tc sağlık bakanlığı
tc sağlık bakanlığı
tc sağlık bakanlığı
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
T.C.<br />
SAĞLIK BAKANLIĞI<br />
Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi<br />
Eğitim ve Araştırma Hastanesi<br />
Kardiyoloji Kliniği<br />
İstanbul<br />
YÜKSEK DUYARLIKLI C-REAKTİF PROTEİNİN (hs-CRP) ROMATİZMAL<br />
MİTRAL STENOZLU SİNÜS RİTMİNDEKİ HASTALARDA GELİŞEN<br />
ASEMPTOMATİK ATRİYAL FİBRİLASYON VE ATRİYAL TAŞİARİTMİ<br />
ATAKLARINI ÖNGÖRMEDEKİ ROLÜ<br />
Kardiyoloji Uzmanlık Tezi<br />
Dr. Ekrem ÜÇER<br />
İstanbul - 2006
...vatanın kurtulması ve korunması için kanlarını feda eden<br />
kahraman askerlerimize<br />
minnettarlığımız sonsuzdur!<br />
Bu tez çalışmasını onlara ve<br />
Ulu Önder Mustafa Kemal Atatürk’ün “diğer askerlerine”,<br />
bu vatanı Atatürk’ün aydınlattığı yolda daima ileriye götürmek için çalışan<br />
bilim insanlarımıza<br />
ithaf ediyorum...<br />
2
TEŞEKKÜR<br />
Tıp fakültesinin son aylarında mezun olmamıza az bir zaman kaldığı dönemlerde<br />
tüm arkadaşlarımın ve benim aklımızda tek düşünce, kalbimizde aynı heyecan vardı:<br />
“...bitse artık şu öğrencilik de, mesleğimize, gerçek hekimliğe başlasak...”. Şimdi, geçen<br />
dört sene sonunda Hipokrat’ın sözünü çok daha iyi anlıyorum: ”hayat kısa, sanat uzun,<br />
olay ani ve tehlikeli, deneyim aldatıcı, yargı zordur…”. Ve biliyorum ki bu meslekte ve<br />
hayatta öğrenciliğimiz hiç bitmeyecek ve bitmemelidir...<br />
Eğitimimin bir kısmını daha tamamladığım şu anda üzerimde emeği olan herkese<br />
teşekkürü bir borç bilirim.<br />
Ülkemizde göğüs, kalp ve damar cerrahisinin kurulmasını ve gelişmesini<br />
sağlayan, hastanemizin büyümesinde ve modernleşmesinde ilk temelleri atan Hocamız<br />
merhum Prof. Dr. Siyami Ersek’i saygıyla anıyorum.<br />
Değerli Başhekimim Sayın Prof. Dr. İbrahim Yekeler’e eğitimim boyunca bana<br />
verdiği yardım ve destekleri için sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum.<br />
Eğitimimde, bilgi ve tecrübeleriyle büyük emekleri olan ve tez çalışmamda yardım<br />
ve desteklerini esirgemeyen Klinik Şefim ve tez hocam Dr. Tanju Ulufer’e ve tez<br />
danışmanım şef yardımcısı Doç. Dr. İzzet Celal Erdinler’e en içten teşekkürlerimi<br />
sunuyorum.<br />
Aynı şekilde birlikte çalışmaktan onur duyduğum, bilgi ve tecrübeleri ile<br />
eğitimimde sonsuz katkıları olan kardiyoloji klinik şeflerim Dr. Birsen Ersek, Dr. Aydın<br />
Çağıl, Dr. Tuna Tezel, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen, Doç. Dr. Neşe<br />
3
Çam, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Mehmet Eren, Doç. Dr. Osman Bolca ve Doç.<br />
Dr. Gülşah Tayyareci’ye;<br />
Kardiyoloji klinik şef yardımcılarım Dr. Öner Engin, Dr. Hasan Sunay, Dr.<br />
Recep Öztürk, Doç. Dr. Şevket Görgülü ve Doç. Dr. Seden Erten Çelik’e saygı ve<br />
teşekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim.<br />
Bilgisi ve tecrübelerinden çok faydalandığım, bana hep destek olan Doç. Dr. Ayşe<br />
Emre’ye; kendilerinden çok şey öğrendiğim Doç. Dr. Enis Oğuz, Doç. Dr. Ertan Ökmen<br />
ve Dr. Ahmet Akyol’a en içten teşekkürlerimi sunuyorum.<br />
Birlikte çalışmaktan onur duyduğum kardiyoloji kliniğimizdeki diğer tüm<br />
başasistanlarıma, uzmanlarıma ve tüm asistan arkadaşlarıma ve şu an başka<br />
hastanelerde görevlerine devam eden hastanemizin eski asistanları sevgili arkadaşlarıma<br />
da teşekkürlerimi sunuyorum.<br />
Ayrıca hastanemizin cerrahi, radyoloji, pediatrik kardiyoloji kliniklerinin sayın<br />
şef ve şef yardımcısı hocalarıma da saygılarımı sunmak istiyorum.<br />
Tez çalışmamın tamamlanmasında büyük katkısı olan sevgili dostum Dr. Barış<br />
Güngör’e ve hasta grubunu paylaşmama olanak veren Dr. Nevzat Uslu’ya, yardımlarını<br />
esirgemeyen Dr. Hüseyin Uyarel’e ve çalışmama maddi destek sağlayan Türk<br />
Kardiyoloji Derneği’ne en derin teşekkürlerimi sunarım. Hasta takibindeki içten<br />
yardımları için Sayın Muzaffer Tok ve Edibe Yılmaz’a teşekkürleri borç bilirim. Gerekli<br />
analizleri çok kısıtlı sürede bitirebilmek için büyük bir özveriyle çalışan Dr Figen<br />
Çiloğlu ve Genlab Tıbbi Teşhis ve Araştırma Laboratuarı çalışanlarına ve gerekli<br />
literatürleri bulmamda yardımcı olan Sayın Mustafa Ağaoğlu ve Hasan Vural’a da<br />
şükranlarımı sunarım.<br />
Aynı şekilde tüm hemşire arkadaşlarıma, idari bölümlerde görevli arkadaşlarıma,<br />
birlikte çalıştığım hastanemizin diğer tüm çalışanlarına ve personeline teşekkür ederim.<br />
Tabii insanın işinde başarılı olmasını sağlayan faktörlerin başında olan ailemi ve<br />
yakınlarımı unutamam;<br />
Dört yıldır bana sevgi ve desteklerini veren Feridun Ağabey, Lale Abla’ya...<br />
