycznych
jest doszcz´tna nefrektomia, bez koniecznoÊci dodatkowego stosowania radioterapii
i chemioterapii. Nawet jeÊli dojdzie do p´kni´cia guza w trakcie zabiegu wznowa
miejscowa nale˝y do rzadkoÊci. Zasadnicze znaczenie w leczeniu ma doszcz´tnoÊç zabiegu.
W zwiàzku z tym, bardzo wa˝na jest ocena brzegów resekcji. Jest to szczególnie
trudne przy po∏o˝eniu guza w Êrodkowej cz´Êci nerki, gdzie znajduje si´ uk∏ad
683

684
Zdzis∏aw Micha∏ Woêniak i wsp.
zbiorczy i szypu∏a naczyniowa nerki. Przerzuty odleg∏e by∏y opisywane ale nale˝à do
wyjàtkowych rzadkoÊci i wyst´pujà u oko∏o 5% pacjentów z CMN. W analizowanych
przez nas przypadkach tylko u jednego dziecka (pacjent PK) obserwowano wznow´
miejscowà w 5 miesiàcu po zabiegu i z tego powodu zastosowano chemioterapi´.
W chwili obecnej, po 5 latach od zakoƒczenia chemioterapii, obserwuje si´ pe∏nà remisj´.
W ˝adnym przypadku nie zanotowano przerzutów odleg∏ych.
Makroskopowo wrodzony nerczak mezoblastyczny jest zazwyczaj pojedynczym
ogniskiem usytuowanym cz´sto w cz´Êci centralnej w pobli˝u wn´ki nerki, stanowiàcej
najcz´stsze miejsce rozprzestrzeniania si´ guza. Stàd te˝ chirurgowi i patologowi cz´sto
trudno ustaliç z ca∏à pewnoÊcià czy brzegi resekcji sà wolne od nacieku nowotworowego.
Na przekroju utkanie guza mi´kkie, kruche (przypadki 1-3) lub przypomina utkanie
mi´Êniaka g∏adkokomórkowego (przypadek 4). W obrazie mikroskopowym wyró˝nia
si´ 2 podtypy tego guza: klasyczny i komórkowy. Przypadki mieszane zawierajàce
elementy w/w podtypów nie nale˝à do rzadkoÊci. Pomimo, ˝e ww. postaci wrodzonego
nerczaka mezoblastycznego zosta∏y precyzyjnie okreÊlone, to pewne elementy utkania
histologicznego guza mogà nastr´czaç trudnoÊci rozpoznawcze, co mo˝e prowadziç do
mylnego rozpoznania. Guzy typu CMN rosnà zazwyczaj w sposób naciekajàcy, a promieniÊcie
odchodzàce od niego „j´zyki” nacieku wnikajà do sàsiadujàcego mià˝szu nerki
oraz otaczajàcych tkanek mi´kkich. Niekiedy w postaciach mieszanych dominujàcy
typ komórkowy spycha na obwód typ klasyczny, co mo˝e byç mylnie interpretowane jako
pseudotorebka guza. Niekiedy, palczaste wypustki guza otaczajà kanaliki nerkowe
i k∏´bki. Usidlone w ten sposób komórki nab∏onkowe, przekszta∏cajàc si´ w wysokie
szeÊcienne lub cylindryczne, mogà byç mylnie interpretowane jako elementy guza
Wilmsa. Takie elementy budowy guza wystàpi∏y w trzech opisywanych przez nas przypadkach
i spowodowa∏y koniecznoÊç brania pod uwag´ w diagnostyce ró˝nicowej histopatologicznej
równie˝ nerczaka p∏odowego. Podobnie, wariant olbrzymiokomórkowy
(plump cell variant) typu komórkowego CMN mo˝e swoim utkaniem przypominaç
rhabdoid tumour. Rzadkim podtypem wariantu komórkowego jest wariant podobny do
postaci dzieci´cej w∏ókniakomi´saka (fibrosarcoma). Taki typ utkania obserwowano
w naszym doniesieniu u pacjenta nr 4 (MW). Utkanie wrzecionowatokomórkowe, du-
˝a aktywnoÊç mitotyczna oraz zaznaczona atypia komórkowa sk∏ania∏y cz´Êç patologów
do rozpoznania fibrosarcoma. Ostatecznie po konsultacjach z histologami postawiono
rozpoznanie typu komórkowego nerczaka mezoblastycznego. Nale˝y tak˝e pami´taç,
˝e poza nielicznymi przypadkami, zazwyczaj, nieleczone wst´pnie guzy Wilmsa
nie sà zbudowane z komórek wrzecionowatych. Tak˝e u wi´kszoÊci z nich obecnoÊç
niedojrza∏ego lub dojrza∏ego utkania mi´Êni szkieletowych wyklucza rozpoznanie
CMN. Pami´tajàc o tych trudnoÊciach w ró˝nicowej diagnostyce histopatologicznej
oraz majàc na uwadze m∏ody wiek pacjentów, rozpoznanie histopatologiczne wrodzonego
nerczaka mezoblastycznego staje si´ du˝o ∏atwiejsze (23-26).
Ocena kinetyki komórkowej wydaje si´ byç tak˝e u˝yteczna w identyfikacji bardzo
rzadko wyst´pujàcych nerczaków mezoblastycznych o z∏ym rokowaniu. Gaillard
i wsp. analizujàc 19 przypadków CMN przy pomocy nies∏usznie zapomnianej techniki
wykorzystujàcej argyrofilnoÊç regionów organizatorów jàderkowych w jàdrach interfazowych
(AgNORs) stwierdzili istotne statystycznie ró˝nice pomi´dzy typem klasycznym
i komórkowym oraz znamiennie wy˝szà iloÊç AgNORs wewnàtrz typu komórkowego
w przypadkach o z∏ym rokowaniu.

Wrodzony nerczak mezoblastyczny: kliniczno-patomorfologiczny opis pi´ciu przypadków
PIÂMIENNICTWO
1. Kay S., Pratt C.B., Salzberg A.M.: Hamartoma (leiomyomatous type) of the kidney. Cancer,
1966, 12, 1825-1832.
2. Bogdan R., Taylor D.E.M., Mostofi F.K.: Leiomyomatous hamartoma of the kidney. A clinical
and pathologic analysis of 20 cases from the Kidney Tumor Registry. Cancer, 1973, 31, 462-467.
3. Clay A., Dupont A., Gosselin B.: Observation anatomique d’une tumeur mesenchymateuse
du rein chez le nouveau ne. Lille Med., 1970, 15, 718.
4. Crocker J.F.S., Vernier R.L.: Congenital nephroma of infancy-induction of renal structures
by renal culture. J. Ped., 1972, 80, 69.
5. Bolande R.P., Brough A.J., Izant R.J.: Congenital mesoblastic nephroma of infancy. A report
of eight cases and the relationship to Wilms’ tumor. Pediatrics, 1967, 40, 272-278.
6. Dura W.T., G∏adkowska-Dura M.J.: Wrodzone ∏agodne nowotwory nerek wieku niemowl´cego
(Mesoblastic nephroma (MN)). Pat. Pol., 1978, 29, 197-208.
7. Kidd J.K.: Exclusion of certain renal neoplasms from the category of Wilms tumor. Am. J.
Path., 1970, 59, 169.
8. Chan H.S.L., Mancer K., Weitzman S.S., Kotecha P., Daneman A.: Congenital mesoblastic
nephroma: a clinicoradiologic study of 17 cases representing the pathologic spectrum of disease.
J. Pediatr., 1987, 111, 64-70.
9. Bolande R.P.: Congenital mesoblastic nephroma of infancy. In Rosenberg HS, Bolande RP
(eds).: Perspectives in pediatric Pathology, Chicago, Year Book Medical, 1973, 227-250.
10. Joshi V.V., Kay S., Milsten R., Koontz W.W., McWilliams N.B.: Congenital mesoblastic
nephroma of infancy: report of a case with unusal clinical behavior. AJCP, 1973, 60, 811-816.
11. Joshi V.V., Kasznica J., Walters T.R.: Atypical mesoblastic nephroma. Pathologic characterization
of a potentially aggressive variant of conventional congenital mesoblastic nephroma.
Arch. Pathol. Lab. Med., 1986, 110, 100-106.
12. Howell C.G., Othersen H.B., Kiviat N.E., Norkool P., Beckwith J.B., D’Angio G.J.: Therapy
and outcome in 51 children with mesoblastic nephroma. A report of the National Wilms’
Tumor Study. J. Pediatr. Surg., 1982, 17, 826-831.
13. Walterhause D.: Mesoblastic nephroma. Med. Pediatr. Oncol., 1990, 18, 64-67.
14. Irsutti M., Puget C., Baunin, Duga I., Sarramon M.-F., Guitard J.: Mesoblastic nephroma:
prenatal iltrasonographic and MRI features. Pediatr. Radiol., 2000, 30, 147-150.
15. Blank E., Neerhout R.C., Burry K.A.: Congenital mesoblastic nephroma and polyhydramnios.
JAMA, 1978, 240, 1504-1505.
16. Gromley T.S., Skoog S.J., Jones R.V., Maybee D.: Cellular congenital mesoblastic nephroma:
what are the options. J. Urol., 1989, 142, 479-483.
17. Goldberg J., Liu P., Smith C.: Congenital mesoblastic nephroma, haemorrhagic shock and
disseminated intravascular coagulation in a newborn infant. Am J. Perinatol., 1991, 8, 203-205.
18. Marsden H.B., Newton W.A.: New look at mesoblastic nephroma. J. Clin. Pathol., 1986,
39, 508-513.
19. Pettinato G., Manivel J.C., Wick M.R., Dehner L.P.: Classical and cellular (atypical) congenital
mesoblastic nephroma: a clonicopathologic, ultrastructural, immunohistochemical, and
flow cytometric study. Hum. Pathol., 1989, 20, 682-690.
20. Sandstedt B., Delemarre J.F.M., Krul E.J., Tournade M.F.: Mesoblastic nephromas. A study
of 29 tumours from the SIOP nephroblastoma file. Histopathology, 1985, 9, 741-750.
21. Grignon D.J., Staerkel G.A.: Surgical disease of the kidney. [w:] Principles and Practice of
Surgical Pathology and Cytology. Eds.: Silverberg S.G., De Lellis R.A., Frable W.J., Churchill
Livingstone, New York, 1997, 3 ed., 2135-2175.
22. Eble J.N., Young R.H.: Tumors of the urinary tract. In Diagnostic histopathology of tumors.
Ed.: Fletcher C.D.M., Churchill Livingstone, London, 2000, 1st ed., 475-512.
685

686
Zdzis∏aw Micha∏ Woêniak i wsp.
23. Mascarello J.T., Cajulis T.R., Krous H.F., Carpenter P.M.: Presence or absence of trisomy
11 is correlated with histologic subtype in congenital mesoblastic nephroma. Cancer Genet Cytogenet,
1994, 77, 50-54.
24. Satoh F., Tsutsumi Y., Yokoyama S., Osamura R.Y.: Comparative immunohistochemical
analysis af developing kidneys, naphroblastomas and related tumors:considerations on their histogenesis.
Pathology International., 2000, 50, 458-471.
25. Tomlinson G.E., Argyle J.C., Velasco S., Nisen P.D.: Molecular characterization of congenital
mesoblastic nephroma and its distinction from Wilms tumor. Cancer, 1992, 70, 2358-2361.
25a. Trillo A.A.: Adult variant of congenital mesoblastic nephroma. Arch. Pathol. Lab. Med.,
1990, 114, 533-535.
26. Argani P., Fritsch M., Kadkol S.S., Schuster A., Beckwith J.B., Perlman E.J.: Detection of
the ETV6-NTRK3 chmeric RNA of infantile fibrosarcoma/cellular congenital mesoblastic nephroma
in paraffin-embedded tissue: application to challenging renal stromal tumors. Mod. Pathol.,
2000, 13, 29-36.
27. O’Malley D.P., Mierau G.W., Beckwith J.B., Weeks D.A.: Ultrastructure of congenital mesoblastic
nephroma. Ultrastruct. Pathol., 1996, 20, 417-427.
28. Gonzalez-Crussi F., Sotelo-Avila C., Kidd J.M.: Mesenchymal renal tumors in infancy.
A reappraisal. Hum. Pathol., 1981, 12, 78-85.
29. Ali A.A., Finlay J.L., Gerald W.L., Nisen P., Rosenfield N.S., LaQuaglia M.P., Spillman
M., O’Mally B., Fraser R.: Congenital mesoblastic nephroma with metastasis to the brain: a case
report. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1994, 16, 361-364.
30. Heidelberger K.P., Ritchey M.L., Dauser R.C., McKeever P.E., Beckwith J.B.: Congenital
mesoblastic nephroma metastatic to the brain. Cancer, 1993, 72, 2499-2502.
31. Vujanic G.M., Delemarre J.F., Moeslichan S., Lam J., Harms D., Sandstedt B., Voute P.A.:
Mesoblastic nephroma metastatic to the lungs and heart-another face of this peculiar lesion.
Case report and review of the literature. Pediatr. Pathol., 1993, 13:143-153.
32. Woêniak Z.M., Sawicz-Birkowska K., Rabczyƒski J., Jeleƒ M.: Wrodzony nerczak mezoblastyczny.
Adv. Clin. Exp. Med 2002, 11, 257-261.
33. Kobielski A., Biegaƒski T., Niedzielski J., Zi´ba K., Kobos J.: Congenital mesoblastic nephroma
in neonatal double kidney, Pol. J. Radiol., 2003, 68, 108-112.
34. Kelner M., Droulle’ P., Didier F i wsp.: The vascular “ring sing” in mesoblastic nephroma:
report of the cases. Pediatr. Radiol., 2003, 33, 123-128.
35. Gaillard D., Bouvier R., Sonsino E. i wsp.: Necleolar organizer regions in congenital mesoblastic
nephroma. Pediatr. Pathol., 1992, 12, 403-409.
36. Skotnicka-Klonowicz G., Bag∏aj M., Sawicz-Birkowska K. i wsp.: Nowotwory nerek u noworodków
i niemowlàt w pierwszych 6-miesiàcach ˝ycia. Med. Wieku Rozw. 2003, 7, (3), 347-359.
Zdzis∏aw M. Woêniak
Katedra i Zak∏ad
Anatomii Patologicznej
Akademii Medycznej we Wroc∏awiu,
Marcinkowskiego 1
50-368 Wroc∏aw

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Monika Drogosiewicz, Marta Perek-Polnik, Iwona Filipek,
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska, El˝bieta Jurkiewicz 1 ,
Pawe∏ Daszkiewicz 2 , Danuta Perek
WYNIKI LECZENIA DZIECI I M¸ODZIE˚Y
Z GUZAMI PNIA MÓZGU
– DOÂWIADCZENIA W¸ASNE
Klinika Onkologii Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie
Kierownik:prof. dr hab. n. med. D. Perek
Zak∏ad Diagnostyki Obrazowej Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie1 Kierownik: dr med. M. P´dich
Klinika Neurochirurgii Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie2 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Roszkowski
Streszczenie. Wst´p: wyniki leczenia guzów pnia mózgu sà mimo post´pu, który dokona∏ si´
w neuroonkologii dzieci´cej, bardzo z∏e, a rola chemioterapii w leczeniu tych nowotworów
wzbudza ciàgle wiele kontrowersji. Cel. Porównanie wyników leczenia dzieci z guzami pnia mózgu
leczonych w Klinice Onkologii IPCZD wy∏àcznie napromienianiem oraz napromienianiem
i/lub chemioterapià. Celem pracy jest równie˝ okreÊlenie najbardziej skutecznej chemioterapii.
Materia∏ i metody: badaniem obj´to 126 pacjentów w wieku od 2-16 lat, leczonych w Klinice
Onkologii IPCZD w latach 1981-2004. Pacjentów podzielono na dwie grupy w zale˝noÊci
od metody zastosowanego leczenia. Pierwszà grup´ stanowi∏o 49 pacjentów leczonych
wy∏àcznie napromienianiem. 77 pacjentów w drugiej grupie leczonych by∏o radioterapià
i/lub chemioterapià. W obu grupach analizowano 1-roczne i 5-letnie ca∏kowite prze˝ycie
(overall survival – OS).
W grupie drugiej ponadto dokonano oceny odpowiedzi na ró˝ne sposoby leczenia. Reakcj´
guza na radioterapi´ i poszczególne wybrane schematy chemioterapii oceniano stopniem
i d∏ugoÊcià utrzymania remisji.W grupie drugiej wyodr´bniono równie˝ 14 pacjentów z rozpoznanymi
histopatologicznie glejakami o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci (LGG) i okreÊlono
OS dla tej grupy oddzielnie.
Wyniki: w grupie pierwszej ˝yje 7 pacjentów z okresem obserwacji od 8 lat i 9 mies. do 24
lat 1 mies. Êrodkowa 6 lat 7 mies. W grupie drugiej ˝yje 25 pacjentów z okresem obserwacji
od 7 mies. do 8 lat 2 mies., Êrodkowa 1 rok 7 mies.

688
Monika Drogosiewicz i wsp.
W pierwszej grupie roczne i 5-letnie OS wynoszà 48 i 14% W grupie drugiej odpowiednio
59 i 18%. (ró˝nica nie jest znamienna statystycznie).
Najlepszà reakcj´ u najwi´kszej liczby pacjentów (42%) stwierdzono po zastosowaniu napromieniania,
ale u 75% pacjentów remisja by∏a krótkotrwa∏a mimo stosowania po napromienianiu
ró˝nych schematów chemioterapii (2 tygodnie – 1 rok 3 miesiàce od zakoƒczenia
radioterapii, Êrodkowa 4 miesiàce). Po zastosowaniu chemioterapii najlepszà reakcj´ klinicznà
potwierdzonà badaniami obrazowymi, u najwi´kszej liczby pacjentów (27,7%) obserwowano
u chorych, którzy otrzymywali Temozolamid i Cisplatyn´. D∏ugoÊç remisji wynosi∏a
od 4 tygodni do 4 lat 5 miesi´cy, Êrodkowa 4 miesiàce. W grupie pacjentów z potwierdzonym
patomorfologicznie LGG 5 – letnie OS wynosi 34,6%.
Wnioski: 1. Radioterapia pozwala na uzyskanie poprawy u prawie po∏owy pacjentów z guzami
pnia mózgu, ale nietrwa∏oÊç uzyskanej remisji zmusza do poszukiwania innych skutecznych
metod leczenia. 2 Stosowanie chemioterapii u dzieci z guzami pnia mózgu pozwala na wyd∏u-
˝enie ˝ycia. 3. Chemioterapia z u˝yciem Temozolamidu i Cisplatyny wydaje si´ obiecujàca,
ale wymaga dalszych badaƒ klinicznych. 4. Pacjenci z glejakami o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci
zlokalizowanymi w pniu mózgu stanowià oddzielnà grup´ o nieco lepszym rokowaniu.
S∏owa klucze: guz pnia mózgu, radioterapia, chemioterapia, dzieci
TREATMENT RESULTS OF CHILDREN
AND ADOLESCENTS WITH BRAIN STEM TUMOURS. OWN EXPERIENCES
Abstract. Introduction: despite progress in neuro-oncology, treatment results of children
and adolescents with brain stem tumours remain poor. There are also controversies concerning
the role of chemotherapy in the treatment of these tumours.
The aim of our study was to analyze treatment results of patients with brain stem tumours
treated with radiotherapy alone and with the addition of chemotherapy and to assess which
chemotherapy protocol is the most efficient.
Material, methods: between 1981-2004, 126 patients were treated in our department. The
patients were divided into 2 groups according to treatment methods applied. The first group
consisted of 49 patients treated with radiotherapy alone. In the second group 77 patients
were irradiated and received chemotherapy. Overall survival (OS) at 1 and 5 years was analyzed
in both groups. The efficacy of treatment of patients from the second group was assessed
by evaluating reaction to radiotherapy, to different chemotherapy protocols and duration
of tumour regression. Additionally OS was assessed separately for patients with low
grade gliomas treated in the second group.
Results: seven out of 49 patients from the first group are alive with a follow up from 8 years
9 months to 24 years, median 6 years 7 months. In the second group, 25 out of 77 patients
are alive with the follow up from 7 months to 8 years 2 months, median – 1 year 7 months.
OS at 1 and 5 years for patients treated with radiotherapy alone is 48 and 14% and for those
receiving additionally irradiation 59 and 18% respectively (statisticaly insignificant).
Best tumour response was achieved in 42% of patients with radiotherapy but in 75% of cases
regression lasted from 2 weeks to 1 year 3 months, median 4 months .
Addition of chemotherapy consisting of cisplatinum and temozolamide resulted in tumour
regression in 27% of patients lasting from 4 weeks to 4 years 5 months, median 4 months.
OS for patients with LGG was 34,6% at 5 years.
Conclusions
1.Radiotherapy in brain stem tumours allows to achieve tumour regression but short duration
of remission and poor final outcome forces to search for other, effective treatment.

Wyniki leczenia pacjentów z guzami pnia mózgu – doÊwiadczenia w∏asne
2.Patients with brain stem tumours may benefit from chemotherapy in terms of prolonging
survival
3.Chemotherapy consisting of temozolamide and cisplatinum seems to be promising and
might add to improvement of treatment results, but further clinical studies are needed..
4.Patients with low grade gliomas of the brain stem constitute a separate group with a better
prognosis.
Key words: brain stem tumours, radiotherapy, chemotherapy, children and adolescents
WST¢P
Guzy zlokalizowane w okolicy Êródmózgowia, pnia mózgu i rdzenia przed∏u˝onego
stanowià oko∏o 10-20% wszystkich nowotworów OUN u dzieci. W materiale Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” (IPCZD) guzy pnia rozpoznaje si´
u ok. 7% pacjentów z guzami mózgu (1). Zarówno lokalizacja jak i histopatologia guzów
pnia sprawiajà, ˝e jest to wyjàtkowo trudna do leczenia grupa nowotworów. Oko-
∏o 80% wszystkich nowotworów zlokalizowanych w tej okolicy stanowià rozlane guzy
pnia i mostu. W takich przypadkach jakiekolwiek próby podejmowania leczenia chirurgicznego,
w tym tak˝e biopsji, sà obarczone ogromnym ryzykiem powik∏aƒ. 90%
nowotworów okolicy Êródmózgowia, pnia mózgu i rdzenia przed∏u˝onego stanowià
guzy pochodzenia glejowego w tym oko∏o 35% glejaki o wysokim stopniu z∏oÊliwoÊci
s∏abo podatne na radioterapi´ i leczenie chemiczne. Dlatego guzy te stanowià ogromnie
trudny problem terapeutyczny (2, 3, 4).
Standardowym sposobem leczenia w przypadku nie operacyjnych guzów pnia
mózgu jest radioterapia, która pozwala na uzyskiwanie krótkotrwa∏ych remisji.
Dotychczasowe wyniki leczenia nowotworów zlokalizowanych w tej okolicy sà
z∏e. Wi´kszoÊç autorów podaje, ˝e mediana czasu od rozpoznania do wystàpienia progresji
jest krótsza ni˝ 6 miesi´cy, a mediana czasu prze˝ycia krótsza ni˝ rok, 5-letnie
prze˝ycie mo˝na uzyskaç zaledwie w 10-30% przypadków (2-5).
Z∏e wyniki leczenia zmuszajà do poszukiwania innych metod. Podejmowane liczne
próby stosowania radioterapii hiperfrakcjonowanej z podwy˝szaniem dawek napromieniania
do 66, 70, 72 i 78 Gy nie poprawi∏y wyników leczenia.(6-9). Równie˝ stale
podejmowane próby stosowania ró˝nych schematów chemioterapii w tym megachemioterapii
z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych oraz stosowanie interferonu
i tamoksifenu nie wyd∏u˝y∏y znaczàco okresu prze˝ycia w tej grupie pacjentów
(10-13).
W naszej Klinice od 1996 roku stosujemy u pacjentów z guzami pnia mózgu chemioterapi´
przed i po radioterapii, z zastosowaniem po∏àczeƒ ró˝nych cytostatyków.
CEL
Celem pracy by∏o porównanie wyników leczenia pacjentów z guzami pnia mózgu
leczonych w Klinice Onkologii IPCZD wy∏àcznie napromienianiem oraz pacjentów
otrzymujàcych przed i po napromienianiu chemioterapi´. Podj´to równie˝ prób´ oceny
skutecznoÊci poszczególnych programów chemioterapii.
689

690
Monika Drogosiewicz i wsp.
MATERIA¸ I METODA
Materia∏ stanowi 126 pacjentów z nowotworami zlokalizowanymi w okolicy pnia
mózgu leczonych w IPCZD w latach 1981-2004.
I grup´ stanowili pacjenci leczeni w okresie od stycznia 1981 do lipca 1996.
W grupie tej by∏o 49 pacjentów: 19 ch∏opców i 30 dziewczynek w wieku od 2 lata 5 miesi´cy
do 16 lat 5 miesi´cy, Êrednia 7 lat 6 miesi´cy. Wszyscy pacjenci rozpocz´li leczenie
bez weryfikacji histopatologicznej We wszystkich przypadkach zastosowano, jako
jedynà metod´ leczenia, radioterapi´ na obszar guza w dawce 54 Gy.
II grup´ stanowili pacjenci leczeni od sierpnia.1996 do grudnia 2004. W grupie
tej by∏o 77 pacjentów: 34 ch∏opców i 43 dziewczynki, w wieku od 1 rok 4 miesiàce do
17 lat 1 miesiàc, Êrednia 7 lat 9 miesi´cy.
SpoÊród 77 pacjentów II grupy 20 zosta∏o zakwalifikowanych wst´pnie do zabiegu
operacyjnego. U 3 pacjentów guz usuni´to subtotalnie (patomorfologicznie glejaki
o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci – LGG), u 3 cz´Êciowo (1 glejak o wysokim stopniu z∏o-
ÊliwoÊci HGG, 2 LGG), a 14 pacjentów mia∏o wykonanà tylko biopsj´ guza (histopatologicznie
rozpoznano 9 LGG i 1 HGG). W 4 przypadkach nie ustalono rozpoznania
z powodu zbyt skàpej iloÊci pobranego materia∏u.
61 pacjentów, u których w badaniach obrazowych stwierdzono rozlane guzy pnia
i mostu rozpocz´∏o leczenie bez weryfikacji histopatologicznej.
U wszystkich pacjentów stosowano wst´pnie chemioterapi´.
U 14 pacjentów z potwierdzonymi histopatologicznie glejakami o niskim stopniu
z∏oÊliwoÊci, oraz 9 pacjentów, u których obraz rezonansu magnetycznego (RM) i przebieg
kliniczny sugerowa∏y to rozpoznanie, leczenie rozpoczynano od protoko∏u dla glejaków
o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci wg Societe Internationale D’Oncologie Pediatrique
SIOP (14). W przypadku progresji stosowano radioterapi´ i chemioterapi´ podtrzymujàcà.
U 4 pacjentów leczenie ograniczono wy∏àcznie do chemioterapii
W 2 przypadkach ze z∏oÊliwymi glejakami potwierdzonymi badaniem histopatologicznym
i we wszystkich przypadkach nie zweryfikowanych patomorfologicznie
z obrazem w RM sugerujàcym rozpoznanie z∏oÊliwego glejaka leczenie rozpoczynano
od chemioterapii wed∏ug programu jak dla z∏oÊliwych nowotworów powy˝ej trzeciego
roku ˝ycia (protokó∏ I), wg schematu dla z∏oÊliwych glejaków (protokó∏ II), wg schematu
ICE lub stosowano Temozolamid z Cisplatynà. Pacjenci otrzymywali od 1 do 4
kuracji chemicznych, a nast´pnie stosowano napromienianie na obszar guza i chemioterapi´
podtrzymujàcà. Stosowane programy chemioterapii w leczeniu podtrzymujàcym
by∏y modyfikowane w trakcie leczenia w zale˝noÊci od reakcji guza.
W celu oceny skutecznoÊci stosowanego leczenia okreÊlono reakcj´ na radioterapi´
oraz poszczególne typy chemioterapii oceniajàc stopieƒ i czas utrzymania remisji. Stopieƒ
remisji oceniano na podstawie badania RM wg nast´pujàcych kryteriów: ca∏kowita
remisja (complete response – CR) – ca∏kowite znikni´cie guza, cz´Êciowa remisja (partial
response – PR) – zmniejszenie si´ wielkoÊci guza o wi´cej ni˝ 50% obj´toÊci zmiany
z poprawà neurologicznà pacjenta, minimalna reakcja (minimal response – MR) –
zmniejszenie si´ obj´toÊci guza od 25 do 50% bez pogorszenia neurologicznego, stabilizacja
(stable disease – SD), zmniejszenie si´ guza o mniej ni˝ 25% lub powi´kszenie nie
wi´ksze ni˝ 25%, bez pogorszenia neurologicznego i progresja (progressive disease – PD)
– powi´kszenie si´ guza o wi´cej ni˝ 25% obj´toÊci wyjÊciowej lub pojawienie si´ nowych

Wyniki leczenia pacjentów z guzami pnia mózgu – doÊwiadczenia w∏asne
ognisk choroby, z towarzyszàcym pogorszeniem stanu neurologicznego pacjenta. Za dobrà
reakcj´ na leczenie uznawano ca∏kowità i cz´Êciowà remisj´ oraz reakcje minimalnà.
Wyniki leczenia oceniano porównujàc w obu grupach 1-roczne i 5-letnie ca∏kowite
prze˝ycie (overal survival – OS).
Reakcj´ guza na chemioterapi´ wst´pnà i radioterapi´ przedstawiono w tabelach.
Stopieƒ remisji i procent odpowiedzi na ró˝ne programy chemioterapii przedstawiono
graficznie.
Wyodr´bniono w grupie drugiej pacjentów z LGG i okreÊlono OS dla tej grupy
oddzielnie.
Do obliczeƒ statystycznych zastosowano metody statystyki opisowej oraz krzywe
prze˝ycia wg Kaplana-Meyera.
WYNIKI
W grupie pierwszej ˝yje 7/ 49 pacjentów z okresem obserwacji od 8 lat i 9 miesi´cy
do 24 lat 1 miesiàc, Êrodkowa 6 lat 7 miesi´cy. W grupie drugiej ˝yje 25/ 77 pacjentów
z okresem obserwacji od 7 miesi´cy do 8 lat 2 miesi´cy, Êrodkowa 1 rok 7 miesi´cy.
Prze˝ycia roczne i 5-letnie w grupie pierwszej leczonej jedynie radioterapià wynoszà
48 i 14%, podczas gdy w drugiej grupie pacjentów leczonej z chemioterapià odpowiednio
59 i 18%., ale ró˝nice nie sà statystycznie znamienne. Wyniki przedstawiono na ryc. 1.
Ryc. 1. Wyniki leczenia (OS) pacjentów z guzami pnia leczonych w IPCZD
w latach 1981-1996 i 1996-2004
Fig. 1. Overall survival for patients with brain stem tumours treated in The Children’s
Memorial Health Institute between 1981 and 1996 and between 1996 and 2004
691

692
Monika Drogosiewicz i wsp.
U 11/77 pacjentów grupy drugiej (14%) uzyskano potwierdzonà badaniem radiologicznym
dobrà reakcj´ guza na wst´pnà chemioterapi´ zastosowanà przed napromienianiem.
U 5 pacjentów uzyskano cz´Êciowà remisj´ guza, u 6 reakcj´ minimalnà,
u 38 pacjentów stabilizacj´, a w 28 przypadkach progresj´.
Reakcj´ guza na wst´pnà chemioterapi´ ilustruje tabela I.
Tabela I. Odpowiedê guza na wst´pnà chemioterapi´
Table I. Response to neoadjuvant chemotherapy
RODZAJ ODPOWIEDZI LICZBA PACJENTÓW %
TYPE OF RESPONSE NUMBER OF PTS
CR 0 0
PR/MR 5 / 6 14
SD 38 49
PD 28 37
U czterech pacjentów z rozpoznanymi histopatologicznie glejakami o niskim
stopniu z∏oÊliwoÊci leczenie ograniczono do chemioterapii.
2 pacjentów z guzami pnia bez weryfikacji histopatologicznej zmar∏o przed rozpocz´ciem
napromieniania.
SpoÊród 71 pacjentów napromienianych u 30 (42%) obserwowano dobrà reakcj´
guza. W pierwszym badaniu kontrolnym po napromienianiu, cz´Êciowà remisj´ uzyskano
u 15/71 pacjentów (21%) i minimalnà reakcj´ guza u 15/71 pacjentów (21%)
Progresj´ choroby stwierdzono u 12/71 chorych (17%). Reakcj´ guza na napromienianie
przedstawiono w tabeli II.
Tabela II. Odpowiedê guza na radioterapi´
Table II. Response to radiotherapy
RODZAJ ODPOWIEDZI LICZBA PACJENTÓW %
TYPE OF RESPONSE NUMBER OF PTS
CR 0 0
PR/MR 30 42
SD 29 41
PD 1217
U 23/30 pacjentów (75%) reakcja na leczenie napromienianiem by∏a jednak nietrwa∏a.
Progresj´ choroby stwierdzano, mimo zastosowania po radioterapii ró˝nych
schematów chemioterapii, w okresie od 2 tygodni do 1 roku 3/12 od zakoƒczenia napromieniania,
Êrodkowa 4 miesiàce.
U 23 pacjentów (32%) obserwowano dobrà reakcje na pierwszy zastosowany po
napromienianiu program chemioterapii. Jednak u wi´kszoÊci pacjentów po zakoƒczonym
napromienianiu konieczne by∏o stosowanie z powodu progresji w trakcie leczenia

Wyniki leczenia pacjentów z guzami pnia mózgu – doÊwiadczenia w∏asne
wi´cej ni˝ jednego schematu chemioterapii; u 26 pacjentów program chemioterapii
zmieniano raz, u 11 dwa razy, a u 4 pacjentów stosowano a˝ 4 ró˝ne rodzaje chemioterapii
podtrzymujàcej.
Najlepszà reakcj´ klinicznà na chemioterapi´ potwierdzonà w badaniach obrazowych
obserwowano po zastosowaniu programu z Temozolamidem i Cisplatynà
(27,7% PR/MR) z czasem remisji trwajàcym od 1 mies. do 4 lat 5 mies (Êrodkowa –
4 mies).
W grupie pacjentów leczonych Temozolamidem i Cisplatynà u 5 pacjentów uzyskano
d∏ugotrwa∏à tj trwajàcà d∏u˝ej ni˝ 6 miesi´cy reakcj´ na leczenie (1 pacjent
z ca∏kowità regresjà guza ˝yje 4 lata 5 miesi´cy, 4 ˝yje z cz´Êciowà regresjà guza
w trakcie leczenia 6 miesi´cy, 7 miesi´cy, 10 miesi´cy i 11 miesi´cy od momentu w∏àczenia
leczenia).
Dobrà reakcj´ guza na Temozolamid i Cisplatyn´ w badaniu obrazowym ilustruje
rycina 2.
Ryc. 2. RM guza pnia mózgu przed i po chemioterapii
– Temozolamid z Cisplatynà
Fig. 2. MRI of brain stem tumour before and after chemotherapy
with Temozolamide and Cisplatinum
Po innych rodzajach chemioterapii (IF,VP-16 i IF z ADM), (VCR, CDDP
i CCNU) uzyskano mniejszy procent odpowiedzi (odpowiednio 24 i 22.7% PR/MR)
o krótszym czasie remisji (od 2 do 11 mies.), ale Êrodkowa wynosi∏a równie˝ 4 miesiàce.
Stopieƒ remisji i procent uzyskanych odpowiedzi w zale˝noÊci od zastosowanej
chemioterapii przedstawiono na rycinie 3.
W wydzielonej grupie pacjentów z rozpoznanymi patomorfologicznie glejakami
o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci (14 pts). 5-letni OS wynosi 34,6% (ryc. 4).
693

694
temozolamid + CDDP
protokó∏ II
‘Packer’
protokó∏ IV
Monika Drogosiewicz i wsp.
protokó∏ I
8 leków
ICE
Ryc. 3. Odpowiedê guza na chemioterapi´
Fig. 3. Tumour response to chemotherapy
progresja / progression
stabilizacja / stabilization
regresja / regression
Ryc. 4. 5-letnie prze˝ycie pacjentów z patomorfologicznie rozpoznanymi glejakami
o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci
Fig. 4. OS for patients with low grade gliomas

Wyniki leczenia pacjentów z guzami pnia mózgu – doÊwiadczenia w∏asne
DYSKUSJA
Wyniki leczenia pacjentów z guzami pnia mózgu sà zdecydowanie z∏e. Wszyscy sà
zgodni co do tego, ˝e standardowà metodà leczenia jest radioterapia, zw∏aszcza
w przypadku z∏oÊliwych glejaków. Mimo, ze radioterapia uwa˝ana jest za najskuteczniejszà
metod´ leczenia guzów pnia mózgu, wi´kszoÊç autorów jest te˝ zgodna co do
krótkotrwa∏ej poprawy uzyskiwanej po tym leczeniu.. Popraw´ klinicznà potwierdzonà
badaniami radiologicznymi po napromienianiu obserwuje si´ w wi´kszoÊci badaƒ
klinicznych u ok. 50% pacjentów. Jednak u znacznej wi´kszoÊci leczonych dzieci progresja
choroby wyst´puje w okresie od 3-9 miesi´cy od zakoƒczenia napromieniania (2,
4, 8). Krótkotrwa∏oÊç uzyskanych po napromienianiu remisji potwierdzi∏y równie˝ nasze
badania.
Rola chemioterapii w leczeniu pacjentów z guzami pnia mózgu jest nadal bardzo
kontrowersyjna. W wielu oÊrodkach przeprowadzano i prowadzi si´ nadal badania kliniczne
z zastosowaniem ró˝nych kombinacji cytostatyków. Nie wykazujà one wysokiej
skutecznoÊci chemioterapii w leczeniu tej grupy pacjentów oraz nie wykazujà statystycznych
ró˝nic pomi´dzy wynikami leczenia pacjentów tylko napromienianych oraz
napromienianych i otrzymujàcych chemioterapi´. Jedynym efektem stosowania chemioterapii
jest opisywane przez niektórych autorów wyd∏u˝enie okresu prze˝ycia pacjentów
(2, 15-19).
Nasz materia∏ obejmujàcy 126 pacjentów leczonych w ró˝nym okresie i w ró˝ny
sposób pozwoli∏ na porównanie wyników leczenia dzieci, u których stosowano tylko
radioterapi´ oraz radioterapi´ i chemioterapi´. Zastosowana chemioterapia pozwoli∏a
na wyd∏u˝enie 1-rocznego prze˝ycia pacjentów z 48 do 59% w porównaniu z grupà pacjentów
leczonych tylko radioterapià. Badania nasze wykaza∏y te˝ nieco lepsze 5-letnie
prze˝ycia u pacjentów leczonych radioterapià i chemioterapià (18% vs 14%) aczkolwiek
ró˝nica nie jest znamienna statystycznie.
Wyniki uzyskane w naszym badaniu u pacjentów leczonych radioterapià i chemioterapià
sà równie˝ nieco lepsze w porównaniu do wyników uzyskiwanych przez innych
autorów, którzy podajà 35-48% 1-rocznych i 3-21% 5-letnich prze˝yç w przypadku stosowania
wy∏àcznie napromieniania w tym tak˝e metodà hiperfrakcjonowanà (3).
W wielu oÊrodkach podejmowane sà dalsze próby znalezienia najskuteczniejszego
programu chemioterapii. Stosowane sà ró˝ne schematy chemioterapii podawanej
w trakcie radioterapii lub stosowanej jako leczenie podtrzymujàce po napromienianiu.
Pojedyncze doniesienia opisujà zastosowanie chemioterapii wst´pnej podawanej przed
rozpocz´ciem napromieniania (20).
Opublikowanych zosta∏o dotychczas bardzo niewiele prac, które podajà w jaki
sposób guzy pnia mózgu reagujà na poszczególne cytostatyki (2, 17).
Du˝a liczba pacjentów leczonych w naszym oÊrodku wed∏ug ró˝nych programów
chemioterapii wielolekowej stosowanej zarówno przed i po napromienianiu pozwoli∏a
nam na przeanalizowanie reakcji guza na chemioterapi´ i poszczególne programy leczenia.
Do analizy odpowiedzi nowotworu na leczenie zastosowano mi´dzynarodowe
kryteria tak aby ocena by∏a obiektywna i porównywalna z badaniami w∏asnymi i innych
autorów.
W naszym badaniu obserwowaliÊmy dobre reakcje nowotworów u cz´Êci pacjentów
zarówno po chemioterapii wst´pnej jak i podtrzymujàcej.
695

696
Monika Drogosiewicz i wsp.
Po chemioterapii wst´pnej dobrà reakcj´ guza obserwowaliÊmy u 14% pacjentów,
a po napromienianiu dobrà reakcj´ nowotworu na pierwszy zastosowany po radioterapii
schemat leczenia uzyskaliÊmy u 32% pacjentów.
Stosunkowo najlepszà reakcj´ (27,7% dobrych odpowiedzi) obserwowano po zastosowaniu
chemioterapii z Temozolamidem i Cisplatynà. Lashford i wspó∏pracownicy
oceniajàcy efekty monoterapii z zastosowaniem Temozolamidu w rozlanych guzach
pnia mostu u dzieci dobrà odpowiedê (PR) obserwowali tylko u 6% pacjentów (22).
Znacznie wi´kszà liczb´ uzyskanych dobrych odpowiedzi u naszych pacjentów w porównaniu
z badaniami Lashforda najprawdopodobniej nale˝y wiàzaç z zastosowaniem
poza Temozolamidem Cisplatyny.
Po innych schematach chemioterapii stwierdzany u naszych pacjentów procent uzyskanych
odpowiedzi by∏ mniejszy, niemniej jednak u wszystkich u których uzyskano dobrà
odpowiedê guza na chemioterapi´ Êrodkowa trwania remisji wynosi∏a 4 miesiàce.
W grupie pacjentów z potwierdzonymi patomorfologicznie glejakami o niskim
stopniu z∏oÊliwoÊci stosowano w naszej Klinice inny ni˝ w przypadku glejaków z∏oÊliwych
i nie zweryfikowanych patomorfologicznie guzów pnia schemat chemioterapii.
U 4 pacjentów leczenie uda∏o si´ ograniczyç wy∏àcznie do chemioterapii uzyskujàc dobrà
i d∏ugotrwa∏à reakcj´ guza na zastosowane leczenie. StwierdziliÊmy równie˝, ˝e
przebieg choroby w grupie pacjentów z glejakami o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci by∏ wolniejszy,
a pi´cioletnie prze˝ycie d∏u˝sze ni˝ u pozosta∏ych pacjentów. Podobnie wi´kszoÊç
autorów uwa˝a, ze dzieci z glejakami o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci majà lepsze
rokowanie. Podaje si´, ˝e odpowiedê na zastosowane leczenie jest u tych pacjentów
trwalsza, a 5-letnie ca∏kowite prze˝ycia dochodzà do 50% (2,4,21) Wydaje si´ w zwiàzku
z tym, ˝e w guzach pnia mózgu wskazane jest dà˝enie do ustalenia rozpoznania patomorfologicznego
przed rozpocz´ciem leczenia. W przypadku gdy jest to nie mo˝liwe
z powodu zbyt du˝ego ryzyka powik∏aƒ neurologicznych pomocnym badaniem jest
badanie RM, które w przybli˝eniu pozwala na okreÊlenie charakteru guza przez do-
Êwiadczonego radiologa.
Na podstawie naszych badaƒ nale˝y stwierdziç, ˝e umiej´tne stosowanie chemioterapii
pozwala na uzyskanie 10-30% dobrych odpowiedzi i przed∏u˝enie okresu prze-
˝ycia u cz´Êci pacjentów z nowotworami pnia mózgu. Metoda ta powinna znaleêç swoje
miejsce w prospektywnych badaniach klinicznych poÊwieconych leczeniu dzieci z tymi
nowotworami.
WNIOSKI
1. Radioterapia pozwala na uzyskanie poprawy klinicznej i radiologicznej u prawie
po∏owy pacjentów z guzami pnia mózgu, ale nietrwa∏oÊç uzyskanej regresji zmusza
do poszukiwania innych skutecznych metod leczenia.
2. Stosowanie chemioterapii u dzieci z guzami pnia mózgu pozwala na wyd∏u˝enie
˝ycia.
3. Najbardziej obiecujàcym programem chemioterapii w tej grupie pacjentów wydaje
si´ po∏àczenie Temozolamidu z Cisplatynà, ale wymaga dalszych badaƒ.
4. Pacjenci z glejakami o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci zlokalizowanymi w pniu mózgu
stanowià oddzielnà grup´ pacjentów o nieco lepszym rokowaniu.

Wyniki leczenia pacjentów z guzami pnia mózgu – doÊwiadczenia w∏asne
PIÂMIENNICTWO
1. Perek D., Perek-Polnik M., Drogosiewicz M., Dembowska-Bagiƒska B., Grajkowska W.: Nowotwory
mózgu u dzieci w materiale Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”Ped. Pol., 2005, 80 n 1.
2. Walker D. i wsp.: Brain and spinal tumors of childhood. Arnold. London. 2004, 291-313.
3. Ridgway E.B., Wisoff J.H.: Nowotwory pnia mózgu. [w:] Nowotwory mózgu wieku dzieci´cego.
(red.) K. Zakrzewski, ¸ódê 2004, 166-172.
4. Freeman C.R., Farmer J.P. i wsp.: Pediatric brain stem gliomas: a review, Int. J. Radiation
Oncology Biol. Phys., 40, 2, 265-271, 1998; 265-271.
5. Broniscer A., Gajjar A.: Supratentorial High-Grade Astrocytoma and diffuse brainstem
glioma: two challenges for the pediatric oncologist; The Oncologist, 9, 2, April 2004; 197-206.
6. Freeman C.R., Krischer J.P., Sanford R.A., Cohen M.E., Burger P.C. i wsp: Final results of
a study of escalating doses of hyperfractionated radiotherapy in brain stem tumors in children:
Pedietric Oncology Group study; Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1993, Sep 30, 27 (2), 197-206.
7. Freeman C.R.: Hyperfractionated radiotherapy for diffuse intrinsic brain stem tumors in
children. Pediatri Neurosurg, 1996, 24, 103-110.
8. Lewis J., Lucraff H. i wsp.: Ukccsg study of accelerated radiotherapy for pediatric brain
stem gliomas. Int. J. Radiation oncology Biol. Phys., 38, 5, 925-929, 1997, 925-929.
9. Packer R.J., Boyeett J.M., Zimmerman R.A. i wsp.: Outcome of children with brain stem
gliomas after treatment with 7800 cGy of hyperfracionated radiotherapy. A Childrens Cancer
Group Phase I/II Trial. Cancer, 1994, 74, 1827-1834.
10. Bouffet E., Raquin M., Doz F. i wsp: Radiotherapy followed by high dose busulfan and
thiotepa: a prospective assessment of high dose chemotherapy in children with diffuse pontine
gliomas; Cancer, 200 Feb 1, 88 (3), 685-692.
11. Dunkel I.J., Garvin J.H. Jr i wsp.: High dose chemotherapy with autologous bone marrow
rescue for children with diffuse pontine brain stem tumors.Children’s Cancer Group. J Neuroonkol.,
1998, Mar, 37(1), 67-73.
12. Broniscer A. i wsp.: Radiaton Therapy and High-Dose Tamoxifen in the Treatment of Patients
With Diffuse Brainstem Gliomas: Results of a Brazilian Cooperarive Study; Journal of
Clinical Oncology, Vol. 18., Issue 6 (March), 2000, 1246-1253.
13. Packer R.J., Prados M., Phillips P. i wsp.: Treatment of children with newly diagnosed brain
stem gliomas with intravenous recombinant beta-interferon and hyperfractonated radiation
therapy: a childrens cancer group phase I/II study. Cancer, 1996, May, 15, 77 (10), 2150-2156.
14. Perek D., Perek-Polnik M.: Chemioterapia nowotworów mózgu u dzieci. Nowotwory mózgu
wieku dzieci´cego, pod redakcjà Krzysztofa Zakrzewskiego, Wydawnictwo Czelej Sp. z o.o.,
Wydanie I, Lublin 2004, 182-197.
15. Walter A.W., Gajjar A., Ochs J.S. i wsp.: Carboplatin and etoposide with hyperfractionated
radiotherapy in children with newly diagnosed diffuse pontine gliomas: a phase I/II study.
Med. Pediatr. Oncol., 1998 Jan, 30 (1), 28-33.
16. Doz F., Neuenschwander S., Bouffet E. i wsp.: Carboplatin before and during radiation
therapy for the treatment of malignant brain stem tumours: a study by the Societe Francaise
d’Oncologie Pediatrique.
17. Wolff J.E., Westphal S., Molenkamp G. i wsp.: Treatment of paediatric pontine glioma
with oral trphosphamide and etoposide Br. J. Cancer, 2002, 87, 945-949.
18. Jenkin R.D., Boesel C., Ertel I. i wsp: Brain stem tumors in childhood: a prospective randomized
trial of irradiation with and without adjuvant CCNU,VCR and prednisone. A report
of the Childrens Cancer Study Group. J. Neurosurg, 1987, 66, 227-233.
19. Freeman C.R., Kepner J., Kun L.E. i wsp.: A detrimental effect of a combined chemotherapy
– radiotherapy apoach in children with diffuse intrinsic brain stem gliomas. Int. J. Radiat.
Oncol. Biol. Phys., 2000, 47, 561-564.
697

698
Monika Drogosiewicz i wsp.
20. Doz F., NeunSchwander s., Bouffet e. i wsp: Carboplatin before and during radiation therapy
for the treatment of malignant brain stem tumors: a study by the Societe Francaise d’Oncologie
Pediatrique. European Journal of Cancer, 2002, 38, 815-819.
21. Mundinger F., Braus D., Krauss J.K.: Long – term outcome of 89 low – grade brain stem
gliomas after interstitial radiation therapy. J. Neurosurg, 1991, 75, 740-746.
22. Lashford L.S., Thiesse P., Jouvet A. i wsp.: Temozolamide in malignant gliomas of childhood:
a United Kingdom Childen’s Cancer Study roup and French Society for Pediatric Oncology
Intergroup Study; Journal of Clinikal Oncology, 20, Issue 24 (December), 2002, 4684-
-4691.
Monika Drogosiewicz
Klinika Onkologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Al. Dzieci Polskich 20
04-730 Warszawa
tel. 022 815 17 79
e-mail: mondrog@wp.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Marta Perek-Polnik 1 , Iwona Filipek 1 , Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska 1 ,
Aleksandra Owsik 1 , Monika Drogosiewicz, El˝bieta Jurkiewicz 2 , Danuta Perek 1
DZIECI Z NEUROFIBROMATOZÑ TYPU 1
(NF1-CHOROBÑ RECKLINGHAUSENA)
W MATERIALE INSTYTUTU
„POMNIK – CENTRUM ZDROWIA DZIECKA”
Klinika Onkologii Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” 1
Kierownik: prof. dr hab. n. med. D. Perek
Zak∏ad Diagnostyki Obrazowej Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” 2
Kierownik: dr n. med. M. P´dich
Streszczenie. Neurofibromatoza typu 1 (NF1) nale˝y do stosunkowo cz´sto wyst´pujàcych
chorób dziedziczonych autosomalnie dominujàco. Manifestacja jest ró˝na u poszczególnych
pacjentów, od zmian jedynie kosmetycznych do ci´˝kiej choroby, wymagajàcej specjalistycznej
opieki.
Celem pracy jest ocena najcz´Êciej wyst´pujàcych nieprawid∏owoÊci w grupie dzieci z NF1
pozostajàcych pod opiekà Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” i przedstawienie
standardu post´powania diagnostyczno-leczniczego u tych pacjentów.
Materia∏ i metoda: prac´ oparto na analizie historii chorób 130 pacjentów, 70 dziewczàt
i 60 ch∏opców w wieku od 1 roku do 20 lat 3 mies., leczonych w Instytucie „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka”. Oceniano, czy neurofibromatoza wyst´powa∏a w rodzinie sporadycznie,
czy u wi´kszej liczby jej cz∏onków, wiek, w którym rozpoznano chorob´, a tak˝e rodzaj
i cz´stoÊç wyst´powania zmian chorobowych w tej grupie. Dokonano próby skorelowania
wyst´pujàcych nieprawid∏owoÊci pomi´dzy sobà, oraz porównano postaç rodzinnà i sporadycznà
pod wzgl´dem cz´stoÊci wyst´powania poszczególnych nieprawid∏owoÊci b´dàcych
sk∏adowymi obrazu NF1.
Wyniki: postaç rodzinnà stwierdzono u 58 pacjentów (w tym 10 rodzin – 23 osoby), sporadycznà
u 40 a u 32 pacjentów (pts) nie okreÊlono postaci choroby. Wiek, w którym ustalono
rozpoznanie wynosi∏ od 3 mies. do 17 lat, najcz´Êciej rozpoznanie ustalane by∏o w wieku 6 lat.
U 77 pts (59%) stwierdzono w badaniu NMR sekwencji T2 hiperintensywne zmiany w istocie
bia∏ej mózgu, bàdê hamartoma, u 60 pts(46%) trudnoÊci szkolne, u 49 pts (37%) zmiany
kostne i/lub deformacje kr´gos∏upa, u 39 pts (30%) cechy dysmorficzne, u 34 pts (26%) nadpobudliwoÊç,
u 29 pts (22%) padaczk´ wymagajàcà leczenia. Stwierdzono korelacj´ wyst´powania
zmian w istocie bia∏ej mózgu i: wyst´powania glejaków nerwów. wzrokowych – 49/69
(53%), trudnoÊci szkolnych 35/60 (58%), nadpobudliwoÊci 21/34 (77%), wad wymowy
17/20 (85%). U 69 pts (53%) stwierdzono wyst´powanie glejaków nn. wzrokowych, z czego

700
Marta Perek-Polnik i wsp.
45 wymaga∏o leczenia. Neurofibroma plexiforme w tkankach mi´kkich wymagajàce leczenia
stwierdzono u 25 pts (19%), a u 6 pts wyst´powanie nerwiakow∏ókniaków powodujàcych objawy
uciskowe w kanale kr´gowym (4 pts leczonych). U 2 pts wystàpi∏a ganglioneuroma.
Z∏oÊliwe nowotwory stwierdzono u 7 pts (5%), g∏ównie mi´saki tkanek mi´kkich.
W postaciach sporadycznych NF1 stwierdzono znamiennie (p=0,05) wy˝szy odsetek zmian
kostnych (skrzywienia kr´gos∏upa i dysplazje wymagajàce leczenia) Na podstawie wyników
badaƒ opracowano schemat post´powania. Zak∏ada on w momencie podejrzenia choroby
lub jej rozpoznania przeprowadzenie badania klinicznego (onkolog, neurolog, okulista,
genetyk) oraz badaƒ dodatkowych: USG jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej, MR mózgu;
w razie potrzeby konieczne sà czasem równie˝ konsultacje innych specjalistów. Raz
w roku powinny byç wykonywane badania, w których stwierdzono nieprawid∏owoÊci i wizyta
u pediatry-onkologa. Wizyty u innych specjalistów wg wskazaƒ.
Wnioski: 1. Neurofibromatoza typu 1 rozpoznawana jest zbyt póêno, bo dopiero w momencie
wystàpienia powik∏aƒ. 2. W postaci sporadycznej w badanej grupie stwierdzono znamiennie
cz´stsze wyst´powanie zmian kostnych. 3. Obraz kliniczny i przebieg choroby u dzieci
z NF1 rózni si´ od przebiegu u pacjentów doros∏ych inne sà wi´c potrzeby diagnostyczno-terapeutyczne.
Stàd opracowane zosta∏y przez nas standardy sta∏ej opieki medycznej. 4. Konieczne
jest upowszechnienie wiedzy o chorobie Recklinghausena i standardów diagnostyczno-terapeutycznych
równie˝ wÊród lekarzy pierwszego kontaktu celem uzyskania wczeÊniejszego
rozpoznania i wczeÊniejszego przekazania dzieci do specjalistycznych oÊrodków.
S∏owa kluczowe: neurofibromatoza typu 1, demografia, obraz kliniczny, standard opieki
CHILDREN WITH NEUROFIBROMA TYPE 1 TREATED
IN THE CHILDREN’S MEMORIAL HEALTH INSTITUTE
Abstract. Neurofibromatosis Type 1 (NF1) is a relatively frequent autosomal dominant disorder
with different manifestations from mild cosmetic problems to severe disease requiring
multidisciplinary treatment.
The aim of our study was to analyze types of disorders in paediatric population of NF1 patients
treated in the Children’s Memorial Health Institute and to present the schedule of care
adopted in our institution.
Material and methods: medical records of 130 children, 70 girls and 60 boys aged from 1
year to 20 years 3 ms treated in the Children’s Memorial Health Institute were analyzed.
Type of mutation (familial or sporadic), age at diagnosis, type and frequency of disorders
in the whole group of patients and in the familial and sporadic types were assessed.
Results: the familial type of NF 1 was found in 58 patients, among whom there were 23 patients
from 10 families. It was sporadic in 40 pts and in 32 the type of mutation is unknown.
The age at diagnosis ranged from 3 months to 17 years, median 6 years. The most frequent
disorders were: T2-weighted hyperintensities of the white matter in 77 pts(59%), schooling
problems in 60 pts (46%), skeletal deformations in 49 pts (37%), dysmorphia in 39 pts
(30%), hyperactivity in 34 pts (26%), epilepsy in 29 pts (22%).There was a correlation
between white matter hyperintensities and the presence of optic nerves gliomas (71%),
schooling problems (58%), hyperactivity (77%) and dysarthria (85%). In 65 pts (53%)
optic nerve gliomas were found, 45 patients required treatment. Plexiform neurofibroma requiring
treatment was found in 25 pts (19%), 6 had intra-spinal penetration and in 4 spine
compression was observed. Two patients were diagnosed with ganglioneuroma. Malignant
tumours were found in 7 pts (5%), with a prevalence of soft tissues sarcomas. Skeletal disorders
occurred more frequently in tNF1 sporadic type than in familial cases (p=0,05).

Dzieci z neurofibromatozà typu 1 (NF1 – chorobà Recklinghausena)
Based on our experience a management protocol was formulated. At the time of diagnosis
this includes examination by the oncologist, neurologist, ophthalmologist, geneticist and
additional investigations: abdominal ultrasound, chest X-rays, MR of the brain; found disorders
indicate further consultations and studies. The check-up should be repeated annually
and include all previous studies that revealed any abnormalities.
Conclusions: 1. Diagnosis of NF 1 is delayed until complications of the disease occur. 2. In
the studied group skeletal disorders were more frequent in the sporadic than in the familial
type. 3. The paediatric population with NF1 varies from the adult NF1 patients in type of
disorders, diagnostic and treatment requirements. Therefore there is a need for different care
standards in the two groups. 4. The knowledge about NF1 and the standards of care should
be transferred to general practitioners in order to diagnose these patients early and to
refer them to specialized centres.
Key words: neurofibromatosis type 1, demography, clinical symptoms, standards of care
WST¢P
Neurofibromatoza typu 1, zwana od nazwiska pierwszego anatomopatologa, który
opisa∏ zmiany guzkowe charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej jako wychodzàce
z tkanki nerwowej, chorobà Recklighausena, jest chorobà dziedziczonà w sposób
autosomalnie dominujàcy. Gen NF1 znajdujàcy si´ na chromosomie 17q11.2 koduje
bia∏ko neurofibryn´ z∏o˝one z 2818 aminokwasów, bioràce udzia∏ w hamowaniu onkogenezy,
poprzez przyspieszanie konwersji aktywnego GTP-Ras do formy nieaktywnej
(GDP-Ras), jest wi´c w dzisiejszym rozumieniu antyonkogenem (1).
Ze wzgl´du na swojà wielkoÊç (350 kb) gen ten stosunkowo ∏atwo ulega mutacjom,
które prowadzà do jego dezaktywacji, podobnie jak utrata heterozygotycznoÊci
chromosomu 17q, co prowadzi do powstania charakterystycznego obrazu chorobowego.
NF1 wyst´puje stosunkowo cz´sto – od 1: 2500 do 1: 3500 urodzeƒ, co daje ogólnà
cz´stoÊç wyst´powania od 1: 3000 do 1: 4000 w populacji ogólnej. Po∏owa przypadków
wystàpienia choroby Recklinghausena jest spowodowana jej dziedziczeniem w rodzinie,
druga po∏owa to efekt sporadycznej mutacji (1,2)
Zmiany chorobowe, tworzàce obraz kliniczny NF1, wykazujà ró˝ne nasilenie (100%
penetracja, lecz ró˝na ekspresja), co powoduje bardzo zró˝nicowany przebieg choroby –
od czysto kosmetycznego defektu do ci´˝kiej choroby wymagajàcej leczenia. Tak zró˝nicowany
obraz kliniczny spowodowa∏ koniecznoÊç zunifikowania kryteriów rozpoznawania
NF (obecnie obowiàzujàce sà kryteria National Institute of Health w Bethesda z 1987
roku, aktualizowane w roku 1997). Objawy pozwalajàce na rozpoznanie choroby Recklinghausena
zgodnie z kryteriami NIH wyst´pujà ju˝ zwykle w wieku oko∏o 6 lat i przyjmuje
si´, ˝e rozpoznanie powinno byç postawione do ukoƒczenia okresu dojrzewania (3).
Bardzo powa˝nym nast´pstwem choroby Recklinghausena jest predyspozycja do
wyst´powania chorób nowotworowych, które sà pierwszà przyczynà zgonów w tej grupie.
Szerokie badania amerykaƒskie wykaza∏y znaczne skrócenie przewidywanej d∏ugoÊci
˝ycia ludzi z NF1 z 74 lat do 59 lat (71 lat vs 56 u m´˝czyzn i 78 lat vs 61 u kobiet).
ÂmiertelnoÊç z powodu chorób nowotworowych szczególnie wykracza poza Êrednià
populacyjnà w trzech pierwszych dekadach ˝ycia. Kolejnà wa˝nà przyczynà zgonów
w tej grupie sà choroby naczyniowe, powodujàce zwi´kszone wyst´powanie incy-
701

702
Marta Perek-Polnik i wsp.
dentów naczyniowych w mózgu oraz zawa∏ów mi´Ênia sercowego w wieku m∏odszym
ni˝ w ogólnej populacji (4,5,6). PiÊmiennictwo dostarcza danych na temat rodzaju oraz
cz´stoÊci wyst´powania poszczególnych nieprawid∏owoÊci sk∏adajàcych si´ na obraz
kliniczny NF1. Przedstawiono je w tabeli I (2,3,7).
Tabela I. Cz´stoÊç wyst´powania poszczególnych objawów w populacji pacjentów z NF1
(dane z literatury) i w badanej grupie
Table I. The frequency of symptoms and complications in NF1 patients
(data from the literature) and in the studied group
Objawy, nieprawid∏owoÊci Cz´stoÊç wyst´powania Cz´stoÊç wyst´powania
Symptoms, complications w populacji NF1 w badanej grupie
Frequency in NF1 patients Frequency in the studied
group
1 2 3
Plamy „cafe au lait”
„cafe au lait” macules
95% 120 pts (92%)
Dyskretne guzki skórne
typu neurofibroma
Discrete neurofibromas
within the dermis
95% 53 pts (41%)
Guzki Lischa
Lisch nodules
95% 44 pts (34%)
Piegi w pachach
i pachwinach
Axillary or groin freckling
70% 21 pts (16%)
Nurofibroma plexiforme
Plexiform neurofibromas
30% 25 pts (19%)
Glejaki nerwów wzrokowych
Optic pathway gliomas
15% 69 pts (53%)
NadciÊnienie
Hypertension
6% 8 pts (6%)
Zmiany dysplastyczne w koÊcu < 3%
Skeletal dysplasia 49 pts (37%)
Skrzywienie kr´gos∏upa
Scoliosis
10%
TrudnoÊci w nauce
Learning disability
50% 60 pts (46%)
Z∏oÊliwe glejaki
Malignant gliomas
2% 1 pt. (0,7%)
Pheochromocytoma 0,1-5,7% 0 pts
Przedwczesne dojrzewanie brak jednoznacznych 17 pts (13%)
Precocious puberty danych z piÊmiennictwa
lack of unequivical data
in the literature

Dzieci z neurofibromatozà typu 1 (NF1 – chorobà Recklinghausena)
2 1 3
Zmiany w istocie bia∏ej mózgu (NMR) j.w. 77 pts (59%)
T2-weighted hyperintensities as above
Juvenile chronic myeloid leukemia j.w.
as above
0 pts
Incydenty naczyniowe w mózgu j.w. 2 pts (1,5%)
Cerebrovascular diseases as above
ADHD j.w.
as above
34 pts (26%)
Wady wymowy j.w. 20 pts (15%)
Dysarthria as above
Padaczka j.w. 29 pts(22%)
Epilepsy as above
Niskoros∏oÊç j.w. 12 pts (9%)
Short stature as above
Cechy dysmorficzne j.w. 39 pts (30%)
Dysmorphia as above
Wady wrodzone j.w. 19 pts (14%)
Congenital disorders as above
Jedynie zmiany skórne j.w. 5 pts (3%)
CAL macules and neurofibromas
within the dermis only
as above
703
NF1 jest chorobà przewlek∏à, z bardzo szerokim spektrum objawów, wymagajàcà interdyscyplinarnego
podejÊcia do chorego, który najcz´Êciej wymaga przewlekle opieki specjalistycznej,
konieczne sta∏o si´ wi´c wypracowanie schematu opieki nad tymi pacjentami.
CEL PRACY
Celem pracy jest ocena najcz´Êciej wyst´pujàcych nieprawid∏owoÊci w grupie dzieci
z NF1 pozostajàcych pod opiekà Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
i przedstawienie standardu post´powania diagnostyczno-leczniczego u tych pacjentów.
MATERIA¸ I METODA
Analizie poddano historie chorób 130 pacjentów, 70 dziewczàt i 60 ch∏opców w wieku
od 1 roku do 20 lat 3 mies. leczonych w Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”.
Oceniano czy neurofibromatoza wyst´powa∏a w rodzinie sporadycznie, czy u wi´kszej liczby
jej cz∏onków, wieku, w którym rozpoznano chorob´ a tak˝e rodzaj i cz´stoÊç wyst´powania
zmian chorobowych w tej grupie. Dokonano próby skorelowania wyst´pujàcych nieprawid∏owoÊci
pomi´dzy sobà, oraz porównano postaç rodzinnà i sporadycznà pod wzgl´dem
cz´stoÊci wyst´powania poszczególnych nieprawid∏owoÊci b´dàcych sk∏adowymi NF1.

