Ewa Sowińska, Lidia Usnarska−Zubkiewicz
Ewa Sowińska, Lidia Usnarska−Zubkiewicz
Ewa Sowińska, Lidia Usnarska−Zubkiewicz
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
PRACE POGLĄDOWE<br />
Adv Clin Exp Med 2004, 13, 3, 483–489<br />
ISSN 1230−025X<br />
EWA SOWIŃSKA, LIDIA USNARSKA−ZUBKIEWICZ<br />
Aktywność przeciwnowotworowa<br />
limfocytów T gamma−delta<br />
w nieziarniczych chłoniakach złośliwych<br />
i ich transformacja nowotworowa<br />
Lymphocytes T Gamma−Delta Antitumor Activity<br />
in non−Hodgin’s Lymphomas and Their Neoplastic Transformation<br />
Streszczenie<br />
Jednym z zadań układu odpornościowego człowieka jest obrona organizmu przed rozwojem nowotworu. Limfo−<br />
cyty T gamma−delta (Tgd) Vgamma X/Vdelta1 charakteryzują się silną i selektywną cytotoksycznością w stosun−<br />
ku do autologicznych komórek nowotworowych pochodzenia nabłonkowego. Najnowsze badania pokazują, że tak−<br />
że limfocyty Tgd Vgamma9/Vdelta2 uczestniczą w mechanizmach przeciwnowotworowych, eliminując z organi−<br />
zmu komórki niektórych linii chłoniakowych. Mogą jednak podlegać transformacji nowotworowej w nieziarnicze−<br />
go chłoniaka złośliwego T gamma−delta (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, 483–489).<br />
Słowa kluczowe: limfocyty T gamma−delta, nieziarniczy chłoniak złośliwy, aktywność przeciwnowotworowa,<br />
transformacja nowotworowa.<br />
Abstract<br />
One of the main function of immunological system is to protect the organism against the cancer development. Lym−<br />
phocytes T gamma−delta (Tgd) VgammaX/Vdelta1 mediated highly potent and selective cytotoxicity to autologous<br />
epithelial tumor cells. Last laboratory examinations show, that lymphocytes Tgd Vgamma9/Vdelta2 also participa−<br />
te in antitumor mechanisms in some lymphoma cell lines elimination from human body. On the other side they can<br />
also transform into gamma−delta T−cell lymphomas (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, 483–489).<br />
Key words: lymphocytes T gamma−delta, lymphoma malignum (non−Hodgin’s lymphoma), antitumor activity, neo−<br />
plastic transformation.<br />
Jednym z głównych zadań układu odporno−<br />
ściowego człowieka jest obrona organizmu przed<br />
rozwojem nowotworu przez wytwarzanie prze−<br />
ciwciał przeciwko komórkom nowotworowym<br />
oraz dzięki aktywności cytotoksycznej pobudzo−<br />
nych makrofagów, neutrofilów, komórek NK<br />
i limfocytów T [1].<br />
Limfocyty T mają na powierzchni transbłono−<br />
wy receptor TCR, zbudowany z dwóch łańcuchów<br />
białkowych alfa i beta lub gamma i delta oraz czą−<br />
steczki powierzchniowej CD3 niezbędnej do pra−<br />
widłowego rozpoznawania obcych antygenów [2].<br />
Ze względu na różną budowę receptora TCR wy−<br />
różnia się dwie populacje limfocytów T: 1) limfo−<br />
cyty T alfa−beta (TCR2) pomocnicze i supresoro−<br />
we/cytotoksyczne oraz 2) limfocyty T gamma−del−<br />
ta (TCR1) supresorowe/cytotoksyczne [3].<br />
Limfocyty T gamma−delta (Tgd) wykorzystu−<br />
ją różne segmenty zmienne łańcucha gamma<br />
(VgammaX) do budowy receptora TCR, co wa−<br />
runkuje ich powinowactwo do różnych tkanek.<br />
Limfocyty Tgd o fenotypie receptora TCR Vgam−<br />
ma1 są obecne w wątrobie i śledzionie, Vgamma4<br />
we krwi obwodowej, śledzionie, węzłach chłon−<br />
nych, płucach i gruczole mlecznym, Vgamma5<br />
w skórze, Vgamma6 w macicy, pochwie i języku<br />
oraz Vgamma7 w jelitach [4]. Wykorzystanie róż−<br />
nych segmentów zmiennych łańcucha delta do bu−<br />
dowy receptora antygenowego różnicuje limfocy−<br />
ty Tgd pod względem funkcjonalnym. Wyodręb−
484<br />
nia się dwie populacje tych komórek: 1) limfocyty T<br />
o fenotypie TCR VgammaX/Vdelta1, zdolne do<br />
cytolizy autologicznych komórek nowotworo−<br />
wych pochodzenia nabłonkowego, np. w raku płu−<br />
ca, skóry, nerek, sutka, jajników, wątroby i trzust−<br />
ki [2] oraz 2) limfocyty o fenotypie TCR Vgam−<br />
ma9/Vdelta2, uczestniczące w reakcjach obron−<br />
nych przed zakażeniami wirusowymi, bakteryjny−<br />
mi i pasożytniczymi [5].<br />
Najnowsze badania pokazują, że nie tylko lim−<br />
focyty Tgd VgammaX/Vdelta1, ale także Vgam−<br />
ma9/Vdelta2 uczestniczą w mechanizmach przeciw−<br />
nowotworowych i eliminują z organizmu komórki<br />