Yine içten sevgi ve desteklerini esirgemeyen eşimin çok sevgili ailesine...<br />
Tam otuz yıldır bana verdikleri sonsuz ve karşılıksız sevgileri ve fedakarlıklarıyla<br />
beni bu noktaya getiren sevgili Annem, Babam ve Kardeşime....<br />
4
Uzun, zor ve meşakkatli bu yolumda, bana sevgisiyle destek olan, her zaman<br />
yanımda olduğunu ve olacağını bildiğim sevgili eşim Hande’ye tüm kalbimle sevgi ve<br />
teşekkürlerimi sunuyorum...<br />
Dr. Ekrem ÜÇER, İstanbul 2006<br />
5
KARDİYOLOJİ UZMANLIK TEZİ<br />
Yüksek Duyarlıklı C-Reaktif Proteinin (hs-CRP) Romatizmal Mitral<br />
Stenozlu Sinüs Ritmindeki Hastalarda Gelişen Asemptomatik Atriyal<br />
Fibrilasyon ve Atriyal Taşiaritmi Ataklarını Öngörmedeki Rolü<br />
Dr. Ekrem ÜÇER<br />
Klinik şefi............... Dr. Tanju ULUFER<br />
Tez danışmanı...... Doç. Dr. İzzet Celal ERDİNLER<br />
6
İÇİNDEKİLER<br />
1. Giriş................................................................................................................................... 9<br />
2. Patofizyolojik temeller ve hastalık mekanizmaları............................................................10<br />
2.1 hs-CRP nedir?.................................................................................................................. 10<br />
2.2 Atriyal fibrilasyonun patofizyolojik temelleri.................................................... 12<br />
2.3 Romatizmal mitral stenoz patofizyolojisi...........................................................14<br />
2.4 Mitral stenozu olan hastalarda atriyal fibrilasyon...............................................15<br />
2.5 Atriyal fibrilasyon ve inflamasyon bağlantısı.....................................................16<br />
3. Çalışma protokolü..............................................................................................................17<br />
3.1 Çalışmanın amacı................................................................................................17<br />
3.2 Çalışmanın metodu............................................................................................. 18<br />
3.2.1 Çalışmaya dahil edilme kriterleri........................................................18<br />
3.2.2 Çalışmaya alınmama kriterleri............................................................18<br />
4. Tanımlar.............................................................................................................................19<br />
5. Metotlar................................................................................................................ .............20<br />
5.1 Hastalar............................................................................................................... 20<br />
5.2 Ambulatuvar EKG ve hs-CRP incelemeleri....................................................... 22<br />
5.2.1 Ambulatuvar EKG kayıtlarının incelenmesi.......................................22<br />
5.2.2 hs-CRP düzeylerinin ölçümü..............................................................22<br />
5.3 İstatistiksel analizler........................................................................................... 23<br />
5.4 Sonuçlar.............................................................................................................. 23<br />
5.4.1 Ambulatuvar EKG izlemleri...............................................................23<br />
5.4.2 Hastaların klinik özellikleri................................................................ 28<br />
5.4.2.1 Hastaların genel klinik ve biyokimyasal özellikleri........... 28<br />
5.4.2.2 Hastaların mitral stenoz açısından klinik özellikleri...........29<br />
5.4.3 Atriyal taşiaritmi görülen ve görülmeyen hasta gruplarının klinik<br />
özelliklerinin karşılaştırılması........................................................ 31<br />
5.4.3.1 Atriyal taşiaritmi görülen ve görülmeyen gruplardaki<br />
hs-CRP düzeyleri............................................................................33<br />
5.4.3.2 hs-CRP ile atriyal taşiaritmiler arasında korelasyon...........37<br />
5.4.3.3 hs-CRP ve atriyal aritmi etyolojisinde birlikte rol<br />
7
oynayabilecek bazı faktörlerin etkilerinin birbirinden bağımsız<br />
analizi..............................................................................................37<br />
5.4.4 hs-CRP için atriyal taşiaritmiyi göstermede kullanılabilecek<br />
eşik değerin hesaplanması........................................................................... 38<br />
6. Tartışma............................................................................................................................. 42<br />
7. Çalışmanın kısıtlılıkları......................................................................................................46<br />
8. Sonuç................................................................................................................................. 46<br />
9. Çalışmanın özeti.................................................................................................................<br />
48<br />
EK 1....................................................................................................................................... 49<br />
Referanslar............................................................................................................................. 52<br />
8
TABLOLAR<br />
Tablo 1: Tüm hastaların klinik özellikleri............................................................................. 21<br />
Tablo 2: Taşiaritmi gözlenen hastaların genel özellikleri......................................................26<br />
Tablo 3: İncelenen laboratuar parametreleri..........................................................................28<br />
Tablo 4: Hastaların ekokardiyografik ve klinik karakteristikleri...........................................30<br />
Tablo 5A: Taşiaritmisi olan ve olmayan grupların karşılaştırması........................................32<br />
Tablo 5B: Taşiaritmisi olan ve olmayan grupların karşılaştırması........................................32<br />
Tablo 6: Taşiaritmisi olan ve olmayan gruplardaki hs-CRP değerlerinin yayılım<br />
özellikleri ve Mann Whitney U testi ile hesaplanan istatistiksel olarak anlamlı fark............34<br />
Tablo 7: Atriyal taşiaritmi gelişimi üzerinde etkili olabilecek parametrelerin<br />
lineer regresyon analizi ile bağımsız etkilerinin saptanması................................................. 38<br />
Tablo 8A: hs-CRP’nin eşik değer 2.8 mg/L’nin altında ve üstünde olmasına<br />
göre yapılan gruplandırma..................................................................................................... 40<br />
Tablo 8B: hs-CRP’nin eşik değer 2.8 mg/L’nin üzerinde saptandığı grup............................<br />
41<br />
Tablo 9: Atriyal taşiaritmi gelişimi üzerinde etkili olabilecek parametrelerin<br />
lineer regresyon analizi ile bağımsız etkilerinin saptanması................................................. 42<br />
ŞEKİLLER<br />
Şekil 1A: Atriyal taşiaritmi (ATA) sıklığı.............................................................................25<br />
Şekil 1B: Taşiaritmi tiplerinin genel dağılımı....................................................................... 25<br />
Şekil 2A: Atriyal taşiaritmi olan ve olmayan gruplarda mitral kapak girişimi varlığı.......... 33<br />
Şekil 2B: Atriyal taşiaritmisi olan ve olmayan hastalarda beta bloker<br />
kullanımının dağılım grafiği.................................................................................................. 33<br />
9
Şekil 3A: Atriyal taşiaritmi gözlenmeyen grupta hs-CRP değerlerinin dağılımı.................. 35<br />
Şekil 3B: Atriyal taşiaritmi gözlenen grupta hs-CRP değerlerinin dağılımı......................... 35<br />
Şekil 3C: Atriyal taşiaritmi gözlenmeyen grupta hs-CRP için<br />
–detrended- normal olasılık grafiği........................................................................................36<br />
Şekil 3D: Atriyal taşiaritmi gözlenen grupta hs-CRP için<br />
–detrended- normal olasılık grafiği........................................................................................36<br />
Şekil 4: Atriyal taşiaritmi gözlenen ve gözlenmeyen iki grupta hs-CRP düzeylerinin<br />
karşılaştırılması......................................................................................................................37<br />
Şekil 5: hs-CRP düzeylerinin atriyal taşiaritmi gelişimini öngören eşik değerin<br />
saptanmasında kullanılan ROC eğrisi....................................................................................38<br />
10
1. Giriş<br />
Romatizmal mitral stenoz gelişmiş ülkelerde son yıllarda önemli ölçüde azalmış olmakla<br />
beraber gelişmekte olan ülkelerde ve ülkemizde ne yazık ki hala çok sık karşılaşılan ve<br />
önemini kaybetmemiş olan kronik bir inflamatuvar hastalıktır. Ülkemizde mitral kapak<br />
cerrahisinin en sık nedenlerini oluşturmakta ve bu bağlamda önemli bir mortalite ve<br />
morbidite etkeni olmaktadır. Son yıllarda perkütan balon valvüloplasti girişimi<br />
uygulamaları sıklaşmış olsa da ülkemiz akut romatizmal ateş hecmeleri açısından yüksek<br />
riskli olduğu için çoğu vakada kapak lezyonu valvuloplastiye ve hatