HLH'de Tanı ve Tedavi Yaklaşımları
HLH'de Tanı ve Tedavi Yaklaşımları
HLH'de Tanı ve Tedavi Yaklaşımları
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Hemofagositik Lenfohistiositoz <strong>Tanı</strong><br />
<strong>ve</strong> <strong>Tedavi</strong>sine Güncel Yaklaşım<br />
İÜ<br />
Prof. Dr. Ömer De<strong>ve</strong>cioğlu<br />
İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji/Onkoloji<br />
Bilim Dalı
Hemofagositik Lenfohistiositoz Nedir?<br />
HLH, NK hücreleri <strong>ve</strong> sitotoksik T hücrelerinin aşırı<br />
aktivasyonu sonucunda oluşan, nadir ancak ciddi oranda<br />
ölümcül olabilen hiperinflamatuar bir hastalıktır.<br />
1. Weitzman S, Approach to hemophagocytic syndromes.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;178‐83.<br />
2
HEMOFAGOSİTOZ <strong>ve</strong>ya FİLİCİDE<br />
3
Tarihçe I<br />
1952<br />
Farquar <strong>ve</strong> Claireaux<br />
Ateş<br />
Hepatosplenomegali<br />
Bisitopeni<br />
DIC’i olan bir çocuk kaybettiler.<br />
Hasta lösemi değildi.<br />
Eritrofagositoz<br />
Köpüksü dev hücreler dikkat çekiciydi.<br />
Bir yıl sonra kardeş<br />
Aynı hastalık<br />
ACTH ile geçici remisyon<br />
Sağlıklı üçüncü kardeş<br />
Dördüncü kardeşte aynı hastalık<br />
4
Tarihçe II<br />
• Daha sonra 1979’da Risdall <strong>ve</strong> ark. benzer tablonun viral<br />
hastalıklarla olabileceğini bildirdiler.<br />
• 1983’te Janka <strong>ve</strong> ark. 63 olgu için ilk defa familyal<br />
hemofagositik lenfohistiositoz tanımını kullandı.<br />
• 1991’de Henter, HLH’nın ilk tanı<br />
• 1994’te Histiocyte Society, Henter’in tanı<br />
kullanmaya başladı.<br />
kriterlerini yayınladı.<br />
kriterlerini<br />
• Günümüze kadar gelen süreçte 2004 <strong>ve</strong> 2009’da tanı<br />
kriterleri iki kez güncellendi.<br />
5
Primer HLH<br />
1.<br />
Familyal HLH (FHLH)<br />
İşlevi<br />
FHLH1 (gen lokusu belli ancak gen bilinmiyor)<br />
FHLH2 PRF1 Vezikül içeriği<br />
FHLH3 UNC13D Vezikül itekleme<br />
FHLH4 STX11 Vezikül füzyonu<br />
FHLH5 STXBP2 Vezikül füzyonu<br />
2. İmmun yetmezlikli genetik hastalıklarla beraber<br />
Chediak-Higashi LYST Vezikül hareketi<br />
Griscelli II<br />
RAB27a Vezikül demirlemesi<br />
Hermansky-Pudlak II AP3B1 Vezikül polarizasyonu<br />
XLP1 SH2D1A CD8 T/NK-hücre aktivitesi dahil<br />
pek çok görev<br />
XLP2 BIRC4 Multipl sinyal yolları<br />
6
HLH’da Genetik Nedenler -<br />
Tablo 2<br />
Alt tip Gen lok. Gen adı Protein Sitotoksisite<br />
geni<br />
FHLH 1<br />
FHLH 2<br />
FHLH 3<br />
FHLH 4<br />
FHLH 5<br />
Griscelli 2<br />
Chediak-<br />
Higashi<br />
Hermansky-<br />
Pudlak 2<br />
XLP 1<br />
XLP 2<br />
9q21.3-22<br />
10q21-22<br />
17q25.1<br />
6q24<br />
19p<br />
15q21<br />
1q42.1-q42.2<br />
5q14.1<br />
Xp25<br />
Xp25<br />
bilinmiyor<br />
Perforin 1<br />
UNC-13 D<br />
Sintaksin 11<br />
STXBP2<br />
RAB27a<br />
LYST<br />
AP3B1<br />
SH2D1A<br />
BIRCA 4<br />
bilinmiyor<br />
perforin<br />
munc 13-4<br />
sintaksin 11<br />
munc 18-2<br />
adaptor p 3<br />
SAP<br />
XIAP<br />