704
Marta Perek-Polnik i wsp.
WYNIKI
Postaç rodzinnà NF1 potwierdzono u 58 pt., przy czym w grupie tej znajduje si´
23 pt b´dàcych cz∏onkami 10 rodzin (rodzeƒstwo). Postaç sporadycznà potwierdzono
u 40 pt, u 32 nie stwierdzono rodzaju mutacji (sporadyczna, rodzinna) z powodu braku
niezb´dnych danych (brak wiadomoÊci o jednym z rodziców), lub nie wyra˝enia
zgody przez rodzin´ na takie badania. Wiek w chwili rozpoznania choroby Recklinghausena
wynosi∏ w ca∏ej grupie od 3 miesi´cy do 17 lat, ze Êrodkowà 6 lat. Wiek rozpoznania
w zale˝noÊci od postaci choroby przedstawia tabela II.
Tabela II. Wiek w chwili rozpoznania NF 1 w zale˝noÊci od postaci choroby
Table II. Age at diagnosis according to type of disease
Postaç NF1 Wiek w chwili rozpoznania Ârodkowa
Type of NF1 Age at diagnosis Mediana
Rodzinna 3/12-15 lat 6 lat
Familial type 3/12-15 years 6 years
Sporadyczna 3/12-17 lat 5 lat
Sporadic type 3/12-17 years 5 years
Nieznany 6/12-17 lat 6 lat
Unknown 6/12-17 years 6 years
Rodzaj stwierdzanych nieprawid∏owoÊci w badanej grupie pacjentów z NF1
przedstawia tabela I. Najcz´Êciej wyst´powa∏y plamy „cafe au lait” (CAL), zmiany
w istocie bia∏ej mózgu, trudnoÊci szkolne. Najrzadziej incydenty naczyniowe w mózgu,
nadciÊnienie t´tnicze i niskoros∏oÊç. Zmiany skórne jako jedynà manifestacj´ choroby
stwierdziliÊmy u 3% pacjentów.
Rodzaj nowotworów ∏agodnych i cz´stoÊç ich wyst´powania w badanej grupie
przedstawia tabela III, a nowotworów z∏oÊliwych tabela IV. Najcz´Êciej wyst´powa∏y glejaki
nerwów wzrokowych, a spoÊród nowotworów z∏oÊliwych mi´saki tkanek mi´kkich.
Tabela III. Rodzaj i cz´stoÊç wyst´powania nowotworów ∏agodnych w badanej grupie
Table III. Type and frequency of benign tumors in the studied group
Rodzaj nowotworu Cz´stoÊç wyst´powania
Type of tumour Frequency
Glejaki nerwów wzrokowych
Optic pathway gliomas
69 pts (53%)
Wymagajàce leczenia
Treatment required
45 pts (65%)
Neurofibroma plexiforme 25 pts (19%)
Nerwiakow∏ókniaki w kanale kr´gowym
Neurofibromas of spinal canal
6 pts (4%)
Wymagajàce leczenia (objawy uciskowe)
Treatment required due to symptoms
4 pts (3%)
Ganglioneuroma 2 pts (1,5%)

Dzieci z neurofibromatozà typu 1 (NF1 – chorobà Recklinghausena)
Tabela IV. Rodzaj i cz´stoÊç wyst´powania nowotworów z∏oÊliwych w badanej grupie
Table IV. Type and frequency of malignant tumors in the studied group
Rodzaj nowotworu Cz´stoÊç wyst´powania
Type of tumour Frequency
Mi´saki tkanek mi´kkich
Soft tissue sarcoma
7
– rhabdomyosarcoma 3
– malignant peripheral nerve sheath tumour (MPNST) 4
Glioblastoma (GB) 1*
Retinoblastoma 1
Razem
Total
9
* u jednego pacjenta wystàpi∏y dwa nowotwory z∏oÊliwe – MPNST i GB.
Tabela V. Korelacja wyst´powania zmian w istocie bia∏ej mózgu
z wybranymi nieprawid∏owoÊciami w badanej grupie
Table V. Correlation of UBO found in MRI and chosen disorders in the studied group
Rodzaj zaburzeƒ Cz´stoÊç Procent
Type of disorder Frequency Percent
UBO/glejaki nerwów wzrokowych
UBO/optic pathway glioma
49/69 pts 71%
UBO/trudnoÊci szkolne
UBO/learning difficulty
35/60 pts 58%
UBO/nadpobudliwoÊç
UBO/hyperactivity
21/34 pts 77%
UBO/wady wymowy
UBO/dysarthria
17/20 pts 85%
705
Porównujàc cz´stoÊç wyst´powania poszczególnych nieprawid∏owoÊci w postaci
rodzinnej i sporadycznej nie stwierdzono ró˝nic, poza cz´stszym wyst´powaniem
zmian w koÊçcu w postaci sporadycznej NF1 (p=0,05). Korelacje wyst´powania zmian
w istocie bia∏ej mózgu z wybranymi nieprawid∏owoÊciami przedstawia tabela V.
Schemat diagnostyczno terapeutyczny
Opracowano nast´pujàcy schemat post´powania w przypadku podejrzenia lub
rozpoznania NF1: wyjÊciowo pacjent jest badany (pediatra – onkolog, neurolog, okulista)
fizykalnie (w tym badanie ciÊnienia t´tniczego). Ma wykonane nast´pujàce badania
obrazowe: badanie rentgenowskie (RTG) klatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne
(USG)jamy brzusznej, rezonans magnetyczny (MR) mózgu. Badania specjalistyczne:
badanie okulistyczne, EEG, konsultacja genetyczna. Stwierdzone nieprawid∏owoÊci
determinujà dalsze ewentualne badania i konsultacje (badanie antropometryczne,
konsultacja endokrynologiczna, neurochirurgiczna, logopedyczna, psychologiczna,
ortopedyczna, nefrologiczna). Je˝eli pacjent wymaga leczenia, jest ono podej-

706
Marta Perek-Polnik i wsp.
mowane przez odpowiednich specjalistów. Pozostali pacjenci podlegajà badaniu raz
w roku przez onkologa, neurologa, okulist´, raz w roku przeprowadza si´ badanie
USG jamy brzusznej, co rok, lub co 2 lata wykonywane sà badania RTG klatki piersiowej
i MR mózgu (w razie istnienia wyjÊciowo nieprawid∏owoÊci). Pomiar ciÊnienia
t´tniczego zalecany jest co 2-3 miesiàce, cz´Êciej u pacjentów z granicznymi wartoÊciami.
W postaci rodzinnej NF 1 proponujemy obj´cie opiekà rodzeƒstwa pacjenta.
DYSKUSJA
W opinii niektórych autorów rozpoznanie postaci rodzinnej NF1 mo˝e byç
u wi´kszoÊci dzieci postawione w pierwszym roku ˝ycia. Do 6 r.˝. oko∏o 90% pacjentów
ma co najmniej 2 objawy b´dàce kryterium rozpoznania, a prawie ca∏a populacja
chora na NF 1 powinna byç zidentyfikowana do czasu ukoƒczenia okresu dojrzewania
(3). W naszym materiale rozpoznanie NF 1 by∏o ustalone w szerokim zakresie wieku
od 3/12 do 17 lat, najcz´Êciej oko∏o 6 roku ˝ycia, przy czym Êrodkowa wieku rozpoznania
w postaci sporadycznej by∏a nawet nieco ni˝sza (5 lat), ni˝ w postaci rodzinnej.
Mo˝na przypuszczaç, ˝e przyczynà tego stanu rzeczy jest niedostateczna znajomoÊç tej
choroby u lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Stàd zapewne tak niski jest w naszym
materiale odsetek pacjentów, u których jedynymi objawami sà defekty kosmetyczne.
Wynika to tak˝e, byç mo˝e, z faktu, ˝e w postaci rodzinnej NF1 mamy niejednokrotnie
do czynienia z opiekunami dziecka, którzy nie majàc ÊwiadomoÊci w∏asnej
choroby, sà niezaradni (byç mo˝e jako konsekwencja NF1), a stygmaty choroby traktujà
jako naturalne, powtarzajàce si´ w rodzinie cechy dziedziczne. U niektórych chorych
rozpoznanie b´dzie postawione zapewne dopiero przez internist´. Z naszych badaƒ
wynika, ˝e rozpoznanie choroby jest ustalane zwykle w momencie pojawienia si´
objawów chorobowych zwiàzanych z powik∏aniami choroby Recklinghausena.
W naszej grupie pacjentów zaobserwowaliÊmy mniejszà ni˝ opisywana w literaturze
cz´stoÊç wyst´powania zmian skórnych o typie neurofibroma (41% vs 95%), piegów
w pachach i pachwinach (16% vs 70%) oraz guzków Lischa (34% vs 95%) (2,8).
Przyczynà jest zapewne fakt, ˝e nasze dane dotyczà pacjentów pediatrycznych, u których
pewne objawy NF1 pojawià si´ dopiero w toku obserwacji (3,9). Ni˝szy odsetek
neurofibroma plexiforme u naszych pacjentów (19%) w porównaniu do danych z literatury
(30%) jest trudny do wyt∏umaczenia przy za∏o˝eniu, ˝e zmiany tego typu sà wykrywane
wczeÊnie i mogà byç wrodzone (3), lecz t∏umaczy∏aby go teoria dwufazowego
wzrostu tego typu zmian – w dzieciƒstwie i w trakcie wysokiej aktywnoÊci hormonalnej
(dojrzewanie i cià˝a) (10, 11).
Wyst´powanie malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) u pacjentów
z NF1 okreÊlane jest na oko∏o 4%, a powstanie tego typu nowotworu jest efektem z∏o-
Êliwej transformacji neurofibroma plexiforme lub postaci guzkowej, co ma miejsce u 2-
-19% pacjentów, u których zmiany te sà stwierdzane; ma to miejsce raczej u pacjentów
starszych (Êrodkowa wieku 30 lat) (2, 3, 8, 10, 12).W badanej przez nas grupie MPNST
stwierdzono u 3% pacjentów. Bioràc pod uwag´ wiek pacjentów, nowotwory te wyst´powa∏y
stosunkowo cz´sto. StwierdziliÊmy tak˝e du˝y odsetek glejaków nerwów wzrokowych
– 53% – w porównaniu do 15% podawanych w piÊmiennictwie (2, 7, 13). Nale˝y
podkreÊliç, ˝e a˝ 65% pacjentów z tym rozpoznaniem wymaga∏o leczenia, podob-

Dzieci z neurofibromatozà typu 1 (NF1 – chorobà Recklinghausena)
nie jak u pacjentów opisanych w doniesieniu francuskim (13), inni autorzy podajà ni˝sze
wartoÊci (2, 3, 7). Powodem tych ró˝nic jest zapewne wiek pacjentów – grupa opisywana
w doniesieniu z Francji dotyczy g∏ównie dzieci, a glejaki nerwów wzrokowych
pojawiajà si´ u pacjentów z NF1 do 4-tego roku ˝ycia (3). W badaniach w∏asnych na
uwag´ zas∏uguje fakt, ˝e powodem skierowania pacjentów do specjalisty przez lekarza
pierwszego kontaktu by∏y najcz´Êciej choroby zwiàzane z NF1 (np. padaczka, guz mózgu),
a nie fakt rozpoznania choroby Recklinghausena na podstawie wystàpienia jej
stygmatów. W ca∏ej badanej grupie stwierdziliÊmy wystàpienie niedokrwiennego udaru
mózgu u 2 pacjentów (1,5%), by∏y to dzieci leczone napromienianiem z powodu glejaków
nerwów wzrokowych. W ca∏ej grupie badanych dzieci 10 leczonych by∏o napromienianiem,
a wi´c tego typu powik∏anie obserwowaliÊmy u 20%. Inni badacze równie˝
potwierdzajà, ˝e jest to cz´ste powik∏anie radioterapii skierowanej na obszar mózgu
(13). W tej grupie pacjentów ma∏y odsetek dzieci z nadciÊnieniem, oraz nie wystàpienie
w naszej grupie pheochromocytoma jest równie˝ efektem tego, ˝e choroby te
pojawiajà si´ g∏ównie w wieku doros∏ym (2, 10).
Wprowadzony przez nas schemat post´powania – diagnostyki i obserwacji pacjentów
z NF1zak∏ada wykonywanie badania MR mózgu w momencie rozpoznania,
a nast´pnie powtarzanie go u pacjentów ze stwierdzonymi glejakami nerwów wzrokowych.
Takie post´powanie jest przedmiotem dyskusji wielu specjalistów. Wi´kszoÊç
autorów sugeruje wykonanie MR dopiero w momencie wystàpienia objawów klinicznych.
Niemniej w wielu publikacjach wykazano istnienie zmian w tkance mózgowej,
mi´dzy innymi glejaki nerwów wzrokowych, inne ∏agodne guzy, t´tniaki, unidentified
bright objects (UBO), jedynie dzi´ki przeprowadzeniu badania MR u pacjentów bezobjawowych.
Wczesne rozpoznanie tych zmian ma znaczenie w ustaleniu dalszego post´powania
terapeutycznego, wzgl´dnie wyznaczanie okresowej kontroli (14,15). KoniecznoÊç
ww. badaƒ potwierdzajà zarówno obserwacje w∏asne, jak i innych autorów
(13,16,17). Proponowanym post´powaniem rutynowym jest, w miejsce badania MR,
regularne, dok∏adne badanie okulistyczne (13, 14, 15,). Nale˝y jednak wziàç pod uwag´
fakt, ˝e glejaki nerwów wzrokowych pojawiajà si´ g∏ównie w m∏odszej populacji pediatrycznej,
w której wykonanie takiego badania i uznanie jego wyników za wiarygodne,
jest bardzo trudne i wymaga odpowiednio wyszkolonego okulisty. W naszej grupie
pacjentów stwierdzono wyraênà korelacj´ pomi´dzy wyst´powaniem glejaków nerwów
wzrokowych, UBO, a nadpobudliwoÊcià i trudnoÊciami szkolnymi. Potwierdzajà to
tak˝e inni autorzy (3,16,18,).
KoniecznoÊç wykonywania zalecanych przez nas badaƒ potwierdza analiza
ÊmiertelnoÊci w populacji z NF1, gdzie pierwszà przyczynà zgonów sà nowotwory,
a zgony z tego powodu wyst´pujà wyraênie cz´Êciej w pierwszych dwóch dekadach ˝ycia
(3, 5, 10, 19). Ryzyko wystàpienia nowotworu z∏oÊliwego u pacjentów z NF1 okre-
Êlane jest na 5%. W naszych badaniach wynios∏o ono 6%; u jednego z pacjentów wystàpi∏y
dwa nowotwory z∏oÊliwe. Dane z literatury równie˝ potwierdzajà istnienie podwy˝szonego
ryzyka wystàpienia drugich nowotworów u pacjentów z NF1 (4, 9, 20).
Nale˝y wi´c przyjàç, ˝e zasadà powinna staç si´ kontrola stanu zdrowia dzieci wykonywana
raz w roku, obejmujàca dok∏adne badanie fizykalne przez onkologa i wykonanie
badaƒ obrazowych. Ma to szczególne znaczenie u dzieci, gdy˝ stwierdzane
w tym wieku nowotwory (bia∏aczka, RMS, guz Wilmsa) wykazujà bardzo du˝à dynamik´.
U dzieci z NF1 istnieje tak˝e problem trudnoÊci w nauce, nadpobudliwoÊci oraz
707

708
Marta Perek-Polnik i wsp.
dyzartrii wyst´pujàcy u ponad po∏owy pacjentów. Bardzo wa˝ne jest, aby w por´ tych
pacjentów zidentyfikowaç i objàç opiekà psychologicznà i logopedycznà ju˝ w okresie
przedszkolnym lub wczesno-szkolnym, gdy˝ powsta∏e zaniedbania sà nie do odrobienia.
Z kolei w populacji pediatrycznej nie wydaje si´ konieczne regularne badanie wydzielania
katecholamin z moczem, traktowane jako badanie przesiewowe w niektórych
oÊrodkach zajmujàcych si´ pacjentami z NF1(14).
WNIOSKI
1. Neurofibromatoza typu 1 rozpoznawana jest zbyt póêno, bo dopiero w momencie
wystàpienia powik∏aƒ.
2. W postaci sporadycznej stwierdzono znamiennie cz´stsze wyst´powanie zmian
kostnych.
3. Obraz kliniczny i przebieg choroby u dzieci z NF1 ró˝ni si´ od pacjentów doros∏ych.
Inne sà wi´c potrzeby diagnostyczno-terapeutyczne. Stàd opracowane zosta∏y
przez nas standardy sta∏ej opieki medycznej.
4. Konieczne jest upowszechnienie wiedzy o chorobie Recklinghausena i standardów
diagnostyczno-terapeutycznych równie˝ wÊród lekarzy pierwszego kontaktu celem
uzyskania wczeÊniejszego rozpoznania i wczeÊniejszego przekazania dzieci do specjalistycznych
oÊrodków.
PIÂMIENNICTWO
1. Parada L.: Neurofibromatosis type 1, Biochimica et Biophysica Acta, 2000, 1471, M13-M19.
2. Reynolds R.M., Browning G.G., Nawroz I., Campbell I.W.: Von Recklinghausen’s neurofibromatosis:
neurofibromatosis type 1. Lancet, 2003, 361, 1552-1554.
3. Friedman J.M.: Neurofibromatosis 1: Clinical Manifestations and Diagnostic Criteria. J.
Child. Neurol., 2002, 17, 548-554.
4. Matsui I., Tanimura M., Kobayashi N., Sawada T., Nagahara N., Akatsuka J.: Neurofibromatosis
type 1 and childhood cancer. Cancer, 1993, 72(9), 2746-2754.
5. Rasmussen S.,Yang Q., Friedman J.: Mortality in neurofibromatosis 1: An analysis using
U.S. death certificates. Am. J. Hum. Genet., 2001, 68, 1110-1118.
6. Sorensen S., Mulvihill J., Nielsen A.: Long – term follow-up of von Recklinghausen neurofibromatosis:
Survival and management of neoplasms, N. Engl. J. Med., 1986, 314, 1010-1015.
7. Korf B.R.: Determination of End Points for Treatment of Neurofibromatosis 1, J. Child.
Neurol., 2002, 17, 642-645.
8. Ramanathan RC., Meirion Thomas J.: Malignant peripheral nerve sheath tumours associated
with von Recklinghausen’s neurofibromatosis. Eur. J. Surg. Oncol., 1999, 25, 190-193.
9. Andrassy R.J.: Advances in the surgical management of sarcomas in children. Am. J. Surg.,
2002, 184, 484-491.
10. Seymour-Dempsey K., Andrassy R.J.: Neurofibromatosis: Implications for the General
Surgeon. J. Am. Coll. Surg., 2002, 195(4), 553-563.
11. Dugoff L., Sujansky E.: Neurofibromatosis type 1 and pregnanacy. Am. J. Med. Genet.,
1996, 66, 7-10.
12. Malerba M., Garofalo A.: A rare case of nerve-sheath sarcoma with rhabdomyoblastic differentiation
(malignant triton tumor). Tumori, 2003, 89(4), 246-250.

Dzieci z neurofibromatozà typu 1 (NF1 – chorobà Recklinghausena)
13. Guillamo J-S., Creange A., Kalifa Ch., Grill J., Rodriguez D., Doz F., Barbarot S., Zerah
M., Sanson M., Bastuji-Garin S., Wolkenstein P.: Prognostic factors of CNS Tumours in Neurofibromatosis
1 (NF1) A retrospective study of 104 patients. Brain, 2003, 126, 152-160.
14. Drappier J-Ch., Khosrotehrani K., Zeller J., Revuz J., Wolkenstein P.: Medical management
of neurofibromatosis 1: A cross-sectional study of 383 patients. J. Am. Acad. Dermatol.,
2003, 49(3), 440-444.
15. Listernick R., Charrow J., Gutmann D.H.: Intracranial gliomas in neurofibromatosis type
1. Am. J. Med. Genet., 1999, 89, 38-44.
16. Goh W.H., Khong P.L., Leung C.S., Wong V.C.: T2-weighted hyperintersities (unidentified
bright objects) in children with neurofibromatosis 1: their impact on cognitive function. J.
Child. Neurol., 2004, 19(11), 853-858.
17. Schievink W.I., Riedinger M., Maya M.M.: Frequency of incidental intracranial aneurysms
in neurofibromatosis type 1. Am. J. Med. Genet. A., 2005, 134(1), 45-48.
18. Johnson H., Wiggs L., Stres G., Huson S.M.: Psychological disturbance and sleep disorders
in children with neurofibromatosis type 1. Dev. Med. Child. Neurol., 2005, 47(4), 237-242.
19. Sung L., Andersen J.R., Arndt C., Raney R.B., Meyer W.H., Pappo A.: Neurofibromatosis
in children with rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study
IV. J. Pediatr., 2004, 144, 666-668.
20. Westermeier T., Kastach P., Schoetzau A., Michaelis J.: Multiple Primary Neoplasms In
Childhood: Data form the German Children’s Cancer Registry. Eur. J. Cancer., 1998, 34(5),
687-693.
Marta Perek-Polnik
Klinika Onkologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
04-730 Warszawa
Al. Dzieci Polskich 20
tel. 022 815 17 74
709

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Danuta Perek 1 , Agnieszka Bro˝yna 1 , Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska 1 ,
Marzena Stypiƒska 1 , Marta Sojka 1 , Ludmi∏a Bacewicz 2 ,
Dariusz Polnik 2 , Piotr Kaliciƒski 2
GUZY U NOWORODKÓW I MA¸YCH NIEMOWLÑT.
DOÂWIADCZENIA W¸ASNE
Klinika Onkologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie1 Kierownik: prof. dr hab. n. med. D. Perek
Klinika Chirurgii i Transplantologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie2 Kierownik: prof. dr hab. n. med. P. Kaliciƒski
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Dyrektor: dr n. med. M. Piróg
Streszczenie. Wst´p: noworodki i niemowl´ta do 3 mies. ˝ycia stanowià specyficznà grup´ pacjentów
onkologicznych ze wzgl´du na niedojrza∏oÊç organizmu, rzadkoÊç wyst´powania choroby
nowotworowej w tej grupie wiekowej oraz brak ustalonych zasad post´powania terapeutycznego.
Celem: pracy jest przedstawienie cz´stoÊci wyst´powania poszczególnych nowotworów u noworodków
i niemowlàt do 3 mies. ˝ycia leczonych w IPCZD oraz w∏asnych doÊwiadczeƒ
w leczeniu tej grupy pacjentów.
Materia∏ i metody: dokonano retrospektywnej analizy historii chorób 71 pacjentów (37 ch∏opców
i 34 dziewczynek) leczonych w latach 1996-2004. Do analizy rodzaju i cz´stoÊci wyst´powania
poszczególnych nowotworów wyodr´bniono 2 grupy chorych: do 28 dnia ˝ycia i od 1 do 3
miesiàca ˝ycia. Natomiast bioràc pod uwag´ fakt, ˝e tempo wzrostu organizmu, reakcja na leczenie
i skutki niepo˝àdane stosowanego leczenia przeciwnowotworowego sà podobne u dzieci
od urodzenia do 3 miesiàca ˝ycia, w ocenie wyników potraktowano t´ grup´ wiekowà ∏àcznie.
Wyniki: w grupie noworodków by∏o 50 pacjentów. WÊród rozpoznanych nowotworów zdecydowanie
przewa˝a∏y guzy pochodzenia germinalnego (GG), które stanowi∏y 60% wszystkich nowotworów
z czego najcz´stsze by∏y potworniaki dojrza∏e (teratoma matutum TM) 52%. Drugim co
do cz´stoÊci nowotworem w tej grupie by∏ nerwiak zarodkowy – neuroblastoma (NBL) – 22%.
Pojedyncze przypadki dotyczy∏y innych nowotworów: 3 przypadki mi´saków tkanek mi´kkich
(MTM) oraz po 2 przypadki guzów oun, retinoblastoma (RBL) i hepatoblastoma (HB).
Grup´ m∏odych niemowlàt stanowi∏o 21 pacjentów. Dominujàcym rozpoznaniem by∏o NBL
(37%) a nast´pnie RBL, nowotwory o.u.n (po 14%)., HB i TM po 10% oraz MTM, Guz
Wilmsa (GW), potworniaki niedojrza∏e (TI) po 5%.

712
Danuta Perek i wsp.
U 48 pacjentów jako jedynà metod´ leczenia zastosowano chirurgiczne usuni´cie guza. Dotyczy∏o
to pacjentów z TM – 28 pacjentów, TI – 3, yolk sac tumour (YST) – 1 i nowotworów
z∏oÊliwych w I i II stadium zaawansowania: 8 z NBL, 2 z o.u.n., 2 z MTM, 3 z HB i 1
z GW. W tej grupie ˝yje 42 pacjentów. SzeÊcioro dzieci zmar∏o: dwoje z powodu powik∏aƒ
oko∏ooperacyjnych, jedno z powodu sepsy, jedno w przebiegu wrodzonej wady serca, jedno
z nieznanej przyczyny, w wieku 1,5 roku, bez objawów choroby nowotworowej. By∏ to pacjent
z ci´˝kà postacià MPDz. Jedno dziecko zmar∏o z choroby nowotworowej – wznowa
YST – 2 lata 4 miesiàce od zabiegu chirurgicznego (TM).
11 pacjentów by∏o leczonych w sposób skojarzony, chemioterapià i operacyjnie: 5 z NBL (III
i IV st zaawansowania), 6 dzieci z innymi rozpoznaniami. Jeden pacjent z MTM w wieku 1 rok
i 6 miesi´cy by∏ napromieniany po nieradykalnej mikroskopowo operacji. W grupie tej ˝yje 4
dzieci z NBL i 5 z innymi nowotworami. Zmar∏o 2 dzieci z progresji choroby: 1 z NBL i 1 z TI.
Chemioterapi´ jako jedyny sposób leczenia zastosowano u 7 pacjentów. Dotyczy∏o to 3
dzieci z RBL oraz pacjentów, u których nie by∏o mo˝liwe leczenie chirurgiczne ze wzgl´du
na du˝e zaawansowanie miejscowe choroby. W tej grupie ˝yje 3 pacjentów z RBL. Czworo
zmar∏o: troje z powodu choroby, jedno z powodu powik∏aƒ infekcyjnych.
Czworo pacjentów z NBL (2 w IV i 2 w IVS stadium zaawansowania) by∏o leczonych wy-
∏àcznie napromienianiem na wàtrob´. Dwoje dzieci w stadium IV zmar∏o, a 2 w stadium IVS
˝yje. 1 pacjent mia∏ nawrót w wieku 2 lata 3 miesi´cy prawdopodobnie w ognisku pierwotnym,
które nie by∏o widoczne w momencie rozpoznania.
Jeden pacjent, w stanie bardzo ci´˝kim zmar∏ przed rozpocz´ciem leczenia.
W ca∏ej grupie ˝yje 56 z 70 leczonych pacjentów (80%) z okresem obserwacji 1 rok – 9 lat
11 mies., Êrodkowa 4 lata 4 mies. 14 pacjentów (20%) zmar∏o, w tym 8 z powodu progresji
choroby, a 6 z innych przyczyn.
Wnioski: 1. WÊród nowotworów u noworodków i ma∏ych niemowlàt najcz´Êciej wyst´pujà
guzy germinalne i neuroblastoma. 2. U noworodków i m∏odych niemowlàt w zaawansowanej
chorobie nowotworowej, podobnie jak u starszych dzieci chemioterapia pozwala na uzyskanie
wyleczenia. 3. W ka˝dym przypadku leczenie nowotworu u noworodka musi byç
ustalone indywidualnie, stàd powinno byç prowadzone w wysoko wyspecjalizowanych oÊrodkach.
4. Wszyscy pacjenci po zakoƒczonym leczeniu niezale˝nie od rodzaju nowotworu powinni
byç obserwowani przez onkologa dzieci´cego.
S∏owa kluczowe: noworodki, m∏ode niemowl´ta, nowotwory, epidemiologia, leczenie
TUMOURS IN NEWBORNS AND INFANTS UP TO THREE MONTHS
OF LIFE. ONE INSTITUTION EXPERIENCE
Abstract. Introduction: newborns and infants up to three months of life are a specific group
of population in paediatric oncology due to immaturity of tissues and organs and rarity of
neoplastic diseases in this group of patients (pts). There are no strict therapeutic procedures
established for these children.
The aim of our study was to examine distribution of tumours in newborns and infants up to
3 months of age treated in our institution and to present our own experience in the treatment
of these patients.
Material and methods: medical records of 71 pts (37 boys and 34 girls) treated from 1996
to 2004 were reviewed. Distribution of tumour types in newborns and babies from 1 to 3
months of age was analyzed separately. Due to similar growth pattern, response to treatment
and it’s side effects in newborns and small infants, treatment results were evaluated for
the whole group.

Guzy u noworodków i ma∏ych niemowlàt. DoÊwiadczenia w∏asne
Results: there were 50 newborns. The most common diagnosis in this group was germ cell
tumours (GCT) which constituted 60% of all tumours, amongst them 52% were mature teratomas
(MT). The second most common was neuroblastoma (NBL) 22%. There were also
3 cases of soft tissue sarcomas (STS), 2 central nervous system tumours (CNS), 2 retinoblastoma
(RB), 2 hepatoblastoma (HB).
In the group of 21 babies aged 1-3 months NBL was the commonest (37%) followed by RB,
CNS tumours (14% of each) HB and MT (10% of each) and Wilms tumour (WT) and
immature teratoma (IT) each 5%.
Surgery alone was performed in 48 pts. It concerned pts with MT – 28, IT – 3 pts, yolk sac
tumour (YST) – 1 pt and malignant tumours (stage I and II): 8-NBL, 2-CNS tumours, 2
STS, 3-HB, 1-WT.
Forty two pts from this group are alive. Six pts died: 2 from surgical complications, 1 from
sepsis, 1 of congenital heart defect and 1 from unknown reason at the age of 18 months. It
was a patient with severe infantile cerebral palsy. One pt died of disease-relapse of yolk sac
tumour, 2 years 4 months after surgery of MT.
Eleven pts underwent combined treatment of chemotherapy and surgery: 5 with stage III and
IV NBL, 6 with other tumours. One pt with STS at the age of 1 yr 6 months was the tumour
bed irradiated after surgery for microscopic tumour residual. Four pts are alive, 4 with NBL
and 5 with other tumours. Two pts died from disease: one with NBL and one with IT.
Chemotherapy alone was administered to 7 pts in whom local advancement of disease enabled
surgery and to pts with RBL. Three out of 7 pts are alive all with RBL. Four pts died:
3 from disease, 1 from infectious complications.
Four pts with NBL (2 stage IV and 2 stage IVS) were treated with irradiation to the liver
only. Two pts (st. IV) died and 2 (st. IVS) pts are alive. One pt relapsed at age of 2 yrs 3
mths, probably at the primary site which was not visualized at primary diagnosis.
One pt, critically ill, died before any treatment.
Fifty six out of 70 pts (80%) are alive with a follow up from 1 year to 9 yrs 11 months (median–
4 yrs 4 months). Fourteen pts died (20%), 8 from disease and 6 of other reasons.
Conclusions: 1. GCT and neuroblastoma are the most common tumours in newborns and
infants up to 3 months of age. 2. Newborns and small infants with advanced neoplastic disease,
similarly to older children can be cured with chemotherapy. 3. Individual approach is
warranted in newborns and small infants and treatment should be carried out in specialized
centres. 4. All patients who completed treatment of any tumour type should be followed up
by a pediatric oncologist.
Key words: newborns, small babies, tumour, epidemiology, treatment
WST¢P
Noworodki i niemowl´ta do 3 mies. ˝ycia stanowià specyficznà grup´ pacjentów onkologicznych
ze wzgl´du na niedojrza∏oÊç organizmu, rzadkoÊç wyst´powania choroby nowotworowej
w tej grupie wieku oraz brak ustalonych zasad post´powania terapeutycznego.
Istniejà ró˝nice w cz´stoÊci i rodzaju wyst´powania nowotworów u noworodków,
ma∏ych niemowlàt, i dzieci starszych zarówno, jeÊli chodzi o typ histologiczny, jak
i w przypadku takiego samego histologicznie rozpoznania, charakterystyk´ klinicznà
i biologicznà guza – odr´bnoÊci te potwierdzajà dane z piÊmiennictwa. (1-6).
Wyst´pujà równie˝ znaczàce ró˝nice w sposobie leczenia dzieci w najm∏odszej
grupie wiekowej w porównaniu z dzieçmi starszymi w zwiàzku z wi´kszà wra˝liwoÊcià
713

714
Danuta Perek i wsp.
niedojrza∏ych jeszcze w tym okresie tkanek, a co za tym idzie wi´kszym ryzykiem wystàpienia
powik∏aƒ po leczeniu. Najwi´ksza ró˝nica dotyczy zw∏aszcza ograniczonej
roli radioterapii (2, 6, 7).
Wszystkie te odmiennoÊci majà wp∏yw na rokowanie i wyniki leczenia – niekiedy
gorsze ni˝ u dzieci starszych (guzy mózgu, bia∏aczki), lub lepsze (potworniaki, neuroblastoma)
(7, 8, 9).
Wszyscy autorzy podkreÊlajà, ˝e leczenie noworodków i m∏odych niemowlàt musi
byç indywidualizowane, dlatego niezb´dnym warunkiem powodzenia leczenia jest przeprowadzenie
go w oÊrodku przygotowanym do prowadzenia terapii tej grupy pacjentów.
CEL PRACY
Celem pracy by∏a ocena cz´stoÊci wyst´powania poszczególnych rodzajów nowotworów
u noworodków i niemowlàt do 3 mies. ˝ycia leczonych w Instytucie Pomnik Centrum
Zdrowia Dziecka w latach 1996-2004 oraz ocena wyników leczenia tej grupy pacjentów.
MATERIA¸ I METODY
Dokonano retrospektywnej analizy historii chorób 71 pacjentów leczonych w latach
1996-2004. Do analizy rodzaju i cz´stoÊci wyst´powania poszczególnych nowotworów
wyodr´bniono 2 grupy chorych: do 28 dnia ˝ycia i od 1 do 3 miesiàca ˝ycia.
Zastosowane leczenie i jego wyniki analizowano ∏àcznie w obu grupach ze wzgl´du na
podobne tempo wzrostu organizmu oraz reakcj´ na leczenie. Wyodr´bniono grup´ leczonà
tylko chirurgicznie, chirurgicznie i chemioterapià, tyko chemioterapià oraz tylko
radioterapià. W ka˝dej grupie uwzgl´dniono rodzaj nowotworu, liczb´ pacjentów,
liczb´ i czas prze˝ycia dzieci ˝yjàcych i nie˝yjàcych. U pacjentów leczonych chemioterapià
dawki stosowanych cytostatyków obliczano na kg masy cia∏a wed∏ug mi´dzynarodowych
protoko∏ów leczenia (HB, RBL, GW). Natomiast w przypadkach schematów
leczenia nie uwzgl´dniajàcych wieku pacjenta, wyliczano dawki odpowiednio do
masy cia∏a z wzoru: dawka cytostatyku/m2: 30 kg x masa cia∏a w kg. W zale˝noÊci od
stanu dziecka program leczenia ewentualnie modyfikowano, zaczynajàc od 50% wyliczonej
dawki nale˝nej, zwi´kszajàc stopniowo do 100% w kolejnych kuracjach.
WYNIKI
W grupie noworodków by∏o 50 pacjentów. Grup´ m∏odych niemowlàt stanowi∏o
21 pacjentów.
Rodzaj i cz´stoÊç poszczególnych typów nowotworów w obydwu grupach ilustrujà
ryc. 1 i 2.
Leczenie chirurgiczne jako jedyny sposób leczenia zastosowano u 48 pacjentów
(68,6%). Dotyczy∏o to g∏ównie GG (32 pacjentów), z czego 28 by∏o dojrza∏ymi potworniakami,
3 – potworniakami niedojrza∏ymi i 1 – Yolk Sac Tumor (YST) z lokalizacjà
w jàdrze. U dzieci z inni rozpoznaniami choroba nowotworowa by∏a w I lub II stadium

Guzy u noworodków i ma∏ych niemowlàt. DoÊwiadczenia w∏asne
Retinoblastoma
4%
Nowotwory OUN/
CNS tumours
4%
Neuroblastoma
22%
Yolk sac tumour testis
2%
MTM/STS
6%
Teratoma immaturum
6%
Hepatoblastoma
4%
Teratoma maturum
52%
Ryc. 1. Rodzaje nowotworów w grupie noworodków 0-28 doba ˝ycia (50 pacjentów)
Fig. 1. Types of tumours in newborns 0-28 days (50 patients)
Hepatoblastoma
10%
MTM/STS
5%
Retinoblastoma
14%
Nowotwory OUN/
CNS tumour
14%
Guz Wilmsa/
Wilms tumour
5%
Teratoma maturum
10%
Teratoma immaturum
5%
Neuroblastoma
37%
Ryc. 2. Rodzaje nowotworów w grupie m∏odych niemowlàt 1-3 miesiàc ˝ycia (21 pacjentów)
Fig. 2. Types of tumours in small babies 1-3 months (21 patients)
715

716
Danuta Perek i wsp.
zaawansowania.: 8 z NBL, 2 z o.u.n, 2 z MTM, 3 z HB i 1 z GW. W tej grupie dzieci
˝yje 42 pacjentów z okresem obserwacji od 1 roku do 9 lat 11 mies., Êrodkowa 4 lata 2
mies. 6 dzieci zmar∏o. Pi´cioro w okresie oko∏o operacyjnym. 1 z powodu sepsy, 1
w przebiegu wrodzonej wady serca, 2 z powodu powik∏aƒ chirurgicznych, jedno dziecko
zmar∏o z nieznanej przyczyny w wieku 1,5 roku, bez objawów choroby nowotworowej.
By∏ to pacjent z ci´˝kà postacià mózgowego pora˝enia dzieci´cego
Jedno dziecko zmar∏o w 5 roku ˝ycia z powodu nieskutecznego leczenia wznowy
YST, która wystàpi∏a w 2 lata i 4 miesiàce od leczenia chirurgicznego potworniaka ocenianego
jako teratoma maturum (tab. I).
Tabela I. Zestawienie danych pacjentów leczonych chirurgicznie
Table I. Patients’ characteristics and results of surgical treatment
Rodzaj nowotworu/
Liczba
pacjentów ˚yje Zmar∏o Przyczyny zgonów
Type of tumour Number Alive
of pts
Died Cause of death
Guzy germinalne Potworniaki dojrza∏e 28* 24 4 1 – oko∏ooperacyjny
Germ cell tumours Teratoma maturum surgical complications
1 – wada serca
cardiac congenital defect
1 – posocznica sepsis
1 – wznowa relapse
Potworniaki
niedojrza∏e
Teratoma immaturum
3 3 -
Yolk sac tumour testis 1 1 -
Neuroblastoma I st. – 5 pts 8 7 1 nieznana w rejonie
II st. – 2 pts
IVs st. – 1 pt
(w I st.) unknown reason**
Nowotwory o.u.n. Oligodendroglioma 1 - 1 oko∏ooperacyjny, liczne
CNS tumours Desmoplastic infantile 1 1 - wady rozwojowe oun.
astrocytoma surgical complications,
CNS congenital defects
Mi´saki tkanek Congenital 1 1 -
mi´kkich fibrosarcoma
Soft tissue sarcomas Juvenile
haemangiopericytoma
1 1 -
Hepatoblastoma 3 3 -
Guz Wilmsa
Wilms tumour
1 1 -
Razem All 48 426
* 2 dzieci mia∏o wznow´ (YST): 1 w wieku 12 mies. od operacji leczone z powodzeniem, 1 w wieku 2 lat 4
mies.od operacji, zmar∏o w wieku 5 lat^ / 2 pts relapsed (YST), one at 12 mos from surgery and is alive disease
free, second pt at 2 yrs 4 mos from surgery, died of disease at 5 yrs of age
** pacjent mia∏ rozpoznanà ci´˝kà postaç mózgowego pora˝enia dzieci´cego/ patient with severe infantile
cerebral palsy

Guzy u noworodków i ma∏ych niemowlàt. DoÊwiadczenia w∏asne
11 pacjentów (15,7%) by∏o leczonych w sposób skojarzony, chemioterapià i operacyjnie:
5 z NBL (III i IV st zaawansowania), 6 dzieci z innymi rozpoznaniami. Jeden
pacjent z MTM w wieku 1 rok i 6 miesi´cy by∏ napromieniany po nieradykalnej mikroskopowo
operacji. W grupie tej ˝yje 4 dzieci z NBL i 5 z innymi nowotworami, z okresem
obserwacji od 1 roku 5 mies. do 9 lat 9 mies., Êrodkowa 4 lata. Zmar∏o 2 dzieci
z progresji choroby: 1 z NBL i 1 z TI (tab. IIa i IIb).
Tabela IIa. Zestawienie danych pacjentów z rozpoznaniem neuroblastoma
leczonych chemioterapià i zabiegiem operacyjnym
Table IIa. Patients’ characteristics and results of treatment by chemotherapy and surgery
Stadium
zaawansowania
III
IV
Razem/
All
Lp.
Nr
of
pts
2
3
5
Lokalizacja
ogniska
pierwotnego
Tumour
localization
1 pt nadnercze,
naciek nerki
1 pt zwoje
przykr´gos∏upowe,
wnikanie
do kana∏u
kr´gowego
Th 12-L4
1 pt oba
nadnercza
1 pt zwoje
przykr´gos∏upowe
1 pt okolica
l´dêwiowa,
Lokalizacja
przerzutów
Localization
of metastases
– okoliczne
w´z∏y ch∏onne
– okoliczne
w´z∏y ch∏onne
– wàtroba
– okoliczne
w´z∏y ch∏onne
i wàtroba
– okoliczne
i obwodowe
w´z∏y ch∏onne,
t´czówka,
naczyniówka,
szpik, o.u.n.
Leczenie
Treatment
– CTX 8 kuracji,
remisja. CHR,
PACE 6 kuracji
– biopsja, CTX,
CHR, CAV
– CHR –
usuni´cie
wi´kszego guza,
obs., progresja,
CTX 2 kuracje,
progresja,
CAV 8 kuracji,
remisja
– biopsja, CTX
10 kuracji,
CHR,
CHT indyw.,
– CHR
(poza IPCZD),
obs., progresja,
CAV 2 kuracje,
progresja
CHR: leczenie chirurgiczne surgery, CHT: chemioterapia chemotherapy
CAV: Cyklofosfamid, Adriamycyna, Winkrystyna
PACE : Cisplatyna, Adriamycyna, Cyklofosfamid, Winkrystyna
˚yje od
rozpoznania
Alive
from
disease
–9 lat
9 mies.
–9 lat
6 mies.
–4 lata
–4 lata
4
Zmar∏o
od rozpoznania
Died
from
disease
-
– 2 mies.
1
717
Przyczyny
zgonów
Cause of
death
progresja
choroby
progression
of disease

718
Rodzaj nowotworu
Tumour types
Guzy germinalne
Germ cell tumors
Potworniak niedojrza∏y
teratoma immaturum
Nowotwory o.u.n.
CNS tumours
Glioblastoma multiforme
Mi´saki tkanek mi´kkich
Soft tissue sarcomas III st.
Hepatoblastoma
Retino- obuoczna
blastoma bilateral – 1 pt
jednooczna
unilateral
–1 pt
Razem/ All
Lp.
Nr
of
pts
1
1
1
1
2
6
Danuta Perek i wsp.
Tabela IIb. Zestawienie danych pacjentów z rozpoznaniem innym ni˝ neuroblastoma,
leczonych chemioterapià i zabiegiem operacyjnym
Table IIb. Patients’ characteristics with diagnosis other than neuroblastoma
and results of treatment with chemotherapy and surgery
Leczenie
Treatment
– CHR, VAC, progresja
– ca∏kowite usuni´cie guza,
Protokó∏ III
– biopsja, VAC
8 kuracji, CHR, IVA, RTX*,
CAV
– ca∏kowite usuni´cie guza,
SIOPEL – 3 6 kuracji
– Protokó∏ dla RBL 8 kuracji,
termochemioterapia,
krioterapia
– Protokó∏ dla RBL 8 kuracji,
enukleacja
˚yje od
rozpoznania
Alive
from
disease
-
– 1 rok
8 mies.
– 2 lata
6 mies.
– 1 rok
5 mies.
–6 lat
– 3 lata
6 mies.
Chemioterapi´ jako jedyny sposób leczenia zastosowano u 7 pacjentów (10%), u 3
pacjentów z RBL oraz u pacjentów, u których nie by∏o mo˝liwe w poczàtkowym okresie
leczenie chirurgiczne ze wzgl´du na du˝e zaawansowanie miejscowe choroby. W tej
grupie ˝yje 3 pacjentów z RBL. Czworo zmar∏o: troje z powodu choroby, jedno z NBL
z powik∏aƒ infekcyjnych, wolne od choroby nowotworowej. By∏ to pacjent przebywajàcy
od urodzenia w szpitalu, na poczàtku poza IPCZD (OIT), a nast´pnie w naszym
oÊrodku (tab. III).
Czworo pacjentów z NBL (2 w IV i 2 w IVS stadium zaawansowania) by∏o
leczonych wy∏àcznie napromienianiem na wàtrob´. Dwoje dzieci w stadium IV
5
Zmar∏o
od rozpoznania
Died
from
disease
– 5 mies.
CHR: leczenie chirurgiczne/ chemotherapy, CHT: chemioterapia/ chemotherapy
* RTX: radioterapia w wieku 18 mies. / radiotherapy at 18 mos of age
VAC: Winkrystyna, Aktinomycyna, Cyklofosfamid
Protokó∏ III: Winkrystyna, Etopozyd, Cyklofosfamid/ Winkrystyna, Etopozyd, Cisplatyna
IVA: Ifosfamid, Winkrystyna, Aktinomycyna
CAV: Cyklofosfamid, Adriamycyna, Winkrystyna
Protokó∏ dla RBL: Vinkrystyna, Etopozyd, Carboplatyna (2 pierwsze kuracje bez VCR)
-
-
-
-
1
Przyczyny
zgonów
Cause of
death
progresja
choroby
progression

Rodzaj nowotworu
Tumour types
Neuroblastoma IV st.
Ognisko pierwotne
– okolica szyi z wnikaniem
do oun. z przerzutami
do wàtroby i szpiku
Nowotwory PNET
oun.
CNS tumours
Teratoma
immaturum
Mi´saki tkanek mi´kkich
Soft tissue sarcomas IV st.
Retino- obuoczna
blastoma bilateral
– 2 pts
jednooczna
unilateral
– 1 pt
Razem/All
Guzy u noworodków i ma∏ych niemowlàt. DoÊwiadczenia w∏asne
Tabela III. Zestawienie danych pacjentów leczonych chemioterapià
Table III. Patients’ characteristics and results of treatment with chemotherapy alone
Lp.
Nr
of
pts
1
1
1
1
3
7
Leczenie
Treatment
– biopsja, CTX 1 x,
progresja, CADO 5x,
ca∏kowita remisja choroby
– biopsja, Protokó∏.
III 2 kuracje, progresja,
IF + VP-16, progresja
– biopsja, Protokó∏ III
1 kuracja, progresja
– biopsja, VAC
1 kuracja, remisja,
krwawienie do o.u.n.,
progresja
– Protokó∏ dla RBL
8 kuracji
˚yje od
rozpoznania
Alive
from
disease
-
zmar∏o. Dwoje w stadium IVS ˝yje: 1 pacjent w pierwszej remisji i 1 pacjent z powodzeniem
leczony z nawrotu choroby, który wystàpi∏ w wieku 2 lata 3 miesi´cy
prawdopodobnie w ognisku pierwotnym niewidocznym w momencie rozpoznania
(tab. IV).
Jeden pacjent, w stanie bardzo ci´˝kim zmar∏ przed rozpocz´ciem leczenia.
W ca∏ej grupie ˝yje 56 z 70 leczonych pacjentów (80%) z okresem obserwacji 1 rok
– 9 lat 11 mies., Êrodkowa 4 lata 4 mies. 14 pacjentów (20%) zmar∏o, w tym 8 z powodu
progresji choroby, a 6 z innych przyczyn.
-
-
– 13 m.
–8 lat
– 39 m.
3
Zmar∏o
od rozpoznania
Died from
disease
– 10 mies.
– 3 mies.
– 2 mies.
– 3 mies.
-
4
719
Przyczyny
zgonów
Cause
of death
posocznica,
zapalenie
p∏uc sepsis,
pneumonia*
progresja
choroby
progression
of disease
progresja
choroby
progression
of disease**
* pacjent hospitalizowany od urodzenia/ pt hospitalized since birth
** w badaniu poÊmiertnym stwierdzono ˝ywe utkanie MTM w ognisku pierwotnym (oczodó∏) z naciekiem
struktur o.u.n. oraz w nerkach i jajniku prawym/ at autopsy – viable tumour cells at primary site (orbit),
CNS ivolvement, metstases in kidneys and right ovary
CADO: Cyklofosfamid (CTX), Adriamycyna, Winkrystyna
VAC: Winkrystyna, Aktinomycyna, Cyklofosfamid
Protokó∏ III: Winkrystyna, Etopozyd, Cyklofosfamid/ Winkrystyna, Etopozyd, Cisplatyna
Protokó∏ dla RBL: Vinkrystyna, Etopozyd, Carboplatyna (2 pierwsze kuracje bez VCR)

720
Danuta Perek i wsp.
Tabela IV. Zestawienie danych pacjentów z rozpoznaniem neuroblastoma leczonych radioterapià
Table IV. Patients’ characteristics and results of treatment with radiotherapy
Stadiumzaawansowania/
IV
IV s
Razem
All
Lp.
Nr
of
pts
2
2
4
Lokalizacja
ogniska
pierwotnego
Tumour
localization
1 pt nadnercze
1 pt nadnercze
1 pt nadnercze
1 pt nadnercze
– niewidoczne
w chwili
rozpoznania
Lokalizacja
przerzutów
Localization
of metastases
– naciek
nerki,
trzustki,
Êledziony,
okoliczne
w´z∏y
ch∏onne,
wàtroba
– wàtroba,
okoliczne
w´z∏y
ch∏onne,
koÊci
– wàtroba
– wàtroba
* RTX: radioterapia radiotherapy 3 x 150 cGy
CHR: leczenie chirurgiczne surgery
CHT: chemioterapia chemotherapy
Leczenie
Treatment
RTX/
wàtrob´*
– RTX/
wàtrob´,
usuni´cie
ogniska
pierwotnego
w 4 mies.
˝ycia
– RTX/
wàtrob´
DYSKUSJA
˚yje: czas
od rozpoznania
Alive: time
from
diagnosis
-
– 4 lata
5 mies.
– wznowa
ogniska
pierwotnego
w wieku
2 lata 3
mies.,
CHR, CHT,
˝yje 9 lat
7 mies.-
2
Zmar∏o:
czas
od rozpoznania
Died:
time from
diagnosis
– 8 tydz.
˝ycia,
7 dni po
przyj´ciu
do szpitala
– 8 tydz.
˝ycia,
3 dni po
przyj´ciu
do szpitala
Przyczyny
zgonów
Cause
of death
NiewydolnoÊçkrà˝eniowo-oddechowacardio-respiratory
failure
Nowotwory u noworodków wyst´pujà bardzo rzadko, mimo to stanowià one
istotny problem diagnostyczno-terapeutyczny i mogà byç cz´stà przyczynà zgonu
w okresie oko∏oporodowym i tu˝ po urodzeniu.
W Stanach Zjednoczonych rejestruje si´ 7,2 zachorowaƒ na 100 000 urodzeƒ
(wszystkie nowotwory) i 3,65 na 100 000 (nowotwory z∏oÊliwe) (1). Natomiast u dzieci
poni˝ej pierwszego roku ˝ycia w U.S. wg National Cancer Institute (NCI) Surveillance
2

Guzy u noworodków i ma∏ych niemowlàt. DoÊwiadczenia w∏asne
Epidemiology and End Results SEER rejestruje si´ 218,4 przypadków zachorowaƒ na
nowotwory na 1 mln (8, 10). Dotychczas brak jest danych odnoÊnie cz´stoÊci wyst´powania
nowotworów u noworodków w Polsce. Fakt ten t∏umaczyç mo˝na tym, ze leczone
sà one przez lekarzy ró˝nych specjalnoÊci i nie zawsze trafiajà do klinik onkologicznych,
które prowadzà rejestr zachorowaƒ na nowotwory u dzieci. Na podstawie w∏asnych
danych pochodzàcych z Kliniki Onkologii i Kliniki Chirurgii Dzieci´cej i Transplantacji
Narzàdów IPCZD nie mo˝na okreÊliç cz´stoÊci wyst´powania nowotworów
u noworodków i najm∏odszych niemowlàt. WÊród wszystkich pacjentów z guzami litymi
leczonych w latach 1996-2004 grupa ta stanowi∏a w materiale w∏asnym ok. 4%.
W literaturze Êwiatowej istniejà nieliczne publikacje dotyczàce tej grupy pacjentów.
Istniejà ponadto rozbie˝noÊci, co do wieku, który nale˝y uznawaç za noworodkowy,
w przypadku wyst´powania nowotworów. Jedni autorzy uznajà, ˝e mo˝na tu zaliczaç
nowotwory, które zostanà rozpoznane do 28 dnia ˝ycia, inni, ˝e do 3 miesiàca, czyli
okresu potrzebnego do klinicznego ujawnienia si´ nowotworu, z którym dziecko si´
rodzi, ale rozpoznanie postawiono u niego po ukoƒczeniu 1 mies. ˝ycia (3, 4, 5). Bioràc
pod uwag´ fakt, ˝e tempo wzrostu organizmu, reakcja na leczenie i niepo˝àdane skutki
stosowanego leczenia przeciwnowotworowego sà podobne u dzieci od urodzenia do
3 miesiàca ˝ycia, w ocenie wyników potraktowaliÊmy te grup´ wiekowà ∏àcznie.
Jak wynika z doniesieƒ z piÊmiennictwa, najcz´stszymi guzami litymi wyst´pujàcymi
u noworodków sà nowotwory wywodzàce si´ z pierwotnych komórek rozrodczych
– guzy germinalne, g∏ównie dojrza∏e potworniaki okolicy krzy˝owo – guzicznej.
Z nowotworów z∏oÊliwych natomiast, najcz´Êciej wyst´puje neuroblastoma, nast´pnie
guzy mózgu, retinoblastoma, mi´saki tkanek mi´kkich i hepatoblastoma. U niemowlàt
do 3 miesiàca najcz´Êciej rozpoznawany jest zwojak zarodkowy wspó∏czulny, a nast´pnie
guzy mózgu, retinoblastoma, guzy germinalne, hepatoblastoma, mi´saki tkanek
mi´kkich i guz Wilmsa. (2, 9-13). Obserwacje te w pe∏ni potwierdzajà nasze dane
– w badaniach w∏asnych wÊród noworodków naszym materiale najliczniejszà grup´
stanowili pacjenci z rozpoznaniem dojrza∏ego potworniaka – 52% przypadków,
a wÊród niemowlàt do 3 mies. ˝ycia z rozpoznaniem neuroblastoma – 37%.
Nowotwory u noworodków nastr´czajà bardzo du˝e trudnoÊci terapeutyczne. Ze
wzgl´du na niedojrza∏oÊç organizmu najmniej obcià˝ajàcà dla noworodka metodà leczenia
nowotworów litych jest leczenie chirurgiczne, ale jest ono wystarczajàcà metodà
leczenia w nowotworach ∏agodnych i w nowotworach z∏oÊliwych w niskich (I, II stopieƒ)
stadiach zaawansowania (9, 13). Potwierdzajà to badania w∏asne, w których najwi´kszà
grup´ stanowi∏y dzieci leczone wy∏àcznie chirurgicznie (48 pacjentów). W grupie
tej przewa˝a∏y potoworniaki (31 pacjentów) i neuroblastoma w I, II i IV S stadium
zaawansowania (8 pacjentów).
Nale˝y podkreÊliç, ˝e w grupie 28 pacjentów z TM, u 2 pacjentów wystàpi∏y
wznowy co oznacza, ˝e pierwotnie by∏y to potworniaki z∏oÊliwe z elementami YST,
czego nie stwierdzono w badaniu patomorfologicznym. Problem ten podnoszony jest
równie˝ przez innych autorów (6, 8). Dlatego pacjenci ci wymagajà wnikliwej obserwacji
minimum do 3 lat od zabiegu. U jednego z naszych pacjentów wznowa wystàpi-
∏a 2 lata 4 mies. od leczenia operacyjnego. Mimo intensywnego leczenia pacjenta nie
uda∏o si´ uratowaç i zmar∏ w wieku 5 lat.
Nale˝y równie˝ podkreÊliç, ˝e w tej grupie wieku przeprowadzenie zabiegu operacyjnego
wià˝e si´ z du˝ym ryzykiem, o czym Êwiadczà 2 zgony w okresie oko∏ooperacyjnym.
721

722
Danuta Perek i wsp.
U najm∏odszych dzieci nie stosowano chemioterapii. Zwiàzane to by∏o z obawà
przed powik∏aniami towarzyszàcymi podawaniu cytostatyków. Wypracowanie odpowiedniego
sposobu dawkowania tych leków u noworodków i wprowadzenie chemioterapii
do leczenia zawansowanych postaci nowotworów z∏oÊliwych w tej grupie wiekowej
poprawi∏o uzyskiwane wyniki terapii (6, 7, 14).
W badanej grupie chemioterapi´ po∏àczonà z zabiegiem chirurgicznym stosowano
u 11 pacjentów, a jako jedynà metod´ leczenia u 7 pacjentów. We wszystkich przypadkach
dotyczy∏o to dzieci z zaawansowanym procesem chorobowym. U dwanaÊciorga
dzieci w tej grupie uda∏o si´ uzyskaç wyleczenie, w tym u 5 pacjentów z RBL. Nale˝y
podkreÊliç, ˝e ˝adne dziecko nie zmar∏o z powik∏aƒ po chemioterapii.
Nasze badania wykaza∏y, ˝e zastosowanie chemioterapii u dziecka z zaawansowanym
miejscowo ogniskiem pierwotnym pozwala na jego zmniejszenie, a nast´pnie
chirurgiczne usuni´cie. Pozwala to na uzyskanie wyleczenia u wi´kszej liczby pacjentów,
u których nie by∏oby to mo˝liwe bez zastosowania tej metody leczenia.
Stosujàc chemioterapi´ u noworodków nale˝y pami´taç, ˝e wszelkie aspekty
zwiàzane z dystrybucjà, metabolizmem i wydalaniem cytostatyków przebiegajà inaczej
ni˝ u dzieci starszych. Dotyczy to zarówno farmakokinetyki u dzieci zw∏aszcza najm∏odszych,
jak i farmakodynamiki leków. Pod uwag´ nale˝y te˝ braç odr´bnoÊci uwarunkowane
genetycznie (15).
Nale˝y te˝ wziàç pod uwag´ fakt, ˝e w przypadku takiego samego histologicznie
rozpoznania, guzy mogà si´ ró˝niç charakterystykà klinicznà i biologicznà. Dlatego
w ka˝dym przypadku leczenie dziecka musi byç indywidualizowane. Wynika to z danych
z piÊmiennictwa (6, 7) i w∏asnych doÊwiadczeƒ.
Napromienianie odgrywa istotnà rol´ w miejscowym leczeniu guzów litych u dzieci
starszych. Dotyczy to zw∏aszcza guzów mózgu i nowotworów zlokalizowanych
w miejscach, w których chirurgiczne, radykalne usuni´cie ogniska pierwotnego nie jest
mo˝liwe bez wykonania zabiegu okaleczajàcego. U noworodków ze wzgl´du na fakt, ˝e
intensywnie rosnàce tkanki zdrowe sà niemal tak samo wra˝liwe na radioterapi´ jak nowotwór
ta metoda leczenia powinna byç stosowana w wyjàtkowych przypadkach i ze
szczególnà ostro˝noÊcià (16). W naszym materiale w okresie noworodkowym radioterapia
by∏a stosowana wy∏àcznie w przypadku rozpoznania neuroblastoma w stadium
IV i IV S z masywnym zaj´ciem wàtroby, z towarzyszàcymi objawami niewydolnoÊci
krà˝eniowo – oddechowej. Jednak˝e pozytywny efekt uzyskano tyko u pacjentów w IV
S stadium zaawansowania tego nowotworu. U jednego pacjenta by∏a to trwa∏a remisja,
a u drugiego dziecka wystàpi∏a wznowa w nadnerczu, leczona z dobrym efektem.
Z naszych obserwacji i badaƒ innych autorów wynika, ˝e noworodki i najm∏odsze
niemowl´ta z choroba nowotworowà stanowià specyficzna grup´ pacjentów wymagajàcà
indywidualnego leczenia i wnikliwej obserwacji po jego zakoƒczeniu.
WNIOSKI
1. Analiza naszego materia∏u potwierdzi∏a, ˝e wÊród nowotworów u noworodków
i ma∏ych niemowlàt najcz´Êciej wyst´pujà guzy germinalne i neuroblastoma. 2. U noworodków
i m∏odych niemowlàt w zaawansowanej chorobie nowotworowej, podobnie jak
u starszych dzieci chemioterapia pozwala na uzyskanie wyleczenia. 3. W ka˝dym przy-

Guzy u noworodków i ma∏ych niemowlàt. DoÊwiadczenia w∏asne
padku leczenie nowotworu u noworodka musi byç ustalone indywidualnie, stàd powinno
byç prowadzone w wysoko wyspecjalizowanych oÊrodkach. 4. Wszyscy pacjenci po zakoƒczonym
leczeniu niezale˝nie od rodzaju nowotworu powinni byç obserwowani przez
onkologa dzieci´cego.
PIÂMIENNICTWO
1. Isaacs H., jr.: General Survey. [W:] Tumours of the Fetus and Infants. Springer-Verlag,
New York Berln Heidelberg, 2002, 1-4.
2. Lacour B.: Epidémiologie des tumeurs du nouveau-né et du nourisson a partir des données
du Registre Lorrain des Cancers de l’Enfant, 1983-1999. XXVIeme Journee d’Oncologie Pediatrique,
2005, 1-4.
3. Parkes S.E., Muir K.R., Southern I.: Neonatal Tumours: A Thirty-Year Population -Based
Study. Med. Ped. Oncol., 1994, 22, 309-317.
4. Varan A., Byukpamuk´u N., Gogus S. i wsp.: Solid Tumors in the Neonatal Period. Med.
Ped. Oncol., 2001, 37, 341.
5. Crom D.B., Wiliams J.A., Green A.A. i wsp.: Malignancy in the Neonate Med. And. Ped.
Oncol., 1989, 17, 101-104.
6. Perek D.: Nowotwory wieku noworodkowego. Kaliciƒski Piotr (red.) Chirurgia Noworodka.
INVEST-DRUK, 2004, 585-620.
7. Zucker J.M.: Indications du traitement médical dans les tumeurs du nouveau-né, Arch.
Pédiatr., 2001, 8 Suppl 2, 283-286.
8. Gregory H., Reaman and Arcie Bleyer.: Infants and Adolescents with Cancer. Special Considerations.
[W:] Pizzo P.H., Poplack D. Lippincott Raven, 2001, 409-427.
9. Teinturier C., Kalifa C., Hartmann O., Flamant F., Lemerle J.: Neonatal malignant tumors.
Apropos of 75 cases, Arch. Fr. Pediatr., 1992 Mar 49, (3), 187-192.
10. Gurney J.G., Smith M.A., Ross J.A.: Cancer among infants, Cancer Incidence and Survival
among Children and Adolescents, National Cancer Institute, US Seer. Pediatric. Monograph.
1975-1995, Chapter XII, 149-156.
11. Moore S.W., Satage D., Sasco A.I. i wsp.: The epidemiology of neonatal tumours, J. Pediatr.
Surg., 2004 Jul 39, (7), 1150-1151.
12. Xue H., Horowitz J.R., Smith M.B., Lally K.P., Black C.T., Cangir A., Takahashi H., Andrassy
R.J.: Malignant Solid Tumors in Neonates: A 40-Year Review, J. Pediatr. Surg., 1995
Apr., (4), 543-545.
13. Blanco A., Latorre J.J., del Rio A., Izzo C. Del Pozo H.: Tumours in newborns infants, Rev.
Chil. Pediatr., 1991 Mar.-Apr., 62 (2), 107-112.
14. Morgan E., Baum E., Breslown i wsp.: Chemotherapy-related toxicity in infants treated according
to the second Natonal Wilms` Tumor Study. J. Clin. Oncol., 1988, 6, 51-55.
15. Bo˝kowa K., Prokopczyk J. (red.): Podstawy Farmakologii i Farmakoterapii Wieku Rozwojowego.
Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 1997.
16. Halperin E.C.: Neonatal Neoplasms. Intern. J. of Rad. Oncol., Biol. Phsics., 2000, 47, (1),
171-178.
Danuta Perek
Klinika Onkologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
04-730 Warszawa
Al. Dzieci Polskich 20
tel. 022 815 17 79
723

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska 1 , Agnieszka Bro˝yna 1 ,
Danuta Perek 1 , Anna Krenska 2 , Marzena Stypiƒska 1 , Monika Drogosiewicz 1 ,
Marta Perek-Polnik 1 , Olga Rutynowska-Pronicka 1
NOWOTWORY U M¸ODZIE˚Y W WIEKU 15-19 LAT.
BADANIA W¸ASNE
Klinika Onkologii IPCZD Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie1 Kierownik: prof. dr hab. n. med. D. Perek
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii
i Onkologii Collegium Medicum
Uniwersytet Miko∏aja Kopernika, Bydgoszcz2 Kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Wysocki
Streszczenie. Wst´p: m∏odzie˝ z rozpoznanà chorobà nowotworowà powinna budziç szczególne
zainteresowanie, poniewa˝ nowotwory wyst´pujàce w tym wieku ró˝nià si´ w wielu
aspektach od nowotworów wieku dzieci´cego i doros∏ego.
Celem pracy by∏o zbadanie struktury zachorowaƒ, przebiegu choroby i wyników leczenia tej
grupy chorych przeprowadzone w Klinice Onkologii IPCZD.
Materia∏ i metoda: dokonano retrospektywnej analizy historii chorób pacjentów w grupie
wiekowej 15-19 lat leczonych w Klinice Onkologii IPCZD. W analizie uwzgl´dniono: wiek
i p∏eç chorych, struktur´ zachorowaƒ i wyniki leczenia poszczególnych nowotworów.
Wyniki: w okresie od 1998-2004 leczono 207 chorych 110 ch∏opców i 97 dziewczàt. Ârodkowa
wieku leczonych wynosi∏a 16,5 lat. Najliczniejszà grup´ chorych stanowili pacjenci z nowotworami
oÊrodkowego uk∏adu nerwowego (OUN), ch∏oniakami, mi´sakami koÊci i tkanek
mi´kkich. U 7,7% chorych stwierdzono raki a u 1,5% nowotwory pochodzenia p∏odowego.
˚yje 130 spoÊród 207 leczonych, co stanowi 62,8%. 111 pacjentów zakoƒczy∏o
leczenie i pozostaje bez objawów choroby, z okresem obserwacji od 11 miesi´cy do 7 lat
(Êrodkowa 3 lata 11 miesiàcy) od momentu rozpoznania. 19 pacjentów pozostaje w trakcie
leczenia.
W pracy przedstawiono wyniki leczenia dla poszczególnych typów nowotworów, wraz z analizà
przyczyn zgonów.
Wnioski: 1. Cz´stoÊç wyst´powania poszczególnych nowotworów u m∏odzie˝y ró˝ni si´ od
pacjentów w m∏odszej grupie wiekowej. 2. U m∏odzie˝y w wieku 15-19 lat w odró˝nieniu od
dzieci m∏odszych obserwuje si´ wyst´powanie raków. 3. Wyniki leczenia w grupie wiekowej
15-19 lat sà gorsze ni˝ u dzieci m∏odszych. 4. Istnieje koniecznoÊç optymalizacji leczenia

726
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska i wsp.
nowotworów w tej grupie wiekowej. 5. Ze wzgl´du na specyfik´ m∏odzie˝ wymaga odr´bnych
analiz.
S∏owa kluczowe: m∏odzie˝, nowotwory, epidemiologia, leczenie, prze˝ycie
CANCER AMONG ADOLESCENTS 15 – 19 YEARS OF AGE.
OWN EXPERIENCE
Abstract. Background: adolescents aged 15-19 years are variably included in analyses of
childhood cancer. They should be considered separately because tumours that occur in adolescents
differ from those in younger children.
Aim: to describe the distribution of tumour types and treatment results in this group of patients
treated in the Department of Pediatric Oncology at The Children’s Memorial Health Institute.
Methods: retrospective analysis of medical records of patients aged 15-19 years treated in our
institution was performed. It included demographic data, tumour types and treatment results.
Results: between 1998-2004, 207 pts, 110 boys and 97 girls aged 15-19 yrs (median – 16,5
yrs) were treated. Distribution of tumours was as follows: CNS tumours – 74 pts (35,7%),
HD – 18 pts (8,7%), NHL – 13 pts (6,3%), bone tumours – 31 pts (15%), STS – 23 pts
(11,1%), gonadal tumours – 12 pts (5,8%), carcinomas – 16 pts (7,7%), hepatomas – 5
pts (2,4%), neuroblastoma 3pts (1,5%) and other 12 pts (5,8%).
Out of 207 pts 130 are alive (62,8%). Seventy seven (37,2%) pts died – 64 (83,1%) from
disease, 9 (11,6%) from chemotherapy complications, 4 due to other reasons.
111 pts completed treatment and are disease free for 11 months to 7 yrs (median 3 yrs 11
mos) from diagnosis. Nineteen patients are still treated.
Treatment results are as follows: CNS tumours – 58,1%, HD – 88,8%, NHL – 69,2%, bone
tumours – 51,6%, STS – 65,2%, gonadal tumours – 83,3%, carcinomas – 56,25%.
Conclusions: spectrum of malignancies that occur in adolescents 15-19 years of age differs
from younger children. Unlike younger patients epithelial carcinomas of adults are observed
in this age group. Outcome of treatment is inferior to younger patients. Adolescents should
be offered optimal treatment.This specific group should be studied in many aspects.
Key words: adolescents, cancer, epidemiology, treatment, survival
WST¢P
M∏odzie˝ w 15-19 roku ˝ycia z rozpoznanà chorobà nowotworowà powinna budziç
szczególne zainteresowanie poniewa˝ nowotwory wyst´pujàce w tym wieku ró˝nià
si´ w wielu aspektach od nowotworów wieku dzieci´cego i doros∏ego.
Dane amerykaƒskie wykazujà ˝e w tej grupie wieku nowotwory wyst´pujà cz´-
Êciej ni˝ u dzieci m∏odszych. Istniejà równie˝ ró˝nice w cz´stoÊci wyst´powania poszczególnych
rodzajów nowotworów u dzieci i m∏odzie˝y (1).
U m∏odzie˝y nie obserwuje si´ typowych dla dzieci guzów pochodzenia p∏odowego
najcz´Êciej stwierdza si´ ch∏oniaki, guzy gonadalne oraz mi´saki tkanek mi´kkich
i koÊci. Ponad to w obu grupach wieku wyst´pujà ró˝ne podtypy tego samego nowotworu.
Dotyczy to w szczególnoÊci ch∏oniaków oraz mi´saków tkanek mi´kkich (2).
U m∏odzie˝y obserwuje si´ równie˝ zachorowania na raki, choroby typowe dla
wieku doros∏ego, które praktycznie nie wyst´pujà u dzieci m∏odszych (1).