niektórych linii chłoniakowych. Mogą jednak pod−<br />
legać także transformacji nowotworowej [2, 3].<br />
Aktywność<br />
przeciwnowotworowa<br />
limfocytów T gamma−delta<br />
w nieziarniczych<br />
chłoniakach złośliwych<br />
Limfocyty Tgd są komórkami nadzoru immu−<br />
nologicznego, eliminującymi komórki nabłonka<br />
zmienione nowotworowo [6]. Są to głównie limfo−<br />
cyty o fenotypie TCR Vgamma9Vdelta2 CD4 –<br />
CD8 – lub CD4 – CD8 + , w znikomym odsetku<br />
CD4 + CD8 – [7]. Charakteryzują się dużą aktywno−<br />
ścią przeciwnowotworową w stosunku do chłonia−<br />
ków linii B,w tym komórek Daudi ludzkiego chło−<br />
niaka Burkitta [8]. U szczurów z wszczepionymi<br />
komórkami chłoniaka linii W439 cytotoksyczne<br />
limfocyty Tgd o fenotypie CD2 + CD3 + CD4 – CD5 +<br />
CD8 + CD45RB + wykazują silną i selektywną cyto−<br />
toksyczność względem komórek chłoniakowych,<br />
bez wywierania litycznego wpływu na innego ro−<br />
dzaju komórki nowotworowe, naturalne komórki<br />
NK oraz komórki zdrowe [9]. Hamowanie wzro−<br />
stu komórek Daudi przez limfocyty Tgd obserwu−<br />
je się także u myszy ze złożonym niedoborem od−<br />
porności, co może świadczyć o ich aktywności<br />
przeciwnowotworowej szczególnie wtedy, gdy<br />
wadliwa jest odporność humoralna [10]. Limfocy−<br />
ty Tgd, wykazujące ekspresję powierzchniowej<br />
cząstki CD16, będącej receptorem dla fragmentu<br />
Fc IgG (Fc gamma RIII), uczestniczą ponadto<br />
w zjawisku spontanicznej cytotoksyczności ko−<br />
mórkowej zależnej od przeciwciał [11, 12]. Te im−<br />
munoglobulinowoswoiste limfocyty Tgd o fenoty−<br />
pie CD3 + CD4 – CD8 – CD16 + rozpoznają determi−<br />
nanty immunoglobulinowe znajdujące się na po−<br />
wierzchni autologicznych komórek chłoniaka linii B<br />
i eliminują je z taką samą skutecznością jak limfo−<br />
cyty Tab w restrykcji z MHCI i II. Mogą więc zna−<br />
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ<br />
leźć potencjalne zastosowanie w skutecznej im−<br />
munoterapii przeciwnowotworowej, także u pa−<br />
cjentów z hipogammaglobulinemią [13].<br />
Badania hybryd limfocytów Tgd powstałych<br />
z fuzji tymocytów noworodkowych z mysią linią<br />
thymoma BW5147 dowodzą, że limfocyty Tgd<br />
w dużym stopniu proliferują w obecności białka<br />
HSP−60 i 65 [14]. Są zdolne do eliminowania ko−<br />
mórek chłoniaka, charakteryzujących się wysoką<br />
ekspresją białka HSP−65 lub homologów białek<br />
HSP, tj. cząstek groEL na swojej powierzchni [8, 15].<br />
Wiadomo, że limfocyty Tgd rozpoznają obce<br />
antygeny przez receptor TCR, w kooperacji z tzw.<br />
klasą antygenów Ib, do której zalicza się cząstki:<br />
CD1, Qa oraz H2−M3. Nie ma natomiast restrykcji<br />
w zakresie antygenów zgodności tkankowej MHC<br />
koniecznej do aktywacji limfocytów Tab [3, 4].<br />
Skuteczne hamowanie przeciwnowotworowej<br />
aktywności cytotoksycznej przez przeciwciało an−<br />
ty−CD3 wskazuje, że limfocyty Tgd o fenotypie<br />
Thy−1 + CD5 + CD3 + CD4 – CD8 + rozpoznają komórki<br />
chłoniakowe właśnie przez receptor TCR. Klasa<br />
Ib antygenów zgodności tkankowej jest ponadto<br />
kodowana przez region Qa genomu komórek chło−<br />
niaka złośliwego. Na powierzchni tych komórek<br />
znajduje się antygen Qa−Tla, co potwierdza możli−<br />
wość eliminacji komórek nowotworowych przez<br />
limfocyty Tgd bez restrykcji w zakresie MHC kla−<br />
sy I i II [9, 16].<br />
Limfocyty Tgd rozpoznają komórki nowotwo−<br />
rowe także bez udziału receptora TCR [17] przez<br />
liczne interakcje własnych cząsteczek powierzch−<br />
niowych z cząsteczkami komórek chłoniaka. An−<br />
tygeny limfocytowe z rodziny LFA: CD11a/CD18<br />
(LFA−1), CD2 (LFA−2) i CD58 (LFA−3) uczestni−<br />
czą w adhezji limfocytów Tgd do komórek nowo−<br />
tworowych i w transdukcji „śmiertelnego” sygna−<br />
łu do komórek chłoniaka [18]. Aktywność cytoli−<br />
tyczna limfocytów Tgd zależy od interakcji mię−<br />
dzy cząstką LFA−1 beta limfocytu Tgd a ICAM−1<br />
(CD54) komórki nowotworowej [19].<br />
Nieziarnicze chłoniaki<br />
złośliwe T gamma−delta<br />
Limfocyty T mogą podlegać transformacji no−<br />
wotworowej w nieziarnicze chłoniaki złośliwe<br />
T komórkowe (NHL−T). Jest to pod względem hi−<br />
stopatologii i lokalizacji pierwotnej guza hetero−<br />
genna grupa rozrostów limforetikularnych, do<br />
której zalicza się trzy typy chłoniaków: 1) z limfo−<br />
cytów T alfa−beta (NHL−Tab), 2) z komórek NK<br />
(NHL−T NK) oraz 3) z limfocytów T gamma−del−<br />
ta (NHL−Tgd) [20–22].<br />
Wśród nieziarniczych chłoniaków złośliwych<br />
T−komórkowych gamma−delta (NHL−Tgd) wyróż−
Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta 485<br />
nia się: 1) węzłowe NHL−Tgd [23] i 2) pozawęzło−<br />
we NHL−Tgd naciekające wątrobę i śledzionę,<br />
skórę, jamę nosową i szpik kostny [24–27]. Zacho−<br />
rowania występują w dzieciństwie i wieku dojrza−<br />
łym. W większości przypadków przebieg choroby<br />
jest agresywny z krótkim czasem przeżycia [28].<br />
Rozsiany NHL−Tgd występuje rodzinnie i dziedzi−<br />
czy się w sposób autosomalny dominujący. U cho−<br />
rych członków rodziny w badaniu histopatologicz−<br />
nym stwierdza się duże limfoidalne komórki, wy−<br />
kazujące angiotropizm i ekspresję antygenów<br />
CD3 + CD45RO + CD56 + , a reakcja łańcuchowej po−<br />
limerazy wskazuje na klonalny rozrost limfocytów<br />
Tgd o receptorze typu TCR Vgamma9Vdelta2<br />
[27]. Nieziarnicze chłoniaki Tgd−komórkowe roz−<br />
wijają się w tkankach, które są naturalnym rezer−<br />
wuarem limfocytów Tgd. Obecne w skórze limfo−<br />
cyty Tgd o fenotypie receptora TCR Vdelta2 mogą<br />
podlegać transformacji nowotworowej w skórnego<br />
chłoniaka Tgd−komórkowego. Występujące w wą−<br />
trobie i śledzionie limfocyty Tgd, mające receptor<br />
TCR Vdelta1, mogą proliferować w chłoniaka wą−<br />
trobowo−śledzionowego [28].<br />
Ze względu na ekspresję na komórkach chło−<br />
niakowych różnych antygenów powierzchnio−<br />
wych wyodrębnia się trzy podtypy wątrobowo−śle−<br />
dzionowego nieziarniczego chłoniaka złośliwego<br />
T gamma−delta HTCL (hepatosplenic T gamma−<br />
−delta cells lymphoma): 1) HTCL−1 o fenotypie<br />
CD2 + CD3 + CD4 – CD5 – CD7 – CD8 – CD56 – [23],<br />
2) HTCL−2 o fenotypie CD2 + CD3 + CD4 – CD5 +<br />
CD7 + CD8 – CD56 + [28] oraz 3) HTCL−3 CD2 +<br />
CD3 + CD4 – CD5 – CD7 – CD8 +/– CD56 + [29], różnią−<br />
ce się symptomatologią w chwili rozpoznania<br />
i przebiegiem klinicznym choroby (tab. 1).<br />
Skórne chłoniaki Tgd−komórkowe CTCL (cu−<br />
taneous T−cell lymphoma) występują w podeszłym<br />
wieku [26]. Rokowanie jest złe, szczególnie gdy<br />
towarzyszy im zespół hemofagocytozy [34].<br />
CTCL szybko tworzą przerzuty do piersi, mięśni,<br />
przewodu pokarmowego i ośrodkowego układu<br />
nerwowego [24]. Obraz kliniczny może przypomi−<br />
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna podtypów wątrobowo−śledzionowego nieziarniczego chłoniaka złośliwego<br />
T gamm−delta komórkowego (HTCL)<br />
Table 1. Clinical characterization of hepatosplenic gamma−delta T−cell lymphoma subtypes (HTCL)<br />
Podtyp Charakterystyka kliniczna w chwili rozpoznania Rokowanie Cytogenetyka<br />
Clinical characterization at diagnosis (Prognosis) (Cytogenetics)<br />
HCTL<br />
powiększenie powiększenie obwodo− naciek objawy morfologia<br />
(HCTL wątroby śledziony we węzły szpiku układowe krwi obwo−<br />
Subtype) ( hepoato− (spieno− chłonne kostnego (systemic dowej<br />
megaly) megaly) (peripheral (bone symptoms) (peripheral<br />
lymph marrow in− blood<br />
nodes) filtration) morphology)<br />
HCTL−1 ++ ++ – – – prawidłowa złe, szybka i7(q10),<br />
[21, 27, progresja trisomia 8<br />
30–33] w kierunku<br />
transformacji<br />
blastycznej,<br />
RC(–), prze−<br />
rzuty do prze−<br />
wodu pokar−<br />
mowego,<br />
nerek, o.u.n.<br />
HCTL−2 + + + + + niedokrwis− lepsze niż delecja<br />
[26] tość + w HCTL−1 chromosomu<br />
małopłytko− i 3, RC(+), 11, 22, Y<br />
wość mimo transfor−<br />
macji blasty−<br />
cznej w chwili<br />
rozpoznania<br />
HCTL−3 + + + +/– ++ niedokrwis− złe, RC(–) lub i7(q10),<br />
[29] tość + krótkotrwała trisomia 8<br />
małopłytko− RC z wczesną<br />
wość lub<br />
pancytopenia<br />
wznową<br />
HCTL−1 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 1.<br />
HCTL−2 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 2.<br />
HCTL−3 – wątrobowo−śledzionowy nieziarniczy chłoniak złośliwy T−komórkowy gamma−delta – podtyp 3.<br />
o.u.n. – ośrodkowy układ nerwowy, RC(+) – remisja całkowita obecna, RC (–) – remisja całkowita nieobecna, i – izo−<br />
chromosom.