bilinmiyor<br />
tam<br />
tam<br />
orta<br />
orta<br />
tam<br />
tam<br />
tam<br />
kısmi<br />
Fonksiyon<br />
tarama<br />
bilinmiyor<br />
defektif ekspresyon<br />
defektif granülasyon<br />
defektif granülasyon<br />
defektif granülasyon<br />
defektif granülasyon<br />
defektif granülasyon<br />
defektif granülasyon<br />
defektif SAP eksp.<br />
defektif XIAP eksp.<br />
7
KATİL HÜCRENİN ÖLDÜRME<br />
MEKANIZMALARI<br />
8
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
SEKONDER HLH<br />
İnfeksiyonlarla ilişkili (İAHS)<br />
virüsler (VAHS)<br />
bakteriler<br />
parazitler<br />
Malign hastalıklarla ilişkili (MAHS)<br />
Metabolik hastalıklarla<br />
İlaçlarla ilişkili<br />
Romatolojik hastalıklarla ilişkili (MAS)<br />
9
<strong>Tanı</strong><br />
–<br />
İlk <strong>Tanı</strong><br />
Tablo 1 – 1991 Kriterleri<br />
Kriterleri<br />
Klinik<br />
• Ateş<br />
• Splenomegali<br />
Laboratuar<br />
• Bisitopeni (periferik kandaki 3 seriden en az 2’sinde görülen)<br />
Hemoglobin (< 90 g/L), trombosit (< 100 × 109 /L), nötrofil (< 1.0 × 109 /L)<br />
• Hipertrigliseridemi <strong>ve</strong>/<strong>ve</strong>ya hipofibrinojenemi<br />
Açlık trigliseridi ≥ 3mmol/L <strong>ve</strong>ya ≥ 265 mg/dl ya da yaşa göre ≥ 3 SDs<br />
Fibrinojen ≤ 1.5 g/L ya da yaşa göre ≤ 3 SDs<br />
Histopatoloji<br />
• Kemik iliği , dalak ya da lenf nodlarında malignite kanıtı olmadan<br />
hemofagositozun gösterilmesi<br />
10
• 2004’e yaklaşıldığında bazı<br />
tanıya gidilebildiği görüldü.<br />
Hemofagositoz<br />
olgularda 5 kriter olmadan<br />
1999: Perforin geninin keşfi<br />
2003: UNC 13D gen mutasyonu<br />
2004 Kriterleri<br />
11
(1)<br />
(2)<br />
• Ateş<br />
HLH ile uyumlu moleküler tanı<br />
Aşağıdaki 8 tanı kriterinden en az 5’inin gösterilmesi<br />
• Splenomegali<br />
• Sitopeni (periferik kanda 3 seriden en az 2’sinde görülen)<br />
‐<br />
‐<br />
‐<br />
Hemoglobin (< 90 g/L)<br />
Trombosit (< 100 × 109 /L)<br />
Nötrofil (< 1.0 × 109 /L)<br />
• Hipertrigliseridemi <strong>ve</strong>/<strong>ve</strong>ya hipofibrinojenemi<br />
‐<br />
‐<br />
Açlık trigliseridi ≥3.0 mmol/L (≥265 mg/dl)<br />
Fibrinojen ≤1.5 g/L<br />
• Kemik iliği, dalak ya da lenf nodlarında malignite kanıtı olmadan hemofagositozun<br />
gösterilmesi<br />
• Ferritin ≥ 500µg/L<br />
• Düşük NK hücre aktivitesi<br />
• Çözünebilir CD25 ≥ 2400 U/mL<br />
Tablo 2 –<br />
<strong>Tanı</strong><br />
2004 Kriterleri<br />
3 yeni kriter !<br />
13
• 2009’a gelindiğinde kriterler majör <strong>ve</strong> minör olarak<br />
tanımlandı.<br />
• 91 <strong>ve</strong> 2004 kriterlerinden<br />
Hipofibrinojenemi<br />
Hipertrigliseridemi<br />
<strong>Tanı</strong><br />
destekleyici<br />
14
(1)<br />
Tablo 4 –<br />
HLH ile uyumlu moleküler tanı<br />
<strong>Tanı</strong><br />
2009 Kriterleri<br />
<strong>ve</strong>ya X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom<br />
(2) Ya da aşağıdaki 4 kriterden en az 3’ü + ikinci gruptan 1 kriter<br />
• Ateş<br />
•<br />
•<br />
Splenomegali<br />