Nowotwory u m∏odzie˝y w wieku 15–19 lat. Badania w∏asne
Najwi´kszy post´p w leczeniu chorób nowotworowych u dzieci dokona∏ si´
w grupie wieku poni˝ej 15 roku ˝ycia. Sta∏o si´ to dzi´ki wprowadzeniu intensywnej
wielolekowej chemioterapii stosowanej w skojarzeniu z leczeniem chirurgicznym i/lub
radioterapià. Popraw´ wyników leczenia zawdzi´czamy równie˝ powstaniem oÊrodków
onkologii dzieci´cej i wprowadzeniu narodowych oraz mi´dzynarodowych, wielooÊrodkowych
badaƒ klinicznych w poszczególnych nowotworach (3).
U m∏odzie˝y w ostatnim dwudziestoleciu nie dokona∏ si´ tak spektakularny post´p
w leczeniu jak to mia∏o miejsce u dzieci m∏odszych. M∏odzie˝, w przeciwieƒstwie
do m∏odszych pacjentów, nie zawsze trafia do oÊrodków dzieci´cych, zdarza si´
˝e jest leczona w oÊrodkach dla doros∏ych. Ponad to wi´kszoÊç protoko∏ów leczniczych
nie uwzgl´dnia chorych mi´dzy 18 a 19 rokiem ˝ycia i tacy pacjenci nie sà w∏àczani
do badaƒ klinicznych co mo˝e t∏umaczyç gorsze wyniki leczenia w tej grupie
chorych,
Generalnie, istnieje mniejsza wiedza o chorobach nowotworowych u m∏odzie˝y.
Problem ten aktualny jest w Polsce i na Êwiecie a w ostatnim okresie wzros∏o
znacznie zainteresowanie chorobami nowotworowymi i jej konsekwencjami u m∏odzie-
˝y. Celem niniejszej pracy by∏o zbadanie struktury zachorowaƒ, przebiegu i wyników
leczenia nowotworów u m∏odzie˝y leczonej w Klinice Onkologii IPCZD.
MATERIA¸ I METODA
Dokonano retrospektywnej analizy historii chorób 207 pacjentów w grupie wiekowej
15-19 lat leczonych w Klinice Onkologii IPCZD w latach 1998-2004.
W okresie 7 lat leczono 207 pacjentów, 110 ch∏opców i 97 dziewczàt w wieku 15-19 lat
(Êrodkowa-16,5 lat)
Analizie poddano: rodzaj choroby nowotworowej, stadium zaawansowania choroby,
wyniki leczenia i przyczyny niepowodzeƒ leczenia.
Wyniki leczenia-prze˝ycie ca∏kowite w poszczególnych nowotworach oceniono za
pomocà metody Kaplana-Meiera.
WYNIKI
Rodzaj choroby nowotworowej
Ryc. 1 przedstawia procentowy rozk∏ad rozpoznaƒ stwierdzanych u naszych chorych.
W tabelach I-V przedstawiono rodzaj wyst´pujàcych nowotworów i ich podtypy
patomorfologiczne.
Stadium zaawansowania choroby nowotworowej
WÊród 133 pacjentów z nowotworami litymi zlokalizowanymi poza oÊrodkowym
uk∏adem nerwowym u 85 (63,9%) stwierdzano zaawansowanà chorob´ nowotworowà
w stadium III i IV. W chorobie Hodgkina u 52% pacjentów stwierdzono III/IVB stopieƒ
zaawansowania wg klasyfikacji Ann Arbor a u 91,6% chorych z nieziarniczymi
ch∏oniakami stadium III i IV wg klasyfikacji Murphy.
727

728
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska i wsp.
nowotwory OUN
inne
5,8%
neuroblastoma
1,5%
2,4%
nowotwory wàtroby
5,8%
nowotwory gonad 6,3% 7,7%
NHL raki
nowotwory koÊci
15,0%
HD
8,3%
MTM
11,1%
Ryc.1. Rodzaje nowotworów u m∏odzie˝y leczonej w Klinice Onkologii IPCZD
Fig. 1. Type of cancer in adolescents treated in Department of Oncology
Children’s Memorial Health Institute
Tabela I. Rodzaje nowotworów oÊrodkowego uk∏adu nerwowego
Table I. Types of central nervous system tumours
Liczba pacjentów – 74
No of patients
%
Glejaki o wysokim stopniu z∏oÊliwoÊci
High grade gliomas
21 (6 GBM) 28
MB / PNET 19 26
WyÊció∏czaki 13 18
Ependymoma (10 anaplastyczne)
(10 anaplastic)
77
Nowotwory germinalne
Germ cell tumours
10 14
Glejaki o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci
Low grade gliomas
6 8
Niezweryfikowane guzy pnia mózgu
Non verified brain stem tumours
4 5
Rak splotu naczyniówkowego
Carcinoma plexus chorioidei
1 1

Nowotwory u m∏odzie˝y w wieku 15–19 lat. Badania w∏asne
Tabela II. Choroba Hodgkina – typy patomorfologiczne. Klasyfikacja wg Rye
Table II. Hodgkin’s Disease – histopathologic calssification acc. to Rye
Choroba Hodgkina Liczba pacjentów – 18 %
Hodgkin’s Disease No of patients
Typ NS 15 83
Typ MC 3 17
Tabela III. Nieziarnicze ch∏oniaki (NHL). Typy patomorfologiczne
Table III. Non Hodgkin’s Lymphoma. Histopathologic types
Liczba pacjentów – 13
No of patients
%
NHL T 3 23
NHL B 10 77
Burkitt Lymphoma 3 30
DLBCL 6 60
ALBCL 1 10
Tabela IV. Rodzaje mi´saków tkanek mi´kkich
Table IV. Soft tissue sarcomas. Histopathologic types
Liczba pacjentów – 23
No of patients
%
RMS 6 26
N-RMS 14 61
PNET 7 50
Sarcoma synoviale 1 7,1
Epithelioid sarcoma 214,3
MPNST 3 21,5
DSCRS 1 7,1
Inne/Other 3 13
Tabela V. Rodzaje nowotworów koÊci
Table V. Types of bone tumours
Nowotwory koÊci Liczba pacjentów – 31 %
Bone tumours No of patients
Osteosarcoma 16 52
Chondrosarcoma 3 9
Ewing sarcoma 1239
729

730
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska i wsp.
Pacjenci z mi´sakami koÊci i tkanek mi´kkich równie˝ trafiali do kliniki z zaawansowanà
chorobà (stadium III i IV). W przypadku mi´saków tkanek mi´kkich
stanowili oni 75% pacjentów a w przypadku mi´saków koÊciopochodnych 95% chorych.
WYNIKI LECZENIA
SpoÊród 207 leczonych ˝yje 130, co stanowi 62,8%.
Zmar∏o 77 pacjentów, co stanowi 37,2%, w tym – 9 (11,6%) z powodu powik∏aƒ
chemioterapii, 4 z innych powodów, bez objawów choroby nowotworowej.
Stu jedenastu pacjentów zakoƒczy∏o leczenie i pozostaje w obserwacji, bez objawów
choroby od 11 miesi´cy do 7 lat (Êrodkowa 3 lata11miesi´cy) od rozpoznania
i Êrodkowà 3 lata od zakoƒczonego leczenia. Dziewi´tnastu pacjentów pozostaje
w trakcie leczenia.
WÊród pacjentów z guzami oun ˝yje 58,1% pacjentów, z HD – 88,8%, z NHL –
69,2%, z guzami koÊci – 51,6%, z MTM – 65,2%, z guzami gonad – 83,3%, z rozpoznaniem
raka – 56,25%.
Ryc. 2, 3 przedstawia krzywe prze˝yç wg Kaplana Meiera w poszczególnych nowotworach
i w ca∏ej grupie.
OS Lata
Ryc. 2. Krzywe prze˝yç wg Kaplana-Meiera w poszczególnych nowotworach
Fig. 2. Overall survival in particular cancer type
nowotwory gonad
gonadal tumours
MTM
STS
nowotwory koÊci
bone tumours
NHL
HD
nowotwory OUN
CNS tumours

Nowotwory u m∏odzie˝y w wieku 15–19 lat. Badania w∏asne
Ryc. 3. Krzywa prze˝yç wg Kaplana-Meiera dla ca∏ej grupy
Fig. 3. Overall survival for the whole group
DYSKUSJA
Wiarygodne, oparte na du˝ej grupie pacjentów dane epidemiologiczne dotyczàce
nowotworów u m∏odzie˝y pochodzà z trzech rejestrów: Anglii, Skandynawii i Stanów
Zjednoczonych. W latach 1989-1995 w rejestrze Skandynawii odnotowano 1 736 przypadków
nowotworów u m∏odzie˝y (4).
W rejestrze angielskim obejmujàcym pacjentów z pó∏nocnych regionów Wielkiej
Brytanii zarejestrowano w latach 1968-1995 902 przypadki (5) a w badaniach Bircha
zanotowano w Anglii w latach 1979-1997 9 307 przypadków (2).
W Stanach Zjednoczonych w Narodowym Instytucie Raka dane epidemiologiczne
nowotworów i ich analiza prowadzone sà w ramach programu SEER (Survailance,
Epidemiology, End-Results). W rejestrze tym w okresie obejmujàcym 20 lat (1975-95)
odnotowano 4500 przypadków nowotworów w grupie wieku 15-19 lat (1).
Na podstawie danych z tych rejestrów wynika, ˝e zachorowalnoÊç na nowotwory
w tej grupie wiekowej wynosi od 150-200 na 1 milion. Analiza danych SEER wskazuje
równie˝, ˝e w tej grupie wieku wzrasta o 0,9% rocznie zachorowalnoÊç na nowotwory,
czego nie stwierdza si´ w m∏odszej grupie wiekowej.
W Polsce prowadzony jest rejestr chorób nowotworowych u doros∏ych i dzieci ale
brak jest piÊmiennictwa dotyczàcego epidemiologii tych schorzeƒ u m∏odzie˝y.
Z danych pochodzàcych z naszej Kliniki nie mo˝na okreÊliç cz´stoÊci wyst´powania
nowotworów u m∏odzie˝y. W naszym materiale stanowi∏y one ok. 15% leczonych
pacjentów.
731

732
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska i wsp.
Nowotwory u m∏odzie˝y wg danych amerykaƒskich wyst´pujà z takà samà cz´stoÊcià
u obu p∏ci (1). Natomiast w Anglii cz´Êciej stwierdza si´ je u ch∏opców.(2)
W naszym materiale rozk∏ad zachorowaƒ u ch∏opców i dziewczàt by∏ podobny we
wszystkich nowotworach. Stwierdzono natomiast przewag´ ch∏opców w przypadku
mi´saków koÊci, nieziarniczych ch∏oniaków i guzów mózgu i przewag´ dziewczàt
w przypadku choroby Hodgkina co potwierdzajà inni autorzy (1,2,6,7).
Wydawa∏oby si´, ˝e m∏odzie˝ i dzieci m∏odsze zapadajà na podobne choroby nowotworowe
jednak cz´stoÊç wyst´powania poszczególnych nowotworów w obu grupach
wiekowych jest ró˝na. Z badaƒ epidemiologicznych prowadzonych w USA wynika,
˝e u m∏odzie˝y najcz´Êciej wyst´pujà; ziarnica (19%), guzy zarodkowe gonadalne
(14%), guzy oÊrodkowego uk∏adu nerwowego (10%), nieziarnicze ch∏oniaki (7%), raki
tarczycy (7%), czerniaki (7%), ALL (6%).
W naszym materiale najliczniej reprezentowane sà nowotwory oun. Spowodowane
jest to najprawdopodobniej tym, ˝e Klinika Onkologii IPCZD jest koordynatorem
leczenia guzów oun w Polsce. Rozk∏ad pozosta∏ych nowotworów litych jest podobny
do tych z badaƒ amerykaƒskich.
WÊród nowotworów z∏oÊliwych oÊrodkowego uk∏adu nerwowego u doros∏ych
stwierdza si´ najcz´Êciej glejaki o wysokim stopniu z∏oÊliwoÊci, bardzo rzadko wyst´pujà
nowotwory typu Medulloblastoma/PNET (8). U dzieci najcz´Êciej stwierdza si´
glejaki o niskim stopniu z∏oÊliwoÊci a z nowotworów z∏oÊliwych medulloblastoma /
PNET. Z danych Survailance, Epidemiology, End-Results (SEER) wynika, ˝e u m∏odzie˝y
najcz´Êciej wyst´pujà glejaki.
U naszych pacjentów przewag´ stanowili chorzy z glejakami o wysokim stopniu
z∏oÊliwoÊci oraz Medulloblastoma / PNET.
U dzieci i m∏odzie˝y istniejà równie˝ ró˝nice w wyst´powaniu ró˝nych podtypów
patomorfologicznych tego samego nowotworu. I tak u m∏odzie˝y wÊród ch∏oniaków
najcz´Êciej stwierdza si´ rozlanego olbrzymiokomórkowego ch∏oniaka z komórek
B a u dzieci m∏odszych ch∏oniaka limfoblastycznego i typu Burkitta (9) a w obr´bie
mi´saków tkanek mi´kkich u m∏odzie˝y dominujà guzy o budowie innej ni˝ pochodzenia
z mi´Êni poprzecznie prà˝kowanych (non rhabdomyosarcoma), które u dzieci m∏odszych
stanowià 20-25% wszystkich mi´saków tkanek mi´kkich. (2,10)
Dane te potwierdzajà nasze obserwacje. Tylko dwóch chorych stwierdzono ch∏oniaka
typu Burkitta a wÊród mi´saków tkanek mi´kkich rhabdomyosarcoma stanowi-
∏y 25% mi´saków tkanek mi´kkich.
Prze˝ycia 5-letnie w nowotworach u m∏odzie˝y wynoszà ok. 77% (1).
Najgorsze wyniki leczenia obserwuje si´ u m∏odzie˝y w bia∏aczkach, ch∏oniakach,
nowotworach oÊrodkowego uk∏adu nerwowego i mi´sakach. Sà one gorsze ni˝
u dzieci m∏odszych (3). W nowotworach oun tylko dzieci poni˝ej 3 roku ˝ycia rokujà
podobnie êle jak m∏odzie˝.
W nowotworach pochodzenia embrionalnego jak nephroblastoma, neuroblastoma
czy rhabdomyosarcoma rokowanie pogarsza si´ z wiekiem i u m∏odzie˝y jest znamiennie
niekorzystne w porównaniu z dzieçmi m∏odszymi. Wià˝e si´ to najprawdopodobniej
z niekorzystnymi czynnikami biologicznymi guza (11).
DoÊç dobre rokowanie u dzieci, m∏odzie˝y i doros∏ych obserwuje si´ w chorobie
Hodgkina (12) i nowotworach germinalnych z lokalizacjà gonadalnà (13).

Nowotwory u m∏odzie˝y w wieku 15–19 lat. Badania w∏asne
Istnieje niewiele danych dotyczàcych przebiegu choroby i leczenia raków u dzieci
i m∏odzie˝y. Uwa˝a si´, ˝e w m∏odym wieku nowotwory te sà wynikiem nabytej mutacji
bàdê istniejàcej ju˝ mutacji germinalnej co wià˝e si´ z wczesnym ujawnieniem si´ raka
i najprawdopodobniej z∏ym rokowaniem.
W naszym materiale najlepsze wynik leczenia uzyskaliÊmy w chorobie Hodgkina,
i guzach zarodkowych gonadalnych odpowiednio 88,8% i 83,3%. Nasze wyniki
w pozosta∏ych nowotworach sà podobne jak w SEER ale okres obserwacji u naszych
pacjentów jest krótszy i istnieje prawdopodobieƒstwo, ˝e ulegnà one pogorszeniu.
Gorsze wyniki leczenia w tej grupie chorych mogà byç spowodowane wieloma
czynnikami: biologià nowotworu, zaawansowanà chorobà w momencie rozpoznania
i leczeniem poza obowiàzujàcymi protoko∏ami oraz powik∏aniami leczenia.
Ponad po∏owa pacjentów leczonych w naszej Klinice rozpoczyna∏o leczenie w III
i IV stadium zaawansowania choroby. Dotyczy∏o to g∏ównie pacjentów z nieziarniczymi
ch∏oniakami, 91% z nich rozpoczyna∏o leczenie w III i IV stadium oraz mi´sakami
tkanek mi´kkich i koÊci. Zaawansowanà chorob´ rozpoznawano równie˝ u pacjentów
z rakami.
Zosta∏o udokumentowane, ˝e wyniki leczenia sà lepsze w przypadku gdy m∏odzie˝
leczona jest w oÊrodkach onkologii dzieci´cej lub oddzia∏ach posiadajàcych du-
˝e doÊwiadczenie w leczeniu chorób nowotworowych.(14,15,16) Uwa˝a si´, ˝e najkorzystniejsze
jest leczenie dzieci w ramach prowadzonych badaƒ klinicznych z mo˝liwie
bezwzgl´dnym przestrzeganiem prawid∏owego dawkowania leków i przerw mi´dzy
kuracjami. Nale˝y równie˝ przywiàzywaç ogromnà wag´ do leczenia wspomagajàcego.
Ponad 95% dzieci z rozpoznanà chorobà nowotworowà w Stanach Zjednoczonych
leczonych jest w oÊrodkach uczestniczàcych w programach badaƒ klinicznych.
Natomiast tylko 10% m∏odzie˝y uczestniczy w tego rodzaju badaniach (17, 18).
Przyczyn tego zjawiska jest wiele. Nale˝à do nich: przekonanie, ˝e m∏odzie˝ nie
b´dzie przestrzega∏a regu∏ programu leczenia, rokowanie jest pomyÊlne a wi´c mo˝na
leczyç pacjenta poza protoko∏em, brak mo˝liwoÊci umieszczenia pacjenta w programie
badaƒ naukowych z powodu wieku powy˝ej 18 roku ˝ycia, leczenie chorego z nowotworem
typowym dla wieku dzieci´cego w oÊrodkach dla doros∏ych bàdê oddzia∏ach
o ma∏ym doÊwiadczeniu.
Uzyskiwanie gorszych wyników leczenia u m∏odzie˝y przemawiajà za tym, ˝e
m∏odzie˝ powinna zostaç obj´ta specjalnà opiekà umo˝liwiajàcà dost´p do leczenia
zgodnego z aktualnym stanem wiedzy (19).
Brak jest danych co do uczestnictwa m∏odzie˝y w programach badaƒ klinicznych
w Europie i Polsce ale najprawdopodobniej jest to taki sam problem jak w Stanach
Zjednoczonych.
Pacjenci w naszym materiale leczeni byli zgodnie z obowiàzujàcymi dla danego
nowotworu protoko∏ami. ObserwowaliÊmy niestety nieprzestrzeganie terminów kolejnych
kuracji, opóênienie zg∏aszania si´ do kliniki z powodu powik∏aƒ – dysymulacj´
pojawiajàcych si´ objawów, ukrywanie goràczki czy biegunki.
Z powodu powik∏aƒ leczenia zwiàzanych przede wszystkim ze zbyt póênym zg∏oszeniem
si´ do szpitala zmar∏o 9 naszych pacjentów.
733

734
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska i wsp.
WNIOSKI
1. Cz´stoÊç wyst´powania poszczególnych grup nowotworów u m∏odzie˝y ró˝ni
si´ od wyst´pujàcych u pacjentów m∏odszych.
2. U m∏odzie˝y w wieku 15-19 lat w odró˝nieniu od dzieci m∏odszych obserwuje
si´ wyst´powanie raków.
3. Wyniki leczenia w grupie wiekowej 15-19 lat sà gorsze ni˝ u dzieci m∏odszych.
4. Istnieje koniecznoÊç optymalizacji leczenia nowotworów w tej grupie wieku.
PIÂMIENNICTWO
1. Smith M.A., Gurney J.G., Ries L.A.G.: Cancer among adolescents 15-19 years old. [w:] Ries
L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G. editors, Cancer and survival among children and adolescents:
United States SEER Program NIH (Pub. No 99-4649); 1999 pp 157-164.
2. Birch J.M., Alston R.D., Kelsey A.M. i wsp.: Classification and incidence of cancer in adolescents
and young adults in England 1979-1997; Br. J. Cancer, 2002, 87, 1267-1274.
3. Bleyer W.A.: Cancer in older adolescents and young adults: epidemiology, diagnosis, treatment,
survival and importance of clinical trials. Med. Pediatr. Oncol., 2002, 38, 1-10.
4. Coebergh J.W.W., Van Dijck J.A.M.M., Janssen-Heijnen M.L.G. i wsp.: The Netherlands
Cancer Registry; Childhood cancer in the Netherlands 1989-1997, Utrecht: Association of
Comprehensive Cancer Centers 2000.
5. Cotterill SJ, Parker L, Malcolm AJ i wsp.: Incidence and survival for cancer in children and
young adults in the North of England 1968-1995. Report from the Northern Region Young
Persons’ Malignant Disease Registry: Br. J. Cancer 2000, 83: 397-403.
6. Reaman G., Bonfiglio J., Krailo A. i wsp.: Cancer in adolescents and young adults; Cancer
1993, 71 (10 Suppl), 3206-3209.
7. Stiller C.: Epidemiology of cancer in adolescents. Med. Pediatr. Oncol., 2002, 3, 149-155.
8. Levin V.A., Leibel S.A., Gutin P.H.: Neoplasms of the central nervous system. [w:] De Vita
VT Jr, Hellman S, Rosenberg S.A., eds: Cancer: Principles and Practice of 9.
9. Oncology; 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp 2100-2160.
10. Mc Nally R.I.Q., Roman F., Cartwnigh R.A.: Leukemias and Lymphomas: time trends in
the UK 1984-1993 Cancer Causes Control., 1999, 10, 35-42.
11. Whyte F., Smith L.A.: A literature review of adolescence and cancer. Eur. J. Cancer 1997,
6, 137-146.
12. Constine L.S., Paidas C., Schwrtz C.L. i wsp.: Pediatric Solid Tumors. In Rubin P (ed): Clinical
Oncology, 8-th edition. Philadelphia, PA: WB Saunders 2000, 336-356.
13. Keneddy B.J., Loeb V., Peterson V. i wsp.: Survival in Hodgkin’s disease by age and stage.
Med. Padiatr. Oncol., 1992, 20:100.
14. Barr R.: On cancer control and the adolescent. Med. Pediatr. Oncol., 32, 404-410.
15. Bleyer W.A., Tajeda H., Murphy S.M. i wsp.: National cancer clinical trials Children have
equal success; adolescents do not. J. Adolesc. Health, 1997, 21, 366-373.
16. Nachman J., Sather H.N., Buckley J.D. i wsp.: Young adults 16-21 years of age at diagnosis
entered onto Children’s Cancer Group acute lymphoblastic leukemia and acute myeloblastic
leukemia protocols. Results of treatment. Cancer., 1993, 71, (10 Suppl): 3377-3385.
17. Collette L., Sylvester R.J., Stenning S.P. i wsp.: Impact of treating institution on survival
of patients with poor prognosis metastatic non semitomatous germ cell tumors. J. Natl. Cancer.
Inst., 1999, 91, 839-846.

Nowotwory u m∏odzie˝y w wieku 15–19 lat. Badania w∏asne
18. Bleyer W.A.: the adolescent gap in cancer treatment. J. Registry. Manage., 1996, 23, 114-
-115.
19. Hallis R., Morgan S.: The adolescent with cancer – at edge of no men’s land. Lancet. Oncol.,
2001, 2, 43-48.
20. Whiteson M.: The Teenage Cancer Trust – advocating a model for teenage cancer services.
Eur. J. Cancer 2003, 39, 2688-2694.
Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska
Klinika Onkologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
04-730 Warszawa
Al. Dzieci Polskich 20
tel. 022 815 17 74, 022 815 17 87
e-mail: b.dembowska@czd.pl
735

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Katarzyna Sznurkowska 1 Rados∏aw Lenckowski 2 ,
Stefan Popadiuk 1 Ma∏gorzata Szumera 1 , Joanna Renke 1 , MariaKorzon 1
OCENA STOPNIA ANGIOGENEZY
W MI¢SAKU KOÂCIOPOCHODNYM U DZIECI
Klinika Pediatrii Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej Akademii Medycznej
w Gdaƒsku1 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Korzon
Zak∏ad Patomorfologii
Szpitala Wojewódzkiego w Gdaƒsku2 Kierownik: M. ¸aba
Streszczenie. Wst´p: angiogeneza nowotworowa jest wa˝nà cechà biologicznà nowotworów
umo˝liwiajàcà ich rozwój, progresj´ i tworzenie przerzutów. Stopieƒ angiogenezy wydaje si´
byç istotnym czynnikiem rokowniczym w wielu guzach litych u doros∏ych i dzieci. Istniejà
równie˝ doniesienia na temat jej znaczenia w mi´saku koÊciopochodnym. Oznaczanie Êredniej
g´stoÊci naczyniowej w guzie oraz stopnia ekspresji czynnika wzrostu Êródb∏onka naczyƒ
(VEGF) sà najcz´stszymi metodami oceny angiogenezy.
Celem pracy by∏a ocena stopnia angiogenezy w osteosarcoma u pacjentów leczonych w naszym
oÊrodku, na podstawie Êredniej liczby mikronaczyƒ w guzie (microvessel density-
-MVD) oraz ekspresji VEGF.
Materia∏ i metody: dokonano retrospektywnej analizy preparatów histopatologicznych od
16 pacjentów w wieku 9-18 lat (mediana 13,5), leczonych z powodu mi´saka koÊciopochodnego
w Klinice Pediatrii Gastroenterologii i Onkologii Dzieci´cej Akademii Medycznej
w Gdaƒsku w latach 1997-2004.
Na podstawie badania immunohistochemicznego, przy u˝yciu przeciwcia∏a monoklonalnego
anty CD-34 i reakcji barwnej wyznakowano naczynia, które nast´pnie policzono przy powi´kszeniu
200 x w 3 polach widzenia u ka˝dego pacjenta. Ponadto w tych samych preparatach
przy u˝yciu metody immunohistochemicznej oceniono pó∏iloÊciowo ekspresj´ VEGF.
Pacjentów podzielono nad 2 grupy pod wzgl´dem obecnoÊci przerzutów. Porównano tak˝e
wymienione parametry w grupie pacjentów ˝yjàcych oraz pacjentów, którzy zmarli.
Wyniki: spoÊród 16 pacjentów 5 zmar∏o, ˝yje 11, czas obserwacji 19-100mcy (mediana 52
miesiàce). Ârednia g´stoÊç naczyniowa w ca∏ej badanej grupie wynosi 25-87 (46, ± 16,5).
Nie stwierdzono istotnej ró˝nicy pomi´dzy MVD w grupie pacjentów z przerzutami i bez
przerzutów. Ârednia g´stoÊç naczyƒ w tych grupach wynosi odpowiednio 46,8 ± 22,7 i 45,2
± 7,0 i. U pacjentów, którzy zmarli Êrednia liczba naczyƒ wynosi 47,1 ± 21,0 a w grupie pacjentów
˝yjàcych 44,3 ± 5,9. Ró˝nice te nie sà statystycznie znamienne. U wszystkich pacjentów
stwierdzano dodatnià ekspresj´ VEGF. U 1 pacjenta (6%) stopieƒ ekspresji by∏ ni-

738
Katarzyna Sznurkowska i wsp.
ski, u pozosta∏ych pacjentów stopieƒ ekspresji by∏ Êredni lub wysoki. MVD w grupie z wysokim
stopniem VEGF by∏o wy˝sze ni˝ w grupie ze Êrednim i niskim stopniem VEGF – wynosi∏o
odpowiednio 51,8 ± 18,7 i 39,2 ± 14,2. Ró˝nice nie by∏y znamienne statystycznie
Wnioski: w badanej grupie pacjentów z mi´sakiem koÊciopochodnym nie stwierdza si´ ró˝nicy
w stopniu angiogenezy ani w zale˝noÊci od wyniku leczenia,ani obecnoÊci przerzutów.
S∏owa kluczowe: mi´sak koÊciopochodny, angiogeneza, czynnik wzrostu Êródb∏onka naczyƒ,
Êrednia g´stoÊç naczyniowa
ASSESSMENT OF ANGIOGENESIS IN CHLIDREN’ S OSTEOSARCOMA
Abstract. Introduction: tumour angiogenesis is one of the most important hallmarks of cancer,
which enables its development, progression and metastasing. The extent of angiogenesis
seems to be an essential prognostic factor in many solid tumours of children and adults.
There have also been reports on the significance of angiogenesis in osteosarcoma. The most
common methods to estimate angiogenesis is assessment of microvessel density (MVD)
and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression.
Aim: the aim of the study was assessment of angiogenesis in osteosarcoma patients treated
in our centre on the basis of MVD and VEGF expression.
Patients and methods: histopathological specimens of 16 patients with osteosarcoma aged 9-18
years (median 13,5), treated in Department of Paediatrics, Paediatric Gastroenterology and
Paediatric Oncology of Medical University in Gdaƒsk, between 1997-2004, were studied
rertospectively. Immunochemistry was performed using anti CD34 monoclonal antibody and
chromogen to highlight vessels, which were counted at 200 x magnification on 3 microscopic
fields. In the same specimens VEGF expression was evaluated semiquantitively using immunohistochemical
method. Patients were divided into two groups depending on presence of metastases.
The two parameters were also compared in patients who died and the survivors.
Results: 11 of 16 patients are alive, with time of follow up 19-100 months (median 52). Five
children died. Mean vascular density ranged from 25 to 87 (46 ± 16,5). No significant
statistical difference in microvessel density between metastatic and non-metastatic patients
was observed. Microvessel density in these groups is 46,8 ± 22,7 and 45,2 ± 7,0 respectively.
In the group of survivors MVD was 44,3 ± 5,9, in patients who died it was 47,1 ± 21,0
showing no significant statistical difference. In all patients positive VEGF expression was
seen. Only one patient presented low expression of VEGF, the rest had high or medium degree
of VEGF expression. MVD in the group with high expression of VEGF was higher
than in the group with low and medium expression of VEGF. It was 51,8 ± 18,7 and 39,2
± 14,2. The difference was not significant.
Conclusions: in the presented group of patients no differences in the extent of angiogenesis
were seen in relataion to treatment outcome or presence of metastases.
Key words: osteosarcoma, angiogenesis, vascular endothelial growth factor, microvessel
density
WST¢P
Angiogeneza nowotworowa stanowi od wielu lat przedmiot zainteresowania onkologów.
Ju˝ na poczàtku ubieg∏ego stulecia Goldman odkry∏, ˝e nowotwory majà w∏asne
autonomiczne unaczynienie, a w 1971 Folkman udowodni∏ w doÊwiadczalnej pra-

Ocena stopnia angiogenezy w mi´saku koÊciopochodnym u dzieci
cy, ˝e nowotwór bez w∏asnego unaczynienia nie mo˝e osiàgaç rozmiarów powy˝ej 1-2
mm Êrednicy (1, 2). Autor ten jest pionierem badaƒ nad angiogenezà, a wspomniana
praca jest cytowana przez niemal wszystkich autorów podejmujàcych zagadnienie
tworzenia naczyƒ w nowotworach.
Angiogeneza jest uznana za jednà z 6 cech fenotypu nowotworowego, umo˝liwiajàcà
autonomiczny, niekontrolowany rozwój guza (3).
Najstarszà i najcz´Êciej stosowanà metodà oceny angiogenezy nowotworowej jest
okreÊlanie liczby naczyƒ w tkance nowotworowej (microvessel density-MVD) po ich
wyznakowaniu przy u˝yciu reakcji immunohistochemicznych. Nale˝y ona do metod
bezpoÊrednich, oceniajàcych proces tworzenia naczyƒ w koƒcowym etapie.
W miar´ rozwoju wiedzy na temat angiogenezy nowotworowej i poznawania substancji
stymulujàcych i hamujàcych tworzenie naczyƒ w tkance guza opracowano tzw
poÊrednie metody oceny angiogenezy. Polegajà one na okreÊleniu st´˝enia cytokin bioràcych
udzia∏ w angiogenezie w p∏ynach ustrojowych lub ich ekspresji w tkance nowotworowej.
Najcz´Êciej wykorzystuje si´ w tym celu okreÊlenie st´˝enia lub ekspresji czynnika
wzrostu Êródb∏onka naczyƒ-VEGF, który jest najsilniejszym i jedynym swoistym
stymulatorem angiogenezy (4).
W przeciwieƒstwie do publikacji na temat angiogenezy w nowotworach u ludzi
doros∏ych piÊmiennictwo dotyczàce nowotworów u dzieci jest niezbyt liczne, choç
w ostatnich latach pojawia si´ coraz wi´cej doniesieƒ na ten temat. Istniejà równie˝ pojedyncze
badania dotyczàce angiogenezy w mi´saku koÊciopochodnym (5,6,7).
Mi´sak koÊciopochodny jest najcz´stszym z∏oÊliwym nowotworem koÊci (60%).
ZachorowalnoÊç na osteosarcoma wynosi 5,6 / milion populacji. Najcz´Êciej wyst´puje
w wieku 10-20 lat, dotyczy wi´c równie˝ m∏odych doros∏ych. Zlokalizowany jest
w przewa˝ajàcej liczbie przypadków w koÊciach d∏ugich zw∏aszcza w koÊci udowej
i piszczelowej. W 20% przypadków w momencie rozpoznania stwierdza si´ przerzuty
odleg∏e, g∏ównie do p∏uc. Mimo leczenia skojarzonego opartego na chemioterapii i leczeniu
operacyjnym wyniki leczenia mi´saka koÊciopochodnego sà nadal niezadawalajàce.
Intensywna angiogeneza jako jeden z potencjalnych czynników odpowiadajàcych
za biologicznà z∏oÊliwoÊç nowotworów mog∏aby wyjaÊniaç du˝à sk∏onnoÊç tego
nowotworu do tworzenia przerzutów, które stanowià g∏ównà przyczyn´ niepowodzeƒ
leczenia (8).
MATERIA¸ I METODY
Pacjenci
Badanà grup´ stanowi∏o 16 pacjentów: 5 dziewczynek i 11 ch∏opców z rozpoznaniem
mi´saka koÊciopochodnego, leczonych w latach 1997-2004 w Klinice Pediatrii
Gastroenterologii i Onkologii Dzieci´cej w Gdaƒsku. Wiek chorych zawiera∏ si´ w przedziale
od 9-18 (mediana 13,5 lat).
U wszystkich pacjentów zastosowano leczenie skojarzone polegajàce na wst´pnej
chemioterapii, zabiegu operacyjnym oraz chemioterapii pooperacyjnej. Leczenie pacjentów
poddano randomizacji stosujàc dwa rodzaje chemioterapii: SFOP(MTX 12 g/m2 x7,
ADM-70 mg/m2 x 2) i EORTC-(ADM-25 mg/m2 x 3, CDDP 100 mg /m2 x 1-3 cykle).
739

740
Katarzyna Sznurkowska i wsp.
Badania histologiczne i immunohistochemiczne
Wykorzystano archiwalny materia∏ histopatologiczny pochodzàcy z diagnostycznych
biopsji.
Materia∏ tkankowy utrwalano w 4% formalinie przez 24-72 godziny, odwadniano
przy u˝yciu alkoholu etylowego, a nast´pnie zatopiano w parafinie. Po skrojeniu bloków
na skrawki gruboÊci 4 µm materia∏ poddano rutynowemu barwieniu hematoksylinà
i eozynà. Nast´pnie dokonywano selekcji skrawków – wybierano te, które zawiera∏y
˝ywe utkanie nowotworowe, bez martwicy.
Dla oceny ekspresji VEGF zastosowano poliklonalne przeciwcia∏o królicze przeciw
VEGF firmy Santa-Cruz (klon-A) reagujàce z N koƒcowym fragmentem peptydowym
ludzkiego Êródb∏onkowego czynnika wzrostu.
Do wyznakowania naczyƒ przy obliczaniu Êredniej g´stoÊci naczyƒ w skrawkach
(MVD – microvessel density) u˝yto monoklonalne przeciwcia∏o mysie przeciw antygenowi
CD34 firmy DAKO(klon QB End 10).
W obu badaniach antygeny odkrywano poprzez inkubacj´ skrawków w buforze
cytrynianowym w temperaturze 95 stopni.
Nast´pnie u˝yto przeciwcia∏ wtórnych oraz kompleksu streptawidyna – peroksydaza
(system LSAB, K 675, DAK) dla wykrycia kompleksów antygen – przeciwcia∏o,
a dla ich uwidocznienia zastosowano reakcj´ barwnà wykorzystujàcà jako chromogen
diaminobenzydyn´ (DAB).
Kontrola negatywna polega∏a na wykonaniu tej samej procedury z u˝yciem surowicy
nieimmunizowanej myszy w miejsce przeciwcia∏a pierwotnego.
Barwienie immunohistochemiczne wykonywano w Zak∏adzie Patomorfologii Akademii
Medycznej w Gdaƒsku (Kierownik Zak∏adu dr hab. Kazimierz JaÊkiewicz).
Dla oznaczenia Êredniej g´stoÊci naczyƒ w tkance nowotworowej wybierano miejsca
o subiektywnie najwi´kszej liczbie naczyƒ (tzw.hot spots) przy powi´kszeniu 40x,
a nast´pnie 100 x zgodnie z procedurà opisywanà przez Weidnera (8) Nast´pnie przy
powi´kszeniu 200x, naczynia liczono „r´cznie” w 3 polach widzenia. Z otrzymanych
wyników wyliczano Êrednià arytmetycznà.
Ryc. 1. Naczynia wyznakowane za pomocà
przeciwcia∏ anty-CD 34 w tkance nowotworu
widoczne w powi´kszeniu 200 x –
obraz z mikroskopu Êwietlnego
Fig. 1. Vessels highlighted in tumour tissue
using anti CD-34 antibody visible at 200
x magnification-microscopic picture

Ocena stopnia angiogenezy w mi´saku koÊciopochodnym u dzieci
Stopieƒ ekspresji VEGF oceniano w mikroskopie Êwietlnym przy powi´kszeniu
400 x na podstawie odsetka komórek immunoreaktywnych, a wynik wyra˝ano pó∏ilo-
Êciowo:
+1–5-20% – komórek immunoreaktywnych
+2 – 20-50% – komórek immunoreaktywnych
+3 – powy˝ej 50% – komórek immunoreaktywnych
Pacjentów podzielono na dwie grupy : z przerzutami i bez przerzutów W obu grupach
porównano podane powy˝ej parametry angiogenezy. Wymienione parametry angiogenezy
porównano tak˝e i w grupie dzieci ˝yjàcych z grupà pacjentów zmar∏ych.
Ró˝nice rozk∏adu g´stoÊci naczyniowej w ww grupach weryfikowano testem U
Manna-Whitneya.
WYNIKI
SpoÊród 16 pacjentów zmar∏o 5 (32%), 11 (68%) ˝yje z czasem obserwacji 19-100
miesi´cy (mediana 52).
ObecnoÊç przerzutów stwierdzono u 9 (56%) pacjentów.
Ârednia g´stoÊç naczyƒ w tkance nowotworowej (MVD) w ca∏ej badanej grupie
zawiera si´ w przedziale 25-87 (46,0 ± 16,5), mediana 44.
Nie stwierdzono istotnej ró˝nicy pomi´dzy Êrednià g´stoÊcià naczyƒ w grupie pacjentów
z przerzutami i bez przerzutów, która wynosi w tych grupach odpowiednio
45 ±7,0 i 46 ±22,7. U pacjentów, którzy zmarli Êrednia g´stoÊç naczyƒ wynosi∏a
44,3 ± 5,9, a w grupie pacjentów ˝yjàcych 47,1 ± 21. Ró˝nice te nie by∏y znamienne
statystycznie. U wszystkich pacjentów stwierdzono dodatnià ekspresj´ VEGF. Tylko
u 1 dziecka stopieƒ ekspresji by∏ niski, u pozosta∏ych stwierdzano Êrednià lub wysokà
ekspresj´ guza.
W grupie z wysokà ekspresjà VEGF Êrednia g´stoÊç naczyƒ wynosi∏a 51,8 ± 18,7,
a w grupie ze Êrednim i niskim stopniem ekspresji 39,2 ± 14,2. Ró˝nica nie by∏a statystycznie
znamienna.
741
Ryc. 2. VEGF obecny w b∏onach i cytoplazmie
komórek nowotworu., przy powi´kszeniu
400x
Fig. 2. VEGF present in membranes and cytoplasm
in cells of neoplasm at 400x magnification

742
Katarzyna Sznurkowska i wsp.
DYSKUSJA
OkreÊlenie zwiàzku angiogenezy z klinicznymi i morfologicznymi czynnikami
z∏oÊliwoÊci nowotworów jest najwa˝niejszym problemem poruszanym przez badaczy
zajmujàcych si´ tym zagadnieniem. PodkreÊla si´ tak˝e znaczenie g´stoÊci naczyniowej
w guzie nowotworowym jako czynnika prognostycznego.
Dodatnià korelacj´ pomi´dzy MVD a klinicznymi cechami z∏oÊliwoÊci wykazano
w bardzo wielu nowotworach u ludzi doros∏ych, przede wszystkim w raku sutka, jelita
grubego, ˝o∏àdka, gruczo∏u krokowego, szyjki macicy (10, 11, 12).
Wyniki badaƒ innych autorów nie potwierdzajà jednak tych zale˝noÊci (13, 14).
Za rozbie˝noÊç wyników mo˝e odpowiadaç trudnoÊç wystandaryzowania metody
oznaczania MVD, która jest jej najpowa˝niejszà jej wadà.
Podobnie jak w przypadku oceny g´stoÊci naczyniowej wyniki badaƒ na temat
ekspresji VEGF jako wyznacznika biologicznej z∏oÊliwoÊci guzów sà rozbie˝ne. Istniejà
prace wykazujàce dodatnià korelacj´ pomi´dzy stopniem ekspresji VEGF a klinicznymi
cechami z∏oÊliwoÊci nowotworu takimi jak stopieƒ zaawansowania, tworzenie
przerzutów i progresja choroby (15, 16). Badania innych autorów nie potwierdzajà
tych obserwacji (17, 18, 19). Ró˝nice zdaƒ mo˝na wyt∏umaczyç bardzo du˝à z∏o˝ono-
Êcià procesu angiogenezy, w który zaanga˝owane sà liczne zwiàzki stymulujàce i inhibitory,
a koƒcowy efekt jest wypadkowà ich wzajemnego oddzia∏ywania.
Badania na temat angiogenezy w nowotworach dzieci´cych sà stosunkowo nieliczne,
ale podobnie jak w badaniach dotyczàcych neoangiogenezy u ludzi doros∏ych
wyniki sà rozbie˝ne. Przyk∏adem mo˝e byç badanie dotyczàce neuroblastoma opublikowane
przez Canneti i wsp. W badaniu tym nie potwierdzono znaczenia prognostycznego
stopnia angiogenezy, nie stwierdzono tak˝e dodatniej korelacji pomi´dzy stopniem
angiogenezy i innymi klinicznymi, morfologicznymi i molekularnymi czynnikami
rokowniczymi (20).
Dost´pne badania wskazujà na znaczenie stopnia angiogenezy jako czynnika rokowniczego
w mi´saku koÊciopochodnym. W badaniu Mikulica i wsp. dotyczàcym 39
pacjentów z osteosarcoma wykazano znamiennie wy˝szà cz´stoÊç wyst´powania przerzutów
oraz krótszy czas prze˝ycia i prze˝ycia wolnego od wznowy u pacjentów z wysokà
g´stoÊcià naczyniowà (5) Odmienne wyniki zaprezentowa∏ Kreuter i wsp., który
dokona∏ oceny stopnia unaczynienia u 60 pacjentów z osteosarcoma (6). Autorzy innej
publikacji potwierdzajà wartoÊç prognostycznà ekspresji VEGF w grupie 27 pacjentów
z osteosarcoma (7). Prezentowana przez nas grupa by∏a mniej liczna i obejmowa∏a
jedynie 16 pacjentów, a uzyskane wyniki nie pozwalajà na potwierdzenie istnienia
zwiàzku mi´dzy stopniem angiogenezy a klinicznymi cechami z∏oÊliwoÊci nowotworów.
Nie stwierdzono bowiem ró˝nicy w Êredniej g´stoÊci naczyniowej w grupach
pacjentów podzielonych ze wzgl´du na obecnoÊç przerzutów oraz wynik leczenia.
Ârednia liczba naczyƒ w ca∏ej badanej grupie wynosi∏a 46,0 ± 16,5 (mediana.44)
i by∏a wi´ksza ni˝ w przytaczanym badaniu Mikulicza, ale mniejsza ni˝ podana przez
Kreutera. W pracach tych do wyznakowania naczyƒ u˝yto przeciwcia∏a przeciw czynnikowi
von Willebrandta, cechujàcego si´ mniejszà czu∏oÊcià ni˝ u˝yte w niniejszym
badaniu przeciwcia∏o anty CD 34. Nale˝y tak˝e podkreÊliç, ˝e obowiàzujàca i stosowana
przez wi´kszoÊç autorów metoda liczenia naczyƒ opracowana przez Weidnera
ma wiele wad, z których najwa˝niejszà jest trudnoÊç w wystandaryzowaniu. W niedo-

Ocena stopnia angiogenezy w mi´saku koÊciopochodnym u dzieci
skona∏oÊci tej metody mo˝na upatrywaç te˝ przyczyn´ rozbie˝noÊci wyników Êredniej
g´stoÊci naczyniowej w poszczególnych nowotworach. Mo˝na tak˝e przypuszczaç, ˝e
bardziej miarodajne wyniki uzyskano by przy pobraniu wi´kszej liczby wycinków guza,
z zastosowaniem tej samej procedury wyboru w∏aÊciwego miejsca do liczenia naczyƒ.
Wi´kszoÊç dost´pnych badaƒ na temat angiogenezy to badania retrospektywne,
a badajàcy nie dysponujà bogatym materia∏em tkankowym.
U wszystkich pacjentów w badanej przez nas grupie stwierdzano dodatnià ekspresj´
czynnika wzrostu Êródb∏onka naczyƒ-VEGF. Zdecydowanie inne wyniki zaprezentowa∏
w swojej pracy Kaya i wsp. (7). Stwierdzi∏ on ujemnà ekspresj´ VEGF a˝ u 10
spoÊród 27 pacjentów. Autor ten przyjà∏ jednak inne kryterium okreÊlenia ekspresji
czynnika wzrostu Êródb∏onka naczyƒ. ObecnoÊç poni˝ej 30% komórek immunoreaktywnych
okreÊli∏ jak ujemnà ekspresj´ VEGF, w pozosta∏ych przypadkach stwierdzano
ekspresj´ dodatnià. W prezentowanym badaniu przyj´to skal´ trójstopniowà, podawanà
przez wi´kszoÊç autorów okreÊlajàcych ekspresj´ VEGF. Zatem cz´Êç z wyników
okreÊlanych przez nas jako Êredni stopieƒ ekspresji VEGF po zastosowaniu kryterium
przyj´tego przez Kaya i wsp. uznanych by∏oby za ekspresj´ ujemnà i wówczas
wyniki mog∏yby byç zbli˝one.
W przytaczanym badaniu Kaya porówna∏ Êrednià g´stoÊç naczyƒ w grupie z dodatnià
i ujemnà ekspresj´ VEGF wykazujàc znamiennie wy˝szà wartoÊç MVD w grupie
z ekspresjà dodatnià. Analogicznie w badanej przez nas grupie porównano MVD
u pacjentów z wysokim – (powy˝ej 50% komórek immunoreaktywnych) z pacjentami
u których stwierdzano Êredni lub niski stopieƒ ekspresji VEGF (poni˝ej 50% komórek
immunoreaktywnych). Obserwowane ró˝nice nie by∏y znamienne statystycznie, co mo-
˝e wynikaç z ma∏ej liczebnoÊci badanej grupy.
Zagadnienie stopnia angiogenezy w mi´saku koÊciopochodnym wymaga dalszych
badaƒ. Najcenniejsze by∏yby wielooÊrodkowe badania prospektywne, obejmujàce
odpowiednio licznà grup´ pacjentów, u których oceny stopnia angiogenezy dokonano
by przy u˝yciu jednolitej metody, w reprezentatywnym fragmencie tkanki nowotworowej.
WNIOSEK
W badanej grupie pacjentów z mi´sakiem koÊciopochodnym nie stwierdza si´ ró˝nicy
w stopniu angiogenezy w zale˝noÊci od wyniku leczenia i obecnoÊci przerzutów.
PIÂMIENNICTWO
1. Goldman E.: The growth of malignant disease in man and the lower animals with special
reference to the vascular system. Lancet, 1997, 2, 1236-1239.
2. Folkman J.: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med., 1971, 285,
1182-1186.
3. Hanahan D., Weinberg R.A.: The hallmarks of cancer. Cell 2000, 100, 57-70.
4. Rissau W. What, if anything is angiogegenic factor? Cancer Metastasis Rev 1996, 15, 149-151.
5. Mikulic D., Ilic I., Cepulic M., Orlic D., Giljevic J.S., Fattorini I., Seiwerth S.: Tumor angiogenesis
and outcome in osteosarcoma. Pediatr. Hematol. Oncol., 2004, 21, 611-619.
743

744
Katarzyna Sznurkowska i wsp.
6. Kreuter M., Bieker R., Bielack S.S., Auras T., Buerger H., Gosheger G., Jurgens H., Berdel
W.E., Mesters R.M.: Clin. Cancer. Res., 2004, 10, 8531-8537.
7. Kaya M., Wada T., Akatsuka T., Kawaguchi S., Nagoya S., Shindoh M., Higashino F., Mezawa
F., Okada F., Ishii S.:Vascular endothelial growth factor expression in untreated osteosarcoma
is predictive of pulmonary metastasis and poor prognosis. Clin. Cancer Res., 2000, 6, 572-577.
8. Stoba Cz., Czauderna P.: Guzy koÊci u dzieci, Wyd. Folium Lublin 1997, 123-127.
9. Weidner N., Semple J.P., Welch W.R.: Tumor angiogenesis and metastasis – correlation in
invasive breast carcinoma. N. Engl. J. Med.1991, 340, 1-8.
10. Cheng W.F., Lee C.N., Chu J.S., Chen C.A., Chen T.M., Shau W.Y., Hsieh C.Y., Hsieh F.J.:
Vascularity index as a novel parameter for the in vivo assessment of angiogenesis in patients
with cervical carcinoma. Cancer, 1999, 3, 651-657.
11. Tomoda M., Maehara Y., Kakeji Y., Ohno S., Ichiyoshi Y., Sugimachi K.: Intratumoral
neovascularization and growth pattern in early gastric carcinoma. Cancer, 1999, 11, 2340-2346.
12. Weidner N., Carroll P.R., Flax J., Blumenfeld W., Folkman J.: Tumor angiogenesis correlates
with metastasis in invasive prostate carcinoma, Am. J. Pathol., 1993, 143, 401-409.
13. Banner B.F., Whitehouse R., Baker S.P., Swanson R.S.: Tumor angiogenesis in stage II colorectal
carcinoma. Association with survival. Am. J. Clin. Pathol., 1998, 77, 1722-1728.
14. Tanigawa N., Amaya H., Matsumura M., Shimomatsuya T., Horiuchi T., Muraoka R., Iki
M.: Correlation between expression of vascular endothelial growth factor and tumor vascularity
and patient outcome in human gastric gastrinoma, J. Clin. Oncol., 1997, 15, 826-832.
15. Maeda K., Chung Y.S., Ogawa Y., Takatsuka S., Kang S.M., Ogawa M., Sawada T., Sowa
M.: Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma.
Cancer, 1996, 77, 858-863.
16. Linderholm B.K., Lindh B., Beckman L., Erlanson M., Edin K., Travelin B., Bergh J., Grankvist
K., Henriksson R.: Prognostic correlation of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial
growth factor in 1307 primary breast cancers. Clin. Breast. Cancer, 2003, 4, 340-347.
17. Ozer E., Sarialioglu E., Centigoz R., Yuceer N.: Prognostic significance of anaplasia and
angiogenesis in child medulloblastoma: a pediatric oncology group study. Pathol. Res. Pract.,
2004, 200 (7-8), 501-509.
18. Tomoda M., Maehara Y., Kakeji Y., Ohno S., Ichiyoshi Y., Sugimachi K.: Intratumoral
neovascularization and growth pattern in early gastric carcinoma. Cancer, 1999, 85, 2340-2346.
19. Leung W.K., To K.F., Go M.Y., Chan K.K., Chan F.K., Ng E.K., Chung S.C., Sung J.J.:
Cyclooxygenase-2 upregulates vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis
in human gastric carcinoma. Int. J. Oncol., 2003, 23, 1317-1322.
20. Canete A., Navarro S., Bermudez J., Pellin A., Castel V., Llombart-Bosch A.: Angiogenesis
in neuroblastoma: reletionship to survival and other prognostic factors in a cohort of neuroblastoma
patients. J. Clin. Oncol., 2000, 18, 27-34.
Katarzyna Sznurkowska
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Gdaƒsku
80-803 Gdaƒsk, ul. Nowe Ogrody 1-6
tel. 058 302 25 91
e-mail: k.sznurkowska@amg.gda.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
El˝bieta Dro˝yƒska 1 , Ewa I˝ycka-Âwieszewska 2 , Anna Balcerska 1 , Jerzy Bodalski 3 ,
Jerzy Bohosiewicz 4 , Agnieszka Bro˝yna 5 , Halina Buba∏a 6 , Alicja Chybicka 7 ,
Wies∏awa Grajkowska 8 , Sylwia Ko∏tan 9 , Wojciech Madziara 4 , Anna Rybczyƒska 10 ,
Ma∏gorzata S∏ociak 7 , Danuta Soƒta-Jakimczyk 6 , Ma∏gorzata Stolarska 3 ,
Danuta Perek 5 , Jacek Wachowiak 10 , Mariusz Wysocki 9
ANALIZA G¢STOÂCI NACZYNIOWEJ
ORAZ EKSPRESJI ÂRÓDB¸ONKOWO-NACZYNIOWEGO
CZYNNIKA WZROSTU (VEGF) I JEGO RECEPTORA
B¸ONOWEGO (FLK-1) W NEUROBLASTOMA
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Hematologii1 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Balcerska
Zak∏ad Patomorfologii AM w Gdaƒsku2 Kierownik: prof. dr hab. med. K. JaÊkiewicz
Klinika Chorób Dzieci AM w ¸odzi3 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Bodalski
II Klinika Chirurgii Dzieci´cej Centrum Matki i Dziecka
w Katowicach4 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Bohosiewicz
Klinika Onkologii CZD w Warszawie5 Kierownik: prof. dr hab. n. med. D. Perek
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej w Zabrzu6 Kierownik: prof. dr hab. med. D. Soƒta-Jakimczyk
Klinika Transplantacji Szpiku,
Hematologii i Onkologii Dzieci´cej we Wroc∏awiu7 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Zak∏ad Patomorfologii CZD w Warszawie8 Kierownik: dr M. Pronicki
Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii w Bydgoszczy9 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki
Klinika Transplantacji Szpiku,
Hematologii i Onkologii Dzieci´cej w Poznaniu10 Kierownik: prof. dr hab. J. Wachowiak
Streszczenie. Celem pracy by∏a ocena wybranych wskaêników angiogenezy w neuroblastoma: g´stoÊci
naczyƒ oraz ekspresji VEGF i Flk-1 w tkance nowotworowej w odniesieniu do cech klinicznych
i typu histologicznego neuroblastoma.

746
El˝bieta Dro˝yƒska i wsp.
Materia∏ i metody: badania kliniczne przeprowadzono u 82 dzieci z neuroblastoma. Badania morfologiczne
wykonano na materiale parafinowym z guzów pierwotnych. SpoÊród parametrów angiogenezy
oceniano g´stoÊç naczyƒ znakowanych immunohistochemicznie przeciwcia∏em anty
CD34 oraz ekspresj´ cytokiny – naczyniowo-Êródb∏onkowego czynnika wzrostu (VEGF) i jej receptora
b∏onowego (Flk-1), mierzonà pó∏iloÊciowo. Parametry nasilenia angiogenezy porównano
z cechami klinicznymi: wiek chorego, stadium zaawansowania, lokalizacja i wielkoÊç ogniska
pierwotnego, poziom LDH i ferrytyny. Wskaêniki angiogenezy odniesiono tak˝e do typu histologicznego
guza.
Wyniki: g´stoÊç naczyƒ w guzach by∏a zró˝nicowana (32-325 naczyƒ/mm 2 ). Nie stwierdzono znamiennej
ró˝nicy Êredniej g´stoÊci naczyƒ w grupie guzów ocenianych przed i po chemioterapii.
W odniesieniu do cech klinicznych wykazano odwrotnà zale˝noÊç g´stoÊci unaczynienia i wieku pacjenta.
Najsilniejszà ekspresj´ VEGF demonstrowa∏y najcz´Êciej guzy o lokalizacji nadnerczowej.
Wy˝sza ekspresja VEGF by∏a stwierdzana w guzach niezró˝nicowanych i niskozró˝nicowanych.
Nieznamiennie wy˝szà g´stoÊç naczyƒ i wi´kszà ekspresj´ VEGF prezentowa∏y guzy mniejsze, poni˝ej
5 cm Êrednicy.
Wnioski: stwierdzono zwiàzek pomi´dzy g´stoÊcià naczyƒ a wiekiem pacjenta, wielkoÊcià i lokalizacjà
guza. Ekspresja VEGF zale˝y od okreÊlonej lokalizacji ogniska pierwotnego nowotworu. Guzy
neuroblastoma u m∏odszych dzieci i typy histologicznie mniej zró˝nicowane wykazujà cechy
wy˝szej aktywnoÊci angiogennej.
S∏owa kluczowe: neuroblastoma, g´stoÊç naczyƒ, VEGF, Flk-1
ANALYSIS OF MICROVASCULAR DENSITY AND THE EXPRESSION
OF VASCULAR-ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF)
AND ITS MEMBRANE RECEPTOR FLK-1 IN NEUROBLASTOMA
Abstract. Aim: to assess selected angiogenic markers; microvascular density and the expression of
VEGF and Flk-1 in relation to clinical features and morphologic types of neuroblastoma.
Patients and methods: eighty two children with neuroblastoma were studied. Morphological assesment
was performed in paraffin embedded tissues of the primary tumours. Microvessels within tumour
tissue were counted on immunohistochemically stained sections using anti CD34 antibody.
The expression of VEGF and Flk-1 was estimated semiquantitevely in immunohistochemically stained
sections with adequate antibodies. The results of angiogenic studies were refered to the clinical
data: age, clinical stage, localization and site of the primary tumour, serum LDH and ferritin
at diagnosis. The correlation between angiogenic markers and morphological type of neuroblastoma
was also evaluated.
Results: microvascular density varies in a wide range (32-325/mm 2 ). There was no significant statistical
difference between previously untreated and tumours assessed after chemotherapy. Analyzing
the correlations between the angiogenic markers and clinical features we found a converse relation
between the age and microvascular density. The highest expression of VEGF was found in
adrenal tumours in comparison to other localizations. Undifferentiated and poorly differentiated
tumours presented a higher expression of VEGF and higher vascular density. Non significant higher
expression of VEGF and higher vascular density was noticed in smaller

Analiza g´stoÊci naczyniowej oraz ekspresji Êródb∏onkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF)
747
WST¢P
Zwojak zarodkowy wspó∏czulny (neuroblastoma), najcz´Êciej rozpoznawany pozaczaszkowy
guz lity wieku rozwojowego jest nowotworem heterogennym zarówno
w budowie morfologicznej jak i charakterystyce biologicznej (1). Przebieg kliniczny tego
nowotworu bywa nieprzewidywalny. Cz´Êç pacjentów udaje si´ wyleczyç stosujàc
umiarkowanà chemioterapi´, jednak wi´kszoÊç chorych wymaga agresywnej terapii,
a odleg∏e wyniki tego leczenia si´gajà jedynie 30% 10-letnich prze˝yç (2). Ta ró˝norodnoÊç
w zachowaniu guza sk∏ania do poszukiwania czynników prognostycznych, które
z jednej strony pozwoli∏yby precyzyjnie dobraç intensywnoÊç stosowanego leczenia,
a z drugiej stanowi∏yby podstaw´ do wprowadzenia nowych form terapii celowanej.
Angiogeneza, czyli proces tworzenia nowych naczyƒ z ju˝ istniejàcych odgrywa
kluczowà rol´ we wzroÊcie, inwazji i tworzeniu przerzutów w ró˝norodnych chorobach
nowotworowych (3,4). Proces ten zale˝ny jest od wzajemnych relacji cytokin o dzia∏aniu
stymulujàcym bàdê hamujàcym (5). W warunkach fizjologicznych angiogeneza
jest hamowana przez dominujàce dzia∏anie jej inhibitorów, natomiast w czasie rozwoju
tkanki nowotworowej przewa˝a aktywnoÊç cytokin o dzia∏aniu angiogennym. Najlepiej
poznanà cytokinà pobudzajàcà wieloetapowy proces angiogenezy w nowotworach
jest naczyniowo-Êródb∏onkowy czynnik wzrostu – VEGF, który jest uwa˝any za
najsilniejszy z czynników stymulujàcych tworzenie naczyƒ (4,6). Powszechnie stosowanà
miarà nasilenia aktywnoÊci procesu angiogenezy jest g´stoÊç naczyƒ oceniana
w preparatach z naczyniami znakowanymi immunohistochemicznie przy u˝yciu
CD31, CD34 lub von Willebrand factor (7). PoÊrednim miernikiem aktywnoÊci tego
procesu jest ekspresja czynników angiogennych w tkance nowotworowej lub ich st´˝enie
w surowicy krwi (8). W wielu guzach nowotworowych intensywnoÊç angiogenezy
koreluje z agresywnoÊcià guza i stadium zaawansowania klinicznego (7, 9,10,11).
Zainteresowanie onkologów udzia∏em angiogenezy w rozwoju wielu nowotworów stymuluje
do analizy tego zagadnienia tak˝e w zwojaku zarodkowym wspó∏czulnym – nowotworze
o odmiennej biologii ni˝ wi´kszoÊç guzów z∏oÊliwych. Opublikowane dotychczas wyniki
badaƒ angiogenezy w guzach z grupy zwojaka zarodkowego nie sà jednoznaczne (12,13).
Prognostyczna rola tego zjawiska w zwojaku zarodkowym nie zosta∏a ostatecznie zbadana.
CEL PRACY
Ocena wybranych wskaêników angiogenezy w neuroblastoma: g´stoÊci naczyƒ
oraz ekspresji VEGF i Flk-1 w tkance nowotworowej w odniesieniu do cech klinicznych
i typu histologicznego neuroblastoma.
MATERIA¸ I METODY
Pacjenci
Przeprowadzono analiz´ klinicznà 82 pacjentów z 8 oÊrodków onkologii dzieci´cej
z rozpoznaniem nowotworu z grupy zwojaka zarodkowego. Dane kliniczne obejmowa∏y
wiek chorego, stadium zaawansowania klinicznego nowotworu, lokalizacj´

748
El˝bieta Dro˝yƒska i wsp.
i najwi´kszà Êrednic´ ogniska pierwotnego oraz poziom dehydrogenazy kwasu mlekowego
(LDH) i ferrytyny w surowicy krwi w momencie rozpoznania.
Badania histologiczne
Diagnoz´ guza oparto o ocen´ histologicznà preparatów tkankowych z ogniska
pierwotnego nowotworu zatopionych w parafinie, barwionych hematoksylinà i eozynà
(HE). W ocenie histologicznej zastosowano klasyfikacj´ neuroblastoma wg INPC z 1999
roku (14). 45 guzów zbadano przed-, a 37 po wst´pnej chemioterapii. Z preparatów barwionych
HE wybrano reprezentatywne skrawki do badaƒ immunohistochemicznych.
Badania immunohistochemiczne
Wskaêniki angiogenezy tj. g´stoÊç naczyƒ oraz ekspresj´ cytokiny VEGF i jej receptora
Flk-1 oceniano w preparatach immunohistochemicznych przygotowanych ze skrawków
parafinowych fragmentów guza. G´stoÊç naczyƒ obliczana by∏a przy u˝yciu komputerowego
analizatora obrazu w „goràcych polach” preparatów znakowanych przeciwcia-
∏ami przeciw CD34 (Dako, metado LSAB2). Ekspresj´ VEGF oceniono w 72 guzach, aktywnoÊç
Flk-1 w 63 guzach znakowanych odpowiednimi odczynnikami firmy Santa-Cruz
Biotechnology. Dla zobiektywizowania mikroskopowej oceny ekspresji wprowadzono
klasyfikacj´ reakcji immunohistochemicznej bioràc pod uwag´ intensywnoÊç wybarwienia
komórek oraz procent komórek wybarwionych z zastosowaniem skali trójstopniowej:
„+” s∏aba intensywnoÊç reakcji w > 30% komórek lub Êrednia intensywnoÊç reakcji w <
30% komórek; „++” Êrednia intensywnoÊç reakcji w >30% komórek lub silna intensywnoÊç
reakcji w 30% komórek.
Wyniki badaƒ wskaêników angiogenezy porównano z cechami klinicznymi oraz
z typem morfologicznym neuroblastoma.
Analiza statystyczna by∏a przeprowadzona z u˝yciem testów Mann-Witney i Fishera.
WYNIKI
Charakterystyk´ klinicznà chorych przedstawiono w tabeli I. Dominowali pacjenci
o niekorzystnych klinicznych parametrach prognostycznych. Chorzy w III i IV
stadium choroby stanowili 69%, w wieku powy˝ej 1 roku – 65%, z podwy˝szonym poziomem
LDH w surowicy krwi – 77%. Klasyfikacja morfologiczna guzów u 37 chorych
by∏a przeprowadzona po wst´pnym leczeniu cytostatykami, dlatego konieczna
by∏a oddzielna ocena morfologiczna tkanek nowotworowych pobranych przed rozpocz´ciem
leczenia i grupy guzów badanych po zastosowaniu chemioterapii. Ocena typu
histologicznego guza by∏a utrudniona w przypadkach badanych po zastosowaniu chemioterapii
ze wzgl´du na obecnoÊç licznych zmian wstecznych i pól martwiczych. Zarówno
w grupie guzów badanych przed jak i po chemioterapii wi´kszoÊç stanowi∏y guzy
ubogopodÊcieliskowe. W grupie 45 guzów badanych przed chemioterapià rozpoznano
40 guzów o skàpym podÊcielisku, w tym typ niezró˝nicowany – 6, niskozró˝nicowany
– 21, ró˝nicujàcy si´ – 13 oraz 5 nerwiaków zwojowokomórkowych typu mieszanego.
WÊród 37 guzów badanych po zastosowaniu chemioterapii histologicznie rozpoznano:
16 nerwiaków zwojowokomórkowych, oraz 21 neuroblastoma: typ niezró˝nicowany
– 1, ró˝nicujàcy si´ – 11 i 9 niskozró˝nicowanych.

Analiza g´stoÊci naczyniowej oraz ekspresji Êródb∏onkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF) 749
Tabela I. Cechy kliniczne analizowanych pacjentów z rozpoznaniem
zwojaka zarodkowego wspó∏czulnego
Table I. Clinical characteristics of analysed patients with neuroblastoma
Parametry kliniczne Liczba chorych
Clinical features No of patients %
Wiek Age
1 rok
Stadium zaawansowania Stage
53 65
I 3 3
II 7 8
III 28 34
IV 29 35
IVs
Lokalizacja ogniska pierwotnego
Localisation of the primary tumour
15 18
Nadnercze Adrenal gland 47 57
Okolica zaotrzewnowa Retroperitoneal region2 8 34
Âródpiersie Mediastinal region
Najwi´kszy wymiar guza Maximal diameter
7 8
< 5cm 23 27
5-10 cm 36 44
>10 cm
LDH w surowicy Serum LDH
24 29
N normal level 19 23
>1xi 2x N above normal level
Ferrytyna w surowicy serum ferritin
30 38
< 142 ng/l 32 52
>142 ng/l 30 48
N – wartoÊç prawid∏owa Normal level
G´stoÊç naczyƒ w ca∏ej analizowanej grupie guzów mia∏a szeroki zakres od 32 do
325 naczyƒ/ mm 2 . G´stoÊç naczyƒ w grupie guzów ocenianych przed i po chemioterapii
nie ró˝ni∏a si´ (mediana 186/mm 2 vs 194/mm 2 ). WÊród guzów badanych przed chemioterapià
jednak˝e ujawniono g´stoÊç unaczynienia guzów skàpopodÊcieliskowych by∏a wy˝sza
ni˝ bogatopodÊcieliskowych (mediana 170 vs 121/ mm 2 ; p=0,08). Wykazano odwrotnà
zale˝noÊç stopnia unaczynienia i wieku pacjenta pomi´dzy chorymi poni˝ej i powy-
˝ej 1 roku ˝ycia (p=0,009) (ryc. 1). Nieznamiennie (p=0,14) wy˝szà g´stoÊç naczyƒ prezentowa∏y
guzy mniejsze, poni˝ej 5 cm Êrednicy (Êrednia 192/ mm 2 vs 149/ mm 2 ) (tab. II).
Podwy˝szony poziom LDH w surowicy wyst´powa∏ u pacjentów z guzami mniej unaczynionymi
(mediana 159 naczyƒ/mm 2 ), podczas gdy u pacjentów z guzami o wi´kszej g´stoÊci
naczyƒ (mediana 182/mm 2 ) poziom LDH by∏ prawid∏owy. Ta ró˝nica nie osiàgn´-
∏a znamiennoÊci statystycznej (p=0,17) (tab. II). Nie stwierdzono zale˝noÊci pomi´dzy
pozosta∏ymi badanymi cechami klinicznymi i g´stoÊcià naczyniowà (tab. II).