486<br />
nać zapalenie tkanki podskórnej (panniculitis) lub<br />
siatkowicę pagetoidalną (pagetoid reticulosis).<br />
W CTCL podobnym do panniculitis zmiany obej−<br />
mują głównie tkankę podskórną; składa się z ko−<br />
mórek o fenotypie CD2 ++ CD3 ++ CD4 +/– CD5 +/–<br />
CD7 +/– CD8 +/– CD43 ++ CD45RO ++ CD56 ++ [28].<br />
W pagetoid reticulosis podobnym CTCL dochodzi<br />
do nacieczenia naskórka i naczyń krwionośnych<br />
położonych w głębszych warstwach skóry przez<br />
atypowe, średniej wielkości komórki limfoidalne<br />
o fenotypie CD2 – CD3 + CD4 – CD5 + CD7 + CD8 –<br />
CD25 – CD30 – CD27 + CD29 + CD43 + CD44 + CD45 +<br />
CD45RA + CD69 + HLA−DR – . Występują nacieki<br />
w postaci rumieniowo−złuszczających się plam<br />
i wrzodziejących, bolesnych guzków w różnych<br />
częściach ciała. W początkowej fazie choroby nie<br />
ma powiększenia wątroby i śledziony oraz obja−<br />
wów układowych. Morfologia krwi obwodowej<br />
i szpik kostny są prawidłowe. Mimo stosowania<br />
psoralenów i ultrafioletu A (PUVA) z chemiotera−<br />
pią, choroba nasila się i powstają przerzuty w płu−<br />
cach [35].<br />
Węzłowy NHL−Tgd (wNHL−Tgd) występuje<br />
rzadko. Histologicznie jest to chłoniak pleomor−<br />
ficzny z komórek dużych lub średnich rozmiarów,<br />
z azurochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie.<br />
Wyróżnia się 2 podtypy węzłowego NHL−Tgd: 1)<br />
wNHL−Tgd CD4 – [33] i 2) wNHL−Tgd CD4 + [36].<br />
Węzłowy NHL−Tgd CD4 – charakteryzuje się<br />
bardzo dużym powiększeniem obwodowych wę−<br />
złów chłonnych, niewielkiego stopnia hepatosple−<br />
nomegalią, znacznie nasilonymi objawami ukła−<br />
dowymi, tj. gorączką, wzrostem potliwości i spad−<br />
kiem masy ciała oraz pancytopenią obwodową<br />
i nacieczeniem szpiku kostnego. Badaniem immu−<br />
nohistochemicznym stwierdza się ekspresję po−<br />
wierzchniowych antygenów: CD1 – CD2 + CD3 +<br />
CD4 – CD5 – CD7 +/– CD8 +/– CD10 – CD16 – CD20 –<br />
CD21 – CD25 – CD30 – CD56 – CD57 – HLA−DR + be−<br />
taF1 – TCRgd + [23, 33]. Węzłowy NHL−Tgd CD4 +<br />
(pełny fenotyp: CD2 ++ CD3 + CD4 + CD5 ++ CD7 –<br />
CD8 – CD25 – CD30 + CD69 + CD71 – HLA−DR +<br />
TCRgd + ) ma łagodniejszy przebieg kliniczny niż<br />
NHL−Tgd CD4 – . Prawdopodobnie jest to związa−<br />
ne z mniejszą aktywnością cytotoksyczną limfocy−<br />
tów Tgd CD4 + CD8 – , które w tym podtypie chło−<br />
niaka ulegają klonalnej proliferacji [36] oraz bra−<br />
kiem antygenu CD71 na komórkach chłoniako−<br />
wych, którego ekspresja koreluje z agresywnym<br />
przebiegiem choroby [20]. Charakteryzuje się ni−<br />
skim stadium zaawansowania klinicznego w chwi−<br />
li rozpoznania. Występuje powiększenie obwodo−<br />
wych węzłów chłonnych bez hepatosplenomegalii<br />
i nacieczenia szpiku kostnego oraz brak objawów<br />
układowych. Zauważa się dodatnią odpowiedź na<br />
chemio− i radioterapię z krótkim okresem remisji<br />
całkowitej [36].<br />
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ<br />
Najnowsze badania pokazują też, że w zależ−<br />
ności od lokalizacji pierwotnej guza, komórki<br />
NHL−Tgd CD2 + CD3 + TCR gamma/delta1 + be−<br />
taF1 – wykazują ekspresję różnych markerów ak−<br />
tywnej cytotoksyczności, jak: wewnątrzkomórko−<br />
wego restrykcyjnego antygenu TIA−1, granzymu B,<br />
perforyny lub Fas ligandu (FasL). Komórki chło−<br />
niaka wątrobowo−śledzionowego są TIA + , perfory−<br />
no – , granzymB – , innych typów pozawęzłowych<br />
TIA + , perforyno + i granzymB + , a chłoniaka węzło−<br />
wego są w większości TIA−1 + , perforyno +/– , gran−<br />
zymB +/– , FasL + . Duża ekspresja perforyny i gran−<br />
zymu B koreluje z indukcją aktywności cytolitycz−<br />
nej komórek chłoniakowych. Im więcej różnych<br />
antygenów aktywności cytolitycznej znajduje się<br />
na komórkach chłoniakowych, tym choroba ma<br />
bardziej agresywny przebieg kliniczny, a leczenie<br />
cytostatyczne jest mniej skuteczne [21, 23].<br />
W NHL−Tgd obserwuje się różne zmiany cyto−<br />
genetyczne. Geny łańcuchów gamma i delta recepto−<br />
ra TCR znajdują się odpowiednio na chromosomie 7<br />
i 14 [2], dlatego w większości komórek NHL−Tgd są<br />
obecne aberracje strukturalne tych chromosomów.<br />
Izochromosom 7 i(7)(q10), występujący razem<br />
z trisomią chromosomu 8, charakterystyczny dla<br />
HTCL−1 i HCTL−3, jest związany z utratą jednej<br />
kopii genu dla łańcucha gamma receptora TCR,<br />
zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromoso−<br />
mu 7 (7p15) oraz duplikacją genu dla łańcucha be−<br />
ta receptora TCR, mieszczącego się na ramieniu<br />
długim chromosomu 7 (7q35) [29, 32]. W HCTL−<br />
2 występują delecje chromosomów 11, 22 i Y [26].<br />
Translokacja t(7;9) (p15;q13) pojawia się u pa−<br />
cjentów, u których chłoniak T−komórkowy gam−<br />
ma−delta rozwinął się po przeszczepieniu nerek<br />
[37]. Translokacja t(7,14)(p13;q11) jest ściśle<br />
związana z ekspresją nieprawidłowego receptora<br />
antygenowego TCR na komórkach skórnego<br />
chłoniaka Tgd−komórkowego [36]. W CTCL<br />
spotyka się też t(1;2) (q11;q35), t(2;1;14)<br />
(q35;q11−q32;q22) oraz inwersję chromosomu 7<br />
(7) (p13:q22) i delecję 12 [38]. W podtypie<br />
wNHL−Tgd CD4 – występują translokacje między<br />
chromosomami 1, 4, 5, 6, 8, 15, 22 i X, np: 45X,X−<br />
,t(4,6)(q35;q14)add (22)(p10)] [23] oraz<br />
t(X,5,1)(q13;q13;p22) i t(6,15,8)(p22;q26;q13)<br />
[33]. We wznowie NHL−Tgd komórki szpiku kost−<br />
nego mają kariotyp 46XX/45XX,−17 del (5)(q11)<br />
[30]. Dla wNHL−Tgd CD4 + charakterystyczna jest<br />
delecja ramienia krótkiego chromosomu 1 [del<br />
1(p11)] i izochromosom 17 i(17q), który często<br />
występuje razem z hiperploidalnym kariotypem<br />
limfoidalnych komórek nowotworowych. Zabu−<br />
rzenia hipotetraploidalne są drugorzędowymi<br />
aberracjami chromosomalnymi, związanymi ra−<br />
czej z szybką progresją nowotworu niż pierwotną<br />
inicjacją karcinogenezy [36].
Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta 487<br />
Analiza genotypu komórek NHL−Tgd wyka−<br />
zuje dwa typy rearanżacji genów dla łańcuchów<br />
gamma i delta receptora TCR: 1) klonalną, pro−<br />
duktywną rearanżację genów prowadzącą do eks−<br />
presji pełnego receptora TCR na powierzchni ko−<br />
mórek chłoniakowych oraz 2) nieproduktywną,<br />
bez ekspresji receptora TCRgd. Nieproduktywna<br />
rearanżacja genów dla łańcuchów gamma i delta<br />
występuje nie tylko w komórkach NHL−Tgd, ale<br />
także w komórkach NHL−Tab [20, 21, 36], dlatego<br />
rozpoznanie chłoniaka z limfocytów Tgd powinno<br />
być oparte raczej na immunofenotypowaniu niż<br />
badaniu genotypu [26, 33, 36]. W nawrocie NHL−<br />
−Tgd może dochodzić do braku ekspresji łańcucha<br />
delta receptora TCR na komórkach nowotworo−<br />
wych. Pojawienie się komórek chłoniakowych<br />
o fenotypie TCRg + d – CD3 – wiąże się z progresją<br />
choroby nowotworowej i źle rokuje [21]. Badania<br />
genetyczne, w tym hybrydyzacja in situ, wskazują<br />
również na istnienie ścisłej korelacji między wy−<br />
stępowaniem w organizmie aktywnej replikacji<br />
wirusa Epstein−Barr (EBV) a zachorowaniem na<br />
węzłowego i pozawęzłowego NHL−Tgd. Wyjątek<br />
stanowi typ wątrobowo−śledzionowy, w którym<br />
Piśmiennictwo<br />
nie wykrywa się współtowarzyszącego zakażenia<br />
EBV [21, 23, 33]. Przypuszcza się, że chłoniak<br />
Tgd−komórkowy rozwija się w miejscu rezerwua−<br />
rowym wirusa EBV [39]. Wirus ten indukuje pro−<br />
liferację nowotworową cytotoksycznych limfocy−<br />
tów Tgd [23]. Ekspresja antygenu cytotoksyczno−<br />
ści mdr−1, towarzysząca zakażeniu EBV w nawra−<br />
cajacych NHL−Tgd, wiąże się z szybszą progresją<br />
choroby i wzrostem oporności na chemioterapię<br />
[40].<br />
Limfocyty Tgd są zdolne do eliminowania<br />
z organizmu komórek nowotworowych, choć mo−<br />
gą także podlegać transformacji w nieziarniczego<br />
chłoniaka złośliwego. Wprowadzenie do standar−<br />
dowego leczenia NHL−Tgd, megachemioterapii<br />
z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego<br />
oraz przeciwciał monoklonalnych anty−TCRgd<br />
[26] prawdopodobnie pozwoli w niedalekiej przy−<br />
szłości na uzyskanie lepszych wyników terapeu−<br />
tycznych w nieziarniczych chłoniakach złośliwych<br />
Tgd−komórkowych. Szybki rozwój immunologii<br />
może doprowadzić do lepszego wykorzystania<br />
właściwości cytotoksycznych limfocytów Tgd<br />
w immunoterapii różnych nowotworów.<br />
[1] Jakóbisiak M, Lasek W: Immunologia nowotworów. W: Immunologia: Red. Jakóbisiak M. Wydawnictwo Nau−<br />
kowe PWN, Warszawa 2000, wyd 3, 34, 619–652.<br />
[2] Bartkowiak J, Błoński J: Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma delta. Post Hig Med Dośw<br />
2000, 54, 1, 35–51.<br />
[3] Haas W, Pereira P, Tonegawa S: Gamma/delta cells. Annu Rev Immunol 1993, 11, 637– 685.<br />
[4] Szczepanik M, Gryglewski A: Limfocyty gamma delta. Przegl Lek 1995, 52, 8, 400–402.<br />
[5] Porcelli SA, Morita CT, Modlin RL: T−cell recognision of nonpeptide antigens. Curr Opin Immunol 1996, 8,<br />
510–516.<br />
[6] O’Brien RL, Born WK: Direct evidence for an immunological role of lymphocytes bearing T cell receptor gam−<br />
ma, delta. Year Immunol 1990, 6, 51–54.<br />
[7] Songtao Y, Wei H, Juan C, Fang Z, Denian B: Expansion and Immunological Study of Human Tumor Infiltra−<br />
ting Gamma/Delta T Lymphocytes in vitro. Int Arch Allergy Immunol 1999, 119, 31–37.<br />
[8] Sturm E, Braakman E, Fisch P, Vreugdenhil RJ, Sondel P, Reinder L, Bolhuis H: Human Vgamma9−Vdel−<br />
ta2 T cell receptor−gamma/delta lymphocytes show specificity to Daudi Burkitt’s Lymphoma cells. J Immunol<br />
1990, 145, 10, 3202–3208.<br />
[9] Ericsson PO, Hansson J, Dohlsten M, Sjogren HO, Hedlund G: In vivo induction of gamma/delta T cells with<br />
highly potent and selective anti−tumor cytotoxicity. Eur J Immunol 1991, 21, 2797–2802.<br />
[10] Malkovska V, Cigel FK, Armstrong N, Strober BE, Hong R: Antilymphoma activity of human gamma/delta<br />