Sitopeni (en az 2 hücre serisinde görülen) Majör<br />
• Hepatit<br />
aşağıdakilerden az biri<br />
• Hemofagositoz<br />
• Yüksek ferritin<br />
• Yüksek sIL‐2Rα (yaşa göre)<br />
• Düşük <strong>ve</strong>ya saptanamayan NK hücre aktivitesi<br />
HLH tanısını destekleyici diğer bulgular<br />
• Hipertrigliseridemi<br />
• Hipofibrinojenemi<br />
• Hiponatremi<br />
Minör<br />
15
(1)<br />
Tablo 4 –<br />
HLH ile uyumlu moleküler tanı<br />
<strong>Tanı</strong><br />
2009 Kriterleri<br />
<strong>ve</strong>ya X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom<br />
(2) Ya da aşağıdaki 4 kriterden en az 3’ü + ikinci gruptan 1 kriter<br />
• Ateş<br />
•<br />
•<br />
Splenomegali<br />
Sitopeni (en az 2 hücre serisinde görülen) Majör<br />
• Hepatit<br />
Aşağıdakilerden en az biri<br />
• Hemofagositoz<br />
• Yüksek ferritin<br />
• Yüksek sIL‐2Rα (yaşa göre)<br />
• Düşük <strong>ve</strong>ya saptanamayan NK hücre aktivitesi<br />
HLH tanısını destekleyici diğer bulgular<br />
• Hipertrigliseridemi<br />
• Hipofibrinojenemi<br />
• Hiponatremi<br />
Minör<br />
16
Ateş<br />
• En az 7 gün süren<br />
• >38,5 ̊ C<br />
Tartışma<br />
• 2009 kriterleri; 4 majör kriterden 3’ünün<br />
olması, ateş olmadan da HLH tanısı<br />
•Başlangıçta olmayabilir ama tanı anında %100<br />
17
SPLENOMEGALİ<br />
Major klinik bulgulardan kabul edilir.<br />
• Sitokinlerin etkisi ile lenforetiküler dokuların büyümesi,<br />
• T hüc., NK-hüc., <strong>ve</strong> makrofajların da büyümeye katkısı<br />
•Hemosideroz<br />
•Fibrozis<br />
•Splenektominin yeri<br />
18
Bisitopeni/Pansitopeni<br />
•Anemi<br />
•Trombositopeni<br />
•1/3 olguda lökopeni<br />
•1/4 “<br />
lökositoz<br />
•Kemik iliği normo <strong>ve</strong>ya hipo <strong>ve</strong>ya<br />
•Miyelodisplastik sendrom tablosu<br />
•Hemofagositoz başlangıçta olmayabilir<br />
•Mükerrer aspirasyon denenebilir<br />
•Bizim deneyimimiz yüksek oranda pozitiflik yönünde<br />
•İtalyan grubuna göre:<br />
•Ateş,<br />
•Hepatosplenomegali<br />
•Trombositopeni varsa <strong>ve</strong> ferritin yüksek ise KİA yapılmalı<br />
19
Hepatit<br />
Klinik<br />
Hepatomegali<br />
Laboratuar<br />
AST, ALT<br />
Bilirubin çok defa direk artışı<br />
Hipofibrinojenemi<br />
Hiperferritinemi Eşlik edebilir<br />
Hipertrigliseridemi<br />
Biopsi:<br />
Kronik persistan hepatit<br />
20
Hiperferritinemi<br />
Spesifisite<br />
• Ferritin, pek çok inflamatuar olayda <strong>ve</strong> nadir olarak<br />
hemokromatoziste oldukça yüksek değerlere ulaşabilen bir akut faz<br />
reaktanıdır.<br />
• HLH tanısında aşırı yükselmiş (>30,000 µg/L) değerler oldukça<br />
spesifik olmasına rağmen; düşük değerlerde ferritin, spesifitesini <strong>ve</strong><br />
sensivitesini yitirmektedir.<br />
30,000 µg/L
Hemofagositoz<br />
• Başlangıçta gösterilemeyebilir<br />
• Ayrıca HLH olmadan da anlamlı<br />
olmayan düzeyde görülebilir<br />
• Gösterilmesi özellikle sekonder formlarda aranır<br />
• Primer formda spesifite <strong>ve</strong> sensitivitesi %83 ile %60<br />
•Yüksek ferritinin eşlik etmesi<br />