750
G´stoÊç naczyƒ
Microvascular density
El˝bieta Dro˝yƒska i wsp.
Ryc. 1. Zale˝noÊç g´stoÊci naczyƒ (/mm 2 ) i wieku pacjentów (miesiàce) w chwili rozpoznania
Fig. 1. Correlation between vascular microdensity (/mm 2 ) and the age (months) of patients at diagnosis
Tabela II: Cechy kliniczne zwojaka zarodkowego w zale˝noÊci od g´stoÊci naczyƒ w guzie
Table II. Clinical features of neuroblastoma in correlation to vascular microdensity
in tumour tissue
Cechy kliniczne Ârednia g´stoÊç naczyƒ p
Clinical features Microvascular density – mean values
(/mm2 )
Wiek Age >1 rok
1x N
198
159
0,17
>2 x N 150
Ferrytyna w surowicy
Serum Ferritin
142 µm/ml
173
159
0,64
N – wartoÊç prawid∏owa Normal level
Wiek
Age
95% p. ufnoÊci

Analiza g´stoÊci naczyniowej oraz ekspresji Êródb∏onkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF) 751
JakoÊciowa ocena ekspresji czynnika VEGF i receptora Flk-1 w tkankach nowotworowych
wykaza∏a zró˝nicowanà immunoreaktywnoÊç tych czynników w badanych
guzach. Odczyny immunohistochemiczne z cytokinà VEGF zlokalizowane by∏y g∏ównie
w komórkach nowotworowych, a z receptorem Flk-1 zarówno w komórkach guza,
jak i w Êcianie naczyƒ krwionoÊnych. Najwy˝szà ekspresj´ VEGF i Flk-1 prezentowa-
∏y guzy niezró˝nicowane i niskozró˝nicowane. Nie stwierdzono znamiennych korelacji
ekspresji VEGF i Flk-1 z g´stoÊcià naczyƒ w tkankach neuroblastoma.
W odniesieniu do cech klinicznych zaobserwowano tendencj´ do silniejszej ekspresji
VEGF w guzach mniejszych, o wymiarze poni˝ej 5 cm, z ekspresjà ocenianà na ++/+++
w 21/26 (84%) guzach, w porównaniu do guzów wi´kszych > 5 cm w3 których ekspresj´
VEGF ++/+++ wykazano w 33/46 (72%) guzach. Najsilniejsza ekspresja VEGF +++
najcz´Êciej by∏a stwierdzana w guzach o lokalizacji nadnerczowej (16/45 guzów), w porównaniu
z guzami o lokalizacji zaotrzewnowej (3/18) i Êródpiersiowej (1/8) (tab III).
Tabela III. Cechy kliniczne zwojaka zarodkowego w zale˝noÊci od ekspresji VEGF w guzie
Table III. Clinical features of neuroblastoma in correlation to VEGF expression
in tumour tissue
2 2
Cechy kliniczne Ekspresja VEGF p
Clinical features VEGF expression
+ ++ +++
Wiek Age 1 rok
5
11
16
20
8
12
0,99
Stadium Stage I 0
II 1 6 1
III 211 6 0,30
IV 10 16 8
IVs 1 3 3
Lokalizacja ogniska Nadnercze 1217 16
pierwotnego Adrenal gland
Primary site Okol. zaotrzewnowa
Retroperitoneal region
213 3 0,46
Âródpiersie
Mediastinal region
1 6 1
Ârednica guza
Maximal tumour diameter
10 cm 3 5 3
LDH w surowicy
Serum LDH
N
>1x N 2 x N 6 10 5
Ferrytyna w surowicy
Serum Ferritin
142 nm/ml
2
6
5
8
0
5
0,25
N – wartoÊç prawid∏owa Normal level

752
El˝bieta Dro˝yƒska i wsp.
Przeprowadzone badania nie ujawni∏y ˝adnych zale˝noÊci mi´dzy ekspresjà receptora
Flk-1 i badanymi cechami klinicznymi.
DYSKUSJA
Trwajàce od lat poszukiwanie czynników prognostycznych w neuroblastoma pozwoli∏o
na wyodr´bnienie pewnych klinicznych, histologicznych i genetycznych wskaêników,
które pomagajà zakwalifikowaç pacjenta do odpowiedniej grupy ryzyka. Powszechnie
uznanymi klinicznymi wskaênikami prognostycznymi w tym nowotworze sà
wiek, stadium zaawansowania, poziom LDH i ferrytyny w surowicy a spoÊród wskaêników
genetycznych amp NMYC. (15). W przedstawianej pracy wi´kszoÊç pacjentów
prezentowa∏a niekorzystne parametry prognostyczne.
Klasyfikacja morfologiczna guzów u cz´Êci chorych zosta∏a przeprowadzona po
wst´pnym leczeniu cytostatykami. Zarówno w grupie guzów badanych przed jak i po
chemioterapii wi´kszoÊç stanowi∏y guzy ubogopodÊcieliskowe. WÊród guzów o niekorzystnych
prognostycznie cechach klinicznych zarówno w grupie badanej przed- jak i po
chemioterapii dominowa∏y guzy niskozró˝nicowane. Od czasu odkrycia w roku 1971
przez Folkmana roli angiogenezy w rozwoju nowotworów, zjawisko to sta∏o si´ jednym
z czo∏owych zagadnieƒ w onkologii budzàcych zainteresowanie badaczy (16). W onkologii
wieku doros∏ego udokumentowana zosta∏a istotna rola g´stoÊci naczyƒ jako czynnika
prognostycznego w guzach takich jak niedrobnokomórkowy rak p∏uca, rak prostaty,
rak sutka, prze∏yku (12,17,18). Równie˝ w niektórych nowotworach wieku dzieci´cego
jak np. w guzach mózgu czynnik ten posiada wartoÊç prognostycznà. Jednak˝e doniesienia
dotyczàce zwiàzku mi´dzy wysokim unaczynieniem guza i z∏à prognozà dowodzà,
˝e zale˝noÊç taka wyst´puje tylko w cz´Êci nowotworów z∏oÊliwych (19). W niektórych
nowotworach wartoÊç prognostyczna g´stoÊci unaczynienia nie zosta∏a potwierdzona
(20). W wielu nowotworach wykazano ponadto zwiàzek ekspresji czynników angiogennych
lub ich receptorów ze z∏ym rokowaniem w chorobie nowotworowej (11).
W guzach z grupy nerwiaka zarodkowego opublikowane dotychczas wyniki badaƒ
dotyczàce angiogenezy wskazujà na ró˝nà intensywnoÊç tego zjawiska w zale˝no-
Êci od biologicznych, histologicznych i klinicznych cech tych nowotworów.
W przedstawianej pracy g´stoÊç naczyƒ w badanych guzach neuroblastoma by∏a
bardzo zró˝nicowana i podobna do opisanej przez innych autorów (12,21). Zró˝nicowane
unaczynienie tych guzów wydaje si´ byç zrozumia∏e wobec ró˝norodnoÊci morfologicznej
i biologicznej guzów z grupy neuroblastoma. Nie stwierdzono wp∏ywu chemioterapii
na g´stoÊç unaczynienia guzów, co wskazuje na s∏absze dzia∏anie cytostatyków
na komórki tworzàce naczynia krwionoÊne w porównaniu z ich dzia∏aniem na komórki
nowotworowe. Ze wzgl´du na to dalsze analizy korelacji g´stoÊci naczyniowej
z klinicznymi i morfologicznymi czynnikami prognostycznymi przeprowadzane by∏y
∏àcznie dla ca∏ej grupy, niezale˝nie od wczeÊniej stosowanego leczenia.
Przeprowadzona w tej pracy analiza unaczynienia guzów w odniesieniu do wskaêników
klinicznych wykaza∏a znamiennie wi´ksze unaczynienie guzów rozwijajàcych si´
w wieku niemowl´cym oraz ujemnà korelacj´ wieku pacjenta i g´stoÊci naczyƒ w guzie.
Dobre wyniki leczenia, mimo bogatego unaczynienia guzów w wieku niemowl´cym przemawiajà
przeciw rozpatrywaniu g´stoÊci unaczynienia jako czynnika prognostycznego

Analiza g´stoÊci naczyniowej oraz ekspresji Êródb∏onkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF)
753
u dzieci < 1 roku ˝ycia. Âwiadczà te˝ o istnieniu niezale˝nego od stopnia unaczynienia guzów
mechanizmu ich regresji w tym wieku, co potwierdzajà badania Tonini (22). Nieznamiennie
mniejsza g´stoÊç naczyƒ stwierdzana w guzach wi´kszych > 5 cm wydaje si´
Êwiadczyç o przewadze procesów proliferacji nad procesem angiogenezy w tych guzach.
Stwierdzony wy˝szy poziom LDH w surowicy krwi pacjentów z guzami s∏abiej unaczynionymi
Êwiadczy o nasilonej martwicy komórek nowotworu na skutek ich niedokrwienia
Opublikowane w innych pracach wyniki badaƒ dotyczàce korelacji unaczynienia
z cechami klinicznymi neuroblastoma nie sà jednolite. Wynika to prawdopodobnie
z klinicznego zró˝nicowania badanych grup chorych i ró˝nej charakterystyki morfologicznej
analizowanych guzów. Nie bez znaczenia pozostaje tak˝e stosowanie ró˝nych
metod liczenia naczyƒ oraz subiektywna ocena i wybór przez badajàcego „pól goràcych”
w guzie. Najcz´Êciej cytowana praca Meitar i wsp dowodzi korelacji wysokiego
unaczynienia guzów neuroblastoma z rozsianà klinicznie postacià choroby, gorszymi
wynikami leczenia i obecnoÊcià amplifikacji NMYC (13). Ribatti i wsp. w badaniach
dotyczàcych mniejszej i heterogennej klinicznie grupy guzów odnotowa∏ szczególnie
wysokie unaczynienie pojawiajàce si´ w guzach zaawansowanych, w tym tak˝e w stadium
IVs (23). Canette i wsp – którzy w swojej pracy zastosowali do liczenia naczyƒ
automatyczny analizator obrazu nie znaleêli korelacji g´stoÊci naczyƒ z ˝adnym
z uznanych czynników prognostycznych (wiek, stadium, amp NMYC) (12).
Przeprowadzona w prezentowanej pracy analiza wykaza∏a tendencj´ do wy˝szego
unaczynienia guzów niskozró˝nicowanych. Jogi A. i wsp. udowodnili, ˝e aktywacja
angiogenezy w guzach neuroblastoma wp∏ywa na zahamowanie ró˝nicowania komórek
nowotworowych (24). Ponadto jak wykaza∏y inne badania niskie unaczynienie guzów
o bogatym podÊcielisku mo˝e wynikaç z hamujàcego wp∏ywu komórek Schwanna
na angiogenez´. Stwierdzono bowiem, ˝e komórki Schwanna posiadajà zdolnoÊç
produkowania inhibitorów angiogenezy takich jak inhibitor metaloproteinaz TIMP-2,
czynnik PEDF i bia∏ko SPARK (25).
Ze wzgl´du na subiektywnoÊç oceny g´stoÊci naczyƒ, zw∏aszcza w guzach o niejednorodnej
budowie w ocenie zjawiska angiogenezy proponuje si´ jednoczesnà analiz´ kilku
markerów, np. aktywnoÊci czynników angiogennych (26). W kilku pracach udokumentowana
zosta∏a aktywnoÊç cytokin proangiogennych w guzach neuroblastoma.
Szczególnie podkreÊlana jest aktywnoÊç cytokiny VEGF, a zw∏aszcza jej izoformy
VEGF A (17,27,28). Wyniki badaƒ w prezentowanej obecnie pracy potwierdzi∏y aktywnoÊç
zarówno VEGF jak i jej receptora Flk-1 w tkankach neuroblastoma, z róznym nasileniem
ekspresji tych czynników. Na podkreÊlenie zas∏uguje brak korelacji ekspresji
VEGF i FLK-1 z g´stoÊcià naczyƒ w guzie, co mo˝e Êwiadczyç o niesta∏ym i niejednoczasowym
nasileniu ekspresji tych czynników w tkance, a tak˝e o udziale innych czynników
proangiogennych w procesie tworzenia sieci naczyƒ w Nb. Immunohistochemiczna
lokalizacja VEGF w obr´bie komórek nowotworowych oraz receptora Flk-1 zarówno
w obr´bie Êcian naczyƒ jak i w komórkach nowotworowych potwierdza autokrynnà i parakrynnà
rol´ w rozwoju guza zarówno cytokiny VEGF jak i jej receptora Flk-1 (28).
W analizowanych guzach nie stwierdzono zwiàzków mi´dzy ekspresjà cytokin
w tkance nowotworowej, a stopniem zaawansowania klinicznego nowotworu. Jest to
zgodne z wynikami podobnych badaƒ immunohistochemicznych przeprowadzonych
przez Rosslera, który nie stwierdzi∏ korelacji aktywnoÊci ekspresji VEGF ze stadium
choroby w badanych neuroblastoma (29). Badania Fakhari i wsp. dowiod∏y, ˝e wyso-

754
El˝bieta Dro˝yƒska i wsp.
ka ekspresja zarówno receptora Flk-1 jak i Flt w tkankach Nb przyczynia si´ do niekorzystnego
przebiegu klinicznego guzów w stadium III. (17.). W badanym materiale
stwierdzono najsilniejszà ekspresj´ VEGF w guzach o lokalizacji nadnerczowej. Mo˝e
to Êwiadczyç o wy˝szej aktywacji tego czynnika w patogenezie neuroblastoma o tej lokalizacji.
Silniejsza ekspresja VEGF i Flk-1 w tkankach neuroblastoma prezentowana
przez guzy ni˝ej zró˝nicowane mo˝e te˝ sugerowaç ich wi´kszà rol´ w ewolucji guzów
ubogopodÊcieliskowych. Wiadomo jest tak˝e, ˝e VEGF jest czynnikiem wp∏ywajàcym
na ró˝ne procesy w tkance nowotworowej (5,8).
Wprowadzenie terapii antyangiogennej w neuroblastoma stanowi nowà metod´
terapeutycznà w neuroblastoma. Wydaje si´, ˝e ze wzgl´du na znacznà heterogennoÊç
klinicznà i morfologicznà tych guzów b´dzie konieczne przeprowadzenie dalszych badaƒ,
majàcych na celu wyodr´bnienie chorych z rozpoznaniem neuroblastoma, którzy
potencjalnie mogà byç kandydatami do tej terapii.
WNIOSKI
1. Stwierdzono zwiàzek pomi´dzy g´stoÊcià naczyƒ a wiekiem pacjenta, wielko-
Êcià i lokalizacjà guza.
2. Ekspresja VEGF zale˝y od okreÊlonej lokalizacji ogniska pierwotnego neuroblastoma.
3. Cechy wy˝szej aktywnoÊci angiogennej wykazujà guzy neuroblastoma u m∏odszych
dzieci i guzy histologicznie mniej zró˝nicowane.
PIÂMIENNICTWO
1. Pizzo P.A., Brodeur G.M., Castleberry R.P.: w Neuroblastoma. w Principles and Practice of
Pediatric Oncology. Pizzo P.A., Poplack D.G., Philadelphia, PA, Lippincott Raven, 1997, 761-797.
2. Kaneko M., Tsuchida Y., Uchino J. i wsp.: Tratment results of advanced neuroblastoma with
The First Japanese Study Group Protocol. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1999, 21, 3, 190-197.
3. Folkman J.: Angiogenesis in cancer, vascular rheumatoid arthritis and other diseases. Nature
Med., 1995, 1, 27-31.
4. Szala S., Radzikowski C.: Pod∏o˝e molekularne angiogenezy nowotworów. Nowotwory,
1997, 47, 1-19.
5. Hanahan D., Folkman J.: Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch
dring tumorigenesis. Cell., 1996, 86, 353-364.
6. Bouck N., Stellmach V., Hsu S.C.: How tumours become angiogenic. Adv. Cancer Res.,
1996, 69, 135.
7. Costello P., Mc Cann A., Carney A. i wsp.: Prognostic significance of microvascular density
in lymph-node negative breast carcinoma. Hum. Pathol., 1995, 26, 1181-1184.
8. Ferrara N. VEGF: an update on biological and therapeutic aspects. Curr. Opin. Biotechnol.,
2000, 11, 617-624.
9. Jones A., Fujijame C.: Angiogeneza w nowotworach uk∏adu moczowego:wskaênik rokowniczy,
cel terapeutyczny. BJU-polska edycja, 1999, 2, 5-28.
10. Jin Y., Tipoe G.L., White F.H.: A quantitive investigation of immunohistochemical stained
blood vessels in normal, benign and malignant human oral cheek epithelium. Virchows
Arch., 1995, 427, 145-151.

Analiza g´stoÊci naczyniowej oraz ekspresji Êródb∏onkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF)
755
11. Lewy-Trenda I.: Nowotwory a angiogeneza. Pol. Merk. Lek., 2002, 13, 75, 225-228.
12. Canette A., Navarro S., Bermudez J. i wsp.: Angiogenesis in neuroblastoma: relationship
to survival and other prognostic factors in a cohort of neuroblastoma patients. J. Clin. Oncol.,
2000, 18, 27-34.
13. Meitar D., Crawford S.E., Rademaker A.W. i wsp.: Tumour angiogenesis correlates with
metastatic disease, N-myc amplification, and poor outcome in human neuroblastoma. J. Clin.
Oncol., 1996, 14, 405-414.
14. Shimada H., Ambros I.M., Dehner L.P. i wsp.: Neuroblastoma Pathology Classification
(the Shimada system). Cancer, 1999, 86, 354-372.
15. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F. i wsp.: Revision of the international criteria for neuroblastoma
diagnosis, staging and response to treatment. J. Clin. Oncol., 11, 1993,1466-1477.
16. Folkman J.: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med., 1971, 285,
1182-1186.
17. Fakhari M., Pullirsch D., Paya K. i wsp.: Upregulation of Vascular Endothelial Growth
Factor Receptors is associated with advanced Neuroblastoma. J. Ped. Surg., 2002, 37, 4, 582-587.
18. Vermoulen P.B., Gasparini G., Fox S.B. i wsp.: Quantification of angiogenesis in solid human
tumours. An international concessus on the methodology and criteria of evaluation. Eur.
J. Cancer, 1996, 32A, 2472-2484.
19. Weidner N.: Intratumor microvessels density as a prognostic factor in cancer. Am. J. Pathol.,
1995, 147, 9-19.
20. Akslen L.A., Livolsi V.A.: Increased angiogenesis in papillary thyroid carcinoma but lack
of prognostic importance. Hum. Pathol., 2000, 31, 4, 439-42.
21. Eggert A., Ikegaki N., Kwiatkowski J. i wsp.: High-level expression of angiogenic factors is
associated with advanced stage in human nuroblastomas. Clin. Cancer. Res., 2000, 6, 1900-1908.
22. Tonini G.P., Romani M.: Genetic and epigenetic alterations in neuroblastoma. Cancer
Lett., 2003, 197, 69-73.
23. Ribatti D., Alessandri G., Vacca A. i wsp.: Human neuroblastoma cells produce extracellular
matrix degradating enzymes, induce endothelial cell proliferation and are angiogenic in vivo.
Int. J. Cancer, 1998, 29, 449-454.
24. Jogi A., Ora I., Nilsson H. i wsp.: Hypoxia alters gene expression in human neuroblastoma
cells toward an immature and neural crest-like phenotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
2002, 14, 7021-7026.
25. Huang D., Rutkowski J.L., Brodeur G.M. i wsp.: Schwann cell-conditioned medium inhibits
angiogenesis in vitro and in vivo. Med. Ped. Oncol., 2000, 35, 590-592.
26. Gasparini G.: Angiogenesis research up to 1996. A commentary on the state of art and
suggestions for future studies. Eur. J. Cancer, 1996, 32 A, 14, 2379- 2385.
27. Backman U., Svenson A., Christofferson R.: Importance of vascular endothelial growth
factor A in the progression of experimental neuroblastoma. Angiogenesis, 2002 5, 4, 267-274.
28. Fukuzawa M. Sugiura H., Koshinada T. i wsp.: Expression of vascular endothelial growth
factor and its receptor Flk-1 in human neuroblastoma using in situ hybridization. J. Pediatr.
Surg., 2002, 37,12, 1747-1750.
29. Rossler J., Breit S., Havers W. i wsp.: Vascular endothelial growth factor expression in human
neuroblastoma; up-regulation by hypoxia. Med. J. Cancer., 1999, 81, 113-117.
El˝bieta Dro˝yƒska
Klinika Pediatrii, Hematologii,
Onkologii i Endokrynologii AMG
ul. D´binki 7, 80-211 Gdaƒsk
tel/fax: 058 349 28 63
e-mail: edrozd@wp.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Danuta Perek 1 , Ewa Kowalewska 1 , Aneta Czajƒska 1 ,
Dariusz Polnik 2 , Monika Drogosiewicz 1 , Marek Stefanowicz 2
CENTRALNE DOST¢PY DO˚YLNE U DZIECI
Z CHOROBÑ NOWOTWOROWÑ. RYZYKO POWIK¸A¡.
DOÂWIADCZENIA JEDNEGO OÂRODKA
Klinika Onkologii Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie1 Kierownik: prof. dr hab. med. D. Perek
Klinika Chirurgii i Transplantologii
Narzàdów2 Kierownik: prof. dr hab. med. P. Kaliciƒski
Streszczenie. Celem pracy by∏o zbadanie rodzaju i cz´stoÊci powik∏aƒ zwiàzanych z centralnym
dost´pem do˝ylnym (CDD) u dzieci z chorobà nowotworowà.
Materia∏ i metoda: retrospektywna analiza 500 historii chorób dzieci leczonych w Klinice
Onkologii IPCZD w latach 1997-2005, u których implantowano centralne cewniki ˝ylne.
Zbadano: liczb´ i rodzaje za∏o˝onych centralnych dost´pów do˝ylnych oraz czas ich utrzymania;
liczb´ powik∏aƒ w zale˝noÊci od rodzaju dost´pu do˝ylnego, przetaczania preparatów
krwiopochodnych (PPK) i centralnego ˝ywienia pozajelitowego (C˚P) w przeliczeniu
na 1000 cewniko-dni (cd).
Analiz´ statystycznà przeprowadzono stosujàc test chi kwadrat. Porównano wartoÊci
wzgl´dne.
Wyniki: za∏o˝ono 566 centralnych dost´pów ˝ylnych metodà chirurgicznà u 500 pacjentów,
w tym 147 (25,8%) cewników z portem podskórnym i 413 (73,6%) cewników (Broviac
227; 39,9%, Groshong 186; 32,6%), innych 6; 1%. Czas utrzymania dost´pu do˝ylnego –
od 2 do 2583 dni (Êrednia 422 dni, ca∏kowita liczba cewniko-dni 288 944). Stwierdzono 297
incydentów powik∏aƒ ze strony centralnych dost´pów do˝ylnych (o cz´stoÊci 1,02): 81 zaka˝eƒ
odcewnikowych (0,280), 77 powik∏aƒ mechanicznych (0,266), 59 zaburzeƒ aspiracji
(0,204), 52 powik∏aƒ zakrzepowych (0,179), 28 zaka˝eƒ miejscowych (0,096).
Usuni´to 121 (28%) CDD z powodu powik∏aƒ. Najcz´stszà przyczynà usuni´cia by∏y infekcje
(52), powik∏ania mechaniczne (49), zakrzepowe (14), zaburzenia aspiracji (6).
Znamiennie cz´Êciej wyst´powa∏y: powik∏ania mechaniczne w przypadku cewników w stosunku
do portów (p.0,007); infekcje w cewnikach typu Broviac, ni˝ Groshong (p.0,022),
przy przetoczeniach preparatów krwiopochodnych (p.0,046) oraz przy stosowaniu centralnego
˝ywienia pozajelitowego (p.0,003).
Wnioski: 1) Cz´stoÊç powik∏aƒ by∏a stosunkowo niewielka. Najcz´stsze by∏y infekcje
i przewa˝a∏y w cewnikach typu Broviac. 2) Przetoczenia preparatów krwiopochodnych

758
Danuta Perek i wsp.
i centralne ˝ywienie pozajelitowe znamiennie zwi´kszajà ryzyko zaka˝enia. 3) Cewniki sà
bardziej nara˝one na powik∏ania mechaniczne ni˝ porty.
S∏owa kluczowe: centralny cewnik do˝ylny, powik∏ania, dzieci, nowotwór
CENTRAL VENOUS CATHETERS IN CHILDREN WITH CANCER.
RISK OF COMPLICATIONS. ONE CENTRE EXPERIENCE
Abstract. Objective: to describe the incidence and type of central venous catheters (CVC)
complications in children, treated for solid tumours.
Material and methods: between 1997-2005, 500 paediatric patients were treated for cancer.
The CVC complications were analyzed according to the CVC type, blood product transfusion
(BT) and parenteral nutrition (TPN). Chi square test was used for statistics.
Results: for 566 surgically inserted CVCs: 147 (25.8%) were ports, 413 (73,6%) tunneled
catheters: Broviacs – 227 (39,9%), Groshongs – 186 (32,7%) and other – 6 (1%). total
number of CVC days was 288 944, (median: 422, range: 2-2583). 297 complications (rate
of 1,02/1000 CVC days) were observed: 81 catheter infections (0,28), 77 mechanical
complications (0,266), 59 no aspiration events (0,204), 52 thrombotic occlusions (0,179),
and 28 tunnel infections (0,096). At the end of the study period 121 (28%) CVCs were prematurely
removed due to: infection (52), mechanical cause (49), thrombotic occlusion
(14), no aspiration (6). Mechanical complications in catheters comparing to ports were
more frequent (p= 0,007). There were more infections in Broviacs than Groshongs
catheters, (p=0,022) and in children receiving BT and TPN (p=0.046 and 0.003)
Conclusions: CVC’s related complications were relatively rare. Most common were infections
and concerned catheters and these complications were most frequent in patients receiving
BP and TPN. Risk of mechanical complications was higher in catheters than ports.
Key words: central venous catheter, complications, children, cancer
WST¢P
W onkologii dzieci´cej sta∏y dost´p do˝ylny (CDD) jest niezb´dnym warunkiem
do przeprowadzenia diagnostyki i podj´cia leczenia. Cz´stoÊç i d∏ugoÊç kuracji chemicznych,
agresywnoÊç leczenia przeciwnowotworowego i wyst´powanie powa˝nych
powik∏aƒ wymagajàcych intensywnego leczenia (koniecznoÊç zwalczania powik∏aƒ infekcyjnych,
podawania preparatów krwiopochodnych (PPK) i centralnego ˝ywienia
pozajelitowego (C˚P)) sprawia, ˝e centralne dost´py do˝ylne sà niezb´dnym elementem
opieki nad dzieckiem z chorobà nowotworowà. Wa˝ny jest równie˝ czynnik psychologiczny:
CDD eliminuje ogromny stres, u dzieci nieod∏àcznie zwiàzany z cz´stym
k∏uciem naczyƒ obwodowych. Niestety oprócz oczywistych korzyÊci ze stosowania
CDD wià˝e si´ tak˝e ryzyko wystàpienia powik∏aƒ: infekcyjnych, mechanicznych, zakrzepowo-zatorowych
(1-10).
Stosowane sà ró˝ne CDD. Najcz´Êciej stosuje si´: 1) cewniki wyprowadzane na
skór´: a) bez zastawki (typ Broviac), b) z zastawkà (typ Groshong) i 2) cewniki ca∏kowicie
implantowane zakoƒczone portem podskórnym. Wybór rodzaju CDD zale˝y od:
wieku pacjenta, rodzaju planowanej terapii, stanu fizycznego, komfortu psychicznego
oraz stanu higienicznego pacjenta i jego otoczenia.

Przed implantacjà CDD w trakcie rozmowy z opiekunami dziecka objaÊniane sà
zasady opieki nad dzieckiem z za∏o˝onym centralnym dost´pem do˝ylnym.
CEL PRACY
Celem pracy jest zbadanie cz´stoÊci i rodzaju powik∏aƒ oraz okreÊlenie czynników
ryzyka zwiàzanych z CDD u dzieci leczonych z powodu choroby nowotworowej
w jednym oÊrodku.
MATERIA¸ I METODA
Prac´ oparto o retrospektywnà analiz´ 500 historii chorób dzieci z za∏o˝onymi
CDD, leczonych w Klinice Onkologii IPCZD w Warszawie w latach 1997-2005 z powodu:
nowotworów OUN (231, 40,8%), mi´saków tkanek mi´kkich (90, 15.9%), neuroblastoma
(59, 10,4%), nieziarniczych ch∏oniaków (45, 7,9%), guza Wilmsa (38,
6,7%), nowotworów koÊci (27, 4,7%), ziarnicy z∏oÊliwej (11, 1,9%) i innych chorób nowotworowych
(64, 11,3%).
Za∏o˝ono 566 centralnych cewników ˝ylnych. Wszystkie zabiegi implantacji dojÊcia
przeprowadzone by∏y przez zespó∏ chirurgów Kliniki Chirurgii i Transplantologii Narzàdów
IPCZD. Pacjenci byli w wieku od 10 dni do 26 lat. 275 dost´pów za∏o˝ono u dziewczynek,
291 u ch∏opców. P∏eç nie mia∏a wp∏ywu na cz´stoÊç wyst´powania powik∏aƒ.
W analizie uwzgl´dniono rodzaj i typ CDD, czas utrzymania dost´pu, przyczyn´
usuni´cia, rodzaj powik∏aƒ, a tak˝e liczb´ przetoczeƒ preparatów krwiopochodnych
(KKCz, KKP, osocze) oraz liczb´ epizodów ca∏kowitego ˝ywienia pozajelitowego. Powik∏ania
ze strony CDD podzielono na kilka typów:
– Powik∏ania infekcyjne (I):
zaka˝enia miejscowe (IM) – zaczerwienienie, obrz´k, wyciek ropny z okolicy uj-
•
•
Centralne dost´py do˝ylne u dzieci z chorobà nowotworowà. Ryzyko powik∏aƒ
Êcia kana∏u podskórnego cewnika lub zaczerwienienie, obrz´k okolicy portu.
zaka˝enia odcewnikowe (IO) – goràczka i dreszcze pozostajàce w zwiàzku czasowym
z u˝ywaniem cewnika i z lub bez dodatniego posiewu krwi z cewnika.
– Powik∏ania mechaniczne (PM) – przemieszczenie cewnika, uszkodzenie koƒcówki,
p´kni´cie cewnika, dysfunkcja zastawki.
– Zaburzenia aspiracji (ZA) – przejÊciowe zaburzenia aspiracji krwi z CDD, bez
uchwytnej przyczyny w badaniach obrazowych (rtg z podaniem kontrastu lub echo
serca), które ustàpi∏y po wype∏nieniu CDD roztworem heparyny.
– Powik∏ania zakrzepowe (PZ) – obecnoÊç skrzepliny na koƒcu naczyniowym CDD
w RTG z kontrastem lub w ECHO lub zaburzenie dro˝noÊci cewnika, które ust´powa∏o
po zastosowaniu Êrodków trombolitycznych (Actylise).
Zabiegi implantacji CDD odbywa∏y si´ w warunkach sali operacyjnej, w znieczuleniu
ogólnym. Najcz´Êciej stosowano dojÊcie do ˝y∏ centralnych przez: ˝y∏´ szyjnà zewn´trznà,
odpromieniowà, twarzowà i ˝y∏´ szyjnà wewn´trznà. Cewnik wprowadzano
pod kontrolà fluoroskopii do prawego przedsionka tak, aby koniec cewnika znajdowa∏
si´ w jego górnej cz´Êci. Po implantacji cewnika sprawdzano dwukierunkowà dro˝noÊç.
UjÊcie kana∏u podskórnego zabezpieczano opatrunkiem z maÊcià Polseptol, zaÊ
koƒcówk´ cewnika zabezpieczano gazikiem nasàczonym polodynà R. (ryc. 1).
759

760
Danuta Perek i wsp.
Opiekunowie dziecka byli dok∏adnie
informowani o mo˝liwych powik∏aniach
i objawach niepokojàcych ze strony CDD
oraz odbyli przeszkolenie w zakresie jego
piel´gnacji (zmiana opatrunku, przep∏ukiwanie)
zakoƒczone egzaminem.
W przypadku cewników przed wypisem
ze szpitala cewnik wype∏niano roztworem
heparyny (100 j.m./ml), nast´pnie
w domu rodzice przep∏ukiwali cewnik solà
fizjologicznà, co 2-3 dni i zmieniali opatrunek.
W przypadku portu cewnik wype∏niano
roztworem heparyny przed usuni´ciem
ig∏y z portu, nie rzadziej, ni˝ co 4-6 tyg.
Wszystkie dane zosta∏y wprowadzone
do bazy w arkuszu Microsoft Access.
Cz´stoÊç wystàpienia powik∏aƒ obliczono
na 1000 cewniko/dni (cd). Porównano
wartoÊci wzgl´dne. Do obliczenia znamiennoÊci
statystycznej zastosowano test
chi kwadrat. U dzieci z nieusuni´tym CDD jako dat´ koƒcowà uznano dat´ zakoƒczenia
badania. Za istotnà statystycznie ró˝nic´ uznano p < 0,05.
WYNIKI
Ryc. 1. Cewnik Broviac zaopatrzony opatrunkiem
Fig. 1. Broviac catheter dressing
U 500 pacjentów Kliniki Onkologii za∏o˝ono metodà chirurgicznà 566 CDD. Rodzaj
i liczb´ za∏o˝onych dojÊç przedstawiono na ryc. 2.
cewniki typu Groshong
Groshong catheters
186
33%
inne
other
6
1%
Ryc. 2. Rodzaj i liczba za∏o˝onych CDD
Fig. 2. Type and number of inserted CVC’s
porty
ports
147
26%
cewniki typu Broviac
Broviac catheters
227
40%

Czas utrzymania dost´pu wynosi∏ od 2 do 2583 dni, Êrednio 422 dni, ca∏kowita
liczba cewniko/dni wynosi∏a 288 944.
W 357 przypadkach CDD by∏y wykorzystywane do podawania preparatów
krwiopochodnych, a w 114 do centralnego ˝ywienia pozajelitowego.
W momencie ukoƒczenia badania (31.01.05) na 566 za∏o˝onych CDD nadal
utrzymane by∏y 134 dost´py (23,6%). Usuni´to 462 CDD, w tym 151 planowo po zakoƒczeniu
leczenia, 160 z powodu zgonu i 121 (21,37%) z powodu powik∏aƒ (cz´stoÊç
0,418/1000cd). Cz´stoÊç poszczególnych rodzajów powik∏aƒ b´dàcych przyczynà usuni´cia
dost´pu przedstawiono na ryc. 3.
Ogó∏em stwierdzono 297 incydentów powik∏aƒ ze strony CDD, o cz´stoÊci
1,02/1000cd. ryc. 4.
Cz´stoÊç i rodzaj powik∏aƒ w zale˝noÊci od rodzaju dost´pu przedstawia tab. Ia
iIb.
Stwierdzono ∏àcznie 109 przypadków powik∏aƒ infekcyjnych (0,377; 36,7%).
Zarówno zaka˝enia odcewnikowe jak i miejscowe wyst´powa∏y cz´Êciej w przypadku
cewników wyprowadzanych na skór´ ni˝ portów. ZnamiennoÊç statystycznà
stwierdzono w przypadku zaka˝eƒ miejscowych.
Wykazano znamiennie cz´stsze wyst´powanie zaka˝eƒ odcewnikowych zwiàzanych
z cewnikami typu Broviac vs Groshong. Zaka˝enia miejscowe wyst´powa∏y z podobnà
cz´stoÊcià w obu typach cewnika. Równie˝ powik∏ania mechaniczne zdarza∏y
si´ znamiennie cz´Êciej w przypadku cewników ni˝ portów, oraz w przypadku cewnika
typu Groshong vs Broviac. Powik∏ania zakrzepowe oraz zaburzenia aspiracji cz´-
Êciej stwierdzano w przypadku portów ni˝ cewników jednak bez statystycznej zna-
Liczba powik∏aƒ
Number of complications
Centralne dost´py do˝ylne u dzieci z chorobà nowotworowà. Ryzyko powik∏aƒ
Powik∏ania
infekcyjne
Infections
* cz´stoÊç/1000 cewniko-dni
Powik∏ania
mechaniczne
Mechanical
complications
Powik∏ania
zakrzepowe
Thrombotic
occlusions
Ryc. 3. Przyczyny usuni´cia CDD
Fig. 3. Reasons of CVC’s removal
Zaburzenia
aspiracji
No aspiration
events
761

762
Liczba powik∏aƒ
Number of complications
Zaka˝enia
odcewnikowe
General
infections
* cz´stoÊç/1000 cewniko-dni
Powik∏ania
mechaniczne
Mechanical
complications
Danuta Perek i wsp.
Zaburzenia
aspiracji
No aspiration
Powik∏ania
zakrzepowe
Thrombotic
occlusions
Ryc. 4. Rodzaj i cz´stoÊç powik∏aƒ CDD
Fig. 4. Type and frequency of CVC’s complications
Zaka˝enia
miejscowe
Local
infections
Tabela Ia i Ib. Cz´stoÊç powik∏aƒ w zale˝noÊci od rodzaju dost´pu centralnego.
(Podano odsetek danego rodzaju CDD obarczonego powik∏aniem)
Table Ia and Ib. Incidence of complications according to the CVC type.
(The percent concerns the one CVC type affected by the complication)
Tab. Ia.
Rodzaj Wszystkie Zaka˝enia Zaka˝enia Powik∏ania Powik∏ania Zaburzenia
dojÊcia powik∏ania odcewnikowe miejscowe mechaniczne zakrzepowe aspiracji
CVC Type All General Local Mechanical Thrombotic No
complications infections infections complications occlusions aspiration
Cewniki
Catheters
41,5% 13,3% 6% 15,2% 7,2% 7%
Porty
Ports
36,1% 10,3% 1,9% 7,1% 10,3% 11%
p 0,239 0,333 0,028 0,007 0,241 0,133
Tab. Ib.
Rodzaj Zaka˝enia Zaka˝enia Powik∏ania Powik∏ania Zaburzenia
cewnika odcewnikowe miejscowe mechaniczne zakrzepowe aspiracji
CVC type General Local Mechanical Thrombotic No aspiration
infections infections complications occlusions
Broviac 16,7% 6,2% 14,1% 7,5% 6,2%
Groshong 9,1% 5,9% 22% 8,6% 8,1%
p 0,022 0,914 0,036 0,667 0,454

Centralne dost´py do˝ylne u dzieci z chorobà nowotworowà. Ryzyko powik∏aƒ
miennoÊci. Powik∏ania te mia∏y podobnà cz´stoÊç w obu typach cewnika (Groshong
i Broviac) i by∏y statystycznie nieznamienne.
Obserwowana cz´stoÊç zaka˝eƒ odcewnikowych by∏a znamiennie wy˝sza w przypadkach
podawania przez dost´p preparatów krwiopochodnych i ˝ywienia pozajelitowego.
Przetaczanie preparatów krwiopochodnych (PPK) i ˝ywienia parenterelnego
(C˚P) nie wp∏ywa∏o znamiennie na inne rodzaje powik∏aƒ. Cz´stoÊç i rodzaj powik∏aƒ
w zale˝noÊci od stosowania PPK i C˚P przedstawia tab. II.
Tabela II. Cz´stoÊç powik∏aƒ CDD w zale˝noÊci od stosowania
preparatów krwiopochodnych (PPK) i ˝ywienia pozajelitowego (C˚P)
Table II. Incidence of CVC complications according to blood products transfusion (BP)
and total parenteral nutrition (TPN)
Stosowane preparaty Zaka˝enia Zaka˝enia Powki∏ania Powik∏ania Zaburzenia
Infusion type odcewnikowe miejscowe mechaniczne zakrzepowe aspiracji
General Local Mechanical Thrombotic No aspiration
infections infections complications occlusions
PPK tak yes 14,6% 4,2% 11,2% 8,7% 7,8%
BP nie no 9% 6,1% 16% 7,1% 8,5%
p 0,046 0,309 0,101 0,493 0,785
C˚P tak yes 21,1% 5,3% 13,2% 9,6% 9,6%
TPN nie no 10,3% 4,8% 13,0% 7,7% 7,7%
p 0,003 0,851 0,957 0,5020,502
DYSKUSJA
W pracy oceniono rodzaj i liczb´ powik∏aƒ zwiàzanych z CDD, za∏o˝onymi metodà
chirurgicznà u pacjentów Kliniki Onkologii w ciàgu 8 lat. Grupa pacjentów by∏a
zró˝nicowana pod wzgl´dem wieku (od 10 dni do 26 lat) i rozpoznania. Wi´kszoÊç dost´pów
stanowi∏y cewniki wyprowadzane na skór´ (Broviac i Groshong).
W porównaniu do danych z innych prac, stwierdzono stosunkowo niewielkà cz´stoÊç
powik∏aƒ zwiàzanych z CDD (1,2,8,11). Mo˝e to wynikaç z systemu opieki nad
dost´pem i rygorystycznego jego przestrzegania. Podobnie jak w innych publikacjach,
w naszym materiale najcz´stsze by∏y powik∏ania infekcyjne: zaka˝enia odcewnikowe
i miejscowe. Cz´stoÊç tego powik∏ania by∏a mniejsza ni˝ podajà inne êród∏a (1,2,4,5).
Publikowane dane wskazujà na cz´stoÊç powik∏aƒ infekcyjnych w przypadku portów
od 0,1 do 1,43 na 1000 cd, a w przypadku cewników – od 0,13 do 6 na 1000cd
(1,2,5,8,11,12,13,15,16). Pomimo tak du˝ej rozbie˝noÊci danych, która mo˝e wynikaç
z ró˝nic pomi´dzy oÊrodkami, dotyczàcych sposobu opieki nad dojÊciem oraz specyfiki
danej grupy pacjentów i ich sytuacji klinicznej, porty pozostajà cewnikami o mniejszej
cz´stoÊci powik∏aƒ infekcyjnych. W naszej pracy potwierdzona zosta∏a korzystniejsza
relacja porty vs cewniki zarówno pod wzgl´dem wyst´powania zaka˝eƒ odcewnikowych
jak i miejscowych. WykazaliÊmy równie˝ znamiennie cz´stsze wyst´powanie
zaka˝eƒ odcewnikowych w przypadku cewnika typu Broviac vs Groshong. W literaturze
problem ten jest kwestià spornà (1,11,12,17).
763

764
Danuta Perek i wsp.
Obserwowana cz´stoÊç powik∏aƒ infekcyjnych by∏a znamiennie wy˝sza w przypadkach
podawania preparatów krwiopochodnych i ˝ywienia pozajelitowego. W pi-
Êmiennictwie niewiele jest danych dotyczàcych wp∏ywu podawania PPK (7).
W naszym materiale cz´stoÊç powik∏aƒ mechanicznych jest wi´ksza w przypadku
cewników ni˝ portów i porównywalna do danych innych autorów (1,2,7,8), jest to
zwiàzane z ekspozycjà cewnika na Êrodowisko zewn´trzne. Wszystkie badania potwierdzajà
jednog∏oÊnie cz´stsze wyst´powanie powik∏aƒ mechanicznych (przerwanie,
p´kni´cie, dysfunkcje) w cewnikach typu Groshong, co t∏umaczy si´ delikatnà budowà
i wyst´powaniem dysfunkcji zastawki (1,11,17). W naszym materiale cz´stoÊç powik∏aƒ
mechanicznych tak˝e by∏a wi´ksza w przypadku cewników typu Groshong vs
Broviac i by∏a statystycznie znamienna. Przemieszczenie lub przypadkowe wyj´cie dost´pu
jest jednà z pierwszych mechanicznych przyczyn jego usuni´cia, przy czym niektórzy
wskazujà na wczesny wiek dziecka jako znamienny czynnik ryzyka tego powik∏ania
(nie by∏o to tematem niniejszego opracowania) (1,2,6,8,14).
Wyst´powanie powik∏aƒ zakrzepowych cz´Êciej stwierdzano w przypadku portów,
ni˝ cewników jednak nie wykazano statystycznej znamiennoÊci. Doniesienia na
ten temat nie sà jednoznaczne (6,16). Jak w innych publikacjach, powik∏ania zakrzepowe
wyst´powa∏y równie cz´sto w przypadkach cewników typu Broviac i Groshong
(1,11).
Podobnie jak inni autorzy, obserwowaliÊmy dobrà reakcj´ na leczenie trombolityczne
(stosowano Actylise), jednak w obecnym badaniu nie zajmowaliÊmy si´ analizà
tego problemu (1,2,4,9,10).
WNIOSKI
1) Centralne dost´py do˝ylne sà niezb´dnym elementem leczenia w onkologii
i hematologii dzieci´cej.
2) Istotnym problemem pozostajà powik∏ania zwiàzane z ich stosowaniem, aczkolwiek
w badaniach w∏asnych cz´stoÊç powik∏aƒ by∏a stosunkowo ma∏a. Mniej powik∏aƒ
stwierdzono w przypadku cewników z portem podskórnym.
3) Przetoczenia preparatów krwiopochodnych oraz stosowanie centralnego ˝ywienia
pozajelitowego znamiennie zwi´kszajà ryzyko zaka˝enia dost´pu.
4) Konieczne wydaje si´ przeprowadzenie badaƒ majàcych na celu dok∏adne
okreÊlenie przyczyn powstawania powik∏aƒ zwiàzanych ze stosowaniem centralnych
dost´pów do˝ylnych i wypracowania standardów post´powania, które b´dà im zapobiegaç.
PIÂMIENNICTWO
1. Fratino G. i wsp.: Central venous catheter-related complications in children with oncological
hematological diseases: an observational study of 418 devices; Ann. Oncol., 2005 Apr.,
16(4), 648-654.
2. Schwarz R.E., Coit D.G., Groeger J.S.: Transcutaneously tunneled central venous lines in
cancer patients: an analysis of device-related morbidity factors based on prospective data collection;
Ann. Surg. Oncol., 2000 Jul, 7(6), 441-449.

Centralne dost´py do˝ylne u dzieci z chorobà nowotworowà. Ryzyko powik∏aƒ
3. Modrzewska M., i wsp.: Microbiological analysis of blood culture obtained from children
hospitalized at Gastroenterology, Oncology and Daily Chemotherapy Wards of the Children’s
Memorial Health Institute in the y 1999-2002, Przegl. Epidemiol., 2004, 58(4), 609-619.
4. Wickham R., Purl S., Welker D.: Long Term Central Venous Catheters: Issues for Care; Semin.
Oncol. Nurs., 1992, 8,2(May), 133-147.
5. Groeger J.S. i wsp.: Infectious Morbidity Associated with Long-Term Use of Venous Access
Devices in Patients with Cancer. Ann. Intern. Med. December 15, 1993, 119(12), 1168-
-1174.
6. Mirro J.Jr. i wsp.: A prospective study of Hickman/Broviac catheters and implantable ports
in pediatric oncology patients; J. Clin. Oncol., 1989 Feb, 7 (2): 214-222.
7. Shulman R.J. i wsp.: A totally implanted venous access system used in pediatric patients
with cancer; J. Clin. Oncol., 1987 Jan; 5(1), 137-140.
8. Basford T.J., Poenaru D., Silva M.,: Comparison of delayed complications of central venous
catheters placed surgically or radiologically in pediatric oncology patients; J. Pediatr. Surg.,
2003 May, 38(5), 788-792.
9. Blatny J. i wsp.: Risk factors of severe complications associated with central venous lines
in children treated for malignant disease, prediction in risk alnayses; Scripta Medica (Brno) June
2004, 77(3), 145-166.
10. Wiliams J.A. i wsp.: Late Vascular Occlusion of Central Lines in Pediatric Malignancies;
Pediatrics Vol. 101 No. 2 February 1998, p. e7.
11. Biagi E. i wsp.: Mechanical and infective central venous catheter-related complications:
a prospective non-randomized study using Hickman and Groshong catheters in children with
hematological malignancies; Support. Care. Cancer., 1997 May, 5 (3), 228-233.
12. Ray C.E. Jr.: Infectious complications of venous access devices; Tech. Vasc. Interv. Radiol.,
2002 Jun, 5(2), 78-84.
13. Hengartner H. i wsp.: Port-A-Cath infections in children with cancer; Eur. J. Cancer., 2004
Nov, 40 (16), 2452-2458.
14. Barrett A.M. i wsp.: Factors influencing early failure of central venous catheters in children
with cancer, J. Pediatr. Surg., 2004 Oct, 39(10), 1520-1523.
15. Nouwen J.L. i wsp.: Hickman Catheter-Related Infections in Neutropenic Patients: Insertion
in the Operating Theater Versus Insertion in the Radiology Suite, J. Clin. Oncol., April 1,
1999, 17(4), 1304.
16. Biffi R. i wsp.: Use of totally implantable central venous access ports for high-dose chemotherapy
and peripheral blood stem cell transplantation: results of a monocentre series of 376
patients, Ann. Oncol., 2004, 15, 296-300.
17. Biffi R. i wsp.: A randomized, prospective trial of central venous ports connected to standard
open-ended or Groshong catheters in adult oncology patients; Cancer., 2001 Sep. 1, 92(5),
1204-1212.
Danuta Perek
Klinika Onkologii
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka” w Warszawie
04-730 Warszawa
Al. Dzieci Polskich 20
tel. 0 22 815 17 74, fax. 815 75 75
765

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Teresa Jackowska 1 , Robert Wasilewski 2
PRZYDATNOÂå OZNACZANIA ST¢˚ENIA
PEPTYDU NATRIURETYCZNEGO TYPU B
W SUROWICY KRWI W OCENIE
KARDIOTOKSYCZNOÂCI POANTRACYKLINOWEJ
U DZIECI*
Katedra i Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii
Akademii Medycznej w Warszawie1 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Matysiak
Zak∏ad Diagnostyki Laboratoryjnej
i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego
Akademii Medycznej w Warszawie2 Kierownik: prof. dr hab. n. med. M. Wàsik
Streszczenie. Dzia∏anie kardiotoksyczne antracyklin jest istotnym problemem klinicznym
i stanowi g∏ówny czynnik ograniczajàcy ich stosowanie, mimo powszechnie uznanej skutecznoÊci
przeciwnowotworowej. Dlatego te˝, bardzo wa˝ne jest jak najwczeÊniejsze wykrycie
zmian w mi´Êniu sercowym, które mogà pojawiaç si´ po zastosowaniu antracyklin. Dotychczas
stosowane metody diagnostyczne (EKG, ECHO) sprawdzajà si´ w przypadkach klinicznie
jawnej kardiotoksycznoÊci pod postacià zaburzeƒ rytmu serca, czy zastoinowej niewydolnoÊci
serca. Jednak metody te nie zdajà egzaminu w wykrywaniu zmian przedklinicznych.
Wprowadzenie do diagnostyki oznaczania st´˝enia N-koƒcowego peptydu natriuretycznego
typu B (NT-proBNP) okaza∏o si´ czu∏ym wskaênikiem zaburzeƒ w mi´Êniu sercowym.
St´˝enie peptydu natriuretycznego typu B we krwi wzrasta bardzo wczeÊnie w odpowiedzi
na przecià˝enie obj´toÊciowe komór serca, jak to ma miejsce w zastoinowej niewydolnoÊci
serca. W∏aÊciwoÊci fizyczne i chemiczne NT-proBNP tj. d∏ugi czas pó∏trwania
w osoczu, ma∏a wra˝liwoÊç na warunki pobierania i przechowywania materia∏u oraz dobra
dost´pnoÊç firmowych zestawów do oznaczania sprawiajà, ˝e mo˝e on byç przydatnym markerem
przedklinicznej niewydolnoÊci serca.
S∏owa kluczowe: antracykliny, kardiotoksycznoÊç, NT-proBNP
*KBN grant 2 P05E 075 29

768
Teresa Jackowska i wsp.
USEFULNESS OF DETERMINING THE BLOOD LEVELS
OF B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE IN THE EVALUATION
OF CARDIOTOXICITY IN CHILDREN TREATED WITH ANTHRACYCLINES
Abstract. Cardiotoxicity of anthracyclines is a serious clinical problem, and it is the main
factor limiting their wide use, despite the recognized antineoplastc properties of anthracyclines.
Early detection of adverse effects of anthracyclines is therefore very important for
proper prevention of congestive heart failure. Current methods of detection of cardiotoxic
activity of anthracyclines (ECG, ECHO) are suitable only for fully symptomatic cases. In
subclinical damage of the heart these methods are insufficient. Measurement of NT-
-proBNP has been shown to be a sensitive indicator of cardiac abnormalities. Concentration
of NT-proBNP in blood increases very early in response to volume overload of the ventricles
of the heart seen in congestive heart failure. Chemical and physical features of NT-
-proBNP: long half-time in blood, low requirements for sample collection and storage conditions
and easy availability of kits for its measurements make NT-proBNP a very good
marker of subclinical postanthracycline congestive heart failure.
Key words: anthracyclines, cardiotoxicity, NT-proBNP
WST¢P
Antracykliny sà antybiotykami wytwarzanymi przez grzyby z rodzaju Streptomyces.
Wykazujà one bardzo silne dzia∏anie przeciwnowotworowe. Ich wprowadzenie do
schematów leczenia ostrych bia∏aczek przyczyni∏o si´ do znacznej poprawy wyników
leczenia, obni˝enia ÊmiertelnoÊci i wyd∏u˝enia czasu prze˝ycia. JednoczeÊnie obserwowane
sà powik∏ania hematologiczne w postaci mielosupresji, toksycznego uszkodzenia
przewodu pokarmowego i mià˝szu wàtroby oraz indukcji wtórnych nowotworów. Najpowa˝niejszym
powik∏aniem, a jednoczeÊnie najbardziej ograniczajàcym stosowanie
antracyklin, okaza∏o si´ ich dzia∏anie kardiotoksyczne (1,2).
Dzia∏anie kardiotoksyczne antracyklin
Do tej pory nie uda∏o si´ zsyntetyzowaç antracykliny, która pozbawiona by∏aby
dzia∏ania kardiotoksycznego. Leczenie antracyklinami (doksorubicynà, daunorubicynà,
epirubicynà czy idarubicynà) oraz pochodnà antracyklin – mitoksantronem niesie
ze sobà ryzyko powa˝nych powik∏aƒ kardiologicznych.
Mechanizm kardiotoksycznoÊci antracyklin nie zosta∏ dostatecznie zbadany.
Obecnie za najbardziej prawdopodobny uwa˝a si´ wp∏yw antracyklin na struktur´ wewn´trznà
i czynnoÊç mitochondriów (3,4). Znane sà dwa mechanizmy uszkadzajàcego
dzia∏ania antracyklin. Pierwszy to ∏àczenie si´ antracyklin z kardiolipinami, obecnymi
na wewn´trznej b∏onie mitochondrium. Powstajàcy kompleks kardiolipina-antracyklina
powoduje zaburzenie czynnoÊci enzymów ∏aƒcucha oddechowego, co w rezultacie
prowadzi do spadku produkcji ATP, powodujàc tym samym zmniejszenie kurczliwoÊci
komórek miocytów. Drugim mechanizmem, uszkadzajàcym kardiomiocyty jest dzia-
∏anie wolnych rodników tlenowych i nadtlenkowych, które bezpoÊrednio uszkadzajà
struktury wewnàtrzmitochondrialne. Wolne rodniki powstajà w komórce na trzech
ró˝nych szlakach (3,4,5):

PrzydatnoÊç oznaczania st´˝enia peptydu natiuretycznego typu B w surowicy krwi
a) enzymatycznym, w którym wytwarzane sà w wyniku aktywnoÊci dehydrogenaz
w obecnoÊci jonów ˝elaza,
b) nieenzymatycznym, w którym tworzenie si´ kompleksów antracyklina – ˝elazo
powoduje redukcj´ czàsteczki tlenu do rodnika nadtlenkowgo,
c) w wyniku tworzenia kompleksu antracykliny z kardiolipinà powodujàc przyspieszenie
redukcji tlenu czàsteczkowego i wyzwalanie produkcji rodników
i nadtlenku wodoru.
Dzia∏anie obu tych mechanizmów (kompleksu kardiolipiny-antracykliny i wolnych
rodników) powoduje zainicjowanie procesu apoptozy, co w efekcie prowadzi do zniszczenia
kardiomiocyta, czego skutkiem jest obni˝enie kurczliwoÊci mi´Ênia sercowego.
Czynniki ryzyka kardiotoksycznoÊci antracyklin
Za najcz´Êciej wymieniane czynniki ryzyka kardiotoksycznoÊci uwa˝a si´ dawk´
sumarycznà antracyklin, m∏ody wiek pacjenta w trakcie leczenia (poni˝ej 4 lat), napromienianie
okolicy przedsercowej, p∏eç ˝eƒskà. Sumaryczna dawka doksorubicyny
u dzieci, uznawana za kardiotoksycznà, jest równa lub wi´ksza od 300mg/m2 (1). Niektórzy
autorzy podkreÊlajà tak˝e znaczenia maksymalnej dawki tygodniowej
(45mg/m2 ) (2), inni uwa˝ajà, ˝e nawet jednorazowe podanie antracyklin mo˝e mieç
toksyczny wp∏yw na serce (6).
Kliniczna manifestacja kardiotoksycznego wp∏ywu antracyklin przybiera ró˝ne
postacie, poczàwszy od zaburzeƒ rytmu serca poprzez zastoinowà niewydolnoÊç serca,
a˝ do nag∏ego zgonu sercowego. Dlatego te˝, istotne jest prawid∏owe rozpoznanie i monitorowanie
wp∏ywu antracyklin na mi´sieƒ sercowy tak, aby jak najszybciej mo˝na
by∏o podjàç odpowiednie dzia∏ania profilaktyczne. KardiotoksycznoÊç poantracyklinowa
mo˝e ujawniç si´ na ka˝dym etapie leczenia jak i wiele lat po jego zakoƒczeniu.
Dzia∏ania niepo˝àdane mogà mieç charakter przejÊciowy i ustàpiç po zakoƒczeniu leczenia,
ale równie˝ mogà powodowaç trwa∏e, nieodwracalne zmiany w mi´Êniu sercowym.
KardiotoksycznoÊç mo˝emy podzieliç na wczesnà i póênà. Wczesna to taka,
która pojawia si´ w trakcie leczenia lub do roku od rozpocz´cia leczenia. Póêna natomiast
mo˝e ujawniç si´ wiele lat po zakoƒczeniu leczenia. Szczególnie groêne sà powik∏ania
póêne, pod postacià zastoinowej niewydolnoÊci serca. Dzi´ki okresowemu wykonywaniu
badaƒ elektrokardiograficznych (EKG), echokardiograficznych (ECHO)
oraz biochemicznych mo˝liwe jest wczesne wykrycie zmian subklinicznych.
Diagnostyka objawów kardiotoksycznoÊci (poantracyklinowej niewydolnoÊci serca)
Efekty kardiotoksycznego dzia∏ania antracyklin mogà ujawniç si´ w ró˝nym czasie
od podania pierwszej dawki, a zastoinowa niewydolnoÊç serca spowodowana ich
dzia∏aniem obarczona jest wysokà ÊmiertelnoÊcià. Dlatego te˝ wydaje si´, ˝e w monitorowaniu
czynnoÊci serca, oprócz EKG i ECHO, pomocne mogà byç badania diagnostyczne,
które w sposób szybki, tani i pewny pozwolà na wykrycie zaburzeƒ czynnoÊci
mi´Ênia sercowego. EKG, które jest najcz´Êciej wykonywanym badaniem jest ma∏o
specyficzne. Obserwowane zmiany to pobudzenia komorowe i nadkomorowe, wyd∏u-
˝enie odcinka QT, obni˝enie odcinka ST-T, sp∏aszczone, ujemne za∏amki T (7). Echokardiograficzna
ocena czynnoÊç skurczowej lewej komory serca jest metodà dobrà,
szybkà i ∏atwà do wykonania, jednak cz´sto niewystarczajàcà dla ujawnienia poantra-
769

770
Teresa Jackowska i wsp.
cyklinowych zmian czynnoÊciowych. Ocena czynnoÊci rozkurczowej lewej komory serca
wydaje si´ byç bardziej miarodajna, jednak jej wykonanie u ma∏ych dzieci mo˝e byç
trudne ze wzgl´du na niepokój i p∏acz dziecka w czasie badania. Dlatego te˝ celowe
jest poszukiwanie innych metod diagnostycznych celem wczesnego rozpoznania kardiotoksycznoÊci
na etapie zmian przedklinicznych. Badaniem takim mo˝e byç oznaczanie
st´˝enia peptydu natriuretycznego typu B (BNP).
Rola BNP w diagnostyce poantracyklinowej niewydolnoÊci serca
BNP jest to mózgowy peptyd natriuretyczny (Brain Natriuretic Peptide) zwany te˝
peptydem natriuretycznym typu B. Po raz pierwszy zosta∏ wykryty w mózgu Êwini stàd
jego pierwotna nazwa (8). Nale˝y on do grupy oligopeptydowych neurohormonów
zwanych peptydami natriuretycznymi. Do tej samej grupy nale˝à te˝ ANP (przedsionkowy
peptyd natriuretyczny) i CNP (Êródb∏onkowy peptyd natriuretyczny). Ich rolà jest
utrzymywanie homeostazy uk∏adu sercowo-naczyniowego poprzez regulacje gospodarki
wodno-elektrolitowej, zwi´kszanie filtracji k∏´buszkowej, zmniejszanie reabsorbcji
zwrotnej sodu w nerce. Sà czynnikami zmniejszajàcymi uwalnianie reniny i aldosteronu
(hamujà dzia∏anie uk∏adu RAA). Peptydy natriuretyczne hamujà aktywnoÊç wspó∏czulnego
uk∏adu nerwowego poprzez oddzia∏ywanie w pniu mózgu. W podwzgórzu hamujà
wydzielanie wazopresyny, natomiast w okolicy komory III mózgu dzia∏ajà hamujàco
na uczucie pragnienia. Dzia∏ajà tak˝e bezpoÊrednio na naczynia krwionoÊne powodujàc
ich rozszerzenie, jak równie˝ antagonizujà endogenne czynniki naczynioskurczowe.
Poprzez swoje dzia∏anie zmniejszajà opór naczyniowy, zarówno w krà˝eniu obwodowym
jak i p∏ucnym, co powoduje zmniejszenie obcià˝enia wst´pnego (preload) i nast´pczego
(afterload), a przez to dochodzi do zmniejszenia ciÊnienia w przedsionkach i ci-
Ênienia koƒcowo-rozkurczowego w komorach. Wszystkie te dzia∏ania skutkujà wzrostem
rzutu serca i poprawà czynnoÊci rozkurczowej komór (9).
W warunkach fizjologicznych st´˝enie BNP w osoczu utrzymuje si´ w bardzo niskich
granicach. Wzrasta ono dopiero w odpowiedzi na przecià˝enie obj´toÊciowe komór i spadek
obj´toÊci wyrzutowej. Synteza BNP jest elementem uk∏adu kompensacyjnego, który
uruchamiany jest w stanach, w których dochodzi do upoÊledzenia czynnoÊci serca jako
pompy przy braku klinicznych i echokardiograficznych cech dysfunkcji lewej komory. Monitorowanie
st´˝enia BNP w osoczu daje mo˝liwoÊç bardzo wczesnego wykrycia niekorzystnych
zmian w czynnoÊci mi´Ênia sercowego. Poniewa˝ st´˝enie BNP w osoczu zmienia
si´ wraz z progresjà zmian zachodzàcych w mi´Êniu serowym mo˝liwe jest równie˝ monitorowanie
niewydolnoÊci serca, jak równie˝ post´pów leczenia kardiologicznego.
St´˝enia BNP w niewydolnoÊci serca wykazuje ujemnà korelacj´ z echokardiograficznà
ocenà frakcji wyrzutowej, (10) której wartoÊç predykcyjna wynosi 97-100%
(11). Szczególnie przydatne mo˝e okazaç si´ oznaczanie BNP jako wskaênika dysfunkcji
skurczowej lewej komory serca u dzieci leczonych antracyklinami. Ograniczenie
grupy badanej do pacjentów wysokiego ryzyka pozwala znacznie zredukowaç iloÊç
wyników fa∏szywie dodatnich (12). Wykazano te˝, ˝e oznaczanie st´˝enia BNP wykazuje
wysokà czu∏oÊç diagnostycznà w stosunku do niewielkich zmian frakcji wyrzutowej
lewej komory (13,14).
Badanie st´˝enia BNP mo˝e byç stosowane zarówno w ocenie czynnoÊci skurczowej
jak i rozkurczowej lewej komory, u pacjentów z zaawansowanà jak i skàpoobjawo-

PrzydatnoÊç oznaczania st´˝enia peptydu natiuretycznego typu B w surowicy krwi
wà, czy nawet bezobjawowà niewydolnoÊcià serca. Uwa˝a si´, ˝e oznaczanie st´˝enia
BNP mo˝e byç przydatnym markerem biochemicznym o znaczeniu prognostycznym,
niezale˝nym od parametrów hemodynamicznych (15-18).
W badaniach w∏asnych prowadzonych wÊród dzieci leczonych antracyklinami
z powodu ostrej bia∏aczki limoblastycznej stwierdzono znamiennie wy˝sze wartoÊci
st´˝enia NT-proBNP pomimo stosowania kardioprotekcji. U 6,3% (n=8) dzieci,
w grupie w której stwierdzano obni˝enie frakcji skracania (%SF60 (n=118) 81,4 fmol/ml (p=0,0007).
Budowa, synteza i wykrywanie BNP i NT-proBNP
BNP jest uwalniany z kardiomiocytów komór serca (szczególnie z lewej komory)
pod wp∏ywem przecià˝enia obj´toÊciowego komór serca. Poniewa˝ regulacja wydzielania
BNP odbywa si´ na poziomie transkrypcji, w przeciwieƒstwie do ANP, jego
zwi´kszona produkcja pojawia si´ po przed∏u˝onym czasie dzia∏ania czynnika wyzwalajàcego,
jakim jest przecià˝enie obj´toÊciowe.
BNP powstaje z propeptydu proBNP, wytwarzanego w kardiomiocytach komór
serca. Nast´pnie proBNP ulega rozszczepieniu na równomolarne iloÊci BNP i na N-
-koƒcowy peptyd natriuretyczny typu B (NT-proBNP). NT-proBNP stanowi N-koƒcowy
peptyd natriuretyczny zbudowany z 76 aminokwasowów, nieaktywny fizjologicznie
fragment proBNP. Poniewa˝ BNP i NT-proBNP sà wytwarzane w równomolarnych
iloÊciach, oznaczanie NT-proBNP dobrze odzwierciedla iloÊci BNP, które sà wytwarzane
w odpowiedzi na bodziec uszkadzajàcy. Przyjmuje si´, ˝e u osób doros∏ych
st´˝enie NT-proBNP poni˝ej 100pg/ml jest prawid∏owe i Êwiadczy o braku zmian
w czynnoÊci komór i objawowej niewydolnoÊci mi´Ênia sercowego. Dla dzieci nie ustalono
norm prawid∏owego st´˝enia NT-proBNP we krwi.
Dlaczego lepiej jest oznaczaç NT-proBNP ni˝ BNP?
NT-proBNP wydaje si´ byç znacznie lepszym markerem niewydolnoÊci serca ze
wzgl´du na swoje w∏aÊciwoÊci fizyko-chemiczne, a zw∏aszcza te które wp∏ywajà na sposób
pobrania i przechowywania materia∏u do badaƒ.
Mo˝na by zadaç sobie pytanie na czym polega wi´c przewaga NT-proBNP nad
BNP jeÊli chodzi o jego oznaczanie w surowicy?
Synteza NT-proBNP nie wykazuje zmiennoÊci dobowej, a pozycja cia∏a i poprzedzajàca
pobranie krwi aktywnoÊç fizyczna nie majà wp∏ywu na jego st´˝enie w osoczu,
a pacjent nie musi byç specjalnie przygotowywany do pobrania krwi. Badanie mo˝na
wykonaç o ka˝dej porze dnia dogodnej dla pacjenta, co ma istotne znaczenie w przypadku
dzieci, dla których ka˝de pobranie krwi jest ogromnym stresem i z tego powodu
cz´sto wià˝e si´ ze wzmo˝onà aktywnoÊcià ruchowà dziecka w czasie badania.
Mo˝liwoÊç pobrania krwi, praktycznie w dowolnym momencie, nie ograniczona aktywnoÊcià
ruchowà dziecka, spo˝ywaniem posi∏ku jest ogromnym u∏atwieniem, a cz´sto
w ogóle umo˝liwia przeprowadzenie badania (19).
NT-proBNP wykazuje znacznie wi´kszà stabilnoÊç zarówno w pe∏nej krwi jak
i w surowicy. Nawet d∏ugi czas przechowywania nie powoduje obni˝enia wiarygodno-
771

772
Teresa Jackowska i wsp.
Êci uzyskanych wyników. NT-proBNP charakteryzuje si´ te˝ kilkakrotnie d∏u˝szym
czasem pó∏trwania w osoczu ni˝ BNP. Próbki z osocza heparynizowanego mogà byç
przechowywane w temperaturze 4st. C przez 72 godziny, a utrzymywanie próbki przez
rok w temperaturze -80st. C równie˝ nie ma wp∏ywu na uzyskane wyniki badaƒ.
Pojawiajà si´ doniesienia, ˝e NT-proBNP w surowicy zachowuje stabilnoÊç przez
7 dni w temperaturze pokojowej, 21 dni w temperaturze 4st. C, a w -20st. C przez 12
miesi´cy. Tak du˝a stabilnoÊç sprawia, ˝e istnieje mo˝liwoÊç przes∏ania materia∏u nawet
do odleg∏ego oÊrodka w celu wykonania oznaczenia, a próbka nie musi byç przechowywana
w stanie zamro˝enia (20,21).
Problemy zwiàzane z oznaczaniem NT-proBNP
NT-proBNP nie jest jednak markerem doskona∏ym. Wiele stanów klinicznych niezwiàzanych
bezpoÊrednio z dzia∏aniami kardiotoksycznymi antracyklin ma wp∏yw na
jego st´˝enia we krwi jak nadciÊnienie t´tnicze, zatorowoÊç p∏ucna, nadczynnoÊç tarczycy,
zespó∏ Cushinga czy pierwotny hiperaldosteronizm. PodkreÊliç nale˝y wp∏yw niewydolnoÊci
nerek na st´˝enie NT-proBNP w osoczu, poniewa˝ jest on usuwany z organizmu
z moczem. Równie˝ niektóre leki przyjmowane przez pacjenta mogà wp∏ywaç na
st´˝enie NT-proBNP, w szczególnoÊci kortykosteroidy, diuretyki, inhibitory konwertazy
angiotensyny oraz leki modyfikujàce czynnoÊç uk∏adu adrenergicznego.
Wyniki oznaczeƒ st´˝enia NT-proBNP uzyskane od tego samego pacjenta na ró˝nych
etapach leczenia przeciwnowotworowego, czy po jego zakoƒczeniu porównaç
mo˝na tylko wtedy, gdy zosta∏y oznaczone tà samà metodà i za pomocà testu pochodzàcego
od tego samego producenta. Standaryzacja i porównywalnoÊç wyników uzyskiwanych
ró˝nymi metodami pozostaje wcià˝ nie rozwiàzanym problemem. Ró˝nice
w uzyskanych wartoÊciach, oznaczanych odmiennymi metodami (zestawy ró˝nych producentów),
mogà dochodziç nawet do 50%. Wynika to z zastosowania innych metod
oznaczania NT-proBNP i ró˝nych zestawów poliklonalnych przeciwcia∏, wykrywajàcych
ró˝ne fragmenty aminokwasowe czàsteczki NT-proBNP, jak równie˝ niedoskona-
∏oÊci kalibratorów. Do dziÊ nierozwiàzanym problemem pozostaje wp∏yw na wynik
oznaczenia NT-proBNP takich czynników jak: hemoliza próbki, nieprawid∏owe st´˝enia
bilirubiny i trójglicerydów czy obecnoÊç czynnika reumatoidalnego (22,23,24).
Podsumowanie
Oznaczanie st´˝enia NT-proBNP wydaje si´ byç u˝ytecznym wskaênikiem czynnoÊci
lewej komory serca u dzieci leczonych antracyklinami. Dzieci z chorobami nowotworowymi
leczone antracyklinami stanowià du˝à grup´ pacjentów, ze zwi´kszonym ryzykiem wystàpienia
niewydolnoÊci serca. Dlatego te˝ wa˝ne jest jak najwczeÊniejsze wykrycie rozpoczynajàcych
si´ zmian w mi´Êniu sercowym, co ma istotne znaczenie dla rokowania.
PIÂMIENNICTWO
1. Kremer L.C., van Dalen E.C., Offringa M., Ottenkamp J., Voute P.A.: Anthracycline-induced
clinical heart failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study. J. Clin. Oncol.,
2001, 19(1), 191-196.