T−cells in mice with severe combined immune deficiency. Cancer Res 1992, 52, 5610–5616.<br />
[11] Van de Griend RJ, Tax WJM, Van Krimpen BA, Vreudgenhil RJ, Ronteltap CPM, Bolhuis RLH: Lysis of<br />
tumor cells by CD3 + 4 – 8 – 16 + T cell receptor alpha/beta – clones, regulated via CD3 and CD16 activation sites, re−<br />
combinant interleukin 2 and interferon beta. J Immunol 1987, 138, 1627–1633.<br />
[12] Kuziel WA, Lewis J, Nixon−Fulton J, Tigelaar RE, Tucker P: Murine epidermal gamma−delta T cells express<br />
Fc gamma receptor II encoded by the FcgRa gene. Eur J Immunol 1991, 21, 1563–1566.<br />
[13] Wright A, Lee JE, Link MP, Smith SD, Carroll W, Levy R, Clayberger C, Krensky AM: Cytotoxic T lympho−<br />
cytes specyfic for self tumor immunoglobulin express T cell receptor delta chain. J Exp Med 1989, 169, 1557–1564.<br />
[14] O’Brien R, Happ MP, Dallas A, Palmer E, Kubo R, Born WK: Stimulation of a major subset of lymphocytes<br />
expressing T cell gamma/delta receptor by an antigen derived from Mycobacterium tuberculosis. Cell 1989, 57,<br />
667–674.<br />
[15] Fisch P, Malkovsky M, Kovats S, Sturm E, Braakman E, Klein BS, Voss SD, Morrissey LW, De Mars R,<br />
Welsch WJ, Bolhuis RLH, Sondel P: Recognition by human Vgamma9/Vdelta2 T cells of a gro−EL homolog on<br />
Daudi Burkitt’s lymphoma cells. Science 1990, 250, 1269–1273.<br />
[16] Simonet−Martin MT, Marini V, Ricciardi−Castagnoli P, Astier−Gin T, Greimers R, Boniver J, Schaaf−Lafon−
488<br />
E. SOWIŃSKA, L. USNARSKA−ZUBKIEWICZ<br />
taine N: A RadLV−induced gamma−delta T cell lymphoma displaying an antitumoral cytotoxicity. Scand J Immu−<br />
nol 1994, 40, 144–150.<br />
[17] Philips JH, Weiss A, Gemlo TB, Rayner AA, Lanier L: Evidence that the T cell antigen receptor may not be in−<br />
volved in cytotoxicity mediated by gamma−delta and alpha−beta thymic cell lines. J Exp Med 1987, 166, 1579–1582.<br />
[18] Sanchez−Madrid F, Krensky AM, Ware CF, Robbins E, Strominger JL, Burakoff SJ: Three distinct antigens<br />
associated with human T−lymphocyte−mediated cytolysis: LFA−1, LFA−2 and LFA−3. Proc Natl Acad Sci USA<br />
1982, 79, 7489–7493.<br />
[19] Ensslin AS, Formby B: Comparison of Cytolytic and Proliferative Activities of Human gamma−delta and alpha−<br />
−beta T Cells from Peripheral Blood Againts Various Human Tumor Cell Lines. J Natl Cancer Inst 1991, 83,<br />
1564–1569.<br />
[20] Fallini B, Flenghi L, Fagioli M, Martelli MF, Pileri S, Grignani F, Beltrami A, Novero D, Pelicci PG: T−lym−<br />
phoblastic lymphomas expressing the non−disulfide−linked form of the T−cell receptor gamma/delta: Characteriza−<br />
tion with monoclonal antibodies and genotypic analysis. Blood 1989, 74, 2501–2507.<br />
[21] Farcet JP, Gaulard P, Marolleau JP, Le Couedic JP, Hanni T, Gourdin MF, Divine M, Haioun C, Zafrani S,<br />
Goossens M, Hercend T, Reyes F: Hepatosplenic T−cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant<br />
cells expressing the T−cell receptor gamma−delta. Blood 1990, 75, 2213–2219.<br />
[22] Jaffe ES, Krenacs L, Raffeld M: Classification of T−cell and NK−cell neoplasms based on the REAL classifica−<br />
tion. Ann Oncol 1997, 8, S17–S24.<br />
[23] Ohshima K, Suzumiya J, Sugihara M, Kanda M, Shimazaki K, Kawasaki C, Haraoka S, Kikuchi M: Clini−<br />
cal, immunological and phenotypic features of aggressive nodal cytotoxic lymphomas including alpha/beta, gam−<br />
ma/delta T−cell and natural killer cell types. Virchows Arch 1999, 435, 92–100.<br />
[24] Fujita M, Miyachi Y, Furukawa F, Toichi E, Furukawa I, Nakajima N, Imamura S: A case of cutaneous<br />
T−cell lymphoma expressing gamma/delta T−cell receptors. J Am Acad Dermatol 1993, 28, 355–360.<br />
[25] Ohno T, Komada F, Yamaguchi M, Oka K, Nishii K, Tsuda M, Katsuta K, Yamaguchi T, Kita K, Shiraka−<br />
wa S: Gamma/delta T−cell lymphoma with hepatosplenomegaly: report of a case. Int J Hematol 1993, 57,<br />
269–276.<br />
[26] Wong KF, Chan JKC, Matutes E, McCarthy K, Ng CS, Chan CH, Ma SK: Hepatosplenic gamma−delta T−cell<br />