•sCD25 yüksekliği<br />
•sCD163 “<br />
•Aktif <strong>ve</strong>ya pasif (sessiz) hemofagositoz<br />
1. Weitzman S, Approach to hemophagocytic syndromes.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;178‐83.<br />
22
Azalmış<br />
• Sayı<br />
NK hücre fonksiyonları<br />
olarak artsalar da, NK hücre fonksiyonları<br />
• En büyük sorun, hala bir çok merkezde rutin olarak<br />
ölçülememesidir.<br />
• En önemli kriter ama !!!!!<br />
sCD-25<br />
•<br />
•Yüksekliği HLH için oldukça spesifiktir.<br />
• Beraberinde CD-163 yüksekliği de varsa makrofaj<br />
aktivasyonuna işaret eder.<br />
azalmıştır.<br />
26
CD-163<br />
• Makrofaj hemoglobin ‘sca<strong>ve</strong>nger’ reseptör proteininin<br />
ekstraselüler kısmıdır.<br />
• ELISA<br />
• CRP ile direkt korelasyon<br />
•CRP infeksiyon yoksa yüksek olmayabilir<br />
• CD-163 inflamasyondan ziyade makrofajların aktivasyonunu<br />
daha direkt biçimde <strong>ve</strong>rmektedir.<br />
27
BULGU <strong>ve</strong> ANALİZLER<br />
BAŞLANGIÇTA <strong>ve</strong> TANIDA<br />
28
• Karaciğer biopsisinde kronik persistan hepatit bulguları<br />
• <strong>Tanı</strong><br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
Diğer Destekleyici Bulgular<br />
kriterleri dışında:<br />
BOS’ta protein <strong>ve</strong> hücre artışı<br />
Sarılık<br />
Transaminaz artışı<br />
Ödem<br />
Ciltte döküntü<br />
Hipoproteinemi<br />
Hiponatremi<br />
VLDL artışı <strong>ve</strong> HDL azalışı<br />
29
HLH’da MERKEZİ<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
Bir çok şekilde olabilir<br />
BOS bulguları<br />
Klinik bulgular<br />
Asemptomatik<br />
Semptomatik<br />
“ + pozitif BOS<br />
“ + pozitif BOS<br />
Toplam %50‐60 civarı<br />
%15 sekelli şifa olabilir<br />
SİNİR SİSTEMİ<br />
30
<strong>Tanı</strong>ya Giden Kısayol<br />
• HLH’nın tanısını<br />
acil koymamız gerekir<br />
• Moleküler yöntemler zaman alır<br />
• Nedeni bilinmeyen ateş, splenomegali, trombositopeni<br />
kriterlerin varlığında ayırıcı tanı<br />
SAP <strong>ve</strong> XIAP XLP 1 –<br />
ferritinemi NK fonksiyonları<br />
FHLH 3, FHLH 4, FHLH 5<br />
normal ise<br />
XLP 2<br />
Perforin geni<br />
CD 107a artmış<br />
düşük ise<br />
ise<br />
gibi<br />
32
TEDAVİ<br />
• HLH tedavisiz bırakılırsa primer formu %100, sekonder<br />
formu %50 civarında ölümcül<br />
• Primer HLH’da HLH 2004 protokolü<br />
• Sekonder HLH’da uzlaşı<br />
Dexametazon<br />
10 mg/m 2 /gün, ilk 2 hafta<br />
5 mg/m 2 /gün, 2 hafta<br />
2,5 mg/m 2 /gün, 2 hafta<br />
1,25 mg/m 2 /gün, 2 hafta<br />
yok<br />
İlk 8 haftadan sonra, 2 hft aralıkla 3 gün üst üste pulselar<br />
idame olarak<br />
33
VP-16<br />
• Etoposid 150 mg/m2 i.v. İlk 2 hft, haftada 2 kez;<br />
sonraki 7 hafta, haftada 1 kez<br />
• İdamede 2 haftada 1 kez, dekzametazonun<br />
uygulanmadığı haftalar<br />
• ANS
Destek <strong>Tedavi</strong>si<br />
• KT süresince kotrimaksazol 5 mg/kg/gün trimethoprim,<br />
Günde 2 doz haftada 3 gün<br />
IVIG<br />
Oral mikotik, mide koruyucu<br />
0,5 g/kg i.v. 4 hafta ara ile idame boyunca<br />