PrzydatnoÊç oznaczania st´˝enia peptydu natiuretycznego typu B w surowicy krwi
2. Kremer L.C., van Dalen E.C., Offringa M., Voute P.A.: Frequency and risk factors of anthracycline-induced
clinical heart failure in children: a systematic review. Ann. Oncol., 2002,
13(4), 503-512.
3. Davies K.J., Doroshow J.H.: Redox cycling of anthracyclines by cardiac mitochondria. I.
Anthracycline radical formation by NADH dehydrogenase. J. Biol. Chem. 1986; 261(7), 3060-
-3067.
4. Doroshow JH, Davies KJ.: Redox cycling of anthracyclines by cardiac mitochondria. II.
Formation of superoxide anion, hydrogen peroxide, and hydroxyl radical. J. Biol. Chem., 1986,
261(7), 3068-3074.
5. Solary E., Bettaieb A., Dubrez-Dalos L., Corcos L.: Mitochondria as a target for inducing
death of malignant hematopoietic cells. Leukemia Lymphoma, 2003, 44, 563-574.
6. Jakacki R.I., Larsen R.L., Barber G., Heyman S., Fridman M., Silber J.H.: Comparison of
cardiac function tests after anthracycline therapy in childhood. Implications for screening. Cancer.,
1993, 72(9), 2739-2745.
7. Larsen R.L., Jakacki R.I., Vetter V.L., Meadows A.T., Silber J.H., Barber G.: Electrocardiographic
changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults. Am. J. Cardiol.,
1992, 70(1), 73-77.
8. Sudoh T., Kangawa K., Minamino N., Matsuo H.: A new natriuretic peptide in porcine brain.
Nature, 1988, 332(6159), 78-81.
9. Groenning B.A., Nilsson J.C., Sondergaard L., Pedersen F., Trawinski J., Baumann M., Larsson
H.B., Hildebrandt P.R.: Detection of left ventricular enlargement and impaired systolic
function with plasma N-terminal pro brain natriuretic peptide concentrations. Am. Heart. J.,
2002, 143(5), 923-929.
10. Davis M., Espiner E., Richards G.: Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute
dyspnea. Lancet, 1994, 343, 440-444.
11. Hobbs F.D.R., Davis R.C., Roalfe A.K., Hare R., Davies M.K., Kenkre J.E.: Reliability of
N-terminal pro-brain natriuretic peptide assay in diagnosis of heart failure: cohort study in representative
and high risk community populations. BMJ 2002, 324, 1498-1502.
12. Gustafsson F., Badskjar J., Stensgaard Hansen F., Poulsen A., Hildebrandt P.: Value of N-
-Terminal proBNP in the diagnosis of left ventricular systolic dysfunction in primary care patients
referred for echocardiography. Heart Drug, 2003, 3, 141-146.
13. Maisel A.S., Koon J., Krishnaswamy P., Kazenegra R., Clopton P., Gardetto N., Morrisey
R., Garcia A., Chiu A., De Maria A.: Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care
test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction.
Am. Heart. J., 2001, 141(3), 367-374.
14. Mak G.S., De Maria A., Clopton P., Maisel A.S.: Utility of B-natriuretic peptide in the
evaluation of left ventricular diastolic function: comparison with tissue Doppler imaging recordings.
Am. Heart. J., 2004, 148(5), 895-902.
15. Kragelund C., Gronning B., Kober L., Hildebrandt P., Steffensen R.: N-terminal pro-B-type
natriuretic peptide and long-term mortality in stable coronary heart disease. N. Engl. J.
Med., 2005, 352(7), 666-675.
16. Doust J.A., Pietrzak E., Dobson A., Glasziou P.: How well does B-type natriuretic peptide
predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005,
330, 625-633.
17. Berger R., Huelsman M., Strecker K., Bojic A., Moser P., Stanek B., Pacher R.: B-type natriuretic
peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure. Circulation, 2002,
105(20), 2392-2397.
18. Maeda K., Tsutamoto T., Wada A., Mabuchi N., Hayashi M., Tsutsui T., Ohnishi M., Sawaki
M., Fujii M., Matsumoto T., Kinoshita M.: High levels of plasma brain natriuretic peptide
and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for
773

774
Teresa Jackowska i wsp.
morbidity and mortality in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2000,
36(5), 1587-1593.
19. McNairy M., Gardetto N., Clopton P., Garcia A., Krishnaswamy P., Kazanegra R., Ziegler
M., Maisel A.S.: Stability of B-type natriuretic peptide levels during exercise in patients with
congestive heart failure: implications for outpatient monitoring with B-type natriuretic peptide.
Am. Heart. J., 2002, 143(3), 406-411.
20. Dasgupta A., Chow L., Tso G., Nazareno L.: Stability of NT-proBNP in serum specimens
collected in Becton Dickinson Vacutainer (SST) tubes. Clin. Chem., 2003, 49(6), 958-960.
21. Nowatzke W.L., Cole T.G.: Stability of N-terminal pro-Brain Natriuretic Peptide after storage
frozen for one year and after multiple freeze-thaw cycles. Clin. Chem., 2003, 49(9), 1560-
-1562.
22. Apple F.S., Panteghini M., Ravkilde J., Mair J., Wu A.H., Tate J., Pagani F., Christenson
R.H., Jaffe A.S.: Committee on Standardization of Markers of Cardiac Damage of the IFCC;
Quality specifications for B-type natriuretic peptide assays. Clin. Chem., 2005, 51(3), 486-493.
23. Goetze J.P.: Biochemistry of pro-B-type natriuretic peptide-derived peptides: the endocrine
heart revisited. Clin. Chem., 2004, 50(9), 1503-1510.
24. Hammerer-Lercher A., Ludwig W., Falkensammer G., Muller S., Neubauer E., Puschendorf
B., Pachinger O., Mair J.: Natriuretic peptides as markers of mild forms of left ventricular dysfunction:
effects of assays on diagnostic performance of markers. Clin. Chem., 2004, 50(7),
1174-1183.
Teresa Jackowska
Katedra i Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii
Akademii Medycznej w Warszawie
ul. Marsza∏kowska 24
00-576 Warszawa
e-mail: tjackow@amwaw.edu.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo 1 , Katarzyna Drabko 1 , Beata Wójcik 1 ,
Marta Choma 1 , Krzysztof Ka∏wak 2 , Ewa Gorczyƒska 2 , Dominik Turkiewicz 2 ,
Ma∏gorzata S∏ociak 2 , Marek Ussowicz 2 , Agnieszka Dyla 2 , Alicja Chybicka 2 ,
Jolanta Goêdzik 3 , Mariusz Ratajczak 3 , Jan Styczyƒski 4 , Robert D´bski 4 ,
Mariusz Wysocki 4 , Jerzy Kowalczyk 1
MEGACHEMIOTERAPIA Z AUTOLOGICZNYM
PRZESZCZEPIENIEM KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
U DZIECI Z NEUROBLASTOMA WYSOKIEGO RYZYKA
W 4 DZIECI¢CYCH OÂRODKACH
PRZESZCZEPIANIA SZPIKU KOSTNEGO W POLSCE
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
z Oddzia∏em Przeszczepiania Szpiku Kostnego
w Lublinie1 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Kowalczyk
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
z Oddzia∏em Przeszczepiania Szpiku Kostnego
we Wroc∏awiu2 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
z Oddzia∏em Przeszczepiania Szpiku Kostnego
w Krakowie3 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Ratajczak
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
z Oddzia∏em Przeszczepiania Szpiku Kostnego
w Bydgoszczy4 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki
Streszczenie. Celem pracy jest ocena wyników leczenia megachemioterapià z autologicznym
przeszczepieniem komórek krwiotwórczych u dzieci z neuroblastoma wysokiego ryzyka w 4
oddzia∏ach przeszczepiania szpiku kostnego u dzieci (Lublin, Wroc∏aw, Kraków, Bydgoszcz).
Pacjenci i metody: w latach 1995-2004 u dzieci w wieku od 1,8 do 15 lat (mediana 4,9 lat)
z neuroblastoma w III/IV stadium zaawansowania w tych oÊrodkach wykonano 73 autologiczne
przeszczepienia komórek krwiotwórczych. W kondycjonowaniu zastosowano busulfan
z melfalanem u 58 pacjentów; treosulfan z melfalanem u 2 dzieci; karboplatyn´, etopozyd,
melfalan u 9 dzieci; melfalan u 3 pacjentów i thiotepa, cyclofosfamid, karboplatyn´ u 1
dziecka. èród∏em komórek krwiotwórczych u 57 pacjentów by∏a krew obwodowa, u 10 pacjentów
szpik i u 6 chorych szpik kostny i krew obwodowa.

776
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo i wsp.
Wyniki: ˝yje 41/73 dzieci (56%) od 3 do 68 miesi´cy (mediana 12 miesi´cy), w tym 29 dzieci
jest w remisji choroby (CR), u 12 pacjentów stwierdzono remisj´ cz´Êciowà (PR). 32/73 (44%)
dzieci zmar∏o – 26 z powodu progresji choroby zasadniczej, 6 z powodu powik∏aƒ procedury przeszczepowej.
Mediana czasu obserwacji wynosi 12 miesi´cy, ca∏kowite prze˝ycie (OS) przy tym
czasie obserwacji dla ca∏ej grupy wynosi 0,65; prze˝ycie wolne od choroby 0,58. Prawdopodobieƒstwo
5-letniego ca∏kowitego prze˝ycia i prze˝ycia wolnego od choroby jest wy˝sze w grupie
dzieci z wykonanym przeszczepem przy 1 rozpoznaniu i wynosi odpowiednio 0,42 i 0,40.
Wnioski: megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych
u dzieci z neuroblastoma wysokiego ryzyka nie jest obarczona du˝à liczbà powik∏aƒ zwiàzanych
z procedurà przeszczepowà.
Prze˝ycie ca∏kowite i prze˝ycie wolne od choroby sà wy˝sze u pacjentów poddanych megachemioterapii
przy pierwszym rozpoznaniu choroby, ni˝ u pacjentów u których megachemioterapià
by∏a cz´Êcià leczenia kolejnego nawrotu neuroblastoma.
S∏owa klucze: nerwiak zarodkowy wspó∏czulny, megachemioterapia, autoHSCT, dzieci
HIGH-DOSE THERAPY FOLLOWED BY AUTO HSCT IN CHILDREN
WITH ADVANCED NEUROBLASTOMA IN FOUR TRANSPLANT CENTRES
IN POLAND
Abstract. Aim of the study: postransplant morbidity and clinical outcome in children with
advanced neuroblastoma (NBL) who underwent megachemotherapy followed by HSCT
were investigated.
Patients and methods: in the study 73 children with advanced NBL treated in four Departments
of Paediatric Haematology and Oncology in Lublin, Kraków, Wroc∏aw and Bydgoszcz from
1995 to 2004 were analysed. Median age of children was 4,9 years (range 1,8 to 15). Reinfusion
of CD34 cells followed myeloablative chemotherapy with Busulfan / Melfalan in 58 patients;
Treosulfan / Melfalan in 2 patients; Melfalan / VP16 / Carbo in 9 patient, Melfalan alone in
3 patients and Thiotepa /CTX / Carbo in 1 patient. Stem cells from peripheral blood were used
in 57 cases, bone marrow in 10 patients, bone marrow and peripheral blood in 6 patients.
Results: 41/73 (56%) children are alive with median follow up 12 months (range 3 to 68
months), 29 children are in complete remission (CR), 12 patients are in partial remission
(PR). 32/73 (44%) children died, 26 of them due to progressive disease; six children died
due to postransplantation complications. Overall survival (OS) at median observation time
12 months is 0,65; disease free survival (DFS) is 0,58. Probability of 5-year OS and DFS
in the group of children transplanted in first partial/complete remission are 0,42 and 0,4 respectively.
Conclusions: Treatment with megachemotherapy followed by autoHSCT in patients
with advanced neuroblastoma has not many adverse effects. Probabilities of 5-year
OS and DFS are higher in the group of transplanted children in 1 partial/complete remission
than in children transplanted after relapse.
Key words: neuroblastoma, auto HSCT, children
WST¢P
Nerwiak zarodkowy wspó∏czulny nale˝y do najcz´stszych nowotworów z∏oÊliwych
u dzieci, stanowi ok. 7-10% wszystkich nowotworów wieku dzieci´cego (1,2). Rokowanie
w neuroblastoma zale˝y od wielu czynników, mi´dzy innymi od wieku dziec-

Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych u dzieci
ka w momencie rozpoznania (powy˝ej i poni˝ej 1 roku ˝ycia), stopnia zaawansowania
choroby, obecnoÊci amplifikacji n-myc i innych zaburzeƒ cytogenetycznych i molekularnych.
Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka (40-50% wszystkich pacjentów z neuroblastoma)
wymagajà szczególnie intensywnej terapii skojarzonej obejmujàcej intensywnà
chemioterapi´ indukcyjnà, zabieg operacyjny, megachemioterapi´ z autologicznym
przeszczepieniem komórek hematopoetycznych (HSCT), radioterapi´ miejsca, gdzie
umiejscowiony by∏ guz pierwotny oraz od niedawna stosowanie terapii tzw. choroby
resztkowej (kwas 13-cis retinowy, p-cia∏a anty GD2) (1-6). Jednak mimo stosowanie
tak intensywnego leczenia rokowanie w grupie wysokiego ryzyka jest nadal niepomyÊlne,
tylko ok. 30% dzieci z tej grupy uzyskuje d∏ugoletnie prze˝ycia (1,2,3). Wprowadzenie
megachemioterapii z autoHSCT mia∏o na celu popraw´ wyleczalnoÊci u dzieci
z neuroblastoma wysokiego ryzyka.
Rekomendacje EBMT z 2004 roku do megachemioterapii z autoHSCT u dzieci
z nerwiakiem zarodkowym wspó∏czulnym obejmujà pacjentów powy˝ej 1 roku ˝ycia
z chorobà w 4 stadium zaawansowania; pacjentów z amplifikacjà n-myc niezale˝nie od
stopnia zaawansowania oraz pacjentów powy˝ej 1 roku ˝ycia ze wznowà choroby, niezale˝nie
od obecnoÊci amplifikacji n-myc, bez wczeÊniejszej megachemioterapii (7).
CEL PRACY
Celem pracy jest ocena wyników leczenia megachemioterapià z nast´powym autologicznym
przeszczepieniem komórek hematopoetycznych u dzieci z neuroblastoma
wysokiego ryzyka.
PACJENCI I METODY
W latach 1995-2004 u dzieci z neuroblastoma w III/IV stadium zaawansowania w 4
oÊrodkach przeszczepiania szpiku kostnego w Polsce wykonano 73 autologiczne przeszczepienia
komórek krwiotwórczych. W oÊrodku wroc∏awskim u 37 pacjentów, lubelskim
u 14, krakowskim u 14 dzieci, w bydgoskim u 8 pacjentów. Wiek dzieci w analizowanej
grupie waha∏ si´ od 1,8 do 15 lat (mediana 4,9 lat). W badanej grupie dzieci by∏o
35 dziewczàt i 38 ch∏opców. 43 pacjentów poddano megachemioterapii przy pierwszym
rozpoznaniu choroby, u 30 chorych megachemioterapià by∏a cz´Êcià leczenia kolejnego
nawrotu neuroblastoma. 36/73 (49%) pacjentów leczonych by∏o wg programu dla neuroblastoma
wysokiego ryzyka NBL SIOP 2002. Charakterystyk´ pacjentów zawarto w tabeli
1. W kondycjonowaniu zastosowano busulfan z melfalanem (58/73), treosulfan
z melfalanem (2/73), karboplatyn´, etopozyd, melfalan (9/73), melfalan (3/73) i thiotepa,
cyclofosfamid, karboplatyn´ (1/73). èród∏em komórek krwiotwórczych u 57 pacjentów
(78%) by∏a krew obwodowa, szpik kostny u 10 pacjentów (14%), krew obwodowa i szpik
kostny u 6 pacjentów (8%). U wi´kszoÊci z wyjàtkiem 2 przypadków, nie stosowano
oczyszczania materia∏u przeszczepowego (purging). W analizowanej grupie dzieci podano
od 1,0 do 9,06 x 10 6 / kg masy cia∏a komórek CD34 (mediana 3,04 x 10 6 ).
W pracy oceniano prawdopodobieƒstwo ca∏kowitego prze˝ycia (overall survival
– OS) oraz prawdopodobieƒstwo prze˝ycia wolnego od choroby (disease free survival
777

778
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo i wsp.
– DFS) dla ca∏ej badanej grupy dzieci z neuroblastoma oraz w zale˝noÊci od tego czy
megachemioterapi´ zastosowano przy pierwszym rozpoznaniu, czy jako element leczenia
nawrotu choroby.
WYNIKI
Odnowa hematologiczna w analizowanej grupie dzieci by∏a zadowalajàca. Leukocytoz´
> 1,0 x 10 9 /l uzyskano od 9 do 35 doby po HSCT (mediana: +12 doba), liczb´
trombocytów > 50,0 x 10 9 /l stwierdzono od 1 do 213 doby (mediana: + 35 doba).
Dwoje pacjentów zmar∏o zanim uzyska∏o pe∏nà regenaracj´ w zakresie p∏ytek krwi.
Jedno dziecko zmar∏o w 41 dobie po transplantacji z powodu wenokluzyjnej choroby
wàtroby (VOD) i zatoru t´tnicy p∏ucnej uzyskujàc maksymalnie 18 x 10 9 /l p∏ytek krwi,
drugi pacjent zmar∏ w dobie 112 z powodu wenokluzyjnej choroby wàtroby uzyskujàc
20 x 10 9 /l p∏ytek krwi.
˚yje 41/73 dzieci (56%) od 3 do 68 miesi´cy (mediana 12 miesi´cy), z tego 41 dzieci
jest w remisji choroby, 29 z nich jest w remisji ca∏kowitej (CR) – 25 w pierwszej remisji
ca∏kowitej, 4 w drugiej remisji ca∏kowitej; u 12 pacjentów stwierdzono remisj´
cz´Êciowà (PR) – z czego u 10 pierwszà remisj´ cz´Êciowà i u 2 dzieci drugà. 32 dzieci
(44%) zmar∏o, wi´kszoÊç z nich (26) z powodu progresji choroby zasadniczej, 6 pacjentów
(8,2%) zmar∏o z powodu wczesnych i póênych powik∏aƒ procedury przeszczepowej.
Dwoje dzieci zmar∏o z powodu wenookluzyjnej choroby wàtroby w 1 i 4 miesiàcu
od transplantacji; jeden pacjent zmar∏ z powodu powik∏aƒ p∏ucnych infekcji herpes zoster
w 14 miesiàcu po transplantacji; dwoje dzieci zmar∏o z powodu powik∏aƒ krwotocznych
i niewydolnoÊci wielonarzàdowej w 2 i 3 miesiàcu po przeszczepie; jeden pacjent
zmar∏ z powodu choroby limfoproliferacyjnej (LPD-EBV) w 21 miesiàcu po
transplantacji.
Mediana czasu obserwacji dla ca∏ej analizowanej grupy wynosi 12 miesi´cy. Mediana
czasu obserwacji dla 36 pacjentów (49%) leczonych programu dla neuroblastoma
wysokiego ryzyka (NBL SIOP 2002) wynosi 6 miesi´cy (zakres od 3 do 28 miesi´cy).
Prawdopodobieƒstwo ca∏kowitego prze˝ycia (overall survival – OS) dla ca∏ej badanej
grupy przy 12 miesiàcach obserwacji wynosi 0,65; natomiast prawdopodobieƒstwo
5-letniego ca∏kowitego prze˝ycia wynosi 0,36 (ryc. 1). Prawdopodobieƒstwo prze-
˝ycia wolnego od choroby (disease free survival – DFS) dla ca∏ej grupy przy czasie obserwacji
12 miesi´cy wynosi 0,58, natomiast 5-letnie DFS dla tej grupy jest ni˝sze i wynosi
0,3 (ryc. 2).
Porównujàc prawdopodobieƒstwo ca∏kowitego prze˝ycia (OS) przy czasie obserwacji
12 miesi´cy w 2 grupiach dzieci: poddanych megachemioterapii przy 1 rozpoznaniu
choroby i we wznowie neuroblastoma nie uzyskano znamiennej statystycznie ró˝nicy.
Natomiast prawdopodobieƒstwo 5-letniego ca∏kowitego prze˝ycia jest wy˝sze w grupie
dzieci u których megachemioterapi´ zastosowano przy 1 rozpoznaniu choroby (ryc. 3).
Prze˝ycie wolne od choroby (DFS) przy czasie obserwacji 12 miesi´cy w tej grupie
dzieci jest równie˝ wy˝sze ni˝ dla pacjentów poddanych megachemioterapii we
wznowie choroby. Prawdopodobieƒstwo 5-letniego prze˝ycia wolnego od choroby
(DFS) jest równie˝ wy˝sze w grupie dzieci poddanych transplantacji przy 1 rozpoznaniu
(ryc. 4).

Kumulowana prop. prze˝ywajàcych
Survival percentage
Kumulowana prop. prze˝ywajàcych
Survival percentage
Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych u dzieci
Prze˝ycie ca∏kowite (OS overall survival)
Czas prze˝ycia – miesiàce (Survival time – months)
Ryc. 1. Prze˝ycie ca∏kowite dla badanej grupy dzieci z neuroblastoma wysokiego ryzyka
Fig. 1. Overall survival in children with high risk neuroblastoma
Prze˝ycie wolne od choroby (disease free survival DFS)
ca∏a grupa (whole group)
Czas prze˝ycia w miesiàcach (Survival time – months)
Ryc. 2. Prze˝ycie wolne od choroby dla badanej grupy dzieci z neuroblastoma wysokiego ryzyka
Fig. 2. Disease free survival in children with high risk neuroblastoma
779

780
Kumulowana prop. prze˝ywajàcych
Survival percentage
Kumulowana prop. prze˝ywajàcych
Survival percentage
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo i wsp.
Prze˝ycie ca∏kowite (overall survival OS)
od statusu choroby przed HSCT (depending on disease status before HSCT)
Czas w miesiàcach (Time – months)
Ryc. 3. Prze˝ycie ca∏kowite w zale˝noÊci od statusu choroby przed przeszczepem
Fig. 3. Overall survival in children with high risk neuroblastoma depending
on disease status before HSCT
Prze˝ycie wolne od choroby (disease free survival DFS)
od statusu choroby przed HSCT (depending on disease status before HSCT)
Czas w miesiàcach (Time months)
1 rozpoz.
wznowa
1 rozpoz.
wznowa
Ryc. 4. Prze˝ycie wolne od choroby w zale˝noÊci od statusu choroby przed przeszczepem
Fig. 4. Disease free survival (DFS) in children with high risk neuroblastoma depending
on disease status before HSCT

Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych u dzieci
Tabela I. Charakterystyka pacjentów
Table I. Patients characteristics
781
Lp Wiek (lata) Stopieƒ zaawansowania n-myc Chemioterapia przed HSCT
Age(years) choroby Disease status Chemotherapy protocol before HSCT
1 2 3 4 5
1 14,2IV n-myc + Inne (other)
211,3 IV no data Inne (other)
3 6,3 III no data Inne (other)
4 6,1 III no data Inne (other)
5 4,4 IV no data Inne (other)
6 5,3 IV no data Inne (other)
7 3 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
8 4,9 III n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
9 8,4 IV, del chr.1 no data Inne (other)
10 4,9 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
11 4 IV n-myc + Inne (other)
125 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
13 6,1 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
14 15 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
15 5,8 IV no data Inne (other)
16 7,1 IV no data Inne (other)
17 10,5 IV no data Inne (other)
18 2,2 IV no data Inne (other)
19 2,4 IV no data Inne (other)
20 2,4 IV no data Inne (other)
21 3,1 IV no data Inne (other)
2 8 IV no data Inne (other)
23 13,8 IV no data Inne (other)
24 4,9 IV no data Inne (other)
25 6,9 IV no data Inne (other)
26 6,9 IV no data Inne (other)
27 7,1 IV no data Inne (other)
2 8 7 IV no data Inne (other)
2 9 5 IV no data Inne (other)
30 7 IV no data Inne (other)
31 10 IV no data Inne (other)
323,4 IV no data Inne (other)
33 2,1 IV no data Inne (other)
34 2,7 IV no data Inne (other)
35 3,9 IV no data Inne (other)
36 4 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
37 7,9 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
38 3 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
39 7,2IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
40 13,3 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
41 13,6 IV CNS + no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
424,9 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002

782
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo i wsp.
1 2 3 4 5
43 4,7 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
44 4,1 III n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
45 5,6 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
46 3,2IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
47 3,7 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
48 5,3 IV n-myc - Inne (other)
49 2,8 IV no data Inne (other)
50 4,2IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
51 3,9 III n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
525,5 III – progresja n-myc -
53 5,6 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
54 3,6 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
55 2,7 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
56 4,8 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
57 3,4 IV n-myc - HR-NBL-1/ESIOP-2002
58 5,3 IV n-myc +
59 3,1 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
60 5 IV n-myc +
61 3,8 IV n-myc +
623 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
63 1,9 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
64 5,9 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
65 7,2IV n-myc - HR-NBL-1/ESIOP-2002
66 2,4 IV n-myc -
67 2,8 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
68 4 IV n-myc - HR-NBL-1/ESIOP-2002
69 6,7 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
70 1,8 IV no data HR-NBL-1/ESIOP-2002
71 14,5 IV no data
723,8 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
73 10,5 IV n-myc + HR-NBL-1/ESIOP-2002
No data – brak danych
Inne (other) – COJEC, PACE, TOKYO, ICARET
DYSKUSJA
W ciàgu ostatnich lat megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek
hematopoetycznych (auto HSCT) sta∏a si´ powszechnie cz´Êcià leczenia konsolidujàcego
u dzieci powy˝ej 1 roku ˝ycia z neuroblastoma wysokiego ryzyka, poprawiajàc
rokowanie u tych u dzieci (8). Jednak wyniki leczenia w grupie pacjentów
wysokiego ryzyka ciàgle sà niezadowalajàce, stàd podejmowane sà próby dalszej intensyfikacji
leczenia – protokó∏ HR NBL SIOP 2002, zalecany obecnie w Europie
(1,2). W badanej grupie od 2002 roku 36 pacjentów leczonych by∏o wg tego protoko-
∏u. Jednak czas obserwacji w tej grupie dzieci jest zbyt krótki, dlatego miarodajne statystycznie
wyniki b´dzie mo˝na uzyskaç dopiero za kilka lat. W pracy poddano ana-

Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych u dzieci
lizie skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo stosowania megachemioterapii z autologicznym
przeszczepieniem komórek hematopoetycznych w grupie dzieci z neuroblastoma wysokiego
ryzyka leczonych w 4 oÊrodkach przeszczepiania szpiku kostnego w Polsce
w latach 1995-2005. Z naszej analizy wynika, ˝e stosowanie megachemioterapi nie
jest obarczone du˝à liczbà powik∏aƒ zwiàzanych z procedurà przeszczepowà. U wi´kszoÊci
pacjentów dosz∏o do pe∏nej odnowy w zakresie uk∏adu bia∏okrwinkowego i megakariocytowego,
tylko 2 pacjentów nie uzyska∏o pe∏nej regeneracji w zakresie p∏ytek
krwi. Podobnie dane z innych oÊrodków wykazujà bezpieczeƒstwo stosowanie transplantacji
macierzystych komórek hematopoetycznych u dzieci z neuroblastoma wysokiego
ryzyka (9,10). Niestety skutecznoÊç megachemioterapii u dzieci z grupy wysokiego
ryzyka jest nadal niezadowalajàca. Wi´kszoÊç pacjentów z analizowanej grupy
zmar∏a z powodu progresji choroby zasadniczej. Mo˝e to wynikaç z tego i˝ megachemioterapia
by∏a leczeniem kolejnej wznowy choroby u 42% dzieci. Poza tym tylko w 2
przypadkach stosowano oczyszczanie materia∏u przeszczepowego (purging), a jak
wiadomo istnieje ryzyko zanieczyszczenia materia∏u przeszczepowego komórkami
nowotworowymi (9).
W badanej grupie dzieci przy krótkim czasie obserwacji (mediana 12 miesi´cy)
uzyskano stosunkowo wysokie prawdopodobieƒstwo ca∏kowitego prze˝ycia (OS) oraz
prze˝ycia wolnego od choroby (DFS), jednak prawdopodobieƒstwa 5-letnich OS
i DFS sà ju˝ znacznie ni˝sze i nie odbiegajà od danych uzyskiwanych w innych oÊrodkach
(7, 8, 9, 10). W zwiàzku z tym, aby zwi´kszyç skutecznoÊç terapii, konieczne jest
poszukiwanie nowych strategii leczenia w grupie dzieci z nerwiakiem zarokowym
wspó∏czulnym wysokiego ryzyka. Podejmowane sà próby stosowania podwójnej megachemioterapii
z autoHSCT, czy nowych schematów kondycjonowania zawierajàcych
inne cytostatyki, jak równie˝ ∏aczenia megachemioterapii z J 131 MIBG (11-14).
WNIOSKI
1. Megachemioterapia ∏acznie z autologicznym przeszczepieniem komórek
krwiotwórczych u dzieci z neuroblastoma wysokiego ryzyka nie jest obarczona du˝à
liczbà powik∏aƒ zwiàzanych z procedurà przeszczepowà.
2. Prze˝ycie ca∏kowite i prze˝ycie wolne od choroby sà wy˝sze u pacjentów poddanych
megachemioterapii przy pierwszym rozpoznaniu choroby, ni˝ u pacjentów
u których by∏a ona cz´Êcià leczenia kolejnego nawrotu neuroblastoma.
PIÂMIENNICTWO
1. Balwierz W.: Strategia post´powania w nerwiaku zarodkowym wspó∏czulnym. Przegl. Lek.,
2004, 61/suppl.2, 3-8.
2. Lanzkowsky P.: Neuroblastoma, Manual of pediatric hematology and oncology. Third edition.
Academic Press, San Diego 2000.
3. Niezgoda A., Balwierz W., Bysiek A., Mie˝yƒski W., Klekawka T., Garus K.: Czy intensywna
chemiotwerapia indukcyjna mo˝e spowodowaç eradykacj´ zmian w pozaotrzewnowych w´z∏ach
ch∏onnych u dzieci powy˝ej 1 r. ˚. Z neuroblastoma w 4 stopniu zaawansowania. Przegl.
Lek., 2004, 61/suppl.2, 9-13.
783

784
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo i wsp.
4. Ozkaynak F.M., Sondel P.M., Krailo M.D., Gan J., Javorsky B., Reisfeld R.A., Matthay
K.K., Reaman G.H., Seeger R.C.: Phase I study of chimeric human/murine anti-ganglioside
GD2 monoclonal antibody (ch14.18) with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
in children with neuroblastoma immediately after haematopoietic stem-cell transplantation:
a Cildren’s Cancer Group Study. J. Clin. Oncol., 18, 24, 2000, 4077-4085.
5. Kaneko M., Tsuchida Y., Mugishima H., Ohnuma N., Yamamoto K., Kawa K., Iwafuchi M.,
Sawada T., Suita S.: Intensified chemotheraphy increases the survival rates in patients with stage
4 neuroblastoma with MYCN amplification. J. Ped. Oncol., 24, 8, 2002, 613-621.
6. Khan A.A., Vassilios I.A., Seeger R.C, Matthay K.K., Ramsay N.K., Reynolds P.C.: Phasde
I trial of 13-cis-retinoic acid in children with neuroblastoma following bone marrow transplantation.
J. Cli. Oncol., 13,4, 1995, 894-901.
7. Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Gratwolth A., Masszi T.: Solid tumours, Haematopoietic
Stem Cell Transplantation, Revised Edition 2004, Forum Service Editore, Genoa, Italy.
8. Valteau-Couanet D., Benhamou E., Vassal G., Stambouli F., Lapierre V., Couanet D., Lumbroso
J., Hartmann O.: Consolidation with a busulfan-containing regimen followed by stem cell
transplantation in infants with poor prognosis stage 4 neuroblastoma. BMT, 2000, 25, 937-942.
9. Kanold J., Yakouben K., Tchirkov A., Carret A-S., Vannier J-P., LeGall E., Bordigoni P., Demeocq
F.: Long-term results of CD34 cell transplantation in children with neuroblastoma.
Med. Ped. Oncol., 2000, 35, 1-7.
10. Cohn S.J., Moss T.J., Hoover M., Katzenstein H.M., Haut P.R., Morgan E.R., Green A.A.,
Kletzel M.: Treatment of poor-risk neuroblastoma patients with high-dose chemiotheraphy and
autologous peripheral stem cell rescue. BMT, 1997, 20, 543-551.
11. Grupp S.A., Stern J.W., Bunin N., Nancarrow C., Adams R., Gorlin J.B., Griffin G., Dille
L.: Rapid-sequence tandem transplant for children with high-risk neuroblastoma. Med. Ped.
Oncol., 2000, 35, 696-700.
12. Vassal G., Tranchand B., Valteau-Couanet D., Mahe C., Couanet D., Schoeppfer C., Grill
J., Kalifa C., Hill C., Ardiet C., Hartmann O.: Pharmacodynamics of tandem high-dose melphalan
with peripheral blood stem cell transplantation in children with neuroblastoma and medulloblastoma.
BMT, 2001, 27, 471-477.
13. Miano M., Garaventa A., Pzzitola M.R., Lo Piccolo M.S., Dalloroso S., Villavecchia G.P.,
Bertolazzi C., Cabria M., Bernardi B.D.: Megatherapy combining I131 metaiodobenzylguanidine
and high-dose chemotherapy with haematopoietic progenitor cell rescue for neuroblastoma.
BMT, 2001, 27, 571-574.
Agnieszka Zaucha-Pra˝mo
Klinika Hematologii
i Onkologii Dzieci´cej z Oddzia∏em
Przeszczepiania Szpiku Kostnego
w Lublinie
20-093 Lublin, ul. Chodêki 2
telefon (81) 747 72 20

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Katarzyna Drabko 1 , Marta Choma 1 , Agnieszka Zaucha-Prazmo 1 , Beata Wójcik 1 ,
Ewa Gorczyƒska 2 , Krzysztof Ka∏wak 2 , Dominik Turkiewicz 2 , Ma∏gorzata S∏ociak 2 ,
Marek Ussowicz 2 , Agnieszka Dyla 2 , Alicja Chybicka 2 , Jan Styczyƒski 3 , Robert D´bski 3 ,
Mariusz Wysocki 3 , Jolanta Goêdzik 4 , Mariusz Ratajczak 4 , Jerzy R. Kowalczyk 1
MEGACHEMIOTERAPIA I PRZESZCZEPIANIE
AUTOLOGICZNYCH HEMATOPOETYCZNYCH KOMÓREK
MACIERZYSTYCH U DZIECI Z GUZAMI LITYMI
INNYMI NI˚ NEUROBLASTOMA – DOÂWIADCZENIA
POLSKICH OÂRODKÓW PEDIATRYCZNYCH
Oddzia∏ Przeszczepiania Szpiku
Kliniki Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Lublinie1 Kierownik: prof. dr hab. med. J.R. Kowalczyk
Oddzia∏ Przeszczepiania Szpiku
Kliniki Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej we Wroc∏awiu2 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Oddzia∏ Przeszczepiania Szpiku
Kliniki Hematologii i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej Bydgoszczy3 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki
Oddzia∏ Transplantacji Komórek
Krwiotwórczych Kliniki Hematologii
i Onkologii Dzieci´cej Akademii Medycznej
w Krakowie4 Kierownik: prof. dr hab. med. M.Ratajczak
Streszczenie. Celem pracy jest zaprezentowanie doÊwiadczeƒ czterech polskich oÊrodków
pediatrycznych (Wroc∏aw, Bydgoszcz, Kraków i Lublin) w zastosowaniu megachemioterapii
(MCT) i przeszczepienia autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych
(autoHSCT) u dzieci z guzami litymi wysokiego ryzyka.
Materia∏ i metody: w latach 1994-2005 u 67 pacjentów w wieku od 1,5 roku do 20lat przeprowadzono
74 procedur megachemioterapii i autoHSCT, w tym u 25 pacjentów z rozpoznaniem
mi´saka Ewinga, 13 z rabdomyosarcoma embryonale (RMS), 7 z guzami z komórek
rozrodczych, 6 z rdzeniak, 4 z pierwotnym guzem neuroektodermalnym (PNET), 4
z Guzem Wilmsa, 2 z glejakiem oraz po jednym z rozpoznaniami mezenchymoma, astrocytoma,
ependymoma, angioblastoma, carcinoma ovari i carcinoma embryonale glutei.

786
Katarzyna Drabko i wsp.
Najcz´Êciej stosowane protoko∏y megachemioterapii to: Melphalan, Etopozyd i Carboplatyna
(MEC) zastosowany u 24 dzieci oraz Busulfan i Melphalan (Bu Mel) który otrzyma∏o
19 pacjentów.
U 29 chorych MCH zastosowano w pierwszej remisji choroby, u 14 w drugiej lub kolejnej ca∏kowitej
remisji, a 24 pacjentów nie osiàgn´∏o remisji przed rozpocz´ciem megachemioterapii.
Wyniki: ˝yje 30 dzieci (44%) w tym 28 w ca∏kowitej remisji choroby nowotworowej. U 23
z 30 (79%) chorych w tej grupie zastosowano MCH w pierwszej ca∏kowitej remisji a Êredni
czas obserwacji tej grupy wynosi 29 miesi´cy (od 2 do 74 miesi´cy). Tylko 5 z 38 dzieci,
u których megachemioterapia by∏a zastosowana w kolejnej ca∏kowitej lub cz´Êciowej remisji,
˝yje od 4-11 miesi´cy.
Ogó∏em u 39 chorych dosz∏o do nawrotu choroby, Êrednio 11 miesi´cy po MCT. 37 pacjentów
zmar∏o wskutek post´pu choroby Êrednio (16 miesi´cy po autoHSCT). Jeden pacjent
zmar∏ wskutek toksycznego dzia∏ania megachemioterapii – by∏ to chory w stadium progresji
choroby.
Wnioski: 1. Megachemioterapia u dzieci z guzami litymi jest procedurà bezpiecznà, szczególnie
u pacjentów b´dàcych w remisji.
2. U dzieci z guzami litymi opornymi na leczenie lub z nawrotami choroby odsetek ca∏kowitych
remisji po megachemioterapii jest niski.
S∏owa kluczowe: megachemioterapia, guzy lite
MEGACHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC
STEM CELL TRANSPLANTATION IN CHILDREN
WITH SOLID TUMOURS EXCLUDING NEUROBLASTOMA
– EXPERIENCE OF POLISH PAEDIATRIC CENTRES
Abstract. Aim of the study was to present the experience of four Polish transplantation centres
(Wroc∏aw, Bydgoszcz, Kraków i Lublin) with use of megachemotherapy (MCT) and
autologus hematopoetic stem cell transplantation (autoHSCT) in children with high risk
solid tumours.
Patients and methods: between 1994 and 2005 in 67 patients, whose age ranged form 1,5 to
20 years, 74 procedures of megachemotherapy and auto HSCT were performed. 25 children
were treated for Ewing Sarcoma, 13 for rhabdomyosarcoma embryonale (RMS), 7 for germinal
tumors, 6 for medulloblastoma, 4 for PNET, 4 for Wilm’s tumours, 2 for glioblastoma
and single patients with mesenchymoma, astrocytoma, ependymoma, angioblastoma,
carcinoma ovari and carcinoma embryonale glutei.
Most common megachemotherapy protocols consisted of: Melphalan, Etopozyd i Carboplatin
(MEC) – applied in 24 children and Busulfan plus Melphalan (Bu Mel) administered
in 19 patients.
In 29 children MCH was introduced in first complete remission, in 14 the procedure was
performed in second or subsequent remission and 24 patients did not achieve remission before
megachemotherapy was started.
Results: 30 children are alive (44%), 28 of them in complete remission of disease. 23 out
of 29 (79%) patients were transplanted in first complete remission and median observation
time in that group is 29 months (range 2-74 months). Only 5 out of 38 children transplanted
in second complete remission or without complete remission survived.
39 patients relapsed at a median time 11 months after MCT and 37 of them subsequently
died of disease at a median time of 16 months. One toxic death was noted – it was a boy,
transplanted with progressive disease.

Megachemioterapia i przeszczepianie autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych
Conclusions: 1. Megachemotherapy with autologous stem cell can rescue children with high
risk solid tumours. It is a safe procedure especially when performed in remission.
2. Children with resistant or relapsed solid tumours are unlikely to benefit from megachemotherapy.
Key words: megachemotherapy, solid tumour
WST¢P
Post´p w onkologii dzieci´cej, z jakim mamy do czynienia w ostatnich latach, by∏
mo˝liwy dzi´ki wprowadzeniu nowych metod leczenia. Jednà z takich metod jest wysoko
dawkowana chemioterapia (megachemioterapia MCT) z przeszczepianiem autologicznych
hematopoetycznych komórek macierzystych (aHSCT). W miar´ powstawania
w Polsce pediatrycznych oÊrodków zajmujàcych si´ takimi przeszczepami na bazie
oÊrodków onkologii i hematologii dzieci´cej, metoda ta by∏a równie˝ stosowana w naszym
kraju. Celem tej pracy jest przedstawienie doÊwiadczeƒ czterech oÊrodków przeprowadzajàcych
przeszczepy (Wroc∏aw, Lublin, Kraków i Bydgoszcz) w zastosowaniu
MCT z aHSCT w leczeniu guzów litych, innych ni˝ nerwiak zarodkowy.
MATERIA¸ I METODY
W czterech oÊrodkach Polskiej Pediatrycznej grupy ds. Przeszczepiania Komórek
Krwiotwórczych od roku 1994 do koƒca marca 2005 wykonano 74 procedury megachemioterapii
i przeszczepienia hematopoetycznych, autologicznych komórek macierzystych
u dzieci z guzami litymi, innymi ni˝ neuroblastoma. U siedmiorga dzieci wykonano
dwie procedury, byli to pacjenci z mi´sakiem prà˝kowanokomórkowym (rabdomyosarcoma
RMS). U pacjentów tych dwa nast´pujàce po sobie protoko∏y megachemioterapii
przeprowadzano w oparciu o protokó∏ leczenia guzów wysokiego ryzyka
z tkanek mi´kkich (CWS 96 HR). Najwi´kszà grup´ stanowili pacjenci z mi´sakiem
Ewinga – 25 dzieci, 13 pacjentów leczono z powodu mi´saków tkanek mi´kkich, 11
z powodu nowotworu zlokalizowanego w oun, 7 dzieci z powodu guzów komórek rozrodczych,
4 z powodu guza Wilmsa, a pozosta∏e 7 dzieci leczono z powodu guzów
rzadkich. Szczegó∏y dotyczàce leczonych pacjentów przedstawiono w tabeli I.
Najwi´cej procedur wykonano we Wroc∏awiu-34, w nast´pnej kolejnoÊci w Lublinie
27, 4 w Krakowie i 1 w Bydgoszczy.
29 dzieci w momencie przeprowadzania megachemioterapii by∏o w pierwszej ca∏kowitej
remisji choroby nowotworowej, 14 dalszych przeszczepiano w drugiej lub kolejnej
ca∏kowitej remisji choroby. U pozosta∏ych 24 pacjentów w momencie przeprowadzania
megachemioterapii mia∏o uchwytne ogniska choroby.
Najcz´Êciej stosowanym protoko∏em megachemioterapii by∏o po∏àczenie melphalanu
w dawce ca∏kowitej 200 mg/m 2 , etopozydu w dawce i carboplatyny w dawce (protokó∏
MEC) i stosowano go w 24 procedurach. W ostatnich latach cz´Êciej stosowana
jest kombinacja busulfanu 16 mg/kg i melphalanu 140 mg/m 2 (BuMel) co wynika z leczenia
pacjentów z mi´sakiem Ewinga wg zaleceƒ protoko∏u Euro-Ewing 99, który
w grupie wysokiego ryzyka przewiduje zastosowanie megachemioterapii. U trzech ko-
787

788
Katarzyna Drabko i wsp.
Tabela I. Charakterystyka kliniczna pacjentów
Table 1. Clinical characteristics of the patients
Cecha feature
Wiek Age
Liczba pacjentów
Number of patients
Mediana median 13 lat 13 years
Zakres range
Rozpoznanie Diagnosis
1,5-20 lat 1,5-20 years
Mi´sak Ewinga Ewing sarcoma 25
Mi´sak pràzkowanokomórkowy rhabdomyosarcoma 13
Guz z komórek rozrodczych germinal tumours 7
Rdzeniak zarodkowy medulloblastoma 6
Pierwotny guz neuroektodermalny primary neuroectodermal tumour 4
Guz Wilmsa Wilms tumour 4
Inne others
Stadium choroby przed megachemioterapià
Stage of disease before megachemotherapy
8
Pierwsza remisja ca∏kowita First complete remission
Druga lub kolejna remisja ca∏kowita
29
Second or subsequent complete remission 14
Brak remisji No remission 24
lejnych chorych, z mi´sakiem Ewinga zastosowano treosulfan zamiast busulfanu, ze
wzgl´du na wysokie ryzyko toksycznoÊci p∏ucnych. By∏y to dzieci po resekcji p∏uca
z powodu przerzutów (2 dzieci) oraz po przebytej radioterapii (1 dziecko).
U wi´kszoÊci dzieci êród∏em komórek hematopoetycznych do autoprzeszczepu
by∏a krew obwodowa, a separacje komórek przeprowadzano u pacjentów kwalifikowanych
do przeszczepu w pierwszej remisji w czasie przewidzianym protoko∏em leczenia,
co mia∏o miejsce g∏ównie u dzieci z mi´sakiem Ewinga oraz RMS. W pozosta∏ych przypadkach
separacje przeprowadzano najwczeÊniej jak to by∏o mo˝liwe po zakwalifikowaniu
pacjenta do megachemioterapii, w miar´ mo˝liwoÊci wykorzystujàc do mobilizacji
cykle chemioterapii stosowane w planowym leczeniu pacjenta. Komórki hematopoetyczne
pobierano metodà aferezy przy u˝yciu separatora komórkowego COBA SPEC-
TRA lub BAXTER a nast´pnie zamra˝ano je w ciek∏ym azocie, stosujàc procedur´
kontrolowanego zamra˝ania z u˝yciem krioprezerwanta dimethylsulfoxide (DMSO).
W 11 procedurach nie uda∏o si´ pobraç wystarczajàcej liczby komórek hematopoetycznych
CD 34 z krwi obwodowej i jako uzupe∏nienie (w 6 przypadkach) lub jako jedyne
êród∏o komórek pobierano szpik kostny pacjenta. Szpik poddawano preparatyce i zamra˝ano
w takich samych warunkach jak preparaty komórek z krwi obwodowej.
W zale˝noÊci od stosowanego protoko∏u, 1-3 dni po zakoƒczeniu megachemioterapii
komórki hematopoetyczne rozmra˝ano w ∏aêni wodnej i bezpoÊrednio po rozmro˝eniu
podawano pacjentowi do˝ylnie, u˝ywajàc centralnego cewnika ˝ylnego.
W celu zmniejszenia ryzyka infekcji w trakcie ca∏ej procedury pacjenci przebywali
w pokojach wyposa˝onych w przeciwbakteryjne i przeciwgrzybiczne filtry powietrza.
Stosowana by∏a profilaktyka choroby wenookluzyjnej wàtroby, oraz profilak-

Megachemioterapia i przeszczepianie autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych
tycznie leki przeciwwirusowe, przeciwgrzybiczne i cytokiny (G-CSF). Antybiotyków
oraz ˝ywienia pozajelitowego nie stosowano rutynowo, tylko po ustaleniu wskazaƒ
klinicznych.
WYNIKI
Powik∏ania toksyczne megachemioterapii dotyczy∏y przede wszystkim przewodu
pokarmowego. U 68% leczonych pacjentów wystàpi∏y biegunki, zapalenie Êluzówek,
nudnoÊci i wymioty, podwy˝szona aktywnoÊç aminotransferaz. DolegliwoÊci te ust´powa∏y
po leczeniu objawowym. Ze wzgl´du na niemo˝noÊç lub niech´ç do przyjmowania
pokarmów u 90% pacjentów stosowano cz´Êciowe lub ca∏kowite ˝ywienie pozajelitowe
przez okres Êrednio 12 dni. U 31% leczonych dzieci wystàpi∏y kliniczne objawy infekcji,
najcz´Êciej by∏a to goràczka bez uchwytnej przyczyny. U dwojga dzieci pomimo profilaktycznego
podawania Klonazepamu w czasie podawania Busulfanu wystàpi∏y drgawki.
Leczenie kontynuowano dalej w os∏onie do˝ylnych leków przeciwdrgawkowych.
Jeden pacjent zmar∏ wskutek niewydolnoÊci wielonarzàdowej i infekcji w dobie
+33 po autoprzeszczepie. By∏ to pacjent z nawrotem mi´saka Ewinga, opornym na leczenie
w stadium progresji choroby.
˚yje 30/67 dzieci, z czego 28 pozostaje w ca∏kowitej remisji choroby nowotworowej.
Mediana okresu obserwacji ca∏ej grupy wynosi 30 miesi´cy.
Wyniki leczenia ró˝ni∏y si´ jednak znaczàco w zale˝noÊci od rozpoznania: prawdopodobieƒstwo
3-letniego prze˝ycia (overall survival – OS) wynosi∏o dla grupy guzów
zarodkowych 82%, dla nowotworów oÊrodkowego uk∏adu nerwowego 61%, dla
mi´saków Ewinga 41%. Najgorsze wyniki uzyskano u dzieci z mi´sakiem prà˝kowanokomórkowym
(RMS) i guzem Wilmsa – odpowiednio 20% i 22% 3-letnich prze˝yç.
Krzywe prze˝ycia w zale˝noÊci od rozpoznania przedstawia ryc. 1.
Stwierdzono istotnà ró˝nic´ w prawdopodobieƒstwie prze˝ycia w zale˝noÊci od
stadium choroby, w którym przeprowadzano megachemioterapi´. 3-letnie prze˝ycie
u pacjentów, u których wykonano przeszczep w pierwszej remisji choroby wynosi∏o
62%, natomiast u pacjentów w drugiej lub kolejnej remisji choroby by∏o o prawie po-
∏ow´ mniejsze (34%), a pacjenci, którzy nie uzyskali remisji klinicznej przed megachemioterapià
majà prawdopodobieƒstwo 3-letniego prze˝ycia poni˝ej 10% (ryc. 2).
Nawrót lub progresja choroby wystàpi∏a u 39/67 dzieci (58%). Mediana czasu od
megachemioterapii do wznowy wynosi∏a 11 miesi´cy.
DYSKUSJA
Pediatryczne oÊrodki transplantacyjne w Polsce kwalifikujà pacjentów do procedury
megachemioterapii i przeszczepienia autologicznych hematopoetycznych komórek
macierzystych, w oparciu o obowiàzujàce protoko∏y terapeutyczne przyj´te przez
Polskà Pediatrycznà Grup´ Leczenia Guzów Litych (PPGLGL). Na przestrzeni lat
wskazania te ulegajà modyfikacji i w pierwszej remisji choroby (poza dzieçmi z nerwiakiem
zarodkowym) do przeszczepu kwalifikujà si´ pacjenci leczeni z powodu mi´saka
Ewinga z grupy wysokiego ryzyka (protokó∏ EuroEwing). W protokole leczenia guzów
789

790
Prawdopodobieƒstwo prze˝ycia Overall survival
Prawdopodobieƒstwo prze˝ycia Overall survival
miesiàce (months)
Katarzyna Drabko i wsp.
Ryc. 1. Prze˝ycie ca∏kowite w zale˝noÊci od rozpoznania
Fig. 1. Overall survival (OS) related to diagnosis
miesiàce (months)
zarodkowe (germinal tumour)
ES (Ewing sarcoma)
Wilms (Wilms Tumour)
RMS (RMS tumour)
O.U.N. (CNS tumour)
INNE (other)
II CR
I CR
PR
I CR – pierwsza remisja ca∏kowita first complete remission, II CR – druga remisja ca∏kowita second complete
remission, PR – cz´sciowa remisja partial remission.
Ryc. 2. Prawdopodobieƒstwo prze˝ycia w zale˝noÊci od stadium choroby przed megachemioterapià
Fig. 2. Probability of overall survival in relation to the stage of disease before megachemotherapy

Megachemioterapia i przeszczepianie autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych
zarodkowych (TGM 95) megachemioterapia mo˝e byç rozwa˝ana u pacjentów nie odpowiadajàcych
na standardowe leczenie. W innych guzach litych protoko∏y nie przewidujà
tej formy leczenia i w tych przypadkach decyzja o przeprowadzeniu procedury
jest podejmowana przez oÊrodek transplantacyjny indywidualnie, po analizie aktualnej
sytuacji pacjenta.
Liczba procedur, przeprowadzanych w Polsce u dzieci z guzami litymi, wy∏àczajàc
nerwiaka zarodkowego (74), w porównaniu do ogólnej liczby autotransplantacji wykonywanych
z tego powodu u dzieci w Europie (3627), wskazuje, ˝e megachemioterapia
jest u nas stosowana rzadziej ni˝ Êrednio w innych paƒstwach Europy zachodniej (1,2).
W naszym materiale zwracajà uwag´ znacznie lepsze wyniki megachemioterapii
u dzieci w pierwszej remisji choroby nowotworowej ni˝ u pozosta∏ych pacjentów. Podobne
obserwacje podajà inni autorzy, co z jednej strony sk∏ania do stosowania jej
u pacjentów o du˝ym ryzyku nawrotu choroby, a z drugiej wskazuje na koniecznoÊç
monitorowania odleg∏ych powik∏aƒ tego leczenia i d∏ugofalowej oceny wp∏ywu tak intensywnej
terapii na d∏ugoÊç i jakoÊç ˝ycia pacjentów (3).
Problemem u niektórych chorych, zw∏aszcza po d∏ugotrwa∏ym leczeniu jest uzyskanie
wystarczajàcej liczby komórek hematopoetycznych do zabezpieczenia odnowy
hematologicznej po megachemioterapii. Proponowanymi rozwiàzania sà: jak najwcze-
Êniejsza kwalifikacja pacjentów i wczeÊniejsze, przed kumulacjà mielotoksycznoÊci
chemioterapii przeprowadzanie aferez a w przypadkach, gdy nie jest to mo˝liwe (przerzuty
do szpiku, nawrót choroby), stosowanie wy˝szych dawek granulocyte-colony stymulating
factor (G-CSF) lub nowych preparatów cytokin (4).
Megachemioterapia nie wykazuje skutecznoÊci w leczeniu pacjentów z guzami litymi
nawrotowymi i opornymi na konwencjonalne dawki chemioterapii. W celu uzyskania
lepszych wyników terapeutycznych konieczne sà nowe metody, takie jak np. po-
∏àczenie chemioterapii z zastosowaniem leków wp∏ywajàcych na cykl komórkowy (np.
inhibitory kinaz), które dodatkowo zwi´ksza∏yby wra˝liwoÊç komórek nowotworowych
na stosowane leki cytostatyczne (5). Innà proponowanà w literaturze metodà leczenia
tej grupy pacjentów jest megachemioterapia po∏àczona ze szczepionkami na
bazie komórek dendrytycznych lub alloimmunoterapia czyli przeszczepy od zgodnych
dawców rodzinnych ze zredukowanym kondycjonowaniem (6,7,8).
WNIOSKI
1. Megachemioterapia u dzieci z guzami litymi jest procedurà bezpiecznà, szczególnie
u pacjentów b´dàcych w remisji.
2. U dzieci z guzami litymi opornymi na leczenie lub nawrotami choroby odsetek
ca∏kowitych remisji po megachemioterapii jest niski.
PIÂMIENNICTWO
1. Ladenstein R., Poetschger U., Hartmann O., Juergens H., Koscielniak E., Dallorso S., Doz
F., Philip T., Dini G.: Megatherapy/SCT activity in paediatric solid tumours in Europe on behalf
of the EBMT Solid Tumour Pediatric Working Party. Bone Marrow Transpl 2005, 35
(Supl. 2).
791

792
Katarzyna Drabko i wsp.
2. Apperley J., Carreras E., Glucman E., Gratwohl A., Masszi T.: Stem cell transplantation in
Children, Hematopoetic Stem Cell Transplantation. Forum Service Editore, Genoa Italy 2004.
3. Madero L., Munoz A., Sanchez de Toledo J., Diaz M.A., Maldonado M.S., Ortega J.J., Ramirez
M., Otheo E., Benito A., Salas S.: Megatherapy in Children with high risk Ewing’s sarcoma
in first complete remission. Bone Marrow Transplant 1998, 21, 795-799.
4. Kessinger A., Sharp J.G.: The ways and hows of hematopoetic stem cell mobilization. Bone
Marroe Transpl., 2003, 31, 319-329.
5. Gonzales I., Andreu E.J., Panizo A., Ingres S., Fontalba A., Fernandez-Luna J.L., Gaboli M.,
Sierrasesumaga L., Martin-Algarra S., Pardo J., Prosper F., Alava E.: Imatinib inhibits proliferation
of ewing Tumor cells mediated by the stem cell factor/ KIT receptor pathway and sensitizes
cells to vincristine and doxorubin-induced apoptosis. Clin. Cancer. Research., 2004, 10(2),
751-761.
6. Nakamura M., Iwahashi M., Nakamori M., Ueda K., Ojima K., Naka T., Ishida K., Yamaue
H.: Dendritic cells transduced with tumor-associated antigen gene elicit potent therapeutic antitumor
immunity: comparison with immunodominant peptide-pulsed DCs. Oncology., 2005,
68(2-3), 163-170.
7. Slavin S., Or R., Prighozina T., Gurevitch O., Aker M., Panighari S., Shapira M., Nagler A.:
Immunotherapy of hematologic malignancies and metastatic solid tumors in experimental animals
and man. Bone Marrow Transpl., 2000, 25, Suppl. 2, 54-57.
8. Lundqvist A., Childs R.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation as immunotherapy
for solid tumors: current status and future directions. J. Immunother., 200, 28(4), 281-288.
Katarzyna Drabko
Oddzia∏ Przeszczepiania Szpiku
Kliniki Hematologii i Onkologii
Dzieci´cej Akademii Medycznej
w Lublinie
20-093 Lublin, ul. Chodêki 2

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Joanna Ptaszyƒska, Ma∏gorzata Ràpa∏a, Piotr MiÊkiewicz,
Agnieszka Sokó∏ 1 , Jan Godziƒski
LECZENIE CHIRURGICZNE DZIECI
Z CHOROBÑ NOWOTWOROWÑ
– CZY PRZED¸U˚AJÑCA SI¢ APLAZJA
JEST BEZWZGL¢DNYM PRZECIWWSKAZANIEM
DO INTERWENCJI CHIRURGICZNEJ?
Oddzia∏ Chirurgii Dzieci´cej
Szpitala im. T. Marciniaka we Wroc∏awiu
Ordynator: dr hab. n. med. J. Godziƒski
Akademia Medyczna we Wroc∏awiu,
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej1 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Streszczenie. Cel: ocena przebiegu oko∏ooperacyjnego pacjentów z przed∏u˝ajàcà si´ aplazjà
w przebiegu leczenia choroby nowotworowej, wymagajàcych post´powania chirurgicznego.
Materia∏ i metody: retrospektywnie analizowano leczenie 15 dzieci z przed∏u˝ajàcà si´ od 6 do
15 tygodni aplazjà szpiku (M=10), nieodpowiadajàcà na stymulacj´ czynnikami wzrostu. Jako
kryteria aplazji przyj´to: granulocytopeni´ poni˝ej 1000/ml lub/i trombocytopeni´ poni˝ej
70000/ml krwi obwodowej. Chorzy wymagali interwencji chirurgicznej, b´dàcej cz´Êcià leczenia
choroby zasadniczej. Trombocytopeni´ stwierdzono u 4, neutropeni´ u 8, cytopeni´ obu linii komórkowych
u 3. Pacjentów z neutropenià podzielono na grup´ z ci´˝kà granulocytopenià – <
500/ml (2) oraz umiarkowanà granulocytopenià – 500-1000/ml (7). Pacjentów z trombocytopenià,
podzielono na dwie grupy: z p∏ytkami < 30000/ml (2) oraz mi´dzy 30000-70000/ml (5).
Wyniki: powik∏ania (zapalenie p∏uc i uogólnione zaka˝enie) obserwowano u 2/4 pacjentów
z ci´˝kà granulocytopenià. Pozosta∏e dzieci z tej grupy mia∏y niepowik∏any przebieg oko∏ooperacyjny.
Pacjenci z umiarkowanà neutropenià – nie wykazywali powik∏aƒ oko∏ooperacyjnych.
U wszystkich chorych z trombocytopenià stosowano przedoperacyjnà substytucj´
koncentratem p∏ytek. Jako znaczàce krwawienie uznano utrat´ powy˝ej 30% krwi krà˝àcej.
Taki krwotok wystàpi∏ u 1 dziecka z pierwszej grupy. 13 pacjentów wypisano z Oddzia∏u pomi´dzy
3 a 10 dobà w stanie ogólnym dobrym. Dwoje, z uwagi na zaawansowany proces nowotworowy
i towarzyszàce temu powik∏ania, wymaga∏o d∏u˝szego leczenia (18 i 21 dni).
Wnioski: obecnie neutropenia nie stanowi bezwzgl´dnego przeciwwskazania do interwencji
chirurgicznej przewidzianej w protokole. 30000 ml wydaje si´ wystarczajàca dla przeprowadzania
zabiegów operacyjnych.
S∏owa kluczowe: neutropenia, trombocytopenia, powik∏ania oko∏ooperacyjne

794
Joanna Ptaszyƒska i wsp.
SURGICAL TREATMENT FOR MALIGNANCIES IN CHILDREN
– IS PROLONGED BONE MARROW SUPPRESSION
AN ABSOLUTE CONTRAINDICATION FOR SURGICAL PROCEDURES?
Abstract. Aim: to analyze the perioperative period in children who required surgery anticipated
in the protocol and suffered from prolonged bone marrow suppression.
Material and methods: the surgical treatment of 15 children with prolonged bone marrow
suppression, resistant to GM-CSF for 5-15 weeks (M=10), was retrospectively analyzed.
Criteria to submit a patient to the group were: neutropenia

Leczenie chirurgiczne dzieci z chorobà nowotworowà
Odpowiednie przygotowanie pacjenta, jak równie˝ ÊwiadomoÊç gro˝àcych komplikacji,
oraz intensywna opieka po zabiegu, pozwalajà zmniejszyç ryzyko zwiàzane
chorych zabiegiem u chorych onkologicznych.
CEL PRACY
Za∏o˝eniem pracy by∏a retrospektywna ocena przebiegu oko∏ooperacyjnego pacjentów
z przed∏u˝ajàcà si´ aplazjà w przebiegu leczenia choroby nowotworowej, którzy
wymagali post´powania chirurgicznego. Próbowano odpowiedzieç na pytanie, czy
przed∏u˝ajàca si´ aplazja szpiku stanowi bezwzgl´dne przeciwwskazanie do interwencji
chirurgicznej. Zabiegi mia∏y na celu opanowanie choroby nowotworowej oraz powik∏aƒ
w przebiegu leczenia systemowego (np. aspergilloza p∏uc).
MATERIA¸ I METODY
W latach 2000-2005 leczono operacyjnie 15 dzieci, w wieku od 2,5 do 17 lat (11
ch∏opców i 4 dziewczynki), z cytopenià jednej lub kilku linii komórkowych, w przebiegu
chemioterapii chorób onkologicznych. Kryterium kwalifikacji do analizowanej grupy by-
∏o stwierdzenie

796
Joanna Ptaszyƒska i wsp.
Tabela I. Charakterystyka pacjentów. Legenda: N0 – numer porzàdkowy pacjenta;
M – p∏eç m´ska; F – p∏eç ˝eƒska
Table I. Patients’ data. Legend: N0 – the number of the patient; M – male; F – female
Grupy pacjentów N° P∏eç Wiek (lata) Rozpoznanie Rodzaj zabiegu
Groups of patients Sex Age (years) Diagnosis Surgical procedure
I 1 M 8 NHL IIIB Usuni´cie przerzutów z wàtroby
Bia∏aczki Liver metastasectomy
i ch∏oniaki 2F 9 ALL Usuni´cie zmian j´zyczka p∏uca lewego
Leukaemias and Lingulectomy
Lymphomas 3 M 11 NHL IIIB Zamkni´cie przetoki jelitowej
Closure of the intestinal fistula
4 F 11 Burkitt Biopsja guza oko∏otrzustkowego
Lymphoma Biopsy of the peripancreatic tumour
5 M 15 ALL Usuni´cie zmian grzybiczych
(aspergilloza) p∏uca prawego
Excision of the right lung’s aspergilloma
6 F 15,5 AML Hemikolektomia – guz jelita kr´tego
Hemicolectomy (tumour of ileum)
II 7 M 12RMS Laparotomia, biopsja w´z∏ów
Mi´saki alveolare jamy brzusznej
tkanek abdominis Laparotomy, biopsy of the lymph nodes
mi´kkich 8 M 14 Adrenocortical Usuni´cie guza lewego nadnercza,
Soft tissue carcinoma biopsja w´z∏ów
sarcomas glandulae Left adrenalectomy,
suprarenalis biopsy of the lymph nodes
9 M 14 PNET Laparotomia, biopsja guza
Laparotomy, biopsy of the tumour
10 M 17 Mesenchymoma Laparotomia, biopsja w´z∏ów
testis Laparotomy, biopsy of the lymph nodes
III 11 M 3,5 Neuroblastoma Usuni´cie guza mi´Ênia
Neuroblastoma Tumour regionis czworog∏owego uda i w´z∏ów
inguinalis dex. pachwinowych. Usuni´cie guza
przestrzeni zaotrzewnowej
okolicy przyp´cherzowej
Excision of the trapezius muscle tumour
and lymph nodes. Excision
of the retroperitoneal tumour.
12M 10 Neuroblastoma Usuni´cie w´z∏a szyjnego
– przerzut neurobalstoma
Neck lymph node metastasectomy
IV 13 M 2,5 Nephroblastoma V Drena˝ przestrzeni oko∏onerkowej
Nephroblastoma lewej
Drainage of the left perirenal space
14 F 6 Nephroblastoma V Usuni´cie wznowy guza
Excision of the relapse of tumour
V 15 M 6 Hepatoblastoma Usuni´cie guza wàtroby
Hepatoblastoma Excision of the liver tumour

Tabela II. Pacjenci z ci´˝kà i umiarkowanà neutropenià
Table II. Patients with severe and moderate neutropenia
Leczenie chirurgiczne dzieci z chorobà nowotworowà
Grupa N° Wiek T Rodzaj Aplazja N(0) N(3) Powik∏ania Liczba dni Preparaty
Group (lata) zabiegu w tygodniach X1000/ml X1000/ml infekcyjne hospitalizacji krwiopochodne
Age Surgical przed (zapalenie (w nawiasie Blood component
(years) procedure zabiegiem p∏uc) – dni intensywnego therapy
Bone marrow Infections nadzoru)
supression (pneumonia) The number
(weeks) before of days
surgery of hospitalization
(in brackets – days
of intensive care)
Ci´˝ka 13 2,5 - Laparotomia 10 0,4* 0,9 - 18(0) PRBC
neutropenia laparotomy
Severe 11 3,5 X Laparotomia 14 0,47* 1,8 X 21(21) PRBC, PT, FFP
neutropenia laparotomy
1 8 - Laparotomia 8 0,23* 1,2 - 5(0) -
laparotomy
5 15 X Torakotomia 14 0,31* 1,24 X 7(7) PRBC, PT
thoracotomy
Umiarkowana 15 6 - Laparotomia 10 0,52* 2,77 - 10(6) PRBC, FFP
neutropenia laparotomy
Moderate 14 6 - Laparotomia 10 0,87 2,8 - 7(2) -
neutropenia laparotomy
4 11 - Laparotomia 6 0,55* 1 - 7(2) PT
laparotomy
3 11 - Laparotomia 15 1,49 0,55 - 12(0) -
laparotomy
8 14 - Laparotomia 8 0,52* 2,73 - 8(4) -
laparotomy
9 14 X Laparotomia 14 0,81* 5,5 - 9(0) PRBC, PT
laparotomy
10 17 - Laparotomia 10 0,9 6,9 - 8(4) PRBC
laparotomy
797
Legenda: T – trombocytopenia towarzyszàca; (X) – potwierdzenie; (0) – zaprzeczenie; N(0) – liczba neutrofilów przed zabiegiem; N(3) – liczba neutrofilów 3 dni po
zabiegu; (*) – stymulacja Neupogenem w bezpoÊrednim okresie oko∏ooperacyjny; PRBC – koncentrat krwinek czerwonych; PT – koncentrat p∏ytek; FFP – osocze antyhemofilowe
Legend: the number of each patient according to table 1. T – coexisting thrombocytopenia; (X) – confirmation; (0) – denial; N(0) – neutrocytes before surgery; N(3)
– neutrocytes 3 days after surgery; (*) – Neupogen used directly before surgery; PRBC – packed red blood cells; PT – platelet transfusion; FFP – fresh frozen plasma

798
Tabela III. Pacjenci z trombocytopenià. Legenda: patrz poprzednie tabele, dodatkowo: N – wspó∏istniejàca neutropenia
Table III. Patients with thrombocytopenia. Legend: see previous tables, in addition: N – coexisting neutropenia
Poziom N° Wiek N Rodzaj Aplazja P(0) P(3) Liczba dni Krwotok Preparaty
p∏ytek (lata) zabiegu w tygodniach X1000/ml X1000/ml hospitalizacji oko∏o- krwiopochodne
krwi Age Surgical przed (w nawiasie – dni operacyjny Blood
Platelets (years) procedure zabiegiem intensywnego (≥30% krwi component
Bone marrow nadzoru) krà˝àcej) therapy
supression Number Major
(weeks) before of days haemorrhage
surgery of hospitalization (≥30% of
(in brackets – days circulating
of intensive care) blood)
Joanna Ptaszyƒska i wsp.
Poni˝ej 11 3,5 X Laparotomia 14 116 24 21(21) X PRBC, PT, FFP
30000/ml laparotomy
Lower than 7 12- Laparotomia 8 28 37 8(2) - PRBC, PT
30000/ml laparotomy
Mi´dzy 29 - Torakotomia 10 63 76 7(7) - PRBC, FFP
30000- thoracotomy
-70000/ml 1210 - Usuni´cie 12 111 62 6(0) - -
Between w´z∏a
30000- szyjnego
-70000/ml Lymph node
metastasectomy
9 14 X Laparotomia 14 45 178 9(0) - PRBC, PT
laparotomy
5 15 X Torakotomia 14 91 38 7(7) - PRBC, PT, FFP
thoracotomy
6 15,5 - Laparotomia 15 87 67 4(2) - PRBC, PT
laparotomy

Leczenie chirurgiczne dzieci z chorobà nowotworowà
3,5-letni ch∏opiec ze wznowà neuroblastoma, u którego poczàtkowo usuni´to guz mi´-
Ênia czworog∏owego i w´z∏y pachwinowe po stronie prawej, a w nast´pnym etapie – guz
przestrzeni zaotrzewnowej w okolicy przyp´cherzowej. W obu przypadkach stosowano
antybiotykoterapi´ empirycznà o szerokim spektrum, dzieci wymaga∏y tak˝e transfuzji
uzupe∏niajàcych preparatów krwiopochodnych. Pozosta∏ych dwoje dzieci z ci´˝kà
neutropenià mia∏o niepowik∏any przebieg oko∏ooperacyjny. Wszyscy pacjenci z tej
grupy stymulowani byli przez 8-14 tygodni Neupogenem, równie˝ w bezpoÊrednim
okresie przedoperacyjnym. Najwy˝sze wartoÊci granulocytów oboj´tnoch∏onnych
N(0), jakie uda∏o si´ u nich uzyskaç, przedstawione sà w tab. II.
Grupa 7 pacjentów z umiarkowanà neutropenià nie manifestowa∏a niepokojàcych
objawów po zabiegu, u wszystkich stosowano jedynie profilaktyk´ oko∏oopercyjnà
zaka˝enia, cz´Êç chorych wymaga∏a przetoczenia preparatów krwiopochodnych –
PRBC u 4; PT u 3 pacjentów. WÊród tych pacjentów stymulacja czynnikami wzrostu
trwa∏a 6-15 tygodni, a wartoÊci granulocytów, jakie uda∏o si´ uzyskaç przed zabiegiem,
przedstawia tab. II. Stymulacja Neupogenem w okresie bezpoÊrednio przed zabiegiem
dotyczy∏a 4/7 dzieci, u których liczba granulocytów N(0) wzros∏a do 0,52-
-0,81x1000/ml (szczegó∏y tab. II).
Pacjenci z trombocytopenià otrzymywali uzupe∏niajàce transfuzje preparatów
krwiopochodnych PRBC i PT (6 z 7 chorych). U jednego pacjenta z tej grupy spadek
liczby p∏ytek mia∏a miejsce w okresie pooperacyjnym, jednak˝e nie dosz∏o do powik∏aƒ
krwotocznych i chory nie wymaga∏ transfuzji preparatów krwiopochodnych.
Oko∏ooperacyjna utrata ≥30% krwi krà˝àcej wystàpi∏a jedynie u 1 spoÊród pacjentów
z trombocytopenià. By∏ to 3,5-letni ch∏opiec ze wznowà neuroblastoma, opisany
wczeÊniej, u którego zwi´kszone ryzyko krwawienia zwiàzane by∏o równie˝ z rozleg∏oÊcià
pierwszego etapu operacyjnego usuni´cia guza mi´Ênia czworog∏owego uda.
Uzupe∏niajàce przetoczenia preparatów krwiopochodnych pozwoli∏y na stabilizacj´
stanu chorego. Po kolejnym etapie chirurgicznego usuni´cia guza przestrzeni zaotrzewnowej,
ju˝ bez powik∏aƒ oko∏ooperacyjnych, przekazano ch∏opca do macierzystego
oddzia∏u onkologicznego.
Trzynastu z 15 naszych chorych przekazano do oÊrodków onko-hematologii
mi´dzy 3 a 10 dobà w stanie ogólnym dobrym. Nieco d∏u˝szy pobyt dotyczy∏ 2 m∏odszych
chorych (2,5 i 3,5-letniego). Pacjent ze wznowà neuroblastoma, wymaga∏ leczenia
przez 21 dni, g∏ównie z uwagi na dwuetapowy zabieg operacyjny, ale równie˝ powik∏ania
infekcyjne i krwotoczne po pierwszej interwencji chirurgicznej. Pacjent
z obustronnym guzem Wilmsa przebywa∏ w oddziale 18 dni, drenowano okolic´ oko-
∏onerkowà z powodu zacieku moczu po uprzedniej cz´Êciowej nefrektomii. Czas hospitalizacji
pacjentów naszym Oddziale oraz liczb´ dni intensywnego nadzoru przedstawia
ryc. 1.
DYSKUSJA
Aplazja zwiàzana z chemioterapià mo˝e trwaç ró˝nie d∏ugo i w istotny sposób
wp∏ywaç na kontynuacj´ leczenia. Skuteczne zwykle w stymulacji czynniki wzrostu G-
-CSF i GM-CSF powodujà niekiedy tylko nieznaczne pobudzenie szpiku, a dzieje si´
tak u chorych d∏ugotrwale leczonych. Rodzi si´ zatem pytanie – co niesie mniejsze ry-
799

800
liczba dni hospitalizacji
days of hospitalization
Joanna Ptaszyƒska i wsp.
numer pacjenta
patient’s number
intensywny nadzór intensive care pobyt w Oddziale Chirurgii Surgical Department
Ryc.1. Liczba dni hospitalizacji w Oddziale Chirurgii Dzieci´cej oraz dni intensywnego nadzoru
Fig. 1. Days of hospitalization in Paediatric Surgery Department with days of intensive care
zyko, a wi´kszà korzyÊç dla pacjenta: znaczne odraczanie zabiegu operacyjnego, czy jego
terminowe wykonanie w gorszych u niego warunkach hematologicznych?
Grupa pacjentów poddanych ocenie by∏a nieliczna, stàd niemo˝liwa jest ocena
statystyczna. Jednak˝e, spoÊród 15 dzieci zaobserwowano powa˝niejsze powik∏ania
pod postacià uogólnionego zaka˝enia jedynie u 2/11 z neutropenià (chorzy z granulocytami

Leczenie chirurgiczne dzieci z chorobà nowotworowà
WNIOSKI
1. Neutropenia nie stanowi bezwzgl´dnego przeciwwskazania do interwencji chirurgicznej
niezb´dnej do opanowania procesu nowotworowego i nie przekreÊla szans
na uzyskanie sukcesu terapeutycznego.
2. Poziom p∏ytek krwi niezb´dny dla przeprowadzania zabiegów operacyjnych
wydaje si´ byç wystarczajàcy przy liczbie powy˝ej 30000/ml.
3. Przed∏u˝ajàca si´ aplazja nie powinna byç czynnikiem odsuwajàcym interwencj´
chirurgicznà daleko poza ramy protoko∏u terapeutycznego.
PIÂMIENNICTWO
1. Kowalczyk J.R., Samardakiewicz M.: Dziecko z chorobà nowotworowà. Warszawa, Wyd.
Lek. PZWL, 1998.
2. Helman L.J., Malikn D.: Cancers of Childhood; rozdz. 44 [w:] Cancer Principles & Practice
of Oncology 6th edition, Lippincott Company, 2001.
3. Perrotta P.L., Snyder E.L.: Hematopoietic Therapy; rozdz. 53 [w:] Cancer Principles &
Practice of Oncology 6th edition, Lippincott Company, 2001.
4. Segal B.H., Walsh T.J., Holland S.M.: Infections in the Cancer Patient; rozdz. 54 [w:] Cancer
Principles & Practice of Oncology 6th edition, Lippincott Company, 2001.
5. Rolston K.V.: Expanding the options for risk-based therapy in febrile neutropenia: Diagn.
Microbiol. lnfect. Dis., 1998, 31(2), 411-416.
6. Schiffer C.A., Anderson K.C., Bennett G.L., Elting L.S., Goldsmith M., Goldstein M., Hume
H., McCollough J.J., Mclntyre R., Powell B.L., Rainey J.M., Rowley S.D., Rebulla P., Troner
M.B., Wagon A.H.: Platelet transfusion for patients with cancer: Clinical Practice Guidelines of
the American Socjety of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol., 2001, Mar, 19(5), 1519-1538.
7. Bombeli T., Spahn D.R.: Updates in perioperative coagulation: physiology and management
of thromboembolism and hemorrhage. Brit. J. Anaest., 2004, 93(2), 275 -287.
8. Sunq L., Nathan P.C., Lange B., Beyene J., Buchanan G.R.: Prophylactic granulocyte colony-stimulating
factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor decrease febrile
neutropenia after chemotherapy in children with cancer: a metaanalysis of randomized controlled
trials. J. Glin. Oncol., 2004 Aug 15, 22(16), 3350-3356.
9. Podr´cznik Anestezjologii Pediatrycznej, Saint-Maurice C., Murat J., Ecoffey C., Wyd.
Ossolineum 1994.
10. Ljungqvist O., Nygren J., Soop M., Thorell A.: Metabolic perioperative management: novel
concepts. Curr. Opinion Crit. Care., 2005, 11 (4), 295-299.
11. Allgwer M., During M.: Infection and trauma. Surg. Clin. North. Am., 1980, 60, 133.
12. Guillermo G: Cellular energy metabolism during hypoxia. Crit Care Med 1991; 19, 619.
13. Gerardi M.J., McQuillen K.K., Strange G.R.: Evaluation and management of the multiple
trauma patient; rozdz. 2 [w:] Pediatric emergency medicine, The McGraw-Hill Companies 2004.
Joanna Ptaszyƒska
Oddzia∏ Chirurgii Dzieci´cej
Szpitala im. T. Marciniaka
ul. Traugutta 116; 50-420 Wroc∏aw,
tel. 071 323 24 09
e-mail: asiaptaszynska@vp.pl
801

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Stefan Popadiuk 1 , Maria Korzon 1 , Alicja Chybicka 2 , Krzysztof Szmyd 2 ,
Maria Dzier˝´ga 3 , Joanna Treliƒska 4 , Jerzy Kowalczyk 5 , Hanna WiÊniewska-Âlusarz 5 ,
Wojciech Woêniak 6 , Katarzyna Bilska 6 , Jacek Wachowiak 7 , Benigna Konatkowska 7 ,
Mariusz Wysocki 8 , Maryna Krawczuk-Rybak 9 , Piotr Czauderna 10 ,
Ma∏gorzata Szumera 1 , Katarzyna Sznurkowska 1 , Joanna Renke 1
NOWOTWORY Z¸OÂLIWE
ZLOKALIZOWANE W OBR¢BIE JAJNIKÓW.
OCENA SKUTECZNOÂCI PROGRAMU LECZENIA
Z¸OÂLIWYCH GUZÓW GERMINALNYCH
I GUZÓW SZNURÓW P¸CIOWYCH U DZIECI W POLSCE
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Onkologii Dzieci´cej AM w Gdaƒsku1 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Korzon
Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dzieci´cej AM
we Wroc∏awiu2 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Klinika Chirurgii Dzieci´cej IP Collegium Medicum UJ w Krakowie3 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Grochowski
Klinika Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w ¸odzi4 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Bodalski
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej AM w Lublinie5 Kierownik: prof. dr hab. med. J.R. Kowalczyk
Klinika Chirurgii Onkologicznej Dzieci i M∏odzie˝y IMiDê w Warszawie6 Kierownik: prof. dr hab. med. W. Woêniak
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii AM w Poznaniu7 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Wachowiak
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii AM w Bydgoszczy8 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki
Klinika Onkologii Dzieci´cej AM w Bia∏ymstoku9 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Krawczuk-Rybak
Klinika Chirurgii, Urologii Dzieci i M∏odzie˝y AM w Gdaƒsku10 Kierownik: doc. dr hab. med. P. Czauderna
Streszczenie. Nowotwory z∏oÊliwe zlokalizowane w jajniku stanowià ok. 1% wszystkich
schorzeƒ onkologicznych u dzieci. Znaczna ich cz´Êç nale˝y do grupy z∏oÊliwych guzów germinalnych
(ZGG) i wyst´puje w okresie oko∏opokwitaniowym.

804
Stefan Popadiuk i wsp.
Celem pracy by∏a ocena skutecznoÊci programu leczenia z∏oÊliwych guzów jajnika u dzieci.
Pacjenci i metody: od 1998 r. w ramach wielooÊrodkowego programu terapeutycznego leczenia
ZGG u dzieci zarejestrowano 40 dziewczynek z nowotworami z∏oÊliwymi jajnika. W rozpoznaniach
histopatologicznych przewa˝a∏ mixed germ cell tumor z komponentà guza p´cherzyka
˝ó∏tkowego oraz rozrodczak. AFP by∏o podwy˝szone u prawie po∏owy chorych. Kliniczne
zaawansowanie nowotworu u ponad po∏owy chorych by∏o znaczne, tak ˝e nowotwór
wykracza∏ poza obszar jajnika, a 1/4 chorych zakwalifikowana zosta∏a do grupy wysokiego
ryzyka. Wszyscy analizowani chorzy byli leczeni zgodnie z protoko∏em TGM 95 (Tumeurs
Germinales Malignes) oprócz dziewczynki z obecnoÊcià neuroblastoma, która otrzymywa∏a
terapi´ dla tego nowotworu. 34 dzieci z ZGG oraz 3 dzieci z nowotworami sznurów p∏ciowych,
które ukoƒczy∏y leczenie, zosta∏y poddane dalszej analizie U 19 chorych zastosowano
chemioterapi´ VBP (winblastyna, bleomycyna, cisplatyna), u 16 VIP (VP-16, ifosfamid, cisplatyna)
a u 2 nie stosowano chemioterapii. Z powodu opóênienia w uzyskaniu remisji po
chemioterapii I rzutu u 3 chorych zmieniono chemioterapi´ na ABK (adriamycyna, bleomycyna,
karboplatyna), u 1 zastosowano megachemioterapi´ z przeszczepem obwodowych komórek
pnia i u jednego 1,5 rocznà chemioterapi´ doustnà. U wszystkich dzieci wykonano
operacyjne usuni´cie guza, w tym 34 zabiegów by∏o pierwotnych (56% radykalnych), 12
wtórnych (75% radykalnych). 8 (21%) dzieci by∏o operowanych dwukrotnie.
Wyniki: z 34 dzieci ze ZGG oraz 3 dzieci z nowotworami sznurów p∏ciowych, które ukoƒczy∏y
leczenie, wszystkie ˝yjà w pierwszej pe∏nej remisji choroby nowotworowej. Dziecko
z obecnoÊcià Neuroblastoma w jajniku zmar∏o z powodu wznowy procesu nowotworowego.
Mediana czasu obserwacji wynosi 42 miesi´cy.
Wnioski: programu TGM 95 okaza∏ si´ bardzo skuteczny w leczeniu z∏oÊliwych guzów germinalnych
jajników, nawet w stadiach bardzo zaawansowanych.
OVARIAN MALIGNANT TUMOURS. EFFICACY OF GERM CELL
AND SEX CORD TUMOUR TREATMENT PROTOCOL IN POLAND
Abstract. Approximately 1% of all malignant tumours among children are localized in the
ovary. The majority belongs to germ cell tumours and occurs in the peripubertal period.
Aim of the study was the evaluation of the efficacy of malignant ovarian germ cell tumour
treatment programme in children.
Material and methods: since 1998, 40 girls with malignant ovarian tumours were enrolled in
the multicentre trial. Mixed germ cell tumours with yolk sac elements and dysgerminoma
occured the most often. Alfa-fetoprotein (AFP) was increased in almost one half of patients.
Tumour exceeded the ovary margin in more than half the patients and 25% were qualified as
high risk group. 38 children completed the treatment. All but one patient with neuroblastoma
received TGM protocol (Tumeurs Germinales Malignes). A VBP regimen (vinblastine,
bleomycin, cisplatin) was applied in 19 girls, VIP regimen (etoposide, ifosfamide, cisplatin)
in 16, two received no chemotherapy. Due to delayed remission after first-line chemotherapy
it was prolonged with ABK (adriamycine, bleomycine, carboplatin) in 3 patients, 1 megachemotherapy
regimen with autologous bone marrow transplantation was realized, one patient
received a 1,5 year long oral chemotherapy. All the children underwent surgery, 34 primary
(56% complete), 12 secondary (75% complete). 8 children were operated twice.
Results: among 34 children with germ cell tumours and 3 with sex cord tumours who completed
the treatment all are alive in the first remission. 1 child with neuroblastoma localised
in the ovary died due to recurrence. A median follow-up period was 42 months.
Conclusions: the TGM protocol appears to be highly efficient in treatment of germ cell tumours
even in advanced stages.

Nowotwory z∏oÊliwe zlokalizowane w obr´bie jajników
WST¢P
Nowotwory z∏oÊliwe zlokalizowane w jajniku (NZJ) stanowià ok. 1% wszystkich
schorzeƒ onkologicznych u dzieci. Znaczna ich cz´Êç nale˝y do grupy z∏oÊliwych guzów
germinalnych (ZGG) i wyst´puje w okresie oko∏opokwitaniowym. Oprócz ZGG, jakkolwiek
znacznie rzadziej, w jajniku mogà wyst´powaç m.in. z∏oÊliwe guzy sznurów p∏ciowych
(ZGSP) czy ch∏oniaki z∏oÊliwe. Bogato reprezentowana jest te˝ grupa nowotworów
∏agodnych pochodzenia germinalnego – potworniaków dojrza∏ych. Natomiast u dzieci
prawie w ogóle nie spotyka si´ typowych dla wieku dojrza∏ego nowotworów nab∏onkowych
jajników (1,2). NZJ, b´dàce w chwili rozpoznania przewa˝nie du˝ych rozmiarów,
manifestujà si´ przede wszystkim powi´kszeniem obwodu jamy brzusznej, z wyczuwalnym
w jej obr´bie guzem i/lub p∏ynem. Towarzyszà temu bóle brzucha, nudnoÊci, wymioty,
zaburzenia oddawania moczu i stolca, a niekiedy ostre obawy otrzewnowe, spowodowane
skr´ceniem szypu∏y lub p´kni´ciem guza. Z objawów ogólnych obserwuje si´
bladoÊç, utrat´ apetytu, zmniejszenie masy cia∏a (2). Diagnostyka NZJ opiera si´ ma badaniu
podmiotowym i przedmiotowym, na badaniach obrazowych (ultrasonografia, tomografia
komputerowa, rezonans magnetyczny, klasyczne badania radiologiczne w tym
rentgenorgam klatki piersiowej) oraz na badaniu markerów nowotworowych – alfafetoproteiny
(AFP) i beta gonadotropiny kosmówkowej (HCG). Badanie histologiczne nie
jest konieczne w przypadku guzów wydzielajàcych, poniewa˝ diagnoz´ mo˝na postawiç
na podstawie obecnoÊci wysokich poziomów AFP i/lub HCG w surowicy. Badanie to
jest konieczne w przypadku guzów niewydzielajàcych i powinno uwzgl´dniaç równie˝
analiz´ immunohistochemicznà, bioràc pod uwag´ ewentualne wydzielanie AFP i HCG
(2,3). Post´powanie terapeutyczne zale˝y od charakteru wydzielniczego lub niewydzielniczego
guza, jego budowy histologicznej i stopnia zaawansowania nowotworu (2,4-7).
Oddzielne grupy, o odr´bnych rokowaniach i strategiach terapeutycznych, stanowià potworniaki
niedojrza∏e niewydzielajàce i rozrodczaki (4). Z kolei w grupie pozosta∏ych
ZGG wyró˝nia si´ dwie podgrupy prognostyczne; jednà o ryzyku standardowym, drugà
o ryzyku wysokim. Podzia∏ ten tworzony jest w oparciu o poczàtkowy poziomu AFP
oraz stopieƒ zaawansowania nowotworu; wyjÊciowy i po zabiegu operacyjnym (2,4-7).
W leczeniu ZGG podstawowà rol´ odgrywa chirurgia i chemioterapia wielolekowa oparta
o cis- lub karboplatyn´. Chirurgia ma zastosowanie w poczàtkowej fazie leczenia lub
po wst´pnej chemioterapii w zale˝noÊci od zaawansowania nowotworu, co wià˝e si´
z mo˝liwoÊcià wykonania radykalnego zabiegu operacyjnego (2-7).
CEL PRACY
Celem pracy by∏a ocena skutecznoÊci programu leczenia z∏oÊliwych guzów jajnika
u dzieci.
PAJENCI I METODY
Od 1998 r. w ramach wielooÊrodkowego programu terapeutycznego leczenia
ZGG i ZGSP u dzieci, dzia∏ajàcego w ramach Polskiej Pediatrycznej Grupy Guzów
Litych (PPGGL) zarejestrowano 116 chorych, wÊród których by∏o 40 dziewczynek
805

806
Stefan Popadiuk i wsp.
z nowotworami z∏oÊliwymi jajnika. Wiek dzieci zawiera∏ si´ w przedziale od 2,4 do
18 lat (mediana 13,5 lat). Dane o pacjentach zbierano poprzez prospektywne badania
ankietowe prowadzone w 9 oÊrodkach klinicznych w Polsce zajmujàcych si´ onkologià
dzieci´cà. Stopieƒ zaawansowania klinicznego oceniano przed rozpocz´ciem
terapii na podstawie zmodyfikowanej klasyfikacji TNM (4). Kwalifikacj´ do
grup ryzyka przeprowadzano na podstawie poziomu AFP i zaawansowania klinicznego
nowotworu. Do grupy wysokiego ryzyka nale˝eli chorzy z poziomem APF powy˝ej
15000 ng/ml i/lub z obecnoÊcià przerzutów odleg∏ych (4). Badania histopatologiczne
przeprowadzono w oÊrodkach klinicznych, w których by∏y leczone analizowane
dzieci.
WYNIKI
Guz by∏ zlokalizowany u 21 dziewczynek w lewym, u 16 w prawym a u 3 w obu
jajnikach. Rozpoznania histopatologiczne brzmia∏y: (mixed germ cell tumor – 18
(45%), w tym z przewagà guza p´cherzyka ˝ó∏tkowego (YST) – 12 a jeden z obecno-
Êcià neuroblastoma, czysty YST –3 (8%), rozrodczak – 12 (30%), potworniak niedojrza-
∏y – 4 (10%), guzy sznurów p∏ciowych 3 (8%). AFP by∏o podwy˝szone u 17 (43%) chorych,
w tym u 3 (8%) przekracza∏o 15000 ng/ml. Kliniczne zaawansowanie nowotworu
przedstawia∏o si´ nast´pujàco: I – 3 (7%), II – 16 (40%), III – 13 (33%), IV – 8 (20%)
chorych. 10 (25%) dzieci by∏o w grupie wysokiego (HR) a 30 (75%) w grupie standardowego
ryzyka (SR). 2 chorych nie uwzgl´dniono w dalszej analizie poniewa˝ byli
w fazie leczenia. Wszyscy analizowani chorzy byli leczeni zgodnie z protoko∏em TGM
95 oprócz dziewczynki z obecnoÊcià neuroblastoma, która otrzymywa∏a terapi´ dla tego
nowotworu. U 19 chorych zastosowano chemioterapi´ VBP (winblastyna 3 mg/m 2
powierzchni cia∏a (pc.) w dniu 1 i 2, bleomycyna 15 mg/m 2 pc. w dniu 1 i 2 oraz cisplatyna
100 mg/m 2 pc. w dniu 3), u 16 VIP (VP – 16 75 mg/m 2 pc. w dniach 1-5), ifosfamid
(3000 mg/m 2 pc. w dniach 1 i 2), cisplatyna (20 mg/m 2 pc. w dniach 1-5) a u 2 nie stosowano
chemioterapii. Z powodu opóênienia w uzyskaniu remisji po chemioterapii
I rzutu u jednego chorego zmieniono chemioterapi´ na VIP, a u 3 chorych zmieniono
chemioterapi´ na ABK (adriamycyna 60 mg/m 2 pc. w dniu 3, bleomycyna 15 mg/m 2 pc.
w dniu 1 i 2, karboplatyna 600 mg/m 2 pc. w dniu 3), u 1 zastosowano megachemioterapi´
z przeszczepem komórek obwodowych pnia (PBSCT) i u jednego 1,5 rocznà chemioterapi´
doustnà z trofosfamidem (150 mg/m 2 pc. w dniach 1-10) razem z vepesidem
(50 mg/m 2 pc. w dniach 1-10) albo idarubicynà (5 mg/m 2 pc. w dniach 1,4,7,10) podawanych
z dziesi´ciodniowymi przerwami. U wszystkich dzieci wykonano operacyjne
usuni´cie guza, w tym 34 zabiegów by∏o pierwotnych (56% onkologicznie radykalnych)
a 12 wtórnych (75% onkologicznie radykalnych). 8 (21%) dzieci by∏o operowanych
dwukrotnie. Leukopenia po chemioterapii w stopniu I i II wg WHO wyst´powa∏a
u wszystkich chorych, natomiast w stopniu III i IV u 22 (58%) dzieci poddanych chemioterapii.
Chemioterapia VBP powodowa∏a niewiele powik∏aƒ, wÊród których przewa˝a∏y
∏agodnie przebiegajace neutropenie, przewa˝nie bez powik∏aƒ infekcyjnych.
Natomiast prawie wszyscy chorzy otrzymujàcy chemioterapi´ VIP i ABK mieli powa˝ne
neutropenie, powik∏ane w 50% stanami goràczkowymi i wzrostem st´˝enia bia∏ka
C- reaktywnego (CRP), kwalifikujàce si´ w wi´kszoÊci do powik∏aƒ infekcyjnych

Nowotwory z∏oÊliwe zlokalizowane w obr´bie jajników
w drugim stopnia wg WHO. Chorzy ci otrzymywali do˝ylne antybiotyki i czynniki
wzrostu granulocytów. U 2 (10%) chorych otrzymujàcych chemioterapi´ VBP oraz u 8
(36%) otrzymujacych chemioterapi´ VIP lub ABK wystàpi∏a niedokrwistoÊç w III
stopniu wg WHO, wymagajàca przetoczenia masy erytrocytarnej. Trombocytopeni´
w IV stopniu wg WHO, wymagajàca przetoczenia masy p∏ytkowej, obserwowano u 2
chorych po chemioterapii VIP i u 2 po chemioterapii ABK.
Z 34 dzieci z ZGG oraz 3 dzieci ze ZGSP, które ukoƒczy∏y leczenie, wszystkie ˝yjà
w pierwszej pe∏nej remisji choroby nowotworowej. Dziecko z obecnoÊcià Neuroblastoma
w jajniku zmar∏o z powodu wznowy procesu nowotworowego. Mediana czasu
obserwacji wynosi 42 miesi´cy od momentu rozpoznania i 39 miesi´cy od zakoƒczenia
terapii.
DYSKUSJA
Prezentowana praca jest pierwszà ogólnopolskà, prospektywnà analizà wyników
leczenia z∏oÊliwych guzów jajnika u dzieci. Prac´ tà oparto na badaniach ankietowych.
Ankiety otrzymano z wi´kszoÊci dzieci´cych oÊrodków onkologicznych
w Polsce. W ciàgu 6 lat zebrano dane o 40 chorych ze ZNJ, co wydaje si´ liczbà zani-
˝onà w stosunku do populacyjnego prawdopodobieƒstwa wyst´powania tych nowotworów.
W zestawieniach pochodzàcych z USA, Niemiec, Francji i W∏och ZNJ stanowià
ponad 29-50% zg∏oszonych chorych do programów prowadzàcych analiz´ terapii
ZGG, a w Polsce odsetek ten nale˝y do najni˝szych (1,4-8) Prawdopodobnie
cz´Êç dziewczàt w wieku popokwitaniowym jest leczona w klinikach ginekologicznych,
które nie zg∏aszajà chorych do naszego rejestru. WÊród rozpoznaƒ histopatologicznych
przewa˝a∏y guzy germinalne o budowie mieszanej z obecnoÊcià YST oraz
rozrodczaki, co jest zgodne z obserwacjami innych autorów (1-8). Bardzo nielicznie
by∏y reprezentowane inne NZJ poza guzami germinalnymi AFP by∏o podwy˝szone
u prawie po∏owy chorych co Êwiadczy o cz´stej obecnoÊci komponenty YST w obr´bie
guzów jajnika. Tylko u nielicznych chorych poziom AFP przekracza∏ krytyczna
wartoÊç 15000 ng/ml, kwalifikujàcà chorego do grupy wysokiego ryzyka. Ponad po-
∏owa chorych by∏a w regionalnym lub uogólnionym stadium zaawansowania nowotworu,
co uniemo˝liwia∏o u nich przeprowadzenie radykalnego zabiegu operacyjnego
na poczàtku terapii. Odsetek chorych w wysokich stadiach zaawansowaniu nowotworu
by∏ wy˝szy ni˝ w innych grupach badawczych, poza danymi z Wielkiej Brytanii,
które to by∏y zbli˝one do prezentowanych przez nas (4-8). Mo˝e to Êwiadczyç o z∏ym
systemie ochrony zdrowia w naszym kraju oraz braku szerszej wiedzy w spo∏eczeƒstwie
na temat podstawowych objawów chorób nowotworowych. Bioràc pod uwag´
kryterium poziomu AFP i zaawansowania nowotworu 1/4 chorych zakwalifikowano
do grupy HR. W grupie SR stosowano chemioterapi´ VBP, natomiast w grupie HR
chemioterapie VIP jako leczenie pierwszej linii. Z powodu nienale˝ytej odpowiedzi
choroby nowotworowej na CHT pierwszej linii, u 15% chorych zmieniono leczenie na
CHT drugiej linii, co pozwoli∏o uzyskaç nale˝ytà regresj´ nowotworu. U 2 chorych ze
wzgl´du na niepewnà remisj´ dobrano leczenie indywidualne polegajàce na megachemioterapii
i d∏ugotrwa∏ej chemioterapii doustnej. By∏o to post´powanie wykraczajàce
poza ramy protoko∏u, ale przyj´te i stosowane w terapii indywidualnej u chorych
807

808
Stefan Popadiuk i wsp.
ze szczególnie z∏ym rokowaniem (9). U 2 dziewczynek z ZGG w stadium 1 leczenie
zakoƒczono na radykalnym onkologicznie zabiegu operacyjnym. Nale˝y zauwa˝yç,
˝e w innych grupach badawczych odsetek pacjentów w stadium 1, podlegajàcym tylko
leczeniu operacyjnemu jest znacznie wy˝szy (4,5,6,8). Leczenie chirurgiczne przeprowadzono
u wszystkich dzieci. Wi´kszoÊç zabiegów operacyjnych wykonano na poczàtku
leczenia, jakkolwiek tylko nieco ponad po∏owa z nich by∏a radykalna onkologicznie.
Zabiegi te by∏y powiàzane z pobieraniem materia∏u do badania histopatologicznego
w celu ustalenia rozpoznania choroby nowotworowej. NieradykalnoÊç onkologiczna
wynika∏a ze znacznego zaawansowania nowotworu u wi´kszoÊci chorych
na poczàtku leczenia. Wtórny zabieg operacyjny (po chemioterapii) usuni´cia guza
pierwotnego lub zmian resztkowych przeprowadzono u ponad 1/3 chorych. RadykalnoÊç
onkologiczna tych operacji by∏a znacznie wy˝sza i wynosi∏a 75%. Potwierdza to
bardzo istotne znaczenia chemioterapii przedoperacyjnej w leczeniu NZJ pochodzenia
germinalnego. 1/5 dzieci by∏a operowana dwukrotnie ze wzgl´du na nieradykalnoÊç
pierwotnego zabiegu operacyjnego i obecnoÊci resztkowych zmian po chemioterapii
pooperacyjnej. Post´powanie takie pozwoli∏o uzyskaç u tych chorych kompletnà
remisj´ choroby nowotworowej. Mann i wsp. podaje, ˝e w Wielkiej Brytanii 1/3
dzieci leczonych z powodu ZGG ma odroczony zabieg operacyjny po chemioterapii
(5). Podobnà liczb´ wtórnych zabiegów operacyjnych w ZGG zlokalizowanych w jajnikach
podaje Mitchell i wsp. (10). Uzyskane wyniki leczenia przy medianie czasu obserwacji
3,5 roku sà bardzo dobre. ˚adne z leczonych dzieci nie zmar∏o, ani nie mia-
∏o nawrotu choroby nowotworowej. Wyniki te sà nieco lepsze ni˝ podajà inni autorzy.
Baranzelli i wsp. uzyskali 5 letnie prze˝ycie ca∏kowite (OS) u 85% chorych, przy czasie
obserwacji 5 lat. U cz´Êci chorych stosowano mniej efektywny program chemioterapii
TGM 90, który zosta∏ potem zastàpiony programem TGM 95 (11). Mann i wsp.
uzyskali 92,3% prze˝yç ca∏kowitych przy 5-letnim okresie obserwacji (5), Cushing
i wsp. 93,3 i 98,3% dla 3 i 4 stadium ZGG, a 100% i 93,8% dla stadiów 1 i 2 (6,7). Grupa
w∏oska TCG 91 uzyska∏a OS na poziomie 88%, ale stosowane programy chemioterapii,
w odró˝nieniu od innych zespo∏ów badawczych, nie zawiera∏y cisplatyny,
a karboplatyna by∏a stosowana tylko w co drugim cyklu terapeutycznym (8). W naszym
materiale do grupy dzieci z NZJ zaliczono tylko te, u których udowodniono wywodzenie
si´ nowotworu z gonady. Poza tà grupà by∏y 2 dziewczynki z niezwykle zaawansowanym
nowotworem jamy brzusznej, u których nie by∏o mo˝liwoÊci okreÊlenia
pochodzenia ZGG. Dzieci te zmar∏y z powodu progresji nowotworu spowodowanej
pierwotnà chemioopornoÊcià. Czas obserwacji pacjentów z naszej grupy jest krótszy
ni˝ podany w cytowanych doniesieniach. Z przedstawionego powy˝ej zestawienia
wynika, ˝e wyniki leczenia NZJ pochodzenia germinalnego u dzieci sà bardzo zbli˝one
w ró˝nych krajach. Powik∏ania po zastosowanej chemioterapii by∏y zale˝ne od jej
rodzaju. Najmniej skutków ubocznych obserwowano po chemioterapii VBP, stosowanej
u chorych w grupie niskiego ryzyka. Jest to zgodne z obserwacjami innych autorów,
którzy po podobnej chemioterapii nie obserwowali powa˝nych skutków ubocznych
(4,12). Natomiast po chemioterapii dla grup wysokiego ryzyka – VIP lub ABK,
zawierajàcych wysokie dawki cytostatyków silnie hamujàcych hematopoez´, wyst´powa∏y
powik∏ania hematologiczne znacznego stopnia, co jest zgodne z danymi innych
grup badawczych, które podajà fakt nasilanie si´ powik∏aƒ hematologicznych po zastosowaniu
wysokich dawek ifosfamidu, doksorubicyny i karboplatyny (5,6,7,9).

Nowotwory z∏oÊliwe zlokalizowane w obr´bie jajników
U wszystkich chorych z powik∏aniami, po okresie kilkudniowej terapii polegajàcej,
w zale˝noÊci od potrzeb, na substytucji preparatów krwiopochodnych, poda˝y czynników
wzrostu granulocytów lub antybiotyków, objawy uboczne chemioterapii ustàpi∏y
bez istotnych nast´pstw.
WNIOSKI
Programu TGM 95 okaza∏ si´ bardzo skuteczny w leczeniu z∏oÊliwych guzów germinalnych
zlokalizowanych w jajnikach, nawet w stadiach bardzo zaawansowanych.
PIÂMIENNICTWO
1. Schneider D.T., Calaminus G., Koch S., Teske C., Schmidt P., Haas R.J., Harms D., Gobel
U.: Epidemiologic analysis of 1,442 children and adolescents registered in the German germ cell
tumor protocols. Pediatr. Blood. Cancer., 2004, 42, 169-175.
2. Castleberry R.P., Cushing B., Perlman E., Hawkins E.P.: Germ cell tumours. W: Principles
and practice of pediatric oncology (red. Pizzo P.A., Poplack D.G.) Lippincott-Raven Publ., Philadelphia,
New York 1997.
3. Rescola F.J.: Germ cell tumors. Semin. Surg. Oncol., 1997, 6, 29-37.
4. Baranzelli M.C., Kramar A., Bouffet E., Quintana E., Rubie H., Edan C., Patte C.: Prognostic
factors in children with localized malignant nonseminomatous germ cell tumours. J. Clin.
Oncol., 1999, 17, 1212-1218.
5. Mann J.R., Raafat F., Robinson K., Imeson J., Gornall P., Sokal M., Gray E., McKeever P.,
Hale J., Bailey S., Oakhill A.: The United Kingdom Children’s Cancer Study Group’s second
germ cell tumor study: carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children
with malignant extracranial germ cell tumours, with acceptable toxicity. J. Clin. Oncol.,
2000, 18, 3809-3818.
6. Rogers P.C., Olson T.A., Cullen J.W., Billmire D.F., Marina N., Rescorla F., Davis M.M.,
London W.B., Lauer S.J., Giller R.H., Cushing B.: Pediatric Oncology Group 9048; Children’s
Cancer Group 8891.Treatment of children and adolescents with stage II testicular and
stages I and II ovarian malignant germ cell tumors: A Pediatric Intergroup Study—Pediatric
Oncology Group 9048 and Children’s Cancer Group 8891. J. Clin. Oncol., 2004, 22, 3563-3569.
7. Cushing B., Giller R., Cullen J.W., Marina N.M., Lauer S.J., Olson T.A., Rogers P.C., Colombani
P., Rescorla F., Billmire D.F., Vinocur C.D., Hawkins E.P., Davis M.M., Perlman E.J.,
London W.B., Castleberry R.P.: Pediatric Oncology Group 9049;Randomized comparison of
combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose
cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup
study – Pediatric Oncology Group 9049 and Children’s Cancer Group 8882. J. Clin.
Oncol., 2004, 22, 2691-2700.
8. Lo Curto M., Lumia F., Alaggio R., Cecchetto G., Almasio P., Indolfi P., Siracusa F., Bagnulo
S., De Bernardi B., De Laurentis T., Di Cataldo A., Tamaro P.: Malignant germ cell tumors
in childhood: results of the first Italian cooperative study „TCG 91”. Med. Ped. Oncol., 2003,
41, 417-425.
9. Schneider D.T., Wessalowski R., Calaminus G., Pape H., Bamberg M., Engert J., Waag K.,
Gadner H., Gobel U.: Treatment of recurrent malignant sacrococcygeal germ cell tumors: analysis
of 22 patients registered in the German protocols MAKEI 83/86, 89, and 96. Clin. Oncol.
2001, 19, 1951-1960.
809

810
Stefan Popadiuk i wsp.
10. Mitchell P.L., Al-Nasiri N., A’Hern R., Fisher C., Horwich A., Pinkerton C.R., Shepherd
J.H., Gallagher C., Slevin M., Harper P., Osborne R., Mansi J., Oliver T., Gore M.E.: Treatment
of nondysgerminomatous ovarian germ cell tumors: an analysis of 69 cases. Cancer, 1999, 85,
2232-2244.
11. Baranzelli M.C., Patte C., Bouffet E., Quintana E., Portas M., Vannier J.P., Thyss A.,
Schmitt C., Flamant F.: Malignant non-seminomatous germinal tumors of the ovary. Experience
of the French Society of Pediatric Oncology. 64 cases. Contraceptil Fertil Sex 1999, 27, 133-
-139.
12. Haas R.J., Schmidt P., Goebel U., Harms D.: Therapie testicularen Keimzelltumoren. Aktueller
Stand der MAHO-Studien. Klin. Paediatr. 1993, 205, 225-230.
Stefan Popadiuk
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Gdaƒsku
80-803 Gdaƒsk, ul. Nowe Ogrody 1-6
tel./fax 058 302 25 91
e-mail: step@amg.gda.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Stefan Popadiuk 1 , Maria Korzon 1 , Alicja Chybicka 2 , Krzysztof Szmyd 2 ,
Maria Dzier˝´ga 3 , Joanna Treliƒska 4 , Jerzy Kowalczyk 5 , Hanna WiÊniewska-Âlusarz 5 ,
Wojciech Woêniak 6 , Katarzyna Bilska 6 , Jacek Wachowiak 7 , Benigna Konatkowska 7 ,
Mariusz Wysocki 8 , Maryna Krawczuk-Rybak 9 , Piotr Czauderna 10 ,
Ma∏gorzata Szumera 1 , Katarzyna Sznurkowska 1 , Joanna Renke 1
Z¸OÂLIWE NOWOTWORY JÑDER.
OCENA SKUTECZNOÂCI PROGRAMU LECZENIA
Z¸OÂLIWYCH GUZÓW GERMINALNYCH
I GUZÓW SZNURÓW P¸CIOWYCH U DZIECI W POLSCE
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Onkologii Dzieci´cej AM w Gdaƒsku1 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Korzon
Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dzieci´cej AM
we Wroc∏awiu2 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Klinika Chirurgii Dzieci´cej IP Collegium Medicum UJ w Krakowie3 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Grochowski
Klinika Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w ¸odê4 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Bodalski
Klinika Hematologii i Onkologii Dzieci´cej AM w Lublinie5 Kierownik: prof. dr hab. med. J.R. Kowalczyk
Klinika Chirurgii Onkologicznej Dzieci i M∏odzie˝y IMiD w Warszawie6 Kierownik: prof. dr hab. med. W. Woêniak
Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej
II Katedry Pediatrii AM w Poznaniu7 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Wachowiak
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii AM w Bydgoszczy8 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Wysocki
Klinika Onkologii Dzieci´cej AM w Bia∏ymstoku9 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Krawczuk-Rybak
Klinika Chirurgii, Urologii Dzieci i M∏odzie˝y AM w Gdaƒsku10 Kierownik: doc. dr hab. med. P. Czauderna
Streszczenie. Nowotwory z∏oÊliwe jàder stanowià ok. 2% wszystkich schorzeƒ onkologicznych
u ch∏opców. 80% to guzy germinalne, z których znaczàca wi´kszoÊç to nowotwory z∏o-
Êliwe z komponentà guza p´cherzyka ˝ó∏tkowego (YST).

812
Stefan Popadiuk i wsp.
Celem pracy by∏a ocena skutecznoÊci programu leczenia z∏oÊliwych jàder u dzieci.
Pacjenci i metody: od 1998 r. w ramach wielooÊrodkowego programu terapeutycznego z∏oÊliwych
guzów germinalnych (ZGG) u dzieci zarejestrowano 31 ch∏opców z nowotworami z∏o-
Êliwymi jàdra, w wieku od 1 miesiàca do 18 lat (mediana 14 lat). Histopatologicznie rozpoznawano
najcz´Êciej czysty YST (33%) i mixed germ cell tumor (42%) z przewagà YST lub
raka zarodkowego (CA). Alfafetoproteina by∏a podwy˝szone u 63% chorych, a beta gonadotropina
kosmówkowa u 26% ch∏opców. Kliniczne zaawansowanie nowotworu u 61% by∏o
ograniczone do jàdra a u 39% wykracza∏o poza jego granice. 33% dzieci by∏o w grupie wysokiego
ryzyka. 4 chorych nie uwzgl´dniono w dalszej analizie poniewa˝ 3 z nich jest w trakcie
leczenia a jedno zmar∏o w drugiej dobie po przyj´ciu do kliniki. Wszyscy analizowani chorzy
byli leczeni zgodnie z protoko∏em TGM 95 (Tumeurs Germinales Malignes). U analizowanych
27 dzieci wykonano operacyjne usuni´cie guza, w tym 26 zabiegów by∏o pierwotnych
(81% radykalnych), 3 wtórne (100% radykalnych). U 33% chorych po leczeniu chirurgicznym
nie zastosowano chemioterapii, u 41% podano chemioterapi´ VBP (winblastyna, bleomycyna,
cisplatyna), a u 26% chemioterapi´ VIP (VP-16, ifosfamid, cisplatyna). U 2 chorych
podano dodatkowo chemioterapi´ ABK (adriamycyna, bleomycyna, karboplatyna).
Wyniki: z 26 dzieci ze z∏oÊliwymi guzami germinalnymi jàder, które ukoƒczy∏y leczenie, ˝yje
25 (96%) w tym w pierwszej pe∏nej remisji 23 (88%). Jedno dziecko zmar∏o z powodu
przerzutów do OUN. 2 dzieci mia∏o lokalnà wznow´ nowotworu leczonà z dobrym efektem
chemioterapià lub zabiegiem operacyjnym. Mediana czasu obserwacji wynosi 45 miesi´cy.
Wnioski: program TGM 95 mo˝na uznaç za skuteczny w leczeniu z∏oÊliwych guzów jàder.
TrudnoÊci terapeutyczne wyst´pujà przy uogólnionej fazie choroby.
TESTICULAR MALIGNANT TUMOURS. EFFICACY OF GERM CELL
AND SEX CORD TUMOURS TREATMENT PROTOCOL IN POLAND
Abstract. Approximately 2% of all malignant tumours in boys are localised in the testis.
Among them 80% are germ cell tumours with the malignant elements of yolk sac tumour.
Aim of the study was evaluation of the efficacy of malignant testicular tumour treatment
programme in children.
Material and methods: since 1998 31 boys aged 1 month to 18 years (median 14 years)
with malignant testicular tumours were enrolled in the multicentre trial. Patomorphologically
clear yolk sac tumour (33%) and mixed germ cell tumour (42%) with the majority
of yolk sac tumour component or carcinoma embryonale, occurred most often. Alfa-fetoprotein
was increased in 63% and choriogonadotropin in 26 patients. 61% patients had local
clinical stage and the tumour was localized in the testis. In 39% patients tumour exceeded
the testis margin. 4 patients were excluded from analysis as 3 are actually treated and
1 died on the second day of admittance to hospital. All patients received TGM 95 regimen
(Tumeurs Germinales Malignes). Surgery (orchidectomy) was applied in 27 boys, 26 were
primary (81% complete), 3 secondary (100% complete). 33% received no chemotherapy
after surgery, in 41% VBP protocol (vinblastine, bleomycin, cisplatin) was given and in
26% VIP protocol (ethoposide, ifosphamide, cisplatin). Two patients received also ABK
(adriamycine, bleomycin, carboplatin).
Results: among 26 children with germ cell tumours, 25 (96%) are alive, 23 (88%) are in
first remission after completion of treatment. One child died due to central nervous system
metastases. 2 children had local reccurence treated with chemotherapy or surgery with good
result. Median follow-up is 45 months.

Z∏oÊliwe nowotwory jàder
Conclusions: TGM regimen is highly efficient in the treatment of malignant testicular tumours.
Problems occur in cases of disseminated disease.
WST¢P
Nowotwory z∏oÊliwe jàder (NZJ) stanowià ok. 2% wszystkich schorzeƒ onkologicznych
u ch∏opców. 80% to guzy germinalnych, z których znaczàca wi´kszoÊç to nowotwory
z∏oÊliwe (ZGG). Guzy jàder wyst´pujà najcz´Êciej ok. 2-3 roku ˝ycia i w okresie oko-
∏opokwitaniowym. Ponad 60% z∏oÊliwych nowotworów jàder to guzy p´cherzyka ˝ó∏tkowego
(YST), wyst´pujàce w formie czystej lub w guzie o budowie mieszanej z elementami
potworniaka (1,2,3). Rzadko w jàdrach wyst´pujà z∏oÊliwe guzy sznurów p∏ciowych
(2). Guzy jàdra charakteryzujà si´ jego niebolesnym powi´kszeniem, trwajàcym od jednego
do kilku miesi´cy. Guz jest twardy, niebolesny, o Êrednicy 2 lub wi´cej centymetrów.
Diagnostyka NZJ opiera si´ ma badaniu podmiotowym i przedmiotowym, na badaniach
obrazowych (ultrasonografii, tomografii komputerowej jamy brzusznej, klasycznych badaniach
radiologicznych w tym rentgenogramie klatki piersiowej) oraz na badaniu markerów
nowotworowych – alfafetoproteiny (AFP) i beta gonadotropiny kosmówkowej
(HCG). Ostateczne rozpoznanie potwierdza badanie histopatologiczne usuni´tego jàdra.
Post´powanie terapeutyczne zale˝y od zaawansowania nowotworu, jego histologii
i wskaêników ryzyka. Zaawansowanie nowotworu ocenia si´ na podstawie zmodyfikowanej
skali TNM (Tumor, Nodulus, Metastasis), a grup´ wysokiego ryzyka tworzà chorzy
z obecnoÊcià przerzutów odleg∏ych i/lub poziomem AFP powy˝ej 15000 ng/ml (4).
Leczenie chirurgiczne, wykonywane zazwyczaj na poczàtku leczenia polega na
orchidektomii, przeprowadzonej z dost´pu pachwinowego z wysokim podwiàzaniem
i przeci´ciem powrózka nasiennego. Wst´pna limfadenektomia jest niepotrzebna i stanowi
êród∏o póêniejszych powik∏aƒ. Oddzielna strategiach terapeutyczna przewidziana
jest dla potworniaków niedojrza∏ych niewydzielajàch (4), które sà jednak doÊç rzadkimi
ZGG (1-4). Z kolei w grupie pozosta∏ych ZGG jàder leczenie uzupe∏niajàce po
zabiegu operacyjnym zale˝y od podgrupy prognostycznej. W grupie ryzyka standardowego,
przy pierwszym stopniu klinicznego zaawansowania nowotworu zalecana jest
strategia „czekaj i patrz”, przy Êcis∏ym monitorowaniu poziomu markerów nowotworowych,
natomiast przy wy˝szym zaawansowaniu stosuje si´ chemioterapi´ VBP (winblastyna
3 mg/m 2 powierzchni cia∏a (pc.) w dniu 1 i 2, bleomycyna 15 mg/m 2 pc. w dniu
1 i 2 oraz cisplatyna 100 mg/m 2 pc. w dniu 3). W grupie wysokiego ryzyka chemioterapia
VIP sk∏ada si´ z VP-16 (75 mg/m 2 pc. w dniach 1-5), ifosfamidu (3000 mg/m 2 pc.
w dniach 1 i 2), cisplatyny (20 mg/m 2 pc. w dniach 1-5). W przypadku braku odpowiedzi
na chemioterapi´ VBP stosowano chemioterapi´ VIP, a w przypadku braku odpowiedzi
na chemioterapi´ VIP, chemioterapi´ ABK (adriamycyna 60 mg/m 2 pc. w dniu
3, bleomycyna 15 mg/m 2 pc. w dniu 1 i 2, karboplatyna 600 mg/m 2 pc. w dniu 3). Chemioterapie
VBP, VIP i ABK sà powtarzane co 21 dni. Wtórny zabieg operacyjny (po
chemioterapii) wykonuje si´ je˝eli pozosta∏y ogniska nowotworu po chemioterapii, co
ma miejsce nierzadko przy NZJ w stadium przerzutowym. W krajach wysokorozwini´tych
istniejà narodowe grupy badawcze prowadzàce programy terapeutyczne dotyczàce
ZGG we wszystkich lokalizacjach w tym tak˝e w jadrach, lub tylko NZJ jak ma
to miejsce w Niemczech (1-9)
813

814
Stefan Popadiuk i wsp.
CEL PRACY
Celem pracy by∏a ocena skutecznoÊci programu leczenia z∏oÊliwych jàder u dzieci.
PACJENCI I METODY
Od 1998 r. w ramach wielooÊrodkowego programu terapeutycznego leczenia
ZGG i z∏oÊliwych guzów sznurów p∏ciowych (ZGSP) u dzieci zarejestrowano 31 ch∏opców
z nowotworami z∏oÊliwymi jàdra, w wieku od 1 miesiàca do 18 lat (mediana 14
lat). Dane o pacjentach zbierano poprzez prospektywne badania ankietowe prowadzone
w 9 oÊrodkach klinicznych w Polsce zajmujàcych si´ onkologià dzieci´cà. Stopieƒ
zaawansowania klinicznego oceniano przed rozpocz´ciem terapii na podstawie zmodyfikowanej
klasyfikacji TNM (4). Kwalifikacj´ do grup ryzyka przeprowadzano na
podstawie poziomu AFP i zaawansowania klinicznego nowotworu (4). Do grupy wysokiego
ryzyka nale˝eli chorzy z poziomem APF powy˝ej 15000 ng/ml i/lub z obecno-
Êcià przerzutów odleg∏ych. Badania histopatologiczne przeprowadzono w oÊrodkach
klinicznych, w których by∏y leczone analizowane dzieci. Leczenie w oparciu o program
TGM 95 sk∏ada∏o si´ z kombinacji post´powania chirurgicznego i chemioterapii VBP,
VIP lub ABK. Celem post´powania terapeutycznego by∏o uzyskanie remisji ca∏kowitej
(CR) choroby nowotworowej.
WYNIKI
Guz by∏ zlokalizowany u 16 ch∏opców w lewym, u 15 w prawym jàdrze. Histopatologicznie
rozpoznano: czysty guz p´cherzyka ˝ó∏tkowego (YST) u 10 (33%), mixed
germ cell tumour u 13 (42%), w tym z przewagà YST u 5, z obecnoÊcià raka zarodkowego
(CA) u 4 oraz YST i CA u 3, czysty CA u 4 (13%), potworniak niedojrza∏y u 2 (6%),
guz sznurów p∏ciowych u 1 (3%) oraz seminoma u 1(3%) ch∏opca. AFP by∏o podwy˝szone
u 19 (63%) chorych, w tym u 2 (7%) przekracza∏o 15000 ng/ml. Beta gonadotropina
kosmówkowa (BHCG) by∏a podwy˝szona u 8 ch∏opców (od 113 do 130000 ng/ml). Kliniczne
zaawansowanie nowotworu przedstawia∏o si´ nast´pujàco: I – 11 (35%), II – 8
(26%), III – 3 (10%), IV – 9 (29%) chorych. 11 (35%) dzieci by∏o w grupie wysokiego
(HR) a 20 (65%) w grupie standardowego ryzyka (SR). 4 chorych nie uwzgl´dniono
w dalszej analizie poniewa˝ 3 jest w trakcie leczenia a 1 zmar∏ w drugiej dobie po przyj´ciu
do kliniki. Wszyscy nieanalizowani chorzy byli w stadium uogólnionym choroby
nowotworowej. Wszyscy chorzy byli leczeni zgodnie z protoko∏em TGM 95. U analizowanych
27 dzieci wykonano operacyjne usuni´cie guza, w tym 26 zabiegów by∏o pierwotnych
(81% onkologicznie radykalnych), 3 wtórne (100% onkologicznie radykalnych).
2 (7%) dzieci by∏o operowanych dwukrotnie. Pierwotne zabiegi by∏y to orchidectomie
z wysokim podwiàzaniem i przeci´ciem powrózka nasiennego, natomiast wtórne
zabiegi dotyczy∏y ognisk przerzutowych przetrwa∏ych po chemioterapii, których usuni´cie
by∏o konieczne do uzyskania CR. U 9 (33%) chorych po leczeniu chirurgicznym
nie zastosowano chemioterapii, u 11 (41%) podano chemioterapi´ VBP, a u 7 (26%)
chemioterapi´ VIP. Z powodu niemo˝noÊci uzyskaniu remisji po chemioterapii I rzutu,

Z∏oÊliwe nowotwory jàder
manifestujàcà si´ brakiem normalizacji markerów nowotworowych, u 2 chorych zmieniono
chemioterapi´ na ABK. Chemioterapia VBP powodowa∏a niewiele powik∏aƒ.
WÊród 11 chorych otrzymujàcych t´ chemioterapi´ tylko u 1 wystàpi∏a niedokrwistoÊç
w III stopniu wg WHO, a u 2 infekcja w II stopieniu wg WHO. Przy chemioterapii VIP
analogiczne powik∏ania wystàpi∏y u 3 z 7 chorych, natomiast przy chemioterapii ABK
u wszystkich leczonych. Dodatkowo przy chemioterapii VIP u 1 chorego wystàpi∏a
trombocytopenia w IV stopniu wg WHO, a przy chemioterapii ABK u 2 chorych. Leukopenia
po chemioterapii w stopniu I i II wg WHO wyst´powa∏a u wszystkich chorych,
natomiast w stopniu III i IV u w/o chorych z powik∏aniami infekcyjnymi. Z 26 dzieci
z ZGG, które ukoƒczy∏y leczenie, ˝yje 25 (96%) w tym w pierwszej pe∏nej remisji choroby
nowotworowej 23 (88%). Jedno dziecko, b´dàce od poczàtku leczenia w stadium
uogólnionym choroby nowotworowej, zmar∏o z powodu przerzutów do OUN. 2 dzieci
mia∏o wznow´ nowotworu. Jedna wznowa polega∏a na ponownym narastaniu poziomu
AFP u chorego z YST w I stopniu zaawansowania klinicznego, u którego po zabiegu
operacyjnym zastosowano strategi´ „czekaj i patrz”. U tego chorego zastosowano chemioterapi´
VBP, uzyskujàc trwa∏à remisj´ nowotworu trwajàcà obecnie 38 miesi´cy.
Druga wznowa dotyczy∏a chorego z mieszanym guzem zarodkowym zawierajàcym
komponent´ raka zarodkowego, u którego po radykalnym leczeniu chirurgicznym
i chemioterapii dosz∏o do lokalnej wznowy w przestrzeni zaotrzewnowej. Usuni´to guz
z przestrzeni zaotrzewnowej. Chory jest w CR trwajàcej 74 miesiàce. 1 dziecko ze ZGSP
˝yje w remisji 7 lat. Mediana czasu obserwacji wszystkich chorych wynosi 45 miesi´cy
od momentu rozpoznania i 42 miesiàce od zakoƒczenia terapii.
DYSKUSJA
Prezentowana praca jest pierwszà ogólnopolskà, prospektywnà analizà wyników
leczenia z∏oÊliwych guzów jàder u dzieci. Prac´ tà oparto na badaniach ankietowych.
Ankiety otrzymano z wi´kszoÊci oÊrodków onkologii dzieci´cej w Polsce. W ciàgu 6 lat
zebrano dane o 31 chorych ze ZNJ. W Niemczech Êrednio zg∏aszano rocznie oko∏o 12,
w USA – 9 (bez 1 stopnia zaawansowania), w Wielkiej Brytanii – 7 chorych ze ZNJ, co
jest liczbà zbli˝onà do uzyskanej w Polsce, po uwzgl´dnieniu liczby ludnoÊci w danym
kraju (1,5,6,7). U 58% chorych wyst´powa∏a komponenta YST w obr´bie guza, a 40%
NZJ sk∏ada∏o si´ z kilku ró˝nych tkanek nowotworowych. W badaniach Heidenreich
i wsp. odsetek YST w obr´bie NZJ wynosi∏ 61%, w badaniach Mann i wsp. 88%,
a w badaniach Cushing i wsp. 41%, a du˝a cz´Êç guzów w cytowanych badaniach mia-
∏a budow´ z∏o˝onà (5,7,8). Podwy˝szony poziom AFP by∏ zwiàzany z obecnoÊcià komponenty
YST, co jest typowà zale˝noÊcià obserwowanà w ZGG (2,3). U 61% ch∏opców
ZNJ by∏y zaawansowane miejscowo (1 i 2 stopieƒ). Tak˝e w niemieckim programie
MAHO, jak i w brytyjskim programie Second Germ Cell Tumor Study przewa˝ali
chorzy w niskich stopniach zaawansowania (5,9). Zarówno w naszych badaniach jak
i w cytowanych powy˝ej (5,7) prawie 1/3 badanych stanowili chorzy z rozsiewem choroby
nowotworowej. W naszym materiale byli to pacjenci w wieku 14-17 lat, którzy
przez d∏u˝szy czas ukrywali przed otoczeniem fakt obecnoÊci guza w obr´bie jàdra, co
by∏o przyczynà uogólnienia si´ nowotworu. Prawie wszyscy chorzy byli operowani na
poczàtku leczenia, a pierwotny zabieg polega∏ na orchidektomii, przeprowadzonej
815

816
Stefan Popadiuk i wsp.
z dost´pu pachwinowego z wysokim podwiàzaniem i przeci´ciem powrózka nasiennego.
Znaczna wi´kszoÊç zabiegów by∏a radykalna onkologicznie. Zabiegi nieradykalne
dotyczy∏y tylko chorych w uogólnionym stadium choroby. Wtórne zabiegi operacyjne
dotyczy∏y chorych w 4 stopniu zaawansowania nowotworu i polega∏y na usuni´ciu
resztkowych zmian po przerzutach nowotworowych, które uleg∏y cz´Êciowej regresji
po chemioterapii. Podobne zasady post´powania chirurgicznego oraz wysoki odsetek
onkologicznie radykalnych zabiegów operacyjnych opisywany jest tak˝e przez innych
autorów zajmujàcych si´ problemem NZJ (2-10). U 1/3 chorych leczenie zakoƒczono
na zabiegu operacyjnym, bez zastosowania chemioterapii. U jednego chorego z tej grupy
dosz∏o do wznowy choroby, którà uda∏o si´ opanowaç chemioterapià. Strategia
„czekaj i patrz” jest uznanà metodà post´powania ZGG zlokalizowanych w jàdrach
w stadium ograniczonym do jàdra (2,3,5,6,8,9,10). U pozosta∏ych chorych zastosowano
chemioterapi´ uzupe∏niajàcà uzale˝nionà od czynników ryzyka. Adaptacja chemioterapii
do zdefiniowanych czynników ryzyka, a w szczególnoÊci do poziomu AFP
i obecnoÊci przerzutów odleg∏ych, jest podejÊciem z jednej strony zmniejszajàcym toksycznoÊç
terapii u chorych lepiej rokujàcych, a z drugiej dajàcym wi´kszà szans´ na
wyleczenie u pacjentów gorzej rokujàcych. Wiele grup badawczych przyj´∏o t´ zasad´
jako jedno z istotnych za∏o˝eƒ strategii terapeutycznej (4,7,9). Wyniki leczenia ZGG
zlokalizowanych w jàdrach sà dobre, nawet w postaciach zaawansowanych. Tylko jeden
chory zginà∏ z powodu progresji zmian przerzutowych w centralnym uk∏adzie nerwowym.
Wszystkie zespo∏y badawcze uzyska∏y podobne wyniki. Cushing, Rogers
i wsp. uzyskali 6-letnie prze˝ycia ca∏kowite u 100% dzieci z NZJ w stopniu 1-3 (6) i u
90,6% w stopniu 4 (7), Haas i wsp. u 99% (stopnie 1-3) (9), Mann i wsp. u 100% (5)
oraz Baranzelli i wsp. (stopnie 1-3) (4) oraz Lo Curto u 100% (10). Pojedyncze niepowodzenia
je˝eli si´ zdarza∏y by∏y rzadkie i dotyczà chorych z bardzo zaawansowanà
choroba nowotworowà, u których wyst´puje opornoÊç na chemioterapi´. Nie zanotowano
powik∏aƒ Êmiertelnych po przeprowadzonym leczeniu. Po chemioterapii VBP
wyst´powa∏a u wszystkich chorych umiarkowana leukopenia, natomiast po chemioterapii
dla grup wysokiego ryzyka –VIP lub ABK, ze wzgl´du na wysokie dawki cytostatyków
silnie hamujàcych hematopoez´ u znaczàcej cz´Êci chorych wyst´powa∏y powik∏ania
hematologiczne wy˝szego stopnia. Nasze obserwacje sà zgodne z wynikami
podawanymi przez inne grupy badawcze, które wykazujà wyst´powanie leukopenii
u wszystkich chorych i nasilanie si´ powik∏aƒ hematologicznych po w∏àczeniu wysokich
dawek ifosfamidu, doksorubicyny i karboplatyny (5,6,7,9). U cz´Êci chorych
z g∏´bokà neutropenià wystàpi∏y objawy infekcji ze stanami goràczkowymi, co jest nieod∏àcznym
ryzykiem intensywnej chemioterapii. Wszystkie powik∏ania po okresie kilkudniowej
terapii, polegajàcej w zale˝noÊci od ich rodzaju, na substytucji preparatów
krwiopochodnych, poda˝y czynników wzrostu granulocytów lub antybiotykoterapii,
ustàpi∏y nie pozostawiajàc odleg∏ych skutków.
WNIOSKI
1. Program TGM 95 jest skuteczny w leczeniu z∏oÊliwych guzów jàder.
2. TrudnoÊci terapeutyczne mogà wyst´powaç w uogólnionej fazie choroby.
3. Powik∏ania stosowanej terapii wydajà si´ byç do zaakceptowania przez chorych.