lymphoma. A distinctive aggresive lymphoma type. Am J Surg Pathol 1995, 19, 6, 718–726.<br />
[27] Donadieu J, Canioni D, Cuenod B, Fraitag S, Bodemer C, Stephan JL, Sigaux F, LeDeist F, Schraub S, Ran−<br />
fraing E, Griscelli C, Brousse N: A familial T−cell lymphoma with gamma/delta phenotype and an original loca−<br />
tion. Cancer 1996, 77, 1571–1577.<br />
[28] Przybylki GK, Wu H, Macon WR, Finan J, Leonard DBG, Felgar RE, DiGiuseppe JA, Nowell PC, Swer−<br />
dlow SH, Kadin ME, Wasik MA, Salhany KE: Hepatosplenic and subcutaneous panniculitis−like gamma/delta<br />
T−cell lymphomas are derived from different Vgamma subset of gamma/delta T lymphocytes. J Mol Diag 2000,<br />
2, 11–19.<br />
[29] Francois A, Francois−Jean L, Stamatoullas A, Comos F, Lenormand B, Etienne I, Mendel I, Hemet J, Ba−<br />
stard C, Tilly H: Hepatosplenic gamma/delta T−cell lymphoma. A report of two cases in immunocompromised<br />
patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 1997, 21, 7, 781–790.<br />
[30] Biondi A, Motta T, Garofalo A, Rossi V, Giudici G, Rizzo V, Pioltelli P, Corneo G, Barbui T, Parma A, Ram−<br />
baldi A, Giavazzi R: Human T−cell lymphoblastic lymphoma expressing the T−cell receptor gamma/delta establi−<br />
shed in immune−deficient (bg/nu/xid) mice. Leukemia 1993, 7, 2, 281–289.<br />
[31] Chan JK: Hepatosplenic gamma/delta T−cell Lymphoma. Am J Surg Pathol 1996, 20, 5, 641–642.<br />
[32] Jonveaux P, Daniel MT, Martel V, Maarek O, Berger R: Isochromosome 7q and trisomy 8 are consistent pri−<br />
mary, non−random chromosomal abnormalities associated with hepatosplenic T gamma/delta lymphoma. Leuke−<br />
mia 1996, 10, 1453–1455.<br />
[33] Kagami Y, Nakamura S, Suzuki R, Yatabe Y, Okada Y, Kobayasi T, Taniwaki M, Seto M, Ogura M, Suchi T: Ano−<br />
dal gamma/delta T−cell lymphoma with an association of Epstein−Barr virus. Am J Surg Pathol 1997, 21, 6, 729–736.<br />
[34] Gonzalez CL, Medeiros LJ, Braziel RM, Jaffe E.S: T−cell lymphoma involving subcutaneous tissue: a clinico−<br />
pathologic entity commonly associated with hemophagocytic syndrome. Am J Surg Pathol 1991, 15, 17–27.<br />
[35] Berti E, Cerri A, Cavicchini S, Delia D, Soligo D, Alessi E, Caputo R: Primary cutaneous gamma/delta T−cell<br />
lymphoma presenting as disseminated pagetoid reticulosis. J Invest Dermatol 1991, 96, 718–723.<br />
[36] Ichinohasama R, Miura I, Takahashi T, Yaginuma Y, Myers J, DeCoteau JF, Yef C, Kadin M.E, Mori S, Sa−<br />
wai T: Peripheral CD4 + CD8 – gamma/delta T−cell lymphoma: a case report with multiparameter analysis. Hum Pa−<br />
thol 1996, 27, 12, 1370–1377.<br />
[37] Ross CW, Schnitzer B, Sheldon S, Braun DK, Hanson CA: Gamma/delta T−cell post−transplantation lympho−<br />
proliferative disorder primarily in the spleen. Am J Clin Pathol 1994, 102, 310–315.<br />
[38] Dyer MJ, Nacheva E, Fischer P, Heward JM, Labastide W, Karpas A: A new human T−cell lymphoma cell<br />
line (karpas 384) of the T−cell receptor gamma/delta lineage with translocation t(7;14)(p13;q11.2). Leukemia<br />
1993, 7, 1047–1053.<br />
[39] Kanavaros P, De Bruin PC, Briere J, Meijer CJ, Gaulard P: Epstein−Barr virus (EBV) in extranodal T−cell<br />
non−Hodgkin’s lymphomas (T−NHL). Identification of nasal T−NHL as a distinct clinicopathological entity asso−<br />
ciated with EBV. Leu Lymph 1995, 18, 27–34.<br />
[40] Cheng AL, Su IJ, Chen YC, Lee TC, Wang CH: Expression of P−glycoprotein and glutathione−S−transferase in<br />
recurrent lymphomas: the possible role of Epstein−Barr virus, immunophenotypes, and other predisposing factors.<br />
J Clin Oncol 1993, 11, 109–115.
Aktywność przeciwnowotworowa limfocytów T gamma−beta 489<br />
Adres do korespondencji:<br />
<strong>Ewa</strong> <strong>Sowińska</strong><br />
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM<br />
Wybrzeże L. Pasteura 4<br />
50−367 Wrocław<br />
Praca wpłynęła do Redakcji: 9.05.2003 r.<br />
Po recenzji: 3.07.2003 r.<br />
Zaakceptowano do druku: 5.08.2003 r.<br />
Received: 9.05.2003<br />
Revised: 3.07.2003<br />
Accepted: 5.08.2003