Geniş<br />
spektrumlu antibiotik<br />
Plazma exchange<br />
ne zaman?<br />
35
Küratif <strong>Tedavi</strong><br />
• HLH tedavi edilmez ise yaşam beklentisi < 2ay<br />
• KT’yi takiben başarılı<br />
KİN KÜR<br />
• İlk 8 haftadan sonra hemen KİN<br />
• Kardeş<br />
<strong>ve</strong>rici yoksa akraba dışı<br />
<strong>ve</strong>riciler (MUD)<br />
• (MUD) yoksa kısmen uyumlu anne baba<br />
•Hiç biri yok<br />
•İmmün supresiflere devam<br />
•Alterne tedaviler var mı?<br />
36
Sekonder HLH da ne Yapılmalı?<br />
• Sekonder HLH da KT ile tedavi<br />
• 8. haftanın sonunda KT sonlandırılır.Altta yatan hastalık!<br />
• Hemofagositoz gösterilemediyse de KT!<br />
• Aspirasyon <strong>ve</strong> biopsi tekrarı<br />
•Bazı sekonderlerde IVIG<br />
•Plazma exchange<br />
•Anti paraziter tedaviler<br />
•Amfoterisin B<br />
37
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
Reaktivasyon kriterleri<br />
Ateş<br />
Splenomegali<br />
Trombosit ≤ 100.000/mm3 Hipertrigliseridemi ≥ 265 mg/dl<br />
Hipofibronojenemi ≤ 1.5 g/L<br />
Hemofagositoz<br />
Ferritin artışı<br />
sCD25’te azalma (sIL-2 reseptör ≥<br />
2400 U/ml<br />
Yeni nörolojik bulgular tek başına reaktivasyon için yeterlidir<br />
38
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
•<br />
Aktif hastalığın kontrol altına alındığını<br />
gösteren kriterler<br />
Ateşin düşmesi<br />
Splenomegalinin kaybolması<br />
Sitopeni olmaması<br />
Hipertrigliserideminin kaybolması<br />
Hiperferritineminin olmaması<br />
Normal BOS bulguları<br />
sCD25’te azalma<br />
39
Kalıcı<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
tedavi için kök hücre nakli<br />
Kök hücre nakli ilk günden gündemde olmalı<br />
Primer HLH da başka olasılık yok<br />
Kardeş<br />
3 yıllık sağkalım %70 civarında<br />
Yüksek transplant ilintili mortalite<br />
Uygun kardeş<br />
Haploidentik<br />
MUD<br />
yoksa<br />
Bulunamıyorsa bulunana kadar idame<br />
40
Dirençli olgular<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
Dexa+etoposide+CSA<br />
Steroid+CSA+ATG<br />
İnfliximab<br />
Anakinra+steroid<br />
Anti‐CD25 antikor<br />
Vinkristin<br />
Alemtuzumab<br />
Tam remisyon sağlayamasada (%64 olguda iyileşme)<br />
hastaların yaşamını<br />
uzatabiliyor <strong>ve</strong> KİN’in yapılmasını<br />
olası kılıyor. 41
Sorular<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
Genetik defekt yok,ne yapalım?<br />
MAS tedavisi<br />
Her zaman üçlü<br />
tedavi gerekir mi ?<br />
EBV ilişkili HLH da ne yapalım ?<br />
Steroid+ CSA + rituximab<br />
Karaciğeri bozuk olgularda ne yapalım ?<br />
MA‐HLH<br />
<strong>Tedavi</strong> esnasında ateş<br />
çıkarsa ne yapmalı<br />
?<br />
42
Vurmayın onları <strong>ve</strong> onlara yakın durun. Bunlar lüzumlu<br />
insanlardır. Hayat işi onlarsız sağlanamaz<br />
Yusuf Has Hacip<br />
43
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
�<br />
1071<br />
1300<br />
1453<br />
1514<br />
1635<br />
1877<br />
1919<br />
1922<br />
1952<br />
1974<br />
2012<br />
45
Change language