Z∏oÊliwe nowotwory jàder
PIÂMIENNICTWO
1. Schneider D.T., Calaminus G., Koch S., Teske C., Schmidt P., Haas R.J., Harms D., Gobel
U.: Epidemiologic analysis of 1,442 children and adolescents registered in the German germ cell
tumor protocols. Pediatr. Blood. Cancer., 2004, 42, 169-175.
2. Castleberry R.P., Cushing B., Perlman E., Hawkins E.P.: Germ cell tumors. W: Principles
and practice of pediatric oncology (red. Pizzo P.A., Poplack D.G.) Lippincott-Raven Publ., Philadelphia,
New York 1997.
3. Rescola F.J.: Germ cell tumors. Semin. Surg. Oncol., 1997, 6, 29-37.
4. Baranzelli M.C., Kramar A., Bouffet E., Quintana E., Rubie H., Edan C., Patte C.: Prognostic
factors in children with localized malignant nonseminomatous germ cell tumors. J. Clin.
Oncol., 1999, 17, 1212-1218.
5. Mann J.R., Raafat F., Robinson K., Imeson J., Gornall P., Sokal M., Gray E., McKeever P.,
Hale J., Bailey S., Oakhill A.: The United Kingdom Children’s Cancer Study Group’s second
germ cell tumor study: carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children
with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity. J. Clin. Oncol.,
2000, 18, 3809-3818.
6. Rogers P.C., Olson T.A., Cullen J.W., Billmire D.F., Marina N., Rescorla F., Davis M.M.,
London W.B., Lauer S.J., Giller R.H., Cushing B.: Pediatric Oncology Group 9048; Children’s
Cancer Group 8891.Treatment of children and adolescents with stage II testicular and
stages I and II ovarian malignant germ cell tumors: A Pediatric Intergroup Study – Pediatric
Oncology Group 9048 and Children’s Cancer Group 8891. J. Clin. Oncol., 2004, 22, 3563-3569.
7. Cushing B., Giller R., Cullen J.W., Marina N.M., Lauer S.J., Olson T.A., Rogers P.C., Colombani
P., Rescorla F., Billmire D.F., Vinocur C.D., Hawkins E.P., Davis M.M., Perlman E.J.,
London W.B., Castleberry R.P.: Pediatric Oncology Group 9049; Randomized comparison of
combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose
cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup
study – Pediatric Oncology Group 9049 and Children’s Cancer Group 8882. J. Clin.
Oncol., 2004, 22, 2691-2700.
8. Heidenreich A., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K., Moul J.W., Engelmann U.H.: Histopatologische
und biologische Prognosenfaktoren nichtseminomatoser Keimzelltumoren in klinischen
Stadium I. Urologie, 1999, 38, 168-178.
9. Haas R.J., Schmidt P., Goebel U., Harms D.: Therapie testicularen Keimzelltumoren. Aktueller
Stand der MAHO-Studien. Klin. Paediatr., 1993, 205, 225-230.
10. Lo Curto M., Lumia F., Alaggio R., Cecchetto G., Almasio P., Indolfi P., Siracusa F., Bagnulo
S., De Bernardi B., De Laurentis T., Di Cataldo A., Tamaro P.: Malignant germ cell tumors
in childhood: results of the first Italian cooperative study „TCG 91”. Med. Ped. Oncol.,
2003, 41, 417-425.
817
Stefan Popadiuk
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Gdaƒsku
80-803 Gdaƒsk, ul. Nowe Ogrody 1-6
tel/fax (058) 302 25 91
e-mail: step@amg.gda.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Anna Wakuliƒska 1 , Bo˝enna Dembowska-Bagiƒska 1 , Ma∏gorzata Ciencia∏a 1 ,
Joanna Bothur-Nowacka 1 , Andrzej KoÊciesza 2 , Iwona Paku∏a-KoÊciesza 2 , Danuta Perek 1
WYNIKI LECZENIA MI¢SAKÓW TKANEK MI¢KKICH
NIE-RHABDOMYOSARCOMA W JEDNYM OÂRODKU
Klinika Onkologii Instytutu
„Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie1 Kierownik: prof. dr hab. n. med. D. Perek
Zak∏ad Diagnostyki Obrazowej2 Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
w Warszawie
Kierownik: dr med. M. P´dich
Streszczenie. Mi´saki tkanek mi´kkich nie-rhabdomyosarcoma (NR MTM) stanowià niejednorodnà
grup´ nowotworów wywodzàcych si´ z tkanki mezenchymalnej. U dzieci wyst´pujà
rzadko i nie ma dotychczas ujednoliconego sposobu post´powania terapeutycznego.
Celem pracy by∏a ocena wyników leczenia pacjentów z NR MTM leczonych w naszym
oÊrodku z uwzgl´dnieniem roli chemioterapii.
Materia∏ i metoda: analizowano historie chorób 64 pacjentów z NR MTM, w wieku od 2,5
miesiàca do 21, 5 lat (Êrodkowa 12 lat), leczonych w latach 1996-2004. Program leczenia
obejmowa∏: pierwotny zabieg operacyjny, chemioterapi´ wed∏ug schematu CYVADIC lub
CAV/ETIF/IF z ADM, odroczony zabieg i/lub radioterapi´ oraz chemioterapi´ uzupe∏niajàcà.
Wyniki leczenia oceniano prze˝yciem wolnym od zdarzeƒ w ca∏ej grupie oraz w zale˝noÊci
od stadium zaawansowania, wielkoÊci ogniska pierwotnego, radykalnoÊci zabiegu
operacyjnego i odpowiedzi na chemioterapi´.
Wyniki: czteroletni okres prze˝ycia wolny od zdarzeƒ w ca∏ej grupie wynosi 64%, a ca∏kowite
prze˝ycia 75%. Stwierdzono znamiennie lepsze prze˝ycia u pacjentów w niskim stopniu
zaawansowania choroby, z ogniskiem pierwotnym < 5 cm Êrednicy, u pacjentów po radykalnym
usuni´ciu guza oraz tych, którzy uzyskali ca∏kowità lub bardzo dobrà odpowiedê
na chemioterapi´ indukcyjnà.
Wnioski: poza stadium zaawansowania i wielkoÊcià ogniska pierwotnego, kluczowe znaczenie
dla uzyskania pozytywnego wyniku leczenia mia∏o wykonanie radykalnego zabiegu operacyjnego,
który mo˝liwy by∏ po zastosowaniu chemioterapii indukcyjnej u 33,3% pacjentów.
Wysoki odsetek pacjentów z rozsianym procesem chorobowym w momencie rozpoznania
oraz wznowy pod postacià przerzutów, przy stwierdzanej jednoczeÊnie dobrej odpowiedzi
na chemioterapi´ u wi´kszoÊci pacjentów, wskazujà na koniecznoÊç stosowania tej metody
leczenia w nowotworach tkanek mi´kkich innych ni˝ RMS.
S∏owa kluczowe: mi´saki tkanek mi´kkich nie-RMS, dzieci, chemioterapia, radioterapia

820
Anna Wakuliƒska i wsp.
RESULTS OF THE TREATMENT OF PAEDIATRIC
NON-RHABDOMYOSARCOMA, ONE CENTRE EXPERIENCE
Abstract. Non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas (NR STS) are a rare group of neoplasms
of mesenchymal origin. The incidence of these tumours in children is low and due to
it’s heterogeneity and different response to chemotherapy and radiotherapy, unified treatment
methods have not yet been established.
The aim of our study was to analyze methods and treatment results of patients with NR STS
treated in our centre.
Materials and methods: between 1996 and 2004, 64 patients with NR-STS, aged 2,5-
-21,5yrs, were treated in our institution. Treatment protocol included primary tumour resection
or biopsy, induction (neoadjuvant) chemotherapy, local treatment: surgery and/or
radiotherapy and adjuvant chemotherapy. Results of treatment were analyzed in relation to
stage, tumour diameter, extent of surgery and response to chemotherapy.
Results: out of 64 patients, 48 are alive (75%), with a median observation time 4yrs 3m.
Sixteen patients died: 1 of treatment complications, the rest from basic disease.
Four years overall (OS) and event free survival (EFS) are 75% and 64% respectively.
Early stage, tumour size less than 5 cm in diameter, radical surgery, complete and very good
response to induction chemotherapy had a significant influence on survival.
Conclusions: our results indicate that besides stage and tumour size, radical surgery played
key role in the treatment of NRMSSTS and that radical resections were possible to perform
after induction chemotherapy in 33% of patients with primarily unresectable tumours.
High number of patients with stage IV disease at diagnosis, occurrence of distant relapses
and good response to chemotherapy indicate the necessity for the use of chemotherapy in
patients with NR STS.
Key words: Non – RMS soft tissue sarcomas, children, chemotherapy, radiotherapy
WST¢P
Mi´saki tkanek mi´kkich inne ni˝ rhabdomyosarcoma (NR-MTM) stanowià
grup´ rzadko wyst´pujàcych u dzieci nowotworów. Stwierdza si´ je z cz´stoÊcià 7 przypadków
na 1 milion populacji do 18 roku ˝ycia (1,2).
Nowotwory te wywodzà si´ z tkanki mezenchymalnej i sà ró˝norodne pod wzgl´dem
budowy mikroskopowej, dojrza∏oÊci i z∏oÊliwoÊci. Wyszczególniono oko∏o 50 typów
i podtypów histopatologicznych tych nowotworów, ró˝niàcych si´ przebiegiem
choroby, wra˝liwoÊcià na stosowane leczenie oraz rokowaniem (1,2).
Ze wzgl´du na rzadkoÊç wyst´powania poszczególnych typów NR-MTM, brak
jest jeszcze ustalonego jednolitego post´powania leczniczego u dzieci (1,2,3).
Do lat 80-tych podstawà leczenia w tych nowotworach by∏ zabieg operacyjny, nierzadko
okaleczajàcy, z nast´powà radioterapià. Wyleczenie uzyskiwano u oko∏o 20%
pacjentów i byli to chorzy z niskim stadium zaawansowania miejscowego, u których
mo˝liwe by∏o radykalne leczenie chirurgiczne (4). Pozostali chorzy umierali z powodu
uogólnienia choroby nowotworowej.
W 1972 roku w USA powsta∏a grupa badawcza do leczenia mi´saków z mi´Êni
poprzecznie prà˝kowanych „Intergroup Rhabdomyosarcoma Study ”. Podobne grupy
powsta∏y w latach póêniejszych w Niemczech (CWS), we W∏oszech (ICS) oraz Francji

Wyniki leczenia mi´saków tkanek mi´kkich nie-rhabdomyosarcoma w jednym oÊrodku
(SIOP MMT). Grupy te rozpocz´∏y mi´dzyoÊrodkowe i mi´dzynarodowe kontrolowane
badania kliniczne w celu ujednolicenia metod diagnostycznych i leczniczych oraz
poprawy wyników leczenia w RMS, najcz´stszym mi´saku tkanek mi´kkich u dzieci.
Badania nad NR MTM zacz´to prowadziç dopiero w latach 1980 tych. W prowadzonych
doÊwiadczeniach klinicznych badano skutecznoÊç i kolejnoÊç stosowania
poszczególnych metod skojarzonego leczenia (chirurgia, radioterapia, chemioterapia).
Prowadzone wiele lat badania pozwoli∏y na okreÊlenie, które z mi´saków tkanek
mi´kkich innych ni˝ RMS sà s∏abo lub Êrednio wra˝liwe na chemioterapi´. Wyodr´bniono
równie˝ nowotwory o du˝ej wra˝liwoÊci na chemioterapi´ tzw „rhabdomyosarcoma
like” (1,2,3).
Wi´kszoÊç autorów uwa˝a, ˝e leczenie chirurgiczne w dalszym ciàgu odgrywa
kluczowà rol´ w leczeniu NRMTM (4-8). Dotyczy to guzów s∏abo i Êrednio wra˝liwych
na chemioterapi´. Jako leczenie uzupe∏niajàce zalecana jest radioterapia. Ze
wzgl´du jednak na odleg∏e skutki (niedorozwój okolicy napromienianej, ryzyko wtórnych
nowotworów), u dzieci z NRMTM bada si´ obecnie czy mo˝liwe b´dzie ograniczenie
dawki napromieniania (1,2,3,9).
Uwa˝a si´, ˝e chemioterapia powinna byç stosowana tylko w przypadku uogólnionej
bàdê zaawansowanej miejscowo choroby (1,3,9-11), ale w ostatnim okresie pojawia
si´ coraz wi´cej doniesieƒ o roli chemioterapii w leczeniu NRMTM, tak˝e w postaciach
mniej zaawansowanych (12). Niewàtpliwie odgrywa ona ogromnà rol´ w leczeniu NR
MTM wra˝liwych na chemioterapi´ (2,11,12). Trwajà badania nad skutecznoÊcià chemioterapii
w mi´sakach uwa˝anych za s∏abo lub ma∏o na nià wra˝liwych (2,12).
CEL
Celem pracy by∏a ocena wyników leczenia pacjentów z NR MTM leczonych
w Klinice Onkologii IP-CZD w uwzgl´dnieniem roli chemioterapii.
PACJENCI I METODY
W latach 1996-2004 leczono 64 pacjentów (42 ch∏opców i 22 dziewczynki) z NR-
-MTM, w wieku od 2,5 miesiàca do 21,5 lat (Êrodkowa 12 lat).
Analizie poddano: rodzaj nowotworu, lokalizacj´ ogniska pierwotnego, stadium
zaawansowania i wielkoÊç ogniska pierwotnego, radykalnoÊç zabiegu operacyjnego
(pierwotnego, odroczonego) oraz odpowiedê na chemioterapi´ indukcyjnà.
Stopieƒ zaawansowania oceniano wg zmodyfikowanej skali IRS III, uwzgl´dniajàc
klasyfikacj´ TNM i pierwotnà lokalizacj´ guza (13,14).
Program leczenia obejmowa∏: pierwotny zabieg operacyjny lub biopsj´ otwartà
guza, chemioterapi´ indukcyjnà neoadjuwantowà lub adjuwantowà, odroczony zabieg
operacyjny i/lub radioterapi´ ogniska pierwotnego oraz chemioterapi´ uzupe∏niajàcà.
Zarówno w chemioterapii neoadjuwantowej jak i adjuwantowej stosowaliÊmy
program CYVADIC (winkrystyna, adriamycyna, cytoksan i dakarbazyna) lub 5 leków
(winkrystyna, adriamycyna, cytoksan, etpozyd, ifosfamid) w 3 naprzemiennych cyklach
CAV/ ETIF/ IF+ADM.
821

822
Anna Wakuliƒska i wsp.
Odpowiedê guza na chemioterapi´ oceniano wed∏ug nast´pujàcych kryteriów:
guz niewykrywalny klinicznie ani w badaniach obrazowych (complete response – CR),
zmniejszenie masy guza o ponad 2/3 (good response – GR), pomi´dzy 1/3 a 2/3 (partial
response – PR), o mniej ni˝ 1/3 (objective response – OR), progresja choroby (progessive
disease – PD).
Wyniki leczenia oceniano prze˝yciem wolnym od zdarzeƒ w ca∏ej grupie oraz
w zale˝noÊci od wielkoÊci ogniska pierwotnego, stadium zaawansowania, radykalnoÊci
zabiegu operacyjnego i odpowiedzi na chemioterapi´.
Do analizy statystycznej stosowano metody statystyki opisowej oraz analiz´
prze˝yç wed∏ug Kaplana-Meiera oraz test „chi-kwadrat”.
WYNIKI
Rodzaj i cz´stoÊç wyst´powania poszczególnych typów NR-MTM przedstawiono
w tabeli I.
Tabela I. Rodzaj i rozk∏ad poszczególnych typów NR MTM
Table I. Tumour types and distribution of NR STS
Rozpoznanie liczba pacjentów Procent
Diagnosis Number of patients %
EES / PNET 26 40,6
MPNST 9 14,0
SS 7 10,9
US 6 9,3
FS 5 7,8
VT 4 6,2
MFH 3 4,7
ASPTS 23,1
MM 1 1,5
DSRCS 1 1,5
EES/PNET – extraosseus Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumour, MPNST – malignant peripheral
nerve sheath tumour, SS – synovial sarcoma, US – undifferentiated sarcoma, FS – fibrosarcoma, VT – vascular
tumour, MFH – malignant fibrous histiocytoma, ASPTS – alveolar soft part tissue sarcoma, MM – malignant
mesothelioma, DSRCS – desmoplastic small round cell sarcoma
Lokalizacj´ ogniska pierwotnego przedstawiono w tabeli II.
Stadium zaawansowania okreÊlono jako I – u 6 pacjentów, II – u 6, III – u 41 i IV
– u 11 pacjentów (przerzuty do p∏uc – 6, do wàtroby – 2, p∏uc i wàtroby – 1, p∏uc, ko-
Êci i wàtroby – 1, p∏uc, wàtroby i mózgu – 1).
WielkoÊç guza wynosi∏a: do 5 cm – u 16 pacjentów (25%), powy˝ej 5 cm – 48 pacjentów,
w tym u 20 (31,2%) guz mia∏ wielkoÊç ponad 10 cm Êrednicy w najwi´kszym
wymiarze.

Wyniki leczenia mi´saków tkanek mi´kkich nie-rhabdomyosarcoma w jednym oÊrodku
Tabela II. Lokalizacja ogniska pierwotnego
Table II. Primary tumour localization
Lokalizacja Liczba pacjentów Procent
Localization
Oko∏ooponowa
Number of patients %
Parameningeal
Nieoko∏ooponowa
8 13
Non-parameningeal
Âciana tu∏owia
10 16
Trunk
Klatka piersiowa
10 16
Chest wall
Jama brzuszna
6 9
Abdomen
Miednica ma∏a
4 6
Pelvis
Koƒczyny
13 20
Extremities 13 20
Pierwotny zabieg operacyjny by∏ wykonany u 22 pacjentów, u 2 by∏ to zabieg mikroskopowo
radykalny (R0), u 11 – nieradykalny mikroskopowo (R1) i u 9 nieradykalny
makroskopowo (R2). U 42 dzieci wykonano pierwotnie tylko biopsjà operacyjnà
guza. Po chemioterapii neoadjuwantowej u 24 pacjentów wykonano odroczony zabieg
operacyjny, u 14 by∏ to zabieg R0, u 6 – zabieg R1, u 4 – zabieg R2.
U wszystkich pacjentów z wyjàtkiem dwójki dzieci stosowano chemioterapi´:
u 20 po pierwotnych zabiegach nieradykalnych chemioterapi´ adjuwantowà i u 42
u których z powodu rozleg∏oÊci pierwotnej zmiany nie by∏ mo˝liwy zabieg operacyjny
lub proces by∏ rozsiany – chemioterapi´ neoadjuwantowà.
U 51 pacjentów z mierzalnà chorobà odpowiedê na chemioterapi´ uzyska∏o 49:
CR – 6, GR – 12, PR – 25, OR – 6, co stanowi∏o odpowiednio 11,8%; 23,5%; 49,0%
i 11,8%, u dwójki dzieci wystàpi∏a progresja (1 pacjent z malignant fibrous histiocytoma
˝uchwy, 1 z malignant mesothelioma jamy brzusznej).
Uzupe∏niajàcà radioterapi´ Co 60 w dawce 45-54 Gy zastosowaliÊmy u 38 pacjentów:
u 18 z guzami nieoperacyjnymi, 7 po zabiegach R2, 13 po zabiegach R1.
U trójki ma∏ych dzieci po dobrej odpowiedzi na wst´pnà chemioterapi´ dawki
obni˝ono do 36 Gy.
W chwili obecnej ˝yje 48 z 64 pacjentów (75%) ze Êrednim okresem obserwacji 4
lata 3 miesiàce (zakres od 10 miesi´cy do 9 lat). Jeden pacjent zmar∏ z powodu powik∏aƒ
po leczeniu, pozostali z powodu progresji choroby zasadniczej. Prze˝ycia wolne
od zdarzeƒ (EFS) wynoszà dla ca∏ej grupy 64%. Ca∏kowite prze˝ycia i prze˝ycia wolne
od zdarzeƒ ilustruje rycina 1 i 2.
Prze˝ycia wolne od zdarzeƒ w zale˝noÊci od stadium zaawansowania choroby,
wielkoÊci ogniska pierwotnego, radykalnoÊci zabiegu operacyjnego oraz odpowiedzi
guza na chemioterapi´ neoadjuwantowà przedstawiono na ryc. 3-6.
823

824
OS
EFS
Anna Wakuliƒska i wsp.
Lata Years
Ryc. 1. Prze˝ycia ca∏kowite w badanej grupie pacjentów
Fig. 1. Overall survival for patients with NRMS STS
Ryc. 2. EFS w badanej grupie pacjentów z NR-MTM
Fig. 2. EFS for patients with NRMS STS
Lata Years
EFS stadium
I
II
III
IV
Ryc. 3. EFS w zale˝noÊci od stadium zaawansowania
Fig. 3. EFS according to stage of disease
Lata Years p

Wyniki leczenia mi´saków tkanek mi´kkich nie-rhabdomyosarcoma w jednym oÊrodku
EFS wymiar
1
2
3
Lata Years p 10 cm (20 pts)
Ryc. 4. EFS w zale˝noÊci od wielkoÊci ogniska pierwotnego
Fig. 4. EFS according to tumour’s size
EFS zabieg
1
2
3
4
Lata Years p0,05
1 – CR, 2 – GR, 3 – PR, 4 – OR+PD
Ryc. 6. EFS w zale˝noÊci od odpowiedzi na wst´pnà chemioterapi´
Fig. 6. EFS according to chemotherapy response
825

826
Anna Wakuliƒska i wsp.
U 16 pacjentów (25%) stwierdzono progresj´ choroby w trakcie leczenia: 7 w IV,
8 w III, u jednego w II stopniu zaawansowani choroby. Histopatologicznie by∏y to guzy
o charakterze: primitive neuroectodermal tumour – 7 pacjentów, synovial sarcoma –
3, vascular tumour – 2, malignant peripheral nerve sheath tumour – 2, malignant mesothelioma
– 1, malignant fibrous histiocytoma – 1. Tylko u dwojga z tych pacjentów nie
zaobserwowano reakcji na stosowanà chemioterapi´ indukcyjnà, pozostali uzyskali:
GR (remisja >2/3) – 1 pacjent, PR (remisja pomi´dzy 2/3 a 1/3) – 11 i OR (remisja

Wyniki leczenia mi´saków tkanek mi´kkich nie-rhabdomyosarcoma w jednym oÊrodku
Ze wzgl´du na rzadkoÊç wyst´powania NR MTM, nie ma dotychczas ustalonego
sposobu leczenia tych nowotworów u dzieci. Leczenie tej grupy pacjentów opiera
si´ g∏ównie na doÊwiadczeniach zdobytych w leczeniu chorych doros∏ych, u których
NR MTM wyst´pujà znacznie cz´Êciej.
Generalnie NR MTM uwa˝ane sà za mniej wra˝liwe na chemio- i radioterapi´ ni˝
RMS, a kluczowe znaczenie w ich leczeniu przypisuje si´ radykalnemu zabiegowi operacyjnemu
(1,3-8). Radykalne leczenie chirurgiczne jest jednak mo˝liwe tylko w przypadku
guzów ma∏ych, poni˝ej 5 cm Êrednicy, co w praktyce dotyczy niewielkiej grupy
dzieci – w naszym materiale guzy o Êrednicy poni˝ej 5 cm mia∏o tylko 25% pacjentów.
U pozosta∏ych chorych istnieje koniecznoÊç zastosowania skutecznego leczenia
przedoperacyjnego majàcego na celu zmniejszenie masy guza i umo˝liwienie wykonania
radykalnego zabiegu operacyjnego.
Nasze wyniki potwierdzajà równie˝ wp∏yw radykalnego leczenia operacyjnego na
prze˝ycie. Wszyscy pacjenci u których wykonano pierwotny lub odroczony radykalny
mikroskopowo zabieg operacyjny ˝yjà. Dobre wyniki uzyskaliÊmy równie˝ u pacjentów
po zabiegach R1 – 70% wyleczeƒ.
Nale˝y jednak zwróciç uwag´, ˝e wÊród 22 pacjentów, u których leczenie rozpoczynano
poza naszym oÊrodkiem od leczenia operacyjnego, tylko u 2 by∏ on mikroskopowo
radykalny a a˝ u 40% nieradykalny makroskopowo.
Wa˝nym elementem leczenia chirurgicznego jest oÊrodek, w którym to leczenie si´
odbywa. W wielowariantowej analizie dotyczàcej czynników ryzyka we wznowach sarcoma
synoviale u dzieci, Bergh i wsp. stwierdzili, ˝e pierwotny zabieg w oÊrodkach nieonkologicznych
by∏ jednym z czynników z∏ej prognozy(12). Wiàza∏o si´ to z mniej agresywnym
post´powaniem operacyjnym i póêniejszym w∏àczaniem leczenia uzupe∏niajàcego.
Obserwacje te potwierdzi∏a analiza naszego materia∏u. SpoÊród 21 pacjentów rozpoczynajàcych
leczenie w oÊrodkach nieonkologicznych u 20 wykonano zabiegi nieradykalne,
6 pacjentów skierowano do nas ju˝ po wystàpieniu wznowy miejscowej, a 2
ze wznowà pod postacià przerzutów do p∏uc.
Zastosowanie chemioterapii neo- lub adjuvantowej w NR MTM u dzieci, nadal
jest tematem kontrowersji (1,2,3,15). Ocku i wsp., Andrassy i wsp., (6,8) podwa˝ajà jej
zastosowanie w synovial sarcoma u dzieci i uwa˝ajà, ˝e tylko radykalnoÊç zabiegu operacyjnego
i radioterapia majà wp∏yw na prze˝ycia. Cacchetto i Carli (7) uwa˝ajà, ˝e leczeniem
z wyboru w fibrosarcoma jest radykalny zabieg operacyjny, a stosowanie chemioterapii
nie poprawia wyników leczenia.
Z kolei inni autorzy, jak Nathan i wsp., Bisogno i wsp., czy Pappo i wsp. podkre-
Êlajà dobrà odpowiedê na chemioterapi´ u dzieci z zaawansowanymi postaciami NR
MTM (10,11,16).
W ostatnim programie CWS 2002, chemioterapia w guzach nie-RMS stosowana
jest w PNET, US, SS – jako guzach dobrze odpowiadajàcych na chemioterapi´, tzw.
„RMS-like” oraz DSRCT i MRT (malignant rhabdoid tumor), a w pozosta∏ych typach
tylko przy zaj´ciu regionalnych w´z∏ów ch∏onnych lub guzach nieoperacyjnych
oraz w chorobie uogólnionej (2).
Stosujàc w∏asny program uzyskaliÊmy 84,3% ca∏kowitych, dobrych i cz´Êciowych
odpowiedzi (CR, GR, PR) na wst´pnà chemioterapi´, tak˝e u pacjentów z guzami
uwa˝anymi za ma∏o chemiowra˝liwe (FHM, MPNST, FS). Umo˝liwi∏o to wykonanie
nast´pnie radykalnego odroczonego zabiegu operacyjnego u 33,3% pacjentów, a zabie-
827

828
Anna Wakuliƒska i wsp.
gu R1 u kolejnych 22%. W trzech przypadkach (1 – PNET, 2 – US) po wst´pnej chemioterapii
nie stwierdzono w badaniu patomorfologicznym utkania nowotworowego.
Tak dobra odpowiedê na chemioterapi´ wynikaç mo˝e z faktu du˝ego odetka guzów
o charakterze PNET w naszym materiale (40,6%), zaliczanych powszechnie do najlepiej
odpowiadajàcych na chemioterapi´ spoÊród NR MTM (1,2,3,9,11).
Wczesne zastosowanie chemioterapii systemowej mo˝e równie˝ zapobiegaç wystàpieniu
odleg∏ych przerzutów co mogà odzwierciedlaç nasze wyniki poniewa˝ wznow´
pod postacià przerzutów do p∏uc zaobserwowaliÊmy tylko u 4 z 64 pacjentów (6,3%).
Istnieje niewiele danych dokumentujàcych wp∏yw odpowiedzi na chemioterapi´
na prze˝ycie w NRMTM. W naszym materiale stwierdziliÊmy ˝e prze˝ycie wolne od
choroby w przypadku ca∏kowitej lub dobrej odpowiedzi na chemioterapi´ jest wy˝sze
ni˝ u pacjentów, u których nie uzyskano takich odpowiedzi.
KoÊcielniak i wsp., w podsumowaniu wyników German Soft Tissue Sarcoma Study
CWS-86 podajà, ˝e przy zastosowaniu leczenia skojarzonego z∏o˝onego z zabiegu
operacyjnego, chemioterapii opartej na winkrystynie, daktynomycynie, adriamycynie
i ifosfamidzie oraz radioterapii hyperfrakcjonowanej 1,6 Gy 2 razy dziennie do dawki
32-54,4 Gy osiàgni´to 5-letni EFS 59=/-3% i OS 69 +/-3%,a dla poszczególnych stadiów
zaawansowania 83% – dla I, 69% dla II, 57% dla III i 19% dla IV(17).
Strategia post´powania oparta równie˝ na leczeniu skojarzonym stosowana w naszej
Klinice pozwoli∏a na uzyskanie 75% prze˝yç ca∏kowitych i 64% prze˝yç wolnych
od zdarzeƒ co jest porównywalne z danymi literaturowymi. Najlepsze wyniki leczenia
uzyskaliÊmy w niskich stadiach zaawansowania.
Na znaczenie chemioterapii w leczeniu NR MTM u dzieci zwraca si´ coraz wi´kszà
uwag´. W chwili obecnej prowadzone sà w Europie (przez European Pediatric Soft
Tissue Sarcoma Study Group) dwa prospektywne badania kliniczne. Badana jest rola
chemioterapii w sarcoma synoviale oraz w NR MTM typu doros∏ych (12).
Wnioski z tych badaƒ b´dà znane za kilka lat.
WNIOSKI
Stosowany w naszej Klinice program leczenia NR MTM u dzieci pozwoli∏ na
uzyskanie wyników porównywalnych z wynikami innych mi´dzynarodowych grup badawczych.
Wysoki odsetek pacjentów z uogólnionà chorobà w momencie rozpoznania
oraz wznowy pod postacià przerzutów, przy stwierdzanej jednoczeÊnie dobrej odpowiedzi
na chemioterapi´ u wi´kszoÊci pacjentów, a przede wszystkim mo˝liwoÊç wykonania
radykalnego zabiegu operacyjnego po chemioterapii wskazujà na zasadnoÊç stosowania
tej metody leczenia w tych nowotworach.
PIÂMIENNICTWO
1. Miser J., Pappo A., Triche T., Merchant T., Rao B.: Other Soft Tissue sarcomas of Childhood.
Pizzo Ph, Poplack D. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Lippncott Williams
and Wilkins. Philadelphia 2002.
2. Carli M., Cechetto G., Sotti G., Alaggio R., Stevens M.: Soft tissue sarcomas. Pediatric Oncology.
Arnold, London 2004.

Wyniki leczenia mi´saków tkanek mi´kkich nie-rhabdomyosarcoma w jednym oÊrodku
3. KoÊcielniak E., Morgan M., Treuner J.: Soft tissue in children : prognosis and management.
Paediart Drugs. 2002, 4(1), 21-28.
4. Blakely M., Spurbeck W., Pappo A., Pratt C., Santana V., Merchant T., Prichard M., Rao B.: The
impact of margin of resection on outcome in pediatric nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma.
J. Pediatr. Surg., 1999 May, 34(5), 672-675.
5. Bergh P., Meis-Kindblom J., Gherlinzoni F., Berlin O., Bacchini P., Bertoni F., Gunterberg B., Kindbom
L.: Synovial sarcoma: identification of low and high risk groups. Cancer, 1999 Jun., 15, 85(12),
2596-2607.
6. Okcu M., Despa S., Choroszy M., Berrak S., Cangir A., Jafe N., Raney R.: Synovial sarcoma in
children and adolescents:thirty three years of experience with multimodal therapy. Med. Pediatr. Oncol.,
2001 Aug., 37(2), 90-96.
7. Cecchetto G., Carli M., Alaggio R., Dall’Igna P., Bisogno G., Scarzello G., Zanetti I.: Fibrosarcoma
in pediatric Patients: results of the Italian Cooperative Group Studies (1979-1995). J. Sur. Oncol.,
2001 Dec., 78(4), 225-231.
8. Andrassy R., Okcu M., Despa S., Raney R.: Synovial sarcoma in children: surgical lessons from
single insitution and review of the literature. J. Am. Coll. Surg., 2001 Mar., 192(3), 305-313.
9. Ruymann F.G., Grovas A.C.: Progress in the diagnosis and treatment of rhabdomyosrcoma and
related soft tissue sarcomas. Cancer. Invest., 2000, 18(3), 223-241.
10. Nathan P.C., Tsokos M., Long L., Bernstein D., Wexler L., Mackall C., Helman L.: Adjuvant
chemotherapy for the treatment of advanced pediatric nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma
:the National Cancer Institute experience. Pediatr. Blood. Caner., 2005 May, 44(5), 449-454.
11. Bisogno G., Carli M., Stevens M., Oberlin O., Treuner J., Scarzello G., Colombatti R., De Zen L.,
Pinkerton C.: Intensive chemotherapy for children and young adults with metastatic primitive neuroectodermal
tumours of the soft tissue. Bone Marrow Trasplant.,2002 Sep, 30(5), 297-302.
12. Ferrari A., Casanova M.: New concepts for the treatment of pediatric nonrhabdomyosarcoma
soft tissue sarcomas. Expert Rev Anticance Ther., 2005 Apr, 5(2), 307-318.
13. Lawrence W., Anderson J.R., Gehan E.: Pre-treatment TNM staging of childhood rhabdomyosarcoma:
a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Group. Cancer, 1997, 80, 1165-1170.
14. Perek D., Dembowska-Bagiƒska B.: Nowotwory p´cherza moczowego. Sieniawska M., Wyszyƒska
T.: Nefrologia Dzieci´ci´ca. OÊr. Inf. Nauk. „Polfa” Warszawa 2003.
15. Spunt S., Poquette C., Hurt Y., Cain A., Merchant T., Jenkins J., Santana V., Pratt C., Pappo A.:
Prognostic factors for children and adolescents with surgically resected nonrhabdomyosarcoma soft
tissue sarcoma: an analysis of 121 patients treated at St Jude Children’s Research Hospital. J. Clin.
Oncol., 1999 Dec, 17(12), 3697-3705.
16. Pappo A., Devidas M., Jenkins J., Rao B., Marcus R., Thomas P., Gebhardt M., Pratt C., Grier
H.: Phase II trial of neoadjuvant vincristine, ifosfamide, and doxorubicin with granulocyte colony-
-stimulating factor support in children and adolescents with advanced-stage nonrhabdomyosarcomatous
soft tissue sarcomas: a Pediatric Oncology Group Study. J. Clin. Oncol., 2005 Jun, 20, 23(18),
4031-4038.
17. KoÊcielniak E., Harms D., Henze G., Jurgens H., Gadner H., Herbst M., Klingebiel T., Schmidt
B., Morgan M., Knietig R., Treuner J.: Results of treatment for soft tissue sarcoma in childhood and
adolescence: a final report of German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study CWS-86. J. Clin. Oncol.,
1999 Dec, 17(12), 3706-3719.
Anna Wakuliƒska
Klinika Onkologii,
Instytut „Pomnik – Centrum
Zdrowia Dziecka”
04-730 Warszawa,
Al. Dzieci Polskich 20
829

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Katarzyna Pawelec, Micha∏ Matysiak, Edyta Niewiadomska,
Roma Rokicka Milewska, Jerzy Kowalczyk, Jolanta Stefaniak, Walentyna Balwierz,
Ewa Za∏´cka-Czepko, Alicja Chybicka, Krzysztof Szmyd, Danuta Soƒta-Jakimczyk,
Halina Buba∏a, Agnieszka Krauze, Mariusz Wysocki, Andrzej Kurylak,
Jacek Wachowiak, Ma∏gorzata Kaczmarek-Kanold, Ma∏gorzata Stolarska,
Izabela Karolczyk, Maryna Krawczuk-Rybak, El˝bieta Leszczyƒska,
Tomasz Urasiƒski, Jaros∏aw Peregud-Pogorzelski, Anna Balcerska, Marek W∏az∏owski
EFEKTY LECZENIA IMMUSUPRESYJNEGO
CI¢˚KIEJ POSTACI ANEMII APLASTYCZNEJ U DZIECI.
RAPORT POLSKIEJ PEDIATRYCZNEJ GRUPY
DS. LECZENIA BIA¸ACZEK I CH¸ONIAKÓW
Polska Pediatryczna Grupa
ds. leczenia Bia∏aczek i Ch∏oniaków (PPGLBCh)
Warszawa, Lublin, Kraków, Wroc∏aw,
Zabrze, Bydgoszcz, Poznaƒ, ¸odê, Bia∏ystok,
Szczecin, Gdaƒsk
Katedra i Klinika Pediatrii,
Hematologii i Onkologii AM w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. med. M. Matysiak
Streszczenie. Wst´p: u dzieci z ci´˝kà postacià anemii aplastycznej (SAA) w przypadku
braku rodzinnego dawcy szpiku stosowane jest wielolekowe leczenie immunosupresyjne.
Celem pracy by∏a ocena leczenia immunusupresyjnego dzieci z SAA.
Materia∏ i metody: badaniem obj´to 85 dzieci z SAA leczonych w 11 oÊrodkach Polskiej
Pediatrycznej grupy s/p leczenia Bia∏aczek i Ch∏oniaków (PPGLBCh) w latach 1993-
-2003. (31 dziewczynek i 54 ch∏opców w wieku od 2 do 17,5 lat). U pacjentów tych zastosowano
schemat terapii wg Programu Europejskiej Grupy Roboczej ds. Leczenia Anemii
Aplastycznej i Przeszczepiania Szpiku obejmujàcy podawanie: globuliny antylimfocytarnej
lub antytymocytarnej, prednisolonu, cyklosporyny i granulocytarnego lub granulocytarno-
-makrofagowego czynnika wzrostuw czasie g∏´bokiej neutropenii. Remisj´ oceniano w 84,
112 i 180 dniu od rozpocz´cia leczenia.
Wyniki: w 180 dniu ca∏kowità remisj´ uzyskano u 43 (50,5%), a cz´Êciowà remisj´ u 22
(25,4%) dzieci. Brak odpowiedzi na leczenie stwierdzono u 20 dzieci (23,7%). Czas obserwacji
pacjentów wynosi od 12 miesi´cy do 10,5 lat. W tym okresie nawrót choroby wystàpi∏
u 6 dzieci (7%) w okresie od 2 do 42 miesi´cy od odstawienia cyklosporyny. W ca∏ej
grupie leczonej stwierdzono 16 zgonów (18,8%), w tym 7 zgonów wczesnych do 3 miesiàca
od poczàtku leczenia i 9 zgonów póênych powy˝ej 3 miesiàca.

832
Katarzyna Pawelec i wsp.
Wnioski: prawdopodobieƒstwo 10-letniego prze˝ycia po leczeniu immunosupresyjnym
w naszej grupie wynosi 81,2%. U ˝adnego dziecka nie nastàpi∏a transformacja w ostrà bia-
∏aczk´ ani zespó∏ mielodysplastyczny (MDS). U jednego dziecka stwierdziliÊmy nocnà napadowà
hemoglobinuri´ (PNH).
S∏owa kluczowe: anemia aplastyczna, leczenie immunosupresyjne, dzieci
RESULTS OF IMMUNOSUPRESSIVE THERAPY
IN CHILDREN WITH SEVERE APLASTIC ANAEMIA.
REPORT BY THE POLISH PAEDIATRIC LEUKAEMIA
AND LYMPHOMA STUDY GROUP
Abstract. Introduction: bone marrow transplantation from HLA identical family donors is
the treatment of choice for children with severe aplastic anaemia (SAA). When no donor
is available, combined immunosuppressive therapy is given.
Aim: evaluation of results of immunosupressive therapy in children with severe aplastic
anaemia.
Material and methods: SAA was diagnosed in 85 children (31 girls, 54 boys) aged 2-17,5
years in the eleven centres of the Polish Paediatric Leukaemia and Lymphoma Study Group
(PPLLSG) in Poland between 1993-2003 years. All patients received protocol of the
Severe Aplastic Anaemia Working Party of the Europe Bone Marrow Transplant
(EBMT): antilymphocyte globulin or antithymocyte globulin, cyclosporin A, prednisolon
and granulocyto- or granulocytomacrophagic-cell stimulation factor was additionally administered
during deep neutropenia. Haematological response was evaluated on day 84, 112
or 180 of the therapy.
Results: complete remission occurred in 43 patients (50,5%), partial remission in 22
(25,4%), no response was obtained in 20 children (23.7%) in 180 day of the therapy. Period
of observation was from 12 months to 10.5 years. During this time relapse occurred in
6 patients (7%). We observed 16 deaths: 7 early during the first 3 months of immunosupressive
therapy (IS) and 9 after the first 3 months of IS.
Conclusion: the actual survival at 10-years, after immunosupressive therapy is 81,2% in our
group. Transformation to leukaemia or myelodysplastic syndrome (MDS) was not observed
in any of our patients. We observed one case with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
(PNH).
Key words: aplastic anaemia, immunosppressive therapy, children
WST¢P
Nabyta anemia aplastyczna (aplastic anemia-AA) jest rzadkà chorobà wieku
dzieci´cego charakteryzujàcà si´ pancytopenià krwi obwodowej oraz hipoplazjà szpiku
kostnego (1-5). Wcià˝ w oko∏o 50% przypadków nie jest mo˝liwe ustalenie przyczyny
choroby. Mechanizm immunologiczny jest podstawà patogenezy AA. W wyniku
dzia∏ania zaktywowanych cytotoksycznych limfocytów T (CD8), produkujàcych interferon
gamma (IFN-γ) i czynnik martwicy nowotworów (TNF) oraz interleukin´-2 (IL-2),
dochodzi do apoptozy komórek macierzystych (1-8). Terapia immunosupresyjna (IS)
odnosi bardzo dobre rezultaty poprzez blokowanie mechanizmów immunologicznych

Efekty leczenia immusupresyjnego ci´˝kiej postaci anemii aplastycznej u dzieci
i odnow´ szpiku kostnego. U dzieci z ci´˝kà postacià anemii aplastycznej (SAA) immunosupresja
jest metodà z wyboru w przypadku braku zgodnego rodzinnego dawcy
szpiku w pierwszym rzucie choroby (9-16).
CEL PRACY
Celem pracy by∏a ocena wyników leczenia immunosupresyjnego u dzieci z SAA
leczonych w 11 oÊrodkach Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. leczenia Bia∏aczek i Ch∏oniaków
(PPGLBCh).
MATERIA¸Y I METODY
W latach 1993-2003 w 11 oÊrodkach PPGLBCh zakwalifikowano do leczenia
immunosupresyjnego 85 dzieci w wieku od 2 do 17,5 lat (mediana 10,5 roku).
W grupie tej by∏o 31 dziewczynek i 54 ch∏opców. Wszyscy pacjenci spe∏niali kryteria
ci´˝kiej postaci anemii aplastycznej, a 26 dzieci mia∏o rozpoznanà postaç bardzo
ci´˝kà (vSAA). Za kryteria SAA przyj´to: komórkowoÊç szpiku

834
Katarzyna Pawelec i wsp.
Leczenie prowadzone by∏o zgodnie z programem Europejskiej Grupy Roboczej
ds. leczenia Anemii Aplastycznej i Przeszczepiania Szpiku (Working Party on AA of
EBMT) i obejmowa∏o podawanie: globuliny antylimfocytarnej koƒskiej (ALG)
15mg/kg mc lub globuliny antytymocytarnej króliczej (ATG) 3,75mg/kg mc od 1-5
dnia, prednisolonu 2mg/kg mc od 1 do 11 dnia, 1mg/kg mc od 12 do 18 dnia i 0,5
mg/kg mc od 19 do 25 dnia, cyklosporyny A (CSA) 5mg/kg mc do 6 miesi´cy, a od
1996 r. do 24 miesi´cy. Granulocytarny (G-CSF) lub granulocytarno-makrofagowy
(GM-CSF) czynnik wzrostowy stosowano w dawce 5µg/kg/mc w okresie g∏´bokiej granulocytopenii,
a˝ do czasu wzrostu ANC >1,5 x10 9 /l.
Remisj´ oceniano w 84, 112 oraz 180 dniu leczenia na postawie obrazu morfologii
szpiku oraz krwi obwodowej. Ca∏kowità remisj´ (CR) rozpoznawano przy poziomie:
retykulocytów >100,0x10 9 /l, ANC >1,5x10 9 /l, p∏ytek krwi >150,0x10 9 /l oraz hemoglobinie
w granicach normy dla wieku i p∏ci. Kryterium cz´Êciowej remisji (PR) stanowi∏y:
retykulocytoza >20,0x10 9 /l, ANC >0,5x10 9 /l, poziom p∏ytek >20,0x10 9 /l oraz
brak zale˝noÊci od transfuzji krwinek czerwonych (17).
Podczas leczenia monitorowano poziom cyklopsporyny we krwi, a dawka leku modyfikowana
by∏a tak, aby utrzymaç jego terapeutyczne st´˝enie w granicach 100-200 ng/dl.
Wszyscy pacjenci mieli za∏o˝ony cewnik centralny, a leczenie prowadzone by∏o w warunkach
wzmo˝onego re˝ymu sanitarnego.
Do wykreÊlenia krzywej prawdopodobieƒstwa prze˝ycia dzieci po IS wykorzystano
metod´ Kaplana-Meier.
WYNIKI
W 180 dniu od rozpocz´cia leczenia AA ca∏kowità remisj´ osiàgn´∏o 43 dzieci
(50,5%) z badanej grupy, a cz´Êciowà remisj´ u 22 dzieci (25,4%). Nie uzyskano remisji
(NR) u 20 dzieci (23,7%). Do chwili obecnej 44 dzieci (54%) spoÊród badanej grupy
pozostaje nadal CP lub PR, a czas jej trwania wynosi od 12 miesi´cy do 10,5 roku
(Êrednio 5,7 lat). Prawdopodobieƒstwo 10 letniego prze˝ycia po leczeniu IS u naszych
pacjentów wynosi 81,2% (ryc. 1). W badanej grupie stwierdzono 16 zgonów (18,8%)
w tym 7 wczesnych do 3-go miesiàca od poczàtku leczenia i 9 póênych powy˝ej 3 miesiàca.
Przyczynà zgonów zarówno wczesnych jak i póênych by∏y g∏ównie wylewy do
oÊrodkowego uk∏adu nerwowego (10 dzieci) i ci´˝kie zaka˝enia (6 dzieci).
W badanej grupie 30% czyli 26 pacjentów mia∏o rozpoznanà postaç bardzo ci´˝kà
AA. CR uzyskano wÊród nich jedynie u 9 dzieci (34,6%), a PR u 2 dzieci (7,7%). 9
dzieci (34,6%) z vSAA nie uzyska∏o remisji. SpoÊród 26 dzieci z vSAA w czasie leczenia
zmar∏o 6 (23%), a prawdopodobieƒstwo 10 letniego prze˝ycia wynosi∏o 77%.
U dzieci z SAA, których by∏o 59 (70%) CR stwierdzono u 25 pacjentów (42,3%), PR
u 14 (23,8%), NR u 12 (20,2%) oraz 10 (17%) zgonów oraz 10 letnie prze˝ycie 83,7%.
W czasie 10,5 letniej obserwacji 85 dzieci stwierdzono nawrót AA u 6 dzieci (7%)
Pierwszy z nich wystàpi∏ w 2, a ostatni w 42 miesiàcu od zakoƒczenia podawania CSA
(Êrednio w 11,3 miesiàcu terapii). Nie stwierdzono ró˝nic w cz´stoÊci wystàpienia nawrotów
u dzieci z CR i PR (3:3).
W okresie leczenia IS obserwowaliÊmy powik∏ania zwiàzane z podawaniem leków
oraz pancytopenià wynikajàcà z choroby podstawowej. Najcz´Êciej notowanym, obja-

Prawdopodobieƒstwo prze˝ycia
Cumulative probabilities
Efekty leczenia immusupresyjnego ci´˝kiej postaci anemii aplastycznej u dzieci
Zgon Prze˝ycie
Death Survival
Czas (miesiàce)
Time (months)
Rys. 1. Prawdopodobieƒstwo 10-letniego prze˝ycia dzieci z SAA po IS
Fig. 1. Probability of 10 years survival children with SAA after IS
wem ubocznym po wlewie z globuliny antylimfocytarnej (ALG) lub antytymocytarnej
(ATG) by∏a goràczkà, która wystàpi∏a u 59% dzieci (50 pacjentów) i nie by∏a przeciwwskazaniem
do kontynuowania leczenia. Wystàpienie choroby posurowiczej obserwowaliÊmy
u 4 dzieci (4,6%). Wstrzàs anafilaktyczny wystàpi∏ u 2 pacjentów (2,3%) prawie
natychmiast po podaniu ALG. Po zmianie preparatu na ATG leczenie IS przeprowadzone
by∏o dalej bez powik∏aƒ. Objawy uboczne obserwowane po podaniu CSA,
steroidów i czynników wzrostowych przedstawiono w tabeli II.
W okresie g∏´bokiej granulocytopenii obserwowano u naszych pacjentów zaka˝enia
bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze (tab. III). Najcz´Êciej wyst´powa∏o zapalenie
jamy ustnej u 15 dzieci – 17,6%, nast´pnie goràczka bez uchwytnej przyczyny (FUO)
u 13 dzieci – 15,3% oraz posocznica wywo∏ywana g∏ównie przez bakterie Gram ujemne
(10 pacjentów – 11,8%). Najgroêniejszym zaka˝eniem zakoƒczonym zgonem by∏o
zapalenie jelit wywo∏ane przez E. coli. (5 dzieci i 5 zgonów). Zaka˝enia wirusem ospy
wietrznej i pó∏paÊca (VZV), poza bardzo ci´˝kim przebiegiem klinicznym ospy, wiàza-
∏y si´ z brakiem odpowiedzi na IS.
Nocnà napadowà hemoglobinuri´ (PNH) po leczeniu IS w czasie 10,5 letniej obserwacji
naszych pacjentów stwierdziliÊmy tylko u jednego dziecka. ˚aden z naszych
pacjentów nie rozwinà∏ zespo∏u mielodysplastycznego (MDS), ani bia∏aczki po zakoƒczonym
leczeniu IS.
835
vSAA
SAA
Total
group

836
Katarzyna Pawelec i wsp.
Tabela II. Objawy uboczne w czasie leczenia IS
Table II. Side effects during IS therapy
Objaw uboczny Liczba pacjentów (%)
Side effect Number of patients (%)
Wzmo˝one ow∏osienie 63 (74%)
Hirsutysm
Przerost dziàse∏ 42 (49,4%)
Gingival hypertrophy
Wzrost poziomu aminotansaminaz 10 (11,8%)
Increase in serum aminotransferase level
Wzrost poziomu kreatyniny 5 (5,9%)
Increase in serum creatinine level
NadciÊnienie 15 (17,6%)
Arterial hypertension
Cukrzyca posterydowa 4 (4,7%)
Diabetes mellitus during streroid therapy
Oty∏oÊç 17 (20%)
Obesity
Reakcja uczuleniowa po podaniu G-CSF 2 (2,4%)
Allergic reaction after G-CSF infusion
Tabela III. Zaka˝enia
Table III. Infections
Rodzaj zaka˝enia Liczba pacjentów (%)
Type of infections Number of patients (%)
Zapalenie jamy ustnej (Candida albicans) 15 (17,6%)
Stomatitis (Candida albicans)
Goràczka bez ogniska zaka˝enia 13 (15,2%)
Fever unknown origin (FUO)
Sepsa (E.coli, Kl. Pneumonice, Enterococcus cloacae, 10 (11,8%)
Staph. epidermidis MRSA)
Septicaemia (E.coli, Kl. Pneumonice,
Enterococcus cloacae, Staph. epidermidis MRSA)
Zapalenie p∏uc (3 - Aspergillus, 1 - P. carini) 10 (11,8%)
Pneumonia (3 -Aspergillus, 1 -P. carini)
Zaka˝enie uk∏adu moczowego (E.coli) 5 (5,9%)
Urine infection (E.coli)
Zapalenie jelit (E.coli) 5 (5,9%)
Ileitis (zapalenie jelit E.coli)
Zaka˝enie wirusem HCV, HCV infection 5 (5,9%)
Zaka˝enie wirusem CMV (1 - reaktywacja) 5 (5,9%)
CMV infection (1 -reactivation)
Zaka˝enie wirusem HSV typ 1, HSV 1 infection 5 (5,9%)
Ospa wietrzna, Varicella 2 (2,4%)

Efekty leczenia immusupresyjnego ci´˝kiej postaci anemii aplastycznej u dzieci
DYSKUSJA
Dla dzieci z rozpoznanà SAA leczeniem z wyboru jest przeszczep szpiku od zgodnego
rodzinnego dawcy, jednak takà mo˝liwoÊç ma tylko oko∏o 25% pacjentów (1-
-6,15,17). W pozosta∏ych przypadkach stosowne jest wi´c skojarzone leczenie immunsupresyjne,
które jednak obarczone jest mo˝liwoÊcià wystàpienia nawrotu choroby oraz
transformacji klonalnej: PNH, MDS, bia∏aczka (9-15,17,18). Na przestrzeni ostatnich lat
znacznie poprawi∏y si´ wyniki IS leczenia SAA ze wzgl´du na ∏àczne podawanie ALG,
CSA, prednisolonu oraz granulocytarnych czynników wzrostowych (5,10,11,15,16,17,19,
20,21,22). W latach 1970-1987 po podaniu samej ALG 5-letnie prze˝ycie wszystkich pacjentów
z SAA wynosi∏o 43%, a obecnie dzi´ki skojarzonemu leczeniu wzros∏o do oko∏o
66% (15). Znacznie lepiej przedstawiajà si´ wyniki pacjentów poni˝ej 16 roku ˝ycia, u których
5-letnie prze˝ycie przed 1990 rokiem wynosi∏o 50%, a po 1991 roku wzros∏o do oko-
∏o 80% (18). W naszym polskim materiale 10-letniego prze˝ycie uzyskaliÊmy u 81,2%.
Stwierdzone odsetki remisji po leczeniu IS u naszych pacjentów sà podobne do wyników
uzyskiwanych przez innych autorów, oko∏o 85% 8-letnich prze˝yç (9,10,11,14,17,18).
Analizujàc oddzielnie grup´ dzieci z vSAA i SAA okaza∏o si´, i˝ nasi pacjenci z vSAA gorzej
odpowiadali na IS (42,3%versus 66,1%) a 10-letnie prze˝ycie wynosi∏o 83,7% dla pacjentów
z SAA verus 77% dla dzieci z vSAA. Wyniki leczenia uzyskane przez nas ró˝nià
si´ od przedstawionych przez M. Füehrer (19), która stwierdzi∏a lepszà odpowiedê na IS
u pacjentów z vSAA (CR-68% versus 45%) oraz lepsze 5 letnie prze˝ycie (93% versus
81%). Nale˝y podkreÊliç, i˝ grupa tych pacjentów otrzymywa∏a ATG koƒskà w dawce takiej
jak stosowana przez nas ale przez 8 kolejnych dni. W prezentowanej przez nas grupie
zanotowaliÊmy wystàpienie nawrotów u 7% dzieci. Dane te sà podobne do opisywanych
przez Gluckman (17), która stwierdzi∏a 9% nawrotów w grupie pacjentów z SAA leczonych
globulinà antylimfocytarnà, cyklosporynà, prednozolonem i dodatkowo granulocytarnym
czynnikiem wzrostu (G-CSF). Wed∏ug Schrezenmeier (20) prawdopodobieƒstwo
wystàpienia nawrotów mo˝e wynosiç nawet 30% (20). Choç u naszych pacjentów stwierdziliÊmy
tylko 1 przypadek nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH) oraz nie stwierdziliÊmy
˝adnego przypadku zespo∏u mielodysplastycznego (MDS) czy bia∏aczki to jednak
wg Socie (21) prawdopodobieƒstwo ich wystàpienia po IS ocenia si´ na oko∏o 16%. Liczba
obserwowanych u nas powik∏aƒ zwiàzanych z zaka˝eniami nie ró˝ni∏a si´ od podawanych
przez innych autorów. Podobny by∏ tak˝e odsetek zgonów (22). Znaczàcy wp∏yw na
z∏agodzenie ci´˝koÊci zaka˝eƒ ma zastosowanie G-CSF lub GM-CSF, co tak˝e podkre-
Êlane jest w piÊmiennictwie (6,12,15,17). Przedstawiona powy˝ej analiza efektów leczenia
AA za pomocà IS po ponad 10-letniej obserwacji wskazuje na znacznà efektywnoÊç tej
metody leczenia u pacjentów nie posiadajàcych rodzinnego dawcy komórek hematopoetycznych.
Przeprowadzona przez nas analiza ukazuje równie˝, i˝ wyniki osiàgni´te
w oÊrodkach PPGLBCh sà zbli˝one do danych z piÊmiennictwa. Nale˝y podkreÊliç coraz
lepsze wyniki przeszczepów od dawców niespokrewnionych, które sà alternatywà dla
dzieci nie odpowiadajàcych na pierwszy kurs leczenia IS. Dla pacjentów nie majàcych
zgodnego niespokrewnionego dawcy szpiku alternatywà mo˝e byç drugi, a nawet trzeci
kurs IS oraz zastosowanie takich leków jak: przeciwcia∏a anty IL-2, cyklofosphamid, mycophenolate
mofetil, sirolimus, tacrolimus. Terapià adiuwantowà dla osób zale˝nych od
transfuzji, opornych na leczenie IS i inne metody zachowawcze, oraz nie posiadajàcych
dawcy komórek macierzystych mo˝e byç splenektomia (22).
837

838
Katarzyna Pawelec i wsp.
WNIOSKI
1. Prawdopodobieƒstwo 10 letniego prze˝ycia po leczeniu immunosupresyjnym
w naszej grupie wynosi 81,2%
2. U ˝adnego dziecka nie nastàpi∏a transformacja w ostrà bia∏aczk´ ani zespó∏
mielodysplastyczny.
3. U jednego dziecka stwierdziliÊmy transformacj´ w nocnà napadowà hemoglobinuri´.
4. Wyniki nasze sà porównywalne z wynikami innych oÊrodków leczàcych SAA.
PIÂMIENNICTWO
1. Rokicka-Milewska R.: Nabyte niedokrwistoÊci aplastyczne u dzieci. Terapia, 1996, 2, 9-14.
2. Rokicka-Milewska R.: NiedokrwistoÊci aplastyczne. Pediatria pod redakcjà K. Kubickiej,
W. Kawalec, PZWL, Warszawa 2000, 415-425.
3. Ochocka M., Matysiak M.: NiedokrwistoÊci u dzieci. PZWL, Warszawa 2000, 113-121.
4. Pawelec K., Rokicka-Milewska R.: Nabyta niedokrwistoÊç aplastyczna. Standardy Medyczne,
2002, 5 (31) 303-307.
5. Keohane E.M.: Acquired aplastic anemia, Clin. Lab. Scin., 2004, 17, 167-171.
6. Bagby G.C., Lipton J.M., Sloand E.M. i wsp.: Marrow failure. Hematology. (ASH Education
Book) 2004, 316-336.
7. Camitta B.M.: What is the definition of cure for aplastic anemia? Acta Haematol., 2000,
103, 16-18. Review.
8. Marsh J.C.W.: Hematopoietic growth factors in the pathogenesis and for the treatment of
aplastic anemia. Sem. Hematol., 2000, 37, 81-90.
9. Young N.S.: Acquired aplastic anemia, Ann. Intern. Med., 2002, 136, 534-546.
10. Marsh J.C.W., Gordon-Smith E.C.: Treatment of aplastic anemia with antylymphocyte
globulin and cyclosporin. Int. J. Haematol., 1995, 62, 133-144.
11. Frichofen N., Rosenfeld S.J.: Immunosuppressive treatment of aplastic anemia with antythymocyte
globulin and cyclosporine. Sem. Hematol., 2000, 37, 56-68.
12. Marsh J.C.W., Ball S.E., Darbyshire P. i wsp.: Guidelines for the diagnosis and management
of acquired aplastic anaemia. Br. J. Haematol., 2003, 123, 782-801.
13. Czy˝ R., Hansz J.: Wspó∏czesne leczenie postaci ci´˝kiej niedokrwistoÊci aplastycznej. Acta
Haematol. Pol., 1999, 30, 207-214.
14. Kasznicki, M., Robak T.: Leczenie ci´˝kiej nabytej niedokrwistoÊci aplastycznej. Acta Haematol.
Pol., 1999, 30, 5-12.
15. Bacigalipo A.: Guidelines for the treatment of severe aplastic anemia. Working Party on
Severe Aplastic Anaemia (WPSAA) of the European Group of Bone Marrow Transplantation
(EBMT) Haematologica, 1994, 75, 438-444.
16. Camitta B.M., Thomos E.D., Nathan D.G. i wsp.: Severe aplastic anemia: a prospective
study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood, 1976, 48, 63-70.
17. Gluckman E., Rokicka-Milewska R., Hann I. i wsp.: Results and follow-up of a phase III
randomized study of recombinant human-granulocyte stimulating factor as support for immunosuppressive
therapy in patients with severe aplastic anemia. Br. J. Haematol., 2002, 119, 1075-
-1082.
18. Bekassy A.N., Locasciuli A., Marsh J.C.W. i wsp.: Immunosuppression with ALG and
CSA is first line treatment in children with SAA lacking an HLA identical sibling. Pediatr. Blood
Cancer., 2005, 45, 359-360.

Efekty leczenia immusupresyjnego ci´˝kiej postaci anemii aplastycznej u dzieci
19. Füehrer M., Rammpf U., Baumann I. i wsp.: Immunosuppressive therapy for aplastic anaemia
in children: a more severe disease predicts better survival. Blood, 2005, 106, 2102-2104.
20. Schrezenmeier H., Marin P., Raghavachar A. i wsp.: Relapse of aplastic anemia after immunosuppressive
treatment: a report from the European Bone Marrow Transplantation Group
SAA Working Party. Br. J. Haematol., 1993, 85, 371-377.
21. Socie G., Henry-Amar M., Bacigalupo A. i wsp.: Malignant tumors occurring after treatment
of aplastic anemia: a report from the European Bone Marrow Transplantation Group
SAA Working Party. N. Engl. J. Med., 1993, 329, 1152-1157.
22. Kurre P., Johnson F., Deeg H.J.: Diagnosis and treatment of children with aplastic anemia.
Pediatr. Blood Cancer, 2005, 45, 771-780.
Katarzyna Pawelec
Katedra i Klinika Pediatrii
Hematologii i Onkologii AM
SPDSK ul Marsza∏kowska 24,
00-576 Warszawa
tel. 022 522 74 38,
e-mail: katpawelec@poczta.onet.pl
839

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Dorota Wójcik 1 , Ewa Barg 2 , Ewa Niedzielska 1 , Adrian Doroszko 1 ,
Krzysztof Ka∏wak 1 , Wojciech Pietras 1
ANALIZA WYBRANYCH CZYNNIKÓW RYZYKA
ZAHAMOWANIA TEMPA WZRASTANIA U DZIECI
PO PRZESZCZEPIE KOMÓREK HEMATOPOETYCZNYCH
Klinika Transplantacji Szpiku,
Onkologii i Hematologii Dzieci´cej AM
we Wroc∏awiu1 Kierownik: prof. dr hab. med. A. Chybicka
Klinika Endokrynologii
Wieku Rozwojowego AM we Wroc∏awiu2 Kierownik: dr hab. med. A. Noczyƒska
Streszczenie. Zwi´kszenie odsetka wyleczeƒ u pacjentów poddanych procedurze przeszczepowej
niesie ze sobà koniecznoÊç wczesnej obserwacji w kierunku wystàpienia powik∏aƒ endokrynologicznych.
Celem pracy by∏a ocena wp∏ywu napromieniania oÊrodkowego uk∏adu nerwowego oraz chemioterapii
wysokodawkowej na wyst´powanie zaburzeƒ wzrastania.
Materia∏ i metody: grup´ badanà tworzy∏o 30 dzieci (19 dziewczynek, 11 ch∏opców) od 2
do 20 lat po autotransplantacji (N=9) i allotransplantacji (N=21). Przeszczep poprzedzono
wysokodawkowanà chemioterapià, najcz´Êciej stosowano: Busulfan/Melfalan (8) oraz
Cyklofosfamid/Busulfan/Etopozyd (6). Napromieniano oÊrodkowy uk∏ad nerwowy: 10
dzieci – 18 Gy, 4 – 24 Gy, 2 – napromienienie ca∏ego cia∏a – 12 Gy.
Oceniano funkcj´ tarczycy, wykonano testy stymulacji wyrzutu hormonu wzrostu. Wiek kostny
okreÊlono na podstawie zdj´cia radiologicznego nadgarstka. Stan od˝ywienia dzieci oceniono
przed oraz po przeszczepie. Stopieƒ od˝ywienia diagnozowano wykorzystujàc wskaênik
WLI (weight-for-length index) oraz BMI (body mass index) wyra˝ony w centylach.
Wyniki. 1. Wykazano wp∏yw cyklofosfamidu na zmniejszenie tempa wzrastania u dzieci po
przeszczepie (n=28;p=0,046; r=0,4). 2. Stosowanie busulfanu mia∏o znamienny wp∏yw na
ujawnienie si´ dysfunkcji gonad (n=28; p=0,0184; r=0,45). 3. Wp∏yw napromieniania
oÊrodkowego uk∏adu nerwowego na zahamowanie tempa wzrastania by∏ wyraêniejszy ni˝
stosowanej chemioterapii (n=28; p=0,0044). 4. Z∏y stan od˝ywienia dziecka oceniony
w oparciu o wskaênik WLI w okresie poprzedzajàcym przeszczep jest czynnikiem ryzyka
wystàpienia niedoboru wzrostu (n=26; p=

842
Dorota Wójcik i wsp.
ANALYSIS OF SOME RISK FACTORS FOR ABNORMAL GROWTH
VELOCITY IN CHILDREN TREATED WITH HAEMATOPOETIC
STEM CELL TRANSPLANTATION
Abstract. Background: late effects following haematopoietic stem cell transplantation occur
both in children and adults. Endocrine impairment may cause abnormal growth velocity
and impaired growth in children.
Objective: to assess the influence of preparative regimen-high dose chemotherapy and/or
cranial irradiation as risk factors for growth impairment.
Material and methods: 30 children underwent haematopoetic stem cell transplantation (19
girls, 11 boys) aged 2-20 years, with autologous (N=9) or allogeneic (N=21) maneuver. 14
children received cranial irradiation prior to grafting: 18 Gy (N=10) and 24 Gy (N=4),
high doses chemotherapy included Busulfan/Melphalan (N=6), Cyclophosphamide/ Busulfan/
Etoposide (N=6) and total body irradiation with 12 Gy (N=2).
Thyroid function was evaluated prior to and after grafting. Growth hormone secretion with
standard provocative test were analyzed. Bone age was estimated.
State of nutrition 12 to 5 months before and after transplantation, WLI (weight-for-length
index) and BMI (body mass index) were evaluated. Abnormal growth velocity denotes decrease
≥1 SD.
Results: 1. Cyclophosphamide statistically significantly blunted growth velocity
(n=28;p=0,046; r=0,4). 2. Significant correlation (n=28; p=0,0184; r=0,45) was found
between abnormal gonadal function and Busulfan. 3. Cranial irradiation prior to preparative
regimen impaired growth more significantly than high dose chemotherapy (n=28;
p=0,0044). 4. Evaluated WLI determined short stature after transplantation (n=26;
p

Analiza wybranych czynników ryzyka zahamowania tempa wzrastania u dzieci po przeszczepie
Celem pracy by∏a ocena roli napromieniania OUN oraz bezpoÊredniego wp∏ywu
chemioterapii stosowanej w trakcie kondycjonowania na zahamowanie tempa wzrastania.
Krótki czas obserwacji po HSCT móg∏ jeszcze nie ujawniç niskoros∏oÊci u badanych
dzieci. Wyodr´bniono wi´c grup´ pacjentów, dla których odnotowano spadek
pozycji centylowej w zakresie zahamowania tempa wzrastania o przynajmniej jedno
odchylenie standardowe (SDS).
MATERIA¸Y I METODY
Grup´ badanà tworzy∏o 30 dzieci (19 dziewczynek i 11 ch∏opców) w wieku od 2
do 20 lat (Êrednia 11,8 lat, SD=5,13) po przeszczepie komórek hematopoetycznych
w latach 1995-2003. Autotransplantacj´ przeprowadzono w 9 przypadkach, natomiast
allotransplantacj´ u 21 dzieci (od zgodnych dawców rodzinnych – 10, od cz´Êciowo
zgodnych w HLA dawców rodzinnych – 5, zgodnych dawców niespokrewnionych – 6).
W badanej grupie rozpoznano: ostrà bia∏aczk´ mieloblastycznà (AML – Acute Myelogenus
Leukemia) – 12, ostrà bia∏aczk´ limfoblastycznà (ALL – Acute Lymphoblastic
Leukemia) – 5, przewlek∏à bia∏aczk´ szpikowà (CML – Chronic Myelogenus Leukemia)
– 4, zespo∏y mielodysplastyczne (MDS – Myelodysplastic Syndromes) – 2, ch∏oniaki
nieziarnicze (NHL – Non-Hodgkin’s Lymphoma) – 2 oraz m∏odzieƒczà bia∏aczk´
mielomonocytowà (JMML – Juvenile Myelomonocytic Leukemia), ci´˝kà postaç
anemii aplastycznej (SAA – Severe Aplastic Anemia), ci´˝ki wrodzony niedobór odpornoÊci
(SCID – Severe Combined Immunodeficiency), neuroblastom´ (NBL – Neuroblastoma),
zespó∏ hipereozynofilowy (HES – Hypereosinophilic Syndrome). Przeszczep
poprzedzono wysokodawkowanà chemioterapià o sk∏adzie zale˝nym od choroby
podstawowej. Najcz´Êciej stosowano: busulfan w po∏czeniu z melfalanem –
BU/MEL(8) oraz cyklofosfamid, busulfan i etopozyd – CY/BU/VP(6). U 10 pacjentów
przeprowadzono napromienianie OUN w dawce 18Gy oraz u 4 w dawce 24 Gy, dwoje
dzieci poddano TBI w dawce 12 Gy. U 15 dzieci zastosowano steroidoterapi´
w okresie nie krótszym ni˝ 28 dni.
Oznaczono st´˝enie TSH, fT 3, fT 4, wykonano test z TRH, IGF-1, IGFBP-3, oraz
testy stymulacyjne wyrzutu hormonu wzrostu po glukagonie. U wszystkich dzieci okre-
Êlono wiek kostny na podstawie zdj´cia radiologicznego d∏oni nie dominujàcej. U dzieci
w wieku powy˝ej 12 lat oceniano przebieg procesu dojrzewania, oznaczono st´˝enie
gonadotropin (LH, FSH), estradiolu lub testosteronu oraz test stymulacji dekapeptylem
LHRH. Do analizy procesu wzrastania pos∏u˝ono si´ wynikami badaƒ bilansowych
przed przeszczepem, a tak˝e rocznymi przyrostami wysokoÊci po HSCT (Êrednio
w okresie trzech lat). Natomiast informacje o wzroÊcie rodziców uzyskano z przeprowadzonych
badaƒ ankietowych. Stan od˝ywienia dzieci oceniano w okresie poprzedzajàcym
przeszczep (od 12 do 5 miesi´cy przed HSCT) i w czasie badania endokrynologicznego
(Êrednio 31,59 ± 20,54 miesi´cy od przeszczepu) wykorzystujàc wskaênik stanu
od˝ywienia WLI oraz indeks wzgl´dnej masy cia∏a BMI. Wskaênik WLI okreÊla nale˝nà
mas´ cia∏a w zale˝noÊci od wysokoÊci i wieku dziecka, przyjmujàc wartoÊç poni-
˝ej 90 jako punkt odci´cia (1). Wskaênik wzgl´dnej masy cia∏a BMI wyliczono wg obowiàzujàcego
wzoru; jego wartoÊç odniesiono do siatek centylowych BMI.
843

844
Dorota Wójcik i wsp.
WYNIKI
1 Wszystkie dzieci by∏y urodzone o czasie z prawid∏owà masà urodzeniowà i d∏ugoÊcià
cia∏a. Niski wzrost stwierdzono u 3 pacjentów (wzrost przed i po przeszczepie

Analiza wybranych czynników ryzyka zahamowania tempa wzrastania u dzieci po przeszczepie
3. Analiza regresji wielokrotnej dla zmiennej niezale˝nej – stosowana profilaktyczna
radioterapia oÊrodkowego uk∏adu nerwowego (CI) lub TBI oraz zmiennej zale˝nej
okreÊlajàcej spadek pozycji centylowej o co najmniej 1 SD wykaza∏a istotnà statystycznie
dodatnià korelacj´ (N=28, p=0,0044). Wp∏yw napromieniania OUN by∏
wyraêniejszy ni˝ stosowanej chemioterapii (korelacje czàstkowe: dla CI=0,6; dla cyklofosfamidu=0,4).
Nie odnotowano zale˝noÊci pomi´dzy dawkà radioterapii OUN
a stopniem zahamowania procesu wzrastania u dzieci po HSCT.
4. Testy wyrzutu hormonu wzrostu po glukagonie przeprowadzono u osiemnastu
pacjentów, stwierdzajàc u trzech somatotropinowà niedoczynnoÊç przysadki. U tych
dzieci odnotowano tak˝e opóênienie wieku kostnego Êrednio o 22 miesiàce w stosunku
do wieku kalendarzowego, a wzrost w czasie badania endokrynologicznego kszta∏towa∏
u nich si´ poni˝ej 3 centyla.
Nie potwierdzono istnienia korelacji pomi´dzy obni˝eniem wartoÊci hormonu wzrostu
w testach stymulacyjnych, a zahamowaniem tempa wzrastania w badanej grupie. Analiza
zaburzeƒ wzrastania w stosunku do wartoÊci IGF-1 i IGFBP-3 wykaza∏a istnienie
korelacji, ale bez istotnoÊci statystycznej (N=26, R=0,31 – dla IGF-1; N=27, R=0, 16
– dla IGFBP-3).
5. Potwierdzono istnienie znamiennej korelacji mi´dzy wiekiem pacjenta poddanego
procedurze przeszczepowej, a stopniem nasilenia zaburzeƒ wzrastania (p=0,000;
r=0,92). Steroidoterapia stosowana w okresie powy˝ej 28 dni oraz czas od jej zakoƒczenia
(Êrednio 84 miesiàce) mia∏y wyraêny wp∏yw (odpowiednio N=26, p=0,0002,
r=0,37 oraz N=28, p=0,0000) na stopieƒ zahamowania tempa wzrastania
6. Z∏y stan od˝ywienia dziecka w okresie poprzedzajàcym przeszczep, wyra˝ony
poprzez wskaênik WLI, jest kolejnym czynnikiem ryzyka wystàpienia niedoboru
wzrostu (N=26, r=0,28, p=0,0000), dla BMI zale˝noÊç powy˝sza nie uzyska∏a w naszej
analizie istotnoÊci statystycznej.
DYSKUSJA
SpoÊród analizowanych cytostatyków tylko w przypadku stosowania cyklofosfamidu
wykazano istotny statystycznie wp∏yw na zahamowanie tempa wzrastania o co
najmniej 1 SDS. Nale˝y on bowiem do grupy cytostatyków, które powodujà zmniejszenie
wàtrobowej produkcji IGF-1 i przez to zaburzajà prawid∏owe funkcjonowanie
osi podwzgórze – przysadka – IGF-1 – chrzàstka wzrostowa. JednoczeÊnie nie potwierdzono
w badaniach wp∏ywu innego z grupy leków alkilujàcych – busulfanu, który
wed∏ug niektórych doniesieƒ równie˝ powoduje niedobór wzrostu u dzieci po
HSCT (2).
Jednym z najcz´Êciej stosowanych cytostatyków w trakcie kondycjonowania by∏
busulfan dla którego udowodniono znamienny wp∏yw jedynie na ujawnienie si´ dysfunkcji
gonad. W badanej grupie u siedmiu pacjentów stwierdzono podwy˝szone
st´˝enie gonadotropin i obni˝one st´˝enie estradiolu lub testosteronu, co Êwiadczy
o zaburzeniu procesu dojrzewania. Prawid∏owe st´˝enie hormonów tarczycy i hormonów
p∏ciowych jest niezb´dne równie˝ dla prawid∏owego wzrastania ze wzgl´du
na ich bezpoÊrednie oddzia∏ywanie na chrzàstk´ wzrostowà. W przypadku naszej
grupy pacjentów zale˝noÊci te mog∏y jednak nie wykazaç istotnoÊci statystycznej ze
845

846
Dorota Wójcik i wsp.
wzgl´du na zbyt ma∏à liczebnoÊç, du˝e zró˝nicowanie podstawowych jednostek chorobowych
i niejednolite protoko∏y lecznicze obejmujàce ró˝ne grupy cytostatyków
i ich st´˝enia.
Przeprowadzone badania potwierdzajà doniesienia Cohena i wsp. o znamiennym
wp∏ywie napromieniania OUN na wystàpienie zaburzeƒ wzrastania poprzez uszkodzenie
rejonu podwzgórzowo – przysadkowego z niedoczynnoÊcià przysadki w zakresie
hormonu wzrostu (3). W przeprowadzonych badaniach odnotowano obni˝enie pozycji
centylowej po przeszczepie u pi´ciu z dziesi´ciu dzieci napromienianych dawkà 18
Gy i odpowiednio u dwóch pacjentów z czterech poddanych profilaktycznej radioterapii
w zakresie 24 Gy. Badania wykaza∏y jednoznacznie, ˝e profilaktyczna radioterapia
wyraêniej ni˝ stosowana chemioterapia wysokodawkowana oddzia∏uje na spadek pozycji
centylowej w okresie poprzeszczepowym. Pomimo krótkiego czasu obserwacji po
HSCT niskoros∏oÊç o etiologii somatotropinowej niedoczynnoÊci przysadki rozpoznano
a˝ w trzech przypadkach. Potwierdza to obserwacje, ˝e w wyniku napromieniania
OUN najwczeÊniej i najwyraêniej dochodzi do zaburzeƒ wydzielania hormonu wzrostu
(4). Obecnie uwa˝a si´, ˝e wdro˝enie terapii hormonem wzrostu nie zwi´ksza ryzyka
nawrotów choroby lub wystàpienia wtórnych nowotworów a uzyskuje si´ znacznà
popraw´ procesu wzrastania (5). Pozostaje jednak nadal problem wczesnej i skutecznej
diagnostyki zahamowania wzrastania u dzieci po HSCT i leczeniu nowotworowym.
Wskazania do leczenia hormonem wzrostu w grupie pacjentów po leczeniu hematologiczno
– onkologicznym nie sà do tej pory ujednolicone. Szczególnej obserwacji
i diagnostyki wymagajà pacjenci, u których niski wzrost jest stwierdzany ju˝ przed
rozpocz´ciem chemioterapii i/lub radioterapii, poniewa˝ istnieje zwi´kszone ryzyko
zahamowania wzrastania po przeszczepie (6). W naszych badaniach równie˝ zauwa˝yliÊmy
wi´kszy spadek pozycji centylowej po HSCT w grupie dzieci u których wzrost
przed przeszczepem mieÊci∏ si´ poni˝ej 10 centyla.
Uzyskane wyniki nie potwierdzi∏y korelacji mi´dzy obni˝eniem wartoÊci GH,
a zahamowaniem tempa wzrastania po przeszczepie. Ma∏a wartoÊç predykcyjna testów
stymulacyjnych w wy˝ej wymienionej grupie sk∏ania do poszukiwania bardziej
swoistego parametru dla oceny zaburzeƒ wzrastania, w celu ich szybkiej diagnostyki
i wczesnego podj´cia leczenia, jeszcze przed ujawnieniem si´ niskoros∏oÊci.
Insulinopodobny czynnik wzrostowy pierwszy (IGF-1) i jego bia∏ko noÊnikowe
(IGFBP-3) równie˝ wydajà si´ nie byç swoistymi markerami niedoboru wzrostu u dzieci
po HSCT, w odró˝nieniu od ich du˝ej wartoÊci w diagnostyce i monitorowaniu leczenia
u pacjentów z idiopatycznà somatotropinowà niedoczynnoÊcià przysadki (7).
W grupie dzieci po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych bardziej
czu∏ym parametrem okreÊlajàcym wczesne obni˝enie pozycji centylowej jest przede
wszystkim wartoÊç IGF-1. Obni˝ony poziom IGF-1 obserwuje si´ u prawie 70% dzieci
leczonych z powodu bia∏aczek, ch∏oniaków, ze wzgl´du na oddzia∏ywanie licznych
cytostatyków (w badaniach potwierdzono jedynie zale˝noÊç statystycznà dla cyklofosfamidu)
na wytwarzanie IGF-1 w wàtrobie oraz jego powinowactwo do chrzàstki
wzrostowej.
Badania potwierdzi∏y, ˝e wiek pacjenta podczas HSCT jest istotnym czynnikiem
ryzyka zaburzeƒ wzrastania (8). U m∏odszych dzieci poddanych procedurze przeszczepowej
wykazano znamiennie cz´stsze zahamowanie tempa wzrastania z wyraêniejszym
obni˝eniem pozycji centylowej, szczególnie u pacjentów, którzy nie ukoƒczyli 6

Analiza wybranych czynników ryzyka zahamowania tempa wzrastania u dzieci po przeszczepie
roku ˝ycia. StwierdziliÊmy równie˝ supresyjne dzia∏anie steroidoterapii na wzrastanie,
ulegajàce eskalacji w miar´ wyd∏u˝ania okresu obserwacji (9). Nale˝y jednak pami´taç,
˝e odstawienie wysokich dawek sterydów cz´sto przyspiesza normalizacj´ procesu
wzrastania. Istotna jest tak˝e ocena stopnia od˝ywienia dzieci w okresie poprzedzajàcym
przeszczep, która mo˝e byç wyra˝ona wskaênikiem WLI. Nale˝y zwróciç uwag´
na nieprawid∏owy stan od˝ywienia u dzieci, który stanowi dodatkowy czynnik mogàcy
przyczyniç si´ do wczesnego ujawnienia si´ zaburzeƒ wzrastania, przy czym interpretacja
wartoÊci BMI w porównaniu do wskaênika WLI wydaje si´ byç mniej przydatnym
parametrem w stratyfikacji ryzyka wystàpienia zaburzeƒ wzrastania (10).
Dodatkowo niekorzystnie na stopieƒ od˝ywienia wp∏ywa zmniejszenie st´˝enia GH
i utrata jego lipolitycznego dzia∏ania oraz stosowanie steroidoterapii z jej wp∏ywem nasilajàcym
obni˝enie wydzielania hormonu wzrostu i nadmiernym rozwojem tkanki
t∏uszczowej.
WNIOSKI
Dzieci po przeszczepie komórek hematopoetycznych nale˝y objàç wczesnà opiekà
endokrynologicznà ze wzgl´du na du˝e ryzyko wystàpienia zaburzeƒ wzrastania.
Ocena tego procesu u pacjentów po HSCT jest szczególnie trudna bioràc po uwag´
niejednorodnoÊç schorzeƒ podstawowych, protoko∏ów leczniczych i zró˝nicowanie
wiekowe badanej grupy, i z tego wzgl´du wymaga wprowadzenia ujednoliconego schematu
post´powania.
PIÂMIENNICTWO
1. Boles∏aw Górnicki [W:] Choroby uk∏adu wewnàtrzwydzielniczego; Boles∏aw Górnicki (red.),
Barbara D´biec (red.), Jan Baszczyƒski (red.) [W:]. PZWL, Pediatria. Tom 1, rok wydania: 2002,
Wydanie II.
2. Cohen A., van-Lint M.T., Uderzo C., Rovelli A., Lavagetto A., Vitale V., Locasciulli A., Bacigalupo
A., Romano C.: Growth in patients after allogenic bone marrow transplant for hematological
diseases in childhood. BMT (1995), 15, 343-348.
3. Cohen A., Rovelli A., Bakker B., Uderzo C., van Lint M.T., Esperou H., Gaiero A., Leiper
A.D., Dopfer R., Cahn J.Y., Merlo F., Kolb H.J., Socie G.: Final Height of patients who underwent
bone marrow transplantation for hematological disorders during childchood:a study by
the Working Party for Late Effects -EBMT Blood, 1999, 93, 12 (June 15), 4109-4115.
4. Cohen A., van-Lint M.T., Uderzo C., Rovelli A., Lavagetto A., Vitale V., Morchio A., Locasciulli
A., Bacigalupo A. Romano C.: Growth in patients after allogenic bone marrow transplant
for hematological diseases in childhood. BMT 1995, 15, 343-348.
5. Leiper A.: Growth hormone deficiency in children treated for leukaemia. Acta Pediatr.,
1995, 411 (Suppl.), 41-44.
6. Wallace H.: Late endocrine effects of cancer treatment in childhood. Colwood House Medical
Publications (UK) Ltd. 1994.
7. Cicognani A., Cacciari E., Pession A., Pasini A., De Iasio R., Gennari M., Alvisi P., Pirazzoli
P.: Insulin – like Growth factor-I(IGFI)and IGF-binding proteine – 3
(IGFBP-3) concentrations compared to stimulated growth hormone (GH) in the evaluation of
children treated for malignancy. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 1999, 12(5), 629-638.
847

848
Dorota Wójcik i wsp.
8. Shinagawa T., Tomita Y., Ishiguro H., Matsumoto M., Shimizu T., Yasuda Y., Hattori K.,
Kubota C., Yabe M., Kato S., Shinohara O.: Final height and growth hormone secretion after
bone marrow transplantation in children. Endocr. J., 2001, 48(2), 133-138.
9. Sanders J.E., Pritchard S., Mahoney P.: Growth and development following bone marrow
transplantation for leukemia. Blood, 1986, 68, 1129-1135.
10. Willi S.M., Cooke K., Goldwein J., August C.S., Olshan J.S., Moshang T.: Growth in children
after bone marrow transplantation for advanced neuroblastoma compared with growth
after transplantation for leukaemia or aplastic anaemia. Journal of Pediatics, 1992, 120, 726-
-732.
Dorota Wójcik
Klinika Transplantacji Szpiku,
Onkologii i Hematologii Dzieci´cej AM
ul. Bujwida 44, 50-345 Wroc∏aw

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Stefan Popadiuk 1 , Joanna Renke 1 , Micha∏ Woêniak 2 , Maria Korzon 1
POZIOM STRESU OKSYDACYJNEGO
NA PODSTAWIE ANALIZY UTLENIANIA BIA¸EK OSOCZA
ORAZ AKTYWNOÂå ENZYMATYCZNEJ BARIERY
ANTYOKSYDACYJNEJ U DZIECI
PO LECZENIU CHORÓB NOWOTWOROWYCH
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej1 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Korzon
Katedra i Zak∏ad Chemii Medycznej
Akademii Medycznej w Gdaƒsku2 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Woêniak
Streszczenie. Reaktywne formy tlenu, zapoczàtkowujàce reakcje wolnorodnikowe, mogà
byç zaanga˝owane w procesie karcinogenezy. Wykazano, ˝e poziom stresu oksydacyjnego
jest znamiennie podwy˝szony u dzieci z chorobami nowotworowymi, a bariera antyoksydacyjna
wykazuje ró˝norodne dysfunkcje, prowadzàce do nieadekwatnej kontroli reakcji wolnorodnikowych.
Grupy karbonylowe bia∏ek osocza sà uznanym, ca∏oÊciowym wskaênikiem
stresu oksydacyjnego i reakcji wolnorodnikowych przebiegajàcych w danym Êrodowisku. Peroksydaza
glutationowa (GPx) i dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) sà podstawowymi elementami
enzymatycznej bariery antyoksydacyjnej u cz∏owieka.
Celem pracy by∏o zbadanie zawartoÊci grup karbonylowych w bia∏kach osocza oraz pomiar
aktywnoÊci GPx i SOD w erytrocytach u dzieci po leczeniu chorób nowotworowych.
Pacjenci: zbadano 60 dzieci, które ukoƒczy∏y leczenie choroby nowotworowej co najmniej
przed rokiem oraz 61 dzieci zdrowych w wieku od 6 do 16 lat. Grupy rozpoznaƒ leczonych
schorzeƒ onkologicznych przedstawia∏y si´ nast´pujàco; z∏oÊliwe rozrosty uk∏adu krwiotwórczego
– 8, z∏oÊliwe guzy koÊci – 23, z∏oÊliwe guzy mózgu – 8, z∏oÊliwe guzy germinalne – 10,
z∏oÊliwe guzy tkanek mi´kkich – 4, nerczak zarodkowy – 4 i inne nowotwory z∏oÊliwe – 3.
Wyniki: 1) zawartoÊç grup karbonylowych w bia∏kach osocza u dzieci po leczeniu choroby
nowotworowej by∏a znamiennie podwy˝szona (0,98 ± 0,31 vs 0,86 ± 0,19 nmol /mg bia∏ka,
p

850
Stefan Popadiuk i wsp.
S∏owa kluczowe: choroba nowotworowa u dzieci po leczeniu, peroksydacja bia∏ek, bariera
antyoksydacyjna
PLASMA PROTEIN PEROXIDATION AS A MARKER
OF OXIDATIVE STRESS INTENSITY AND ANTIOXIDANT BARRIER
ACTIVITY IN CHILDREN WHO HAVE COMPLETED TREATMENT
FOR NEOPLASTIC DISEASES
Abstract. Reactive oxygen species are engaged in the process of carcinogenesis. It was found
that oxidative stress level is significantly elevated in children with neoplasms. Moreover,
their antioxidant barrier is deficient and does not control free radical reactions. Protein
carbonyl groups are a well known marker of oxidative stress in organism. Glutathione peroxidase
(GPx) and superoxide dismuthase (SOD) are the most important components of
enzymatic antioxidant barrier in humans.
The aim of the study was to analyze the protein carbonyl groups’ content in plasma and evaluation
of erythrocyte GPx and SOD activity in children who have completed the oncological
treatment.
Patients: 60 children, aged from 6 to 16 years, who have completed the treatment at least
a year before they were examined together with a group of 61 healthy children of 6 to 16
years of age. The diagnosis was as follows: leukemias and lymphomas – 8, malignant bone
tumours – 23, malignant brain tumours – 8, malignant germinal tumours – 10, malignant
soft tissue tumours – 4, nephroblasoma – 4, other neoplasms – 3 cases.
Results showed the statistically important elevation of protein carbonyl groups content in
children after neoplastic diseases (0,98 ± 0,31 vs 0,86 ± 0,19 nmol/mg of protein, p

Poziom stresu oksydacyjnego na podstawie analizy utleniania bia∏ek osocza
antyoksydacyjnà. Jej z∏o˝ony sk∏ad tworzà enzymy rozk∏adajàce reaktywne formy tlenu.
Najwa˝niejsze z nich to dysmutaza ponadtlenkowa, peroksydaza glutationowa
i katalaza. Poza enzymami zalicza si´ tutaj równie˝ bia∏ka, których rolà jest mi´dzy innymi
wiàzanie istotnych dla reakcji wolnorodnikowych jonów metali przejÊciowych,
takich jak ˝elazo, miedê oraz ca∏à grup´ przeciwutleniaczy nieenzymatycznych (5).
Oceny wolnorodnikowego uszkodzenia bia∏ek dokonywaç mo˝na na wiele sposobów;
mi´dzy innymi oznaczajàc zawartoÊç grup karbonylowych w bia∏kach osocza. Jest to
uznany wskaênik stresu oksydacyjnego i reakcji wolnorodnikowych przebiegajàcych
w danym Êrodowisku (6). Peroksydaza glutationowa (GPx) i dysmutaza ponadtlenkowa
(SOD) sà podstawowymi elementami enzymatycznej bariery antyoksydacyjnej
u cz∏owieka (5). ¸àczna ocena wskaênika wolnorodnikowego uszkodzenia bia∏ek i najbardziej
aktywnych enzymów bariery antyoksydacyjnej pozwala na pe∏niejszà analiz´
równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej ustroju. Analizy naukowe wykaza∏y, ˝e
ze wzgl´du na swoje w∏aÊciwoÊci reaktywne formy tlenu mogà byç zaanga˝owane
w procesie karcinogenezy. Istniejà doniesienia o wzroÊcie wolnorodnikowych uszkodzeƒ
makromoleku∏ u doros∏ych i dzieci z chorobà nowotworowà. Wiadomo równie˝,
i˝ samo leczenie nowotworu mo˝e byç przyczynà zaburzenia równowagi prooksydacyjno
– antyoksydacyjnej ustroju. Wykazano, ˝e bariera antyoksydacyjna pacjentów cierpiàcych
na chorob´ nowotworowà wykazuje ró˝norodne dysfunkcje, prowadzàce do
nieadekwatnej kontroli reakcji wolnorodnikowych (2, 7, 8, 9). Wspó∏czesne leczenie
onkologiczne pozwala na osiàgni´cie znacznie wy˝szego odsetka prze˝yç ni˝ w latach
ubieg∏ych. Z drugiej strony jest ono coraz bardziej intensywne i wià˝e si´ z obcià˝eniem
pacjenta licznymi powik∏aniami. Du˝a ich cz´Êç jest znana, zaÊ ryzyko wystàpienia
przewidywalne. Wydaje si´ jednak, ˝e zaburzenia dotyczà wielu uk∏adów i problem
wymaga dalszych badaƒ. W obecnej pracy przeanalizowano stan równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej
ustroju dzieci po intensywnym leczeniu chemioterapià i radioterapià.
CEL PRACY
Ustalenie, czy u pacjentów w wieku rozwojowym, którzy zakoƒczyli leczenie
z powodu choroby nowotworowej dochodzi do odtworzenia równowagi pomi´dzy reakcjami
oksydacji a barierà antyoksydacyjnà. Dokonano tego poprzez zbadanie zawartoÊci
grup karbonylowych w bia∏kach osocza oraz pomiar aktywnoÊci GPx i SOD
w erytrocytach u dzieci po leczeniu chorób nowotworowych.
MATERIA¸ I METODY
Zbadano grup´ 60 dzieci, które ukoƒczy∏y leczenie choroby nowotworowej co
najmniej przed rokiem oraz 61 dzieci zdrowych w wieku od 6 do 16 lat. Grupy rozpoznaƒ
leczonych schorzeƒ onkologicznych przedstawia∏y si´ nast´pujàco; z∏oÊliwe rozrosty
uk∏adu krwiotwórczego – 8, z∏oÊliwe guzy koÊci – 23, z∏oÊliwe guzy mózgu – 8,
z∏oÊliwe guzy germinalne – 10, z∏oÊliwe guzy tkanek mi´kkich – 4, nerczak zarodkowy
– 4 i inne nowotwory z∏oÊliwe – 3. Pomiar zawartoÊci grup karbonylowych wykonano
z wykorzystaniem metody Levine’a. Korzystano z krwi pobieranej do badaƒ laborato-
851

852
Stefan Popadiuk i wsp.
ryjnych. Krew odwirowywano przy 200 obrotach na minut´ przez 2 minut. Znad krwinek
zbierano osocze bogatop∏ytkowe. Pobierano 100 µl osocza. Przez 60 minut inkubowano
100 µl osocza ze 100 µl 20 mM roztworu 2,4-dwunitrofenylohydrazyny
(DNPH). Nast´pnie bia∏ko by∏o wytràcane z roztworu z u˝yciem 20% kwasu trójchlorooctowego.
Po trzykrotnym przep∏ukaniu mieszaninà etanolu i octanu etylowego
osad rozpuszczano w 1 ml 6M roztworu chlorowodorku guanidyny, w temperaturze 60°C.
ZawartoÊç grup karbonylowych oznaczano spektrofotometrycznie wobec próby Êlepej,
przy d∏ugoÊci fali 360 nm. Ka˝da próbka by∏a badana dwukrotnie, a zawartoÊç karbonyli
by∏a wyra˝ana w nmol/mg bia∏ka. AktywnoÊç dysmutazy ponadtlenkowej (SOD)
okreÊlana by∏a za pomocà metody, w której SOD hamuje wytwarzanie czerwonego
barwnika fromazanowego w reakcji anionorodnika ponadtlenkowego z chlorkiem
2-(4-jodofenylo)-3-(4-nitrofenolo)-5-fenylotetrazolium. Do tego oznaczenia u˝ywana
by∏a krew heparynizowana, po czterokrotnym p∏ukaniu erytrocytów w roztworze soli
izotonicznej. AktywnoÊç peroksydazy glutationowej (GPx) okreÊlana by∏a za pomocà
metody typu Paglia i Valentine. GPx katalizuje oksydacj´ glutationu przez wodoronadtlenek
kumenu. W obecnoÊci reduktazy glutationu i NADPH oksydowany glutation
jest natychmiast przekszta∏cany w form´ zredukowanà. Spadek absorbancji mierzono
na fali 340 nm. W tej metodzie u˝ywano próbek krwi heparynizowanej. Jako
rozcieƒczalnik by∏ u˝ywany odczynnik Drabkina, dezaktywujàcy inne peroksydazy.
Badania uzyska∏y akceptacj´ Lokalnej Komisji Etyki Badaƒ Naukowych Akademii
Medycznej w Gdaƒsku. Analiza statystyczna przeprowadzona by∏a z wykorzystaniem
programu Statistica for Windows, wersja 6.
WYNIKI
Stwierdzono, ˝e zawartoÊç grup karbonylowych w bia∏kach osocza u dzieci po leczeniu
choroby nowotworowej by∏a znamiennie podwy˝szona w porównaniu z grupà
kontrolnà (0,98 ± 0,31 vs 0,86 ± 0,19 nmol /mg bia∏ka, p

Poziom stresu oksydacyjnego na podstawie analizy utleniania bia∏ek osocza
stycznie znamiennie wy˝sza ni˝ w grupie zdrowej populacji mo˝na wysnuç wniosek, i˝
nadmierna produkcja RFT utrzymuje si´. Innym mo˝liwym wyt∏umaczeniem zaistnia-
∏ego stanu jest zbyt ma∏a aktywnoÊç enzymów proteolitycznych, a wi´c kumulacja
oksydacyjnie zmodyfikowanych bia∏ek, podobnie jak dzieje si´ to w procesie starzenia
organizmu (4). Problem wymaga dalszych badaƒ. Wydaje si´, ˝e poziom grup karbonylowych
mo˝e ulec normalizacji w przysz∏oÊci, dlatego zaplanowano badania monitorujàce
ten parametr w kolejnych latach od zakoƒczenia leczenia nowotworu. Obni-
˝enie aktywnoÊci GPx po zakoƒczeniu leczenia mo˝e byç zwiàzane z wyczerpaniem rezerw
selenu w ustroju. Podobnie, problem ten nie by∏ poruszany w dost´pnej literaturze.
Wydaje si´, ˝e cenne b´dzie poszerzenie badaƒ diagnostycznych o analiz´ poziomu
tego pierwiastka w ustroju dzieci po chemioterapii i radioterapii. Badania w∏asne
aktywnoÊci dysmutazy ponadtenkowej u dzieci (13) oraz informacje uzyskane z literatury
pozwoli∏y na poczynienie obserwacji, i˝ enzym ten u dzieci mo˝e podlegaç innym
regulacjom ni˝ u osób doros∏ych (14). W przewlek∏ym stanie zapalnym, kiedy aktywnoÊç
SOD maleje u doros∏ych, u dzieci najcz´Êciej roÊnie. W chorobie nowotworowej
u doros∏ych bardzo cz´sto dochodzi do obni˝enia aktywnoÊci SOD (Cu Zn-SOD), zaÊ
regu∏à jest obni˝enie aktywnoÊci Mn-SOD, czyli mitochondrialnej formy dysmutazy
ponadtlenkowej (15, 16). W prezentowanej pracy nie stwierdzono ró˝nicy w aktywno-
Êci SOD u chorych w porównaniu z grupà kontrolnà. Problem wymaga dalszych badaƒ
w kolejnych latach od zakoƒczenia leczenia.
WNIOSKI
U dzieci po leczeniu choroby nowotworowej, wyst´pujà cechy dysfunkcji enzymatycznej
bariery antyoksydacyjnej oraz wzrost aktywnoÊci reakcji wolnorodnikowych
w ustroju.
PIÂMIENNICTWO
1. Halliwell B., Gutteridge J.M.: Free radicals in Biology and Medicine. Oxford University
Press, Clarendon, London, 1985, 58-88.
2. Skrzydlewska E., Sulkowska M., Koda M., Sulkowski S.: Proteolytic-antiproteolytic balance
and its regulation in carcinogenesis. World J. Gastroenterol, 2005, 11, 1252-1266.
3. Jurgowiak M., Bia∏kowski K., Oliƒski R.: Reaktywne formy tlenu w regulacji ekspresji genów.
Post´py Biochem., 1996, 42, 6-13.
4. Oliƒski R., Jurgowiak M.: Rola reaktywnych form tlenu w procesach mutagenezy i karcynogenezy.
Post´py Biochem., 1999, 45, 50-58.
5. Rice-Evans C., Miller J.: Total antioxidant status in plasma body fluids. Methods Enzymology,
1994, 234, 279-293.
6. Levine R.L., Wehr N., Williams J.A., Stadtman E.R., Shacter E.: Detarmination of Carbonyl
Content in Oxidized Proteins. Methods Mol. Biol., 2000, 99, 15-24.
7. Popadiuk S., Korzon M., Renke J., Woêniak M.: Carbonyl groups content on the basis of
protein peroxidation analysis with total antioxidant status in blood of children with cancers.
Wiad. Lek., 1998, 51 Suppl. 4, 107-112.
8. Sander C.S., Chang H., Hamm F., Elsner P., Thiele J.J.: Role of oxidative stress and the antioxidant
network in cutaneous carcinogenesis. Int. J. Dermatol., 2004, 43, 326-335.
853

854
Stefan Popadiuk i wsp.
9. Policastro L., Molinari B., Larcher F., Blanco P., Odhajcer O.L., Costa C.S., Rojas P., Duran
H.: Imbalance of antioxidant enzymes in tumor cells and inhibition of proliferation and
malignant features by scavenging hydrogen peroxide. Mol. Carcinog., 2004, 39, 103-113.
10. Arikan S., Akcay T., Konukoglu D., Obek C., Kural A.R.: The relationship between antioxidant
enzymes and bladder cancer. Neoplasma, 2005, 52, 314-317.
11. Senturker S., Karahalil B., Inal M., Yilmaz H., Muslumanoglu H., Ggedikoglu G., Dizdaroglu
M.: Oxidative DNA base damage and antioxidant enzyme levels in childhood acute lymphoblastic
leukemia. FEBSLett., 1997, 27, 286-290.
12. Szuster-Ciesielska A., Hryciuk-Umer E., Stepulak A., Kupisz K., Kandefer-Szerszen M.:
Reactive oxygen species production by blood neutrophils of patients with laryngeal carcinoma
and antioxidative enzyme activity in their blood. Acta Oncol., 2004, 43, 252-258.
13. Renke J., Szlagatys-Sidorkiewicz A., Popadiuk S., Korzon M., Szumera M., Woêniak M.:
Dysmutaza ponadtlenkowa u dzieci z m∏odzieƒczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Med.
Wieku Rozwojow., 2005, 9, 205-212.
14. Imadaya A., Terasawa K., Tosa H., Okamoto M., Toriizuka K.: Erythrocyte antioxidant
enzymes are reduced in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1988, 15, 1628-1631.
15. MacMillan-Crow L.A., Cruthirds D.L.: Invited review: manganese superoxide dismutase
in disease. Free Radic. Res., 2001, 34, 325-336.
16. Oberley L.W., Oberley T.D.: Role of antioxidant enzymes in cell immortalisation and
transformation. Mol. Cell. Biochem., 1988, 147-153.
Stefan Popadiuk
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Gdaƒsku
ul. Nowe Ogrody 1-6
80-803 Gdaƒsk
tel./fax 302 25 91
e-mail: step@amg.gda.pl

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Stefan Popadiuk 1 , Joanna Renke 1 ,
Micha∏ Woêniak 2 , Maria Korzon 1
CZY CHEMIOTERAPIA I RADIOTERAPIA
MA WP¸YW NA POZIOM STRESU OKSYDACYJNEGO
U DZIECI ZE Z¸OÂLIWYMI GUZAMI KOÂCI?
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej1 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Korzon
Katedra i Zak∏ad Chemii Medycznej
Akademii Medycznej
w Gdaƒsku2 Kierownik: prof. dr hab. med. M. Woêniak
Streszczenie. Reaktywne formy tlenu mogà uczestniczyç w inicjacji, promocji oraz progresji
chorób nowotworowych. Radioterapia, stosowana w leczeniu chorób nowotworowych,
nale˝y do silnych egzogennych êróde∏ reaktywnych form tlenu. Chemioterapia zawierajàca
m.in. antracykliny jest tak˝e êród∏em reaktywnych form tlenu. Grupy karbonylowe
bia∏ek osocza sà uznanym markerem peroksydacji bia∏ek przebiegajàcej w danym
Êrodowisku.
Celem pracy by∏a ocena peroksydacji bia∏ek osocza u dzieci ze z∏oÊliwymi guzami koÊci,
u których w trakcie leczenia zastosowano chemioterapi´ i radioterapi´ lub tylko chemioterapi´
z antracyklinami.
Pacjenci i metoda: zbadano grup´ 55 dzieci w wieku od 6 do 18 lat ze z∏oÊliwymi nowotworami
koÊci; osteosarcoma (n=35), mi´sak Ewinga (n=20). 30 dzieci badano przed rozpocz´ciem
leczenia, a 19 po chemioterapii wielolekowej z antracyklinami (program EORTC)
oraz 13 po chemioterapii wielolekowej z antracyklinami i radioterapii w dawce 45-55 Gy
(program EICESS 92). Pomiar zawartoÊci grup karbonylowych w bia∏kach osocza wykonano
metodà kolorymetrycznà z u˝yciem 2,4 dinitrofenylhydrazyny.
Wyniki: stwierdzono, ˝e zawartoÊç grup karbonylowych u dzieci przed rozpocz´ciem leczenia
wynosi∏ 1,36 ± 0,70 nmol/mg bia∏ka (osteosarcoma – 1,42 ± 0,70, mi´sak Ewinga –
1,25 ± 0,78). Po chemioterapii u dzieci z osteosarcoma zawartoÊç grup karbonylowych spad∏a
do 1,11 ± 0,49, a po chemioterapii i radioterapii u dzieci z mi´sakiem Ewinga wzros∏a
do 1,39 ± 0,55. Poziom grup karbonylowych w ca∏ej grupie leczonej (chemioterapia i radioterapia)
wynosi∏ 1,25 ± 0,53. ˚adna z ró˝nic nie by∏a znamienna statystycznie.
Wniosek: u dzieci chorych na z∏oÊliwe nowotwory koÊci nie wykazano wp∏ywu chemioterapii
lub chemio-i radioterapii na poziom stresu oksydacyjnego.
S∏owa kluczowe: z∏oÊliwe guzy koÊci, leczenie, stres oksydacyjny

856
Stefan Popadiuk i wsp.
DOES CHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY INFLUENCE THE LEVEL OF
OXIDATIVE STRESS IN CHILDREN WITH MALIGNANT BONE TUMOURS?
Abstract. Reactive oxygen species may play a role in initiation, promotion and progression
of malignancies. Radiotherapy of neoplasms is a strong egzogenous source of reactive oxygen
species. Chemotherapy with anthracyclines is also a source of reactive oxygen species.
Protein carbonyl groups are a well known marker of protein peroxidation.
The aim of the study was to analyse the carbonyl groups in children with malignant bone tumours,
who underwent chemotherapy and radiotherapy or only chemotherapy with antracyclines.
Patients and methods: a group of 55 children aged from 6 to 18 years with malignant bone tumour
was examined; osteosarcoma (n=35) and Ewing sarcoma (n=20). There were 30 children
examined before the treatment was started, 19 with osteosarcoma after chemotherapy with anthracyclines
(program EORTC) and 13 with Ewing sarcoma after chemotherapy with anthracyclines
and radiotherapy with dosis 45-55 Gy (program EICESS 92). The analysis of protein carbonyls’
content was evaluated by colorimetric method with the use of 2,4 dinitrophenylohydrazine.
Results: it was found that plasma carbonyl groups in children before the treatment was 1,36
± 0,70 nmol/mg of protein (osteosarcoma – 1,42 ± 0,70, Ewing sarcoma – 1,25 ± 0,78).
After chemotherapy, in osteosarcoma the carbonyl content diminished to 1,11 ± 0,49, and
after chemotherapy with radiotherapy, in Ewing sarcoma it grew to 1,39 ± 0,55. The carbonyl
level in the whole treated group (chemotherapy ± radiotherapy) was 1,25 ± 0,53. None
of the differences reached statistical significance.
Conclusion in children with malignant bone tumours chemotherapy and radiotherapy did
not influence the level of oxidative stress.
Key words: malignant bone tumours, therapy, oxidative stress
WST¢P
Reaktywne formy tlenu mogà uczestniczyç w inicjacji, promocji oraz progresji
chorób nowotworowych. Wykazano, ˝e u chorych na nowotwory z∏oÊliwe dochodzi do
wzmo˝enia aktywnoÊci reakcji wolnorodnikowych (1-4). Radioterapia, stosowana
w leczeniu chorób nowotworowych, nale˝y do silnych egzogennych êróde∏ reaktywnych
form tlenu (5). Chemioterapia zawierajàca antracykliny doprowadza do zwi´kszenia
nasilenia procesów wolnorodnikowych (6). IntensywnoÊç procesów oksydacyjnych
u chorych na nowotwory badana jest najcz´Êciej poÊrednio, poprzez ocen´ poziomu
zmodyfikowanych wolnorodnikowo DNA, bia∏ek i lipidów (7). Grupy karbonylowe
bia∏ek osocza, okreÊlajàce stopieƒ peroksydacji bia∏ek, sà powtarzalnym, ca∏oÊciowym
wskaênikiem nasilenia reakcji wolnorodnikowych przebiegajàcych w danym Êrodowisku.
Ich przydatnoÊç do monitorowania mi´dzy innymi nasilenia procesów zapalnych
wykazano wielokrotnie, równie˝ u dzieci (8).
CEL PRACY
Celem pracy by∏a ocena peroksydacji bia∏ek osocza, poprzez pomiar grup karbonylowych
u dzieci ze z∏oÊliwymi guzami koÊci, u których w trakcie leczenia zastosowano
chemioterapi´ i radioterapi´ lub tylko chemioterapi´ z antracyklinami.

Czy chemioterapia i radioterapia ma wp∏yw na poziom stresu oksydacyjnego u dzieci
MATERIA¸ I METODY
Zbadano grup´ 55 dzieci w wieku od 6 do 18 lat z potwierdzonym histopatologicznie
z∏oÊliwym nowotworem koÊci. Rozpoznania obejmowa∏y: osteosarcoma (n=35)
i mi´saka Ewinga (n=20). Grup´ 30 dzieci badano przed rozpocz´ciem leczenia (osteosarcoma
23, mi´sak Ewinga 7), a 19 z osteosarcoma po chemioterapii wielolekowej
z antracyklinami (program EORTC) oraz 13 z mi´sakiem Ewinga po chemioterapii
wielolekowej z antracyklinami i radioterapii w dawce 45-55 Gy (program EICESS 92).
Czas leczenia wynosi∏ od 3 do 5 miesi´cy. Pomiar zawartoÊci grup karbonylowych
w bia∏kach osocza wykonano metodà Levine’a (7). Korzystano z krwi pobieranej do
badaƒ laboratoryjnych. Krew odwirowywano przy 200 obrotach na minut´ przez 2 minut.
Znad krwinek zbierano osocze bogatop∏ytkowe. Pobierano 100 µl osocza. Przez
60 minut inkubowano 100 µl osocza ze 100 µl 20 mM roztworu 2,4-dwunitrofenylohydrazyny
(DNPH). Nast´pnie bia∏ko by∏o wytràcane z roztworu z u˝yciem 20% kwasu
trójchlorooctowego. Po trzykrotnym przep∏ukaniu mieszaninà etanolu i octanu etylowego
osad rozpuszczano w 1 ml 6M roztworu chlorowodorku guanidyny, w temperaturze
60°C. ZawartoÊç grup karbonylowych oznaczano spektrofotometrycznie wobec
próby Êlepej, przy d∏ugoÊci fali 360 nm. Ka˝da próbka by∏a badana dwukrotnie, a zawartoÊç
karbonyli by∏a wyra˝ana w nmol/mg bia∏ka. Uzyskano zgod´ Lokalnej Komisji
Etyki Badaƒ Naukowych przy Akademii Medycznej w Gdaƒsku na prowadzenie
badaƒ. Analiza statystyczna przeprowadzona by∏a z wykorzystaniem programu Statistica
for Windows, wersja 6.
WYNIKI
Stwierdzono, ˝e zawartoÊç grup karbonylowych w bia∏kach osocza u dzieci przed
rozpocz´ciem leczenia wynosi∏a 1,36 ± 0,70 nmol/mg bia∏ka (osteosarcoma 1,42 ±
0,70, mi´sak Ewinga – 1,25 ± 0,78). Po chemioterapii w osteosarcoma zawartoÊç grup
karbonylowych spad∏a do 1,11 ± 0,49, zaÊ po chemioterapii i radioterapii w mi´saku
Ewinga wzros∏a do 1,39 ± 0,55 nmol/mg bia∏ka. Poziom grup karbonylowych w ca∏ej
grupie leczonej (chemioterapia ± radioterapia) wynosi∏ 1,25 ± 0,53 nmol/mg bia∏ka.
˚adna z ró˝nic nie by∏a znamienna statystycznie.
DYSKUSJA
Z∏oÊliwe guzy koÊci stanowià oko∏o 4,5% wszystkich nowotworów z∏oÊliwych
u dzieci (9). Pomimo wzrastajàcego doÊwiadczenia, stosowania nowych protoko∏ów
chemioterapii i radioterapii, doskonalenia metod leczenia chirurgicznego, wyleczalnoÊç
tych nowotworów, zw∏aszcza mi´saka Ewinga, nadal jest niezadowalajàca. Dane pochodzàce
z badaƒ w∏asnych (1) i dane literaturowe (4, 10, 11) wskazujà na zaanga˝owanie
reaktywnych form tlenu w proces karcinogenezy. Nieliczne sà doniesienia porównujàce
stan równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej przed i po leczeniu choroby nowotworowej.
Do takich prac nale˝y doniesienie Szuster-Ciesielskiej i wsp., które dotyczy
grupy pacjentów badanych przed i po leczeniu operacyjnym raka krtani. Po zabie-
857

858
Stefan Popadiuk i wsp.
gu aktywnoÊç reakcji wolnorodnikowych by∏a istotnie ni˝sza ni˝ przed leczeniem (2).
W niniejszej pracy, pomimo braku statystycznej istotnoÊci obserwowano spadek zawartoÊci
grup karbonylowych w bia∏kach u dzieci po leczeniu osteosarcoma, pomimo i˝
protokó∏ leczenia mi´saka koÊciopochodnego obejmowa∏ chemioterapi´ z antracyklinami,
zwiàzkami zwi´kszajàcymi genez´ reaktywnych form tlenu. W przypadku mi´saka
Ewinga wzrost zawartoÊci grup karbonylowych w bia∏kach po leczeniu mo˝na by∏oby
wiàzaç z zastosowaniem radioterapii w protokole leczenia. Ponadto, jest to nowotwór
charakteryzujàcy si´ stosunkowo niskim odsetkiem wyleczalnoÊci. Wydaje si´, ˝e wysoka
zawartoÊç grup karbonylowych bia∏ek równie˝ po leczeniu mi´saka Ewinga mo˝e
odzwierciedlaç g∏´bokie zaburzenia bariery antyoksydacyjnej, które mogà towarzyszyç
tej chorobie. Problem zaburzeƒ równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej w nowotworach
koÊci u dzieci wymaga dalszych badaƒ. Kontynuacja obejmuje ocen´ zawarto-
Êci karbonyli oraz aktywnoÊci enzymów bariery antyoksydacyjnej w tkance nowotworowej
przed leczeniem i po pierwszych kursach chemioterapii. Przygotowywana analiza
b´dzie interesujàcym uzupe∏nieniem badaƒ przedstawionych w niniejszej pracy.
WNIOSKI
U dzieci chorych na z∏oÊliwe nowotwory koÊci nie wykazano statystycznie istotnego
wp∏ywu chemioterapii lub chemio- i radioterapii na poziom stresu oksydacyjnego.
Zaobserwowano tendencj´ do spadku aktywnoÊci reakcji wolnorodnikowych
w osoczu u dzieci po leczeniu osteosarcoma, oraz wzrost aktywnoÊci u dzieci po leczeniu
mi´saka Ewinga. Badania tego problemu b´dà kontynuowane z wykorzystaniem
oznaczenia peroksydowanych bia∏ek w tkankach nowotworowych.
PIÂMIENNICTWO
1. Popadiuk S., Korzon M., Renke J., Woêniak M.: Carbonyl groups content on the basis of
protein peroxidation analysis with total antioxidant status in blood of children with cancers.
Wiad. Lek., 1998, 51 Suppl. 4, 107-112.
2. Szuster-Ciesielska A., Hryciuk-Umer E., Stepulak A., Kupisz K., Kandefer-Szerszen M.: Reactive
oxygen species production by blood neutrophils of patients with laryngeal carcinoma and
antioxidative enzyme activity in their blood. Acta Oncol., 2004, 43, 252-258.
3. Gromadziƒska J., Jurgowiak W.W.: The role of reactive oxygen species in the development
of malignancies. Int. J. Occup. Med. Environ Health 2000, 13, 233-245.
4. Skrzydlewska E., Sulkowska M., Koda M., Sulkowski S.: Proteolytic-antiproteolytic balance
and its regulation in carcinogenesis. World. J. Gastroenterol., 2005, 11, 1252-1266.
5. Gerschman R., Gilbert D.L., Nye S.W., Dwyer P., Fenn W.O.: Oxygen poisoning and x-irradiation:
a mechanism in common. Science, 1954, 109, 4-11.
6. Ravi D., Das K.C.: Redox-cycling of anthracyclines by thioredoxin system: increased superoxide
generation and DNA damage. Cancer. Chemother. Pharmacol., 2004, 54, 449-458.
7. Levine R.L., Wehr N., Williams J.A., Stadtman E.R., Shacter E.: Determination of Carbonyl
Content in Oxidized Proteins. Methods. Mol. Biol., 2000, 99, 15-24.
8. Renke J., Popadiuk S., Korzon M., Bugajczyk B., Woêniak M.: Protein carbonyl groups’
content as a useful clinical marker of antioxidant barrier impairment in plasma of children with
juvenile chronic arthritis. Free Radic. Biol., 2000, 29, 101-104.

Czy chemioterapia i radioterapia ma wp∏yw na poziom stresu oksydacyjnego u dzieci
9. Radwaƒska U.: Choroby nowotworowe u dzieci. Pediatria. Red. Kubicka K., Kawalec W.
Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004, 441.
10. Oliƒski R., Jurgowiak M.: Rola reaktywnych form tlenu w procesach mutagenezy i karcynogenezy.
Post´py Bioch., 1999, 45, 50-58.
11. Sander C.S., Chang H., Hamm F., Elsner P., Thiele J.J.: Role of oxidative stress and the
antioxidant network in cutaneous carcinogenesis. Int. J. Dermatol., 2004, 43, 326-335.
Stefan Popadiuk
Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Gdaƒsku
ul. Nowe Ogrody 1-6
80-803 Gdaƒsk
tel./fax 302 25 91
e-mail: step@amg.gda.pl
859

Medycyna Wieku Rozwojowego, 2006, X, 3 cz´Êç I
Katarzyna Drabko 1 , Agnieszka Bojarska-Junak 2 , Jerzy R. Kowalczyk 1
AKTYWNOÂå ENZYMÓW: DYSMUTAZY PONADTLENKOWEJ
I PEROKSYDAZY GLUTATIONOWEJ
ORAZ ST¢˚ENIE ALDEHYDU DWUMALONOWEGO,
WITAMINY E, CA¸KOWITEGO POTENCJA¸U
ANTYOKSYDACYJNEGO I ZEWNÑTRZKOMÓRKOWYCH
CYTOKIN U DZIECI CHORYCH
NA OSTRÑ BIA¸ACZK¢ LIMFOBLASTYCZNÑ*
Klinika Hematologii i Onkologii
Dzieci´cej Akademii Medycznej w Lublinie1 Kierownik: prof. dr hab. med. J.R. Kowalczyk
Zak∏ad Immunologii Klinicznej
Akademii Medycznej w Lublinie2 Kierownik: prof. dr hab. med. J. Roliƒski
Streszczenie. Celem pracy by∏a ocena stanu oksydacji wyra˝onej poziomem aldehydu dwugalonowego
(MDA) oraz stanu obrony antyoksydacyjnej wyra˝onej aktywnoÊcià enzymów:
dysmutazy ponadtlenkowej (Zn-Cu SOD) i peroksydazy glutationowej (GPX) oraz st´˝eniami
witaminy E i ca∏kowitego potencja∏u antyoksydacyjnego (TAS) w krwi obwodowej
dzieci chorych na ostrà bia∏aczk´ limfoblastycznà (acute lymphoblastic leukemia ALL). Badano
równie˝ wp∏yw równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej na st´˝enie zewnàtrzkomórkowych
cytokin IL-2, IL-4, IL-5,IL-10, TNF-alfa i INF-gamma u tych pacjentów.
Materia∏ i metody: Badaniom poddano 17 pacjentów chorych na ostrà bia∏aczk´ limfoblastycznà
(ALL) leczonych od lutego do grudnia 2004 roku. WÊród dzieci by∏o 11 ch∏opców
i 6 dziewczynek a mediana wieku grupy badanej wynosi∏a 4,2 roku (od 6 miesi´cy do 12
lat). Grupa kontrolna sk∏ada∏a si´ z 15 dzieci zdrowych, 8 ch∏opców i 7 dziewczynek w wieku
od 2 do 13 lat, mediana wieku 4,8 roku.
Dysmutaz´ ponadtlenkowà (SOD), peroxydaz´ glutationowà (GPX) i ca∏kowity potencja∏
antyoksydacyjny (TAS) oznaczano przy u˝yciu zestawów firmy Randox Laboratories Ltd.
St´˝enie witaminy E i aldehydu dimalonowego (MDA) oznaczano fluorymetrycznie. Poziom
cytokin w surowicy badano przy u˝yciu cytometru przep∏ywowego i zestawów „Human
Th1/Th2 Cytokine Cytometric Bead Array” (BD Biosciences Pharmingen, San Diego,
CA). U chorych badanie wykonano dwukrotnie: przed rozpocz´ciem leczenia i po 5-6
tygodniach leczenia. Wyniki porównano z grupà kontrolnà. Obliczeƒ i prezentacji graficznej
wyników dokonano przy u˝yciu programu komputerowego Statistica 6,1.
* Praca finansowana z grantu Ministerstwa Nauki i Informatyzacji 2PO5E 066 26

862
Katarzyna Drabko i wsp.
Wyniki: aktywnoÊç SOD i GPX u dzieci z ALL przed i w trakcie leczenia by∏a wy˝sza ni˝
w grupie kontrolnej, jakkolwiek tylko aktywnoÊç GPX u dzieci w trakcie leczenia ró˝ni∏a
si´ od obserwowanej w grupie kontrolnej w sposób istotny statystycznie (p=0,03). St´˝enie
MDA by∏o wy˝sze u dzieci chorych ni˝ w grupie kontrolnej (p

AktywnoÊç enzymów: dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej
nych rodników lub niewydolnoÊç mechanizmów obrony antyoksydacyjnej jest wa˝nym
czynnikiem w patogenezie wielu chorób. Konsekwencjà nadmiernej produkcji wolnych
rodników, zwanych inaczej reaktywnymi formami tlenu (RTF) jest oksydacja czàsteczek
organicznych w tym lipidów, bia∏ek i kwasów nukleinowych (1).
Miernikiem oksydacji lipidów mo˝e byç oznaczanie aldehydu dwumalonowego
(malonylodialdehyde, MDA), który jest produktem peroksydacji lipidów a jego st´˝enie
jest dobrym wskaênikiem stanu oksydacji (2). Obrona antyoksydacyjna sk∏ada si´
mi.in z enzymów dysmutazy nadtlenkowej (superoxide dismutase, SOD), proksydazy
glutationowej (glutathione peroxidase, GPX) i innych. Niektóre witaminy (np. vitamina
E) oraz pewne substancje fizjologiczne (albuminy, bilirubina) równie˝ majà w∏asno-
Êci neutralizacji wolnych rodników i tà zdolnoÊç mo˝na oceniaç poprzez oznaczenie
ca∏kowitego potencja∏u antyoksydacyjnego (total antioxidant status, TAS) (3).
Stres oksydacyjny jest jednym z przypuszczalnych mechanizmów karcynogenezy.
Teoria ta jest oparta badaniach, w których wolne rodniki tlenowe mogà reagowaç
z DNA czego wynikiem mogà byç mutacje prowadzàce do nowotworzenia (4). Z drugiej
strony reaktywne formy tlenu sà czynnikiem indukujàcym apoptoz´ w zmutowanych
komórkach, w zwiàzku z czym, paradoksalnie, wi´ksza aktywnoÊç obrony antyoksydacyjnej
mo˝e hamowaç mo˝liwoÊci eliminacji zmutowanych komórek i zwiekszaç
szans´ na promocj´ przemiany nowotworowej (5).
Stres oksydacyjny mo˝e byç te˝ czynnikiem modulujàcym reakcje immunologiczne
poprzez aktywacj´ czynników transkrypcyjnych kontrolujàcych geny cytokin m.in
IL-2, IL-10 i TNF-alfa. Wp∏yw zaburzeƒ równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej
na uk∏ad immunologiczny jest aktualnie przedmiotem wielu badaƒ (6).
CEL PRACY
Celem pracy jest ocena równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej we krwi dzieci
chorych na ostrà bia∏àczk´ limfoblastycznà. Jako wskaênik oksydacji oznaczono st´˝enie
aldehydu dwumalonowego (MDA) a jako sk∏adniki obrony antyoksydacyjnej oznaczono
aktywnoÊci enzymów: dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i peroksydazy glutationowej
(GPX) oraz st´˝enia witaminy E i ca∏kowitego potencja∏u antyoksydacyjnego
(TAS). Badano równie˝ wp∏yw zaburzeƒ równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej na
poziom zewnàtrzkomórkowych cytokin IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, TNF-alfa i INF-gamma
MATERIA¸ I METODY
Badaniom poddano 17 dzieci hospitalizowanych w naszej Klinice w 2004 roku,
u których rozpoznano ostrà bia∏aczk´ limfoblastycznà. W grupie tej by∏o 11 ch∏opców
i 6 dziewczàt, wiek grupy badanej wynosi∏ od 0,5 do 12 lat, mediana wieku 4,2 roku.
Wyniki porównano z grupà kontrolnà, w sk∏ad której wesz∏o 15 dzieci, 8 ch∏opców
i 7 dziewczàt w wieku od dwu do 13 lat (mediana wieku 4,8 roku). Dzieci z grupy
kontrolnej to pacjenci kierowani do planowych zabiegów chirurgicznych i laryngologicznych,
u których na podstawie badania klinicznego i badaƒ dodatkowych wykluczono
stan zapalny i chorob´ nowotworowà.
863

864
Katarzyna Drabko i wsp.
Od ka˝dego pacjenta z grupy badanej krew pobierano dwukrotnie: pierwszy raz
przed rozpocz´ciem leczenia i drugi raz po ok. 5 tygodniach terapii, kiedy badanie
szpiku potwierdzi∏o remisj´ procesu rozrostowego. Grupa kontrolna badana by∏a raz.
Jednoczasowo pobierano dwie próbki krwi: 5 ml krwi pe∏nej do probówki heparynizowanej
oraz 1,2 ml krwi do probówki z EDTA. Pobieranie materia∏u odbywa∏o
si´ wy∏àcznie w trakcie pobraƒ diagnostycznych, aby nie nara˝aç dziecka na dodatkowe
nak∏ucia ˝y∏.
Na wykonanie badaƒ uzyskano zgod´ komisji etycznej Akademii Medycznej
w Lublinie.
METODY
Oznaczanie MDA w osoczu krwi wykonywano metodà fluorometrycznà w oparciu
o reakcj´ Yagi (7). Oznaczanie witaminy E wykonywano w osoczu krwi. Zastosowano
metod´ fluorometrycznà, zmodyfikowanà przez Hansena i Warnicka (8). Oznaczanie
TAS w osoczu krwi wykonywano przy pomocy zestawu firmy Randox wg zaleceƒ
producenta. Oznaczanie aktywnoÊci enzymów wykonywano w krwi pe∏nej przy
u˝yciu zestawów Ransel dla GPX oraz Ransod dla SOD oba firmy Randox.
Poziom zewnatrzkomórkowych cytokin w surowicy oznaczano przy u˝yciu zestawu
Human Th1/Th2 Cytokine CBA kit (BD Biosciences Pharmingen, San Diego, CA).
Zasada dzia∏ania testu polega na zastosowaniu szeÊciu populacji przeciwcia∏ skierowanych
przeciwko bia∏kom cytokin IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, TNF-alpha and INF- gamma
po∏àczonych ze znacznikami o ró˝nej intensywnoÊci fluorescencji, z których ka˝dy ∏àczy
si´ z odpowiednià cytokinà spoÊród badanych. Wszystkie szeÊç przeciwcia∏ jest znakowanych
PE i zmieszanych, aby umo˝liwiç jednoczesne badanie poziomu 6 cytokin
z jednej próbki. Odczytu dokonywano przy u˝yciu cytometru firmy Becton-Dickinson,
a wyniki odczytywano korzystajàc z oprogramowania BD CBA Analysis software.
Obliczeƒ i prezentacji graficznej wyników dokonano za pomocà programów: Microsoft
Office 97 PL dla Windows 95/98 i NT oraz Statistica 6.1 PL. Za poziom istotnoÊci
statystycznej przyj´to p< 0,05.
WYNIKI
Ârednie i mediany aktywnoÊci enzymów antyoksydacyjnych SOD i GPX we krwi
oraz TAS, MDA i witaminy E w surowicy przedstawiono w tabeli I.
AktywnoÊci SOD i GPX by∏y wy˝sze u dzieci z ALL ni˝ w grupie kontrolnej zarówno
przed jak i w trakcie leczenia. Ró˝nica ta by∏a istotna statystycznie jedynie
w aktywnoÊci GPX u dzieci w trakcie leczenia w porównaniu do grupy kontrolnej
(p=0,03). St´˝enie MDA by∏o wy˝sze u dzieci z ALL w porównaniu do grupy kontrolnej
i to zarówno przed, jak i w trakcie leczenia (p

AktywnoÊç enzymów: dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej
Tabela I. Parametry równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej u dzieci chorych na ALL
Table I. Parameters of oxidative-antioxidative balance in children with ALL
SOD GPX Vit E MDA TAS
[U/g Hb] [U/g Hb] [µg/ml] [nmom/ml] [mmol/l]
Dzieci chore na ALL przed leczeniem
Children withALL before treatment
Mediana Median value 1030,9253,30 5,70 1,94* 0,79
Ârednia Mean value 1156,41 61,14 5,56 2,03 0,93
Zakres Range (600,00-(23,00- (2,02- (0,50- (0,48-
2196,78) 105,00) 11,92) 3,25) 1,61)
Dzieci chore na ALL w trakcie leczenia
Children with ALL during treatment
Mediana Median value 1035,03 67,91* 5,97 1,83* 0,91
Ârednia Mean value 1059,64 77,55 7,09 1,95 1,03
Zakres Range (573,77-(23,50- (3,18- (1,20- (0,62-
1463,41) 154) 17,80) 3,47) 1,61
Grupa kontrolna
Control group
Mediana Median value 1000,91 47,94 5,70 1,520,94
Ârednia Mean value 1022,58 47,29 6,41 1,56 1,06
Zakres Range (646,15-(36,00- (3,64- (1,14- (0,45-
1369,23) 64,9) 10,20) 1,92) 2,07)
SOD – dysmutaza ponadtlenkowa; GPX – peroxydaza glutationowa; MDA – malonyloaldehyd; Vit E – witamina
E, TAS – ca∏kowity potencja∏ antyoksydacyjny; ALL – ostra bia∏aczka limfoblastyczna.
*p

866
Katarzyna Drabko i wsp.
oceny przebiegu leczenia tej choroby (9). Równie˝ w naszych badaniach stwierdziliÊmy
znamiennie wy˝sze st´˝enie MDA u dzieci chorych na ALL ni˝ w grupie kontrolnej.
Wydaje si´ jednak, ˝e konieczny jest d∏u˝szy okres obserwacji i powtórzenie oznaczeƒ
po zakoƒczeniu leczenia podtrzymujàcego remisj´.
W niedawno opublikowanej pracy Kennedy i wsp. stwierdzili, ˝e podwy˝szone st´-
˝enie 8-oxo-dG (produktu oksydacji DNA) oraz witamin A iEwsurowicy krwi wykazuje
pozytywnà korelacj´ z planowym przebiegiem leczenia w tym mniejszà iloÊcià
opóênieƒ w chemioterapii, redukcji dawek leków. U dzieci tych wyst´powa∏o te˝ mniej
powik∏aƒ toksycznych i infekcji a okres hospitalizacji tych pacjentów by∏ krótszy (10).
WyjaÊnieniem tego mo˝e byç obserwacja, ˝e produkty oksydacji lipidów, kwasów nukleinowych
i bia∏ek sà zdolne do indukowania apoptozy limfoblastów zarówno bezpo-
Êrednio jak i poprzez indukcj´ czynników transkrypcyjnych (np NF-kappaB) lub poprzez
kontrol´ transkrypcji onkogenów (np. c-myc, bcl-2) (11). Negatywna korelacja
pomi´dzy MDA i GPX, która znaleêliÊmy u dzieci chorych na ALL by∏a te˝ publikowana
w pracy Bakana i wsp dotyczàcej chorych z przewlek∏à bia∏aczkà limfoblastycznà
(CLL) (12). Autorzy tej pracy sugerujà, ˝e GPX mo˝e byç aktywna w usuwaniu namiaru
wolnych rodników, które towarzyszà nowotworzeniu.
Podwy˝szona aktywnoÊç GPX, którà stwierdziliÊmy w naszych badaniach u dzieci
z ALL oraz dodatnia korelacja pomi´dzy GPX i SOD u tych pacjentów jest podobna
do publikowanej przez Stammler i wsp. zale˝noÊci pomi´dzy GPX i innymi enzymami
antyoksydacyjnymi (13). Du˝a rozpi´toÊç aktywnoÊci GPX u dzieci z ALL mo-
˝e potwierdzaç hipotez´ o kluczowej roli enzymów m.in. GPX w indukowaniu apoptozy
blastów bia∏aczkowych (14).
W naszych badaniach aktywnoÊç SOD u dzieci z bia∏aczkà nie ró˝ni∏a si´ w sposób
istotny statystycznie od grupy kontrolnej, wyst´powa∏a jednak tendencja do ni˝szych
aktywnoÊci u chorych dzieci. Ni˝sze od kontrolnych wartoÊci SOD w ALL u doros∏ych
publikowane by∏y przez Kato i wsp. oraz Abdel-Aziz i wsp. (15, 16). Obni˝ona
aktywnoÊç SOD mo˝e byç korzystna, poniewa˝ prowadzi do kumulacji rodnika O 2 – ,
który prowadzi do apoptozy komórek bia∏aczkowych (17). Nie jest to jednak do koƒca
potwierdzone poniewa˝ inne badanie wykonane u chorych z ALL opublikowane
przez Devi i wsp. wykaza∏o podwy˝szenie aktywnoÊci SOD u pacjentów z ALL (doros∏ych
i dzieci) w porównaniu do grupy kontrolnej (18).
Badania szeÊciu zewnàtrzkomórkowych cytokin: IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, TNF-
-alfa i INF-gamma przeprowadzone by∏y przy u˝yciu cytometru przep∏ywowego równoczeÊnie
z badaniami równowago oksydacyjno-antyoksydacyjnej. Nie potwierdzi∏y
si´ w naszych badaniach podwy˝szone poziomy TNF-alfa i IL-2 u dzieci z ALL opisywane
w pracy Mazur i wsp. (19). W wi´kszoÊci przypadków st´˝enia tych cytokin by-
∏y poni˝ej progu czu∏oÊci metody, co sugeruje koniecznoÊç zastosowania innych testów
do oceny ww. parametrów. Podwy˝szony poziom IL 10 stwierdziliÊmy u 5 dzieci z ALL
przed rozpocz´ciem leczenia, w jednym przypadku podwy˝szony poziom utrzymywa∏
si´ po 5 tygodniach leczenia i ten pacjent jako jedyny z grupy badanej nie uzyska∏ remisji
i zmar∏ w progresji choroby nowotworowej. Dalsze, bardziej dok∏adne badania
zarówno st´˝eƒ zewnàtrzkomórkowych cytokin u dzieci z ALL jak i ich wp∏ywu na
równowag´ oksydacyjno-antyoksydacyjnà byç mo˝e przyczynià si´ do lepszego poznania
patogenezy tej choroby i mogà mieç w przysz∏oÊci znaczenie dla modyfikacji
programów leczenia.

AktywnoÊç enzymów: dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej
WNIOSKI
1. U dzieci z ostrà bia∏aczkà limfoblastycznà wyst´pujà zaburzenia równowagi
oksydacyjno-antyoksydacyjnej co wyra˝a si´ zwi´kszonà peroksydacjà lipidów.
2. W trakcie chemioterapii ALL znamiennie wzrasta aktywnoÊç peroksydazy glutationowej.
3. Wp∏yw tych nieprawid∏owoÊci na st´˝enie zewnàtrzkomórkowych cytokin wymaga
dalszych badaƒ z zastosowaniem metody o wi´kszej czu∏oÊci.
PIÂMIENNICTWO
1. Halliwell B.: Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause or consequence?
Lancet, 1994, 344, 721-724.
2. Betteridge D.J.: What is Oxidative Stress? Metabolism, 2000 49, 3-8.
3. Collins A.R.: Oxidative DNA damage, antioxidants, and cancer. BioEssays 21, 1999, 238-
-246.
4. Cerutti P.A.: Oxy-radicals and cancer. The Lancet 1994, 344 (8926), 862-863.
5. Zangemeister-Wittke U., Simon H.-U.: Apoptosis-Regulation and clinical implications. Cell
death and Differentiation 2001, 8, 537-44.
6. Knight J.A.: Free radicals, antioxidants, and the immune system. Annals of Clin Lab Science
2000 30(2), 145-158.
7. Yagi K.: Assay for blood plasma or serum. Methods in Enzymology. 1984 105, 328-331.
8. Hansen L.G., Warwick W.J.: An improved assay method for serum vitamins A and E using
fluorometry. American Journal of Clinical Pathology. 1978 70 (6), 922-923.
9. Singh V., Ghalaut P.S., Khrab S., Singh G.P.: Plasma concentrations of lipid peroxidation
products in children with acute leukemia. Indian Journal of Medical Sciences, 2001, 55(4), 215-
-217.
10. Kennedy D.D., Ladas E.J., Rheingold S.R., Blumberg J., Kelly K.M.: Antioxidant status
decreases in children with acute lymphoblastic leukemia during the first six months of chemotherapy
treatment. Pediatr. Blood Cancer., 2004, 3(4), 301-309.
11. Nakamura H., Nakamura K., Yodoi J.: Redox regulation of cellular activation. Annual Reviev
of Immunology. 1997, 15, 351-369.
12. Bakan N., Taysi S., Yilmaz O., Bakan E., Kuskay S., Uzun N., Gundogdu M.: Gluthatione
peroxidase, gluthatione reductase, Cu-Zn superoxide dismutase activities, glutathione, nitric
oxide, and malondialdehyde concentrations in serum of patients with chronic lymphocytic leukemia.
Clinica Chimica Acta., 2003, 338, 143-149.
13. Stammler G., Volm M.: Expression of heat shock proteins, glutathione peroxidase and catalase
in childhood acute lymphoblastic leukemia and nephroblastoma. Cancer letters 1996,
99(1), 35-42.
14. Friesen C., Kiess Y., Debatin K-M.: A critical role of glutathione in determining apoptosis
sensivity and resistance in leukemia cells. Cell Death and Differentiation, 2004, 11, 73-85.
15. Kato M., Minakami H., Kuroiva M., Kobayashi Y., Oshima S., Kozaka K., Morikawa A.,
Kiura K.: Superoxide radical generation and Mn- and Cu-Zn superoxide dismutase activities in
human leukemic cells. Hematological Oncology, 2003, 21, 11-16.
16. Abel-Aziz A.F., El-Naggar M.M.: Superoxide dismutase in serum and white blood cells in
patients with some malignancies. Cancer Letters, 1997, 113(1-2), 61-64.
17. Huang P., Feng L., Oldham E.A., Keating M.J., Plunkett W.: Superoxide dismutase as
a target for selective killing of cancer cells. Nature, 2000, 407, 390-395.
867

868
Katarzyna Drabko i wsp.
18. Devi G.S., Prasad M.H., Saraswathi I., Raghu D., Rao D.N., Reddy P.P.: Free radicals, antioxidant
enzymes and lipid peroxidation in different types of leukemias. Clinica Chimica Acta,
2000, 293, 53-62.
19. Mazur B., Merta A., Sonta-Jakimczyk D., Szczepaƒski T., Janik-Moszant A.: Concentration
of IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 and TNF-alpha in children with acute lymphoblastic leukemia
after cessation of chemotherapy. Hematological Oncology, 2004, 22(1), 27-34.
Katarzyna Drabko
Klinika Hematologii
i Onkologii Dzieci´cej
Akademii Medycznej w Lublinie
20-093 Lublin, ul. Chodêki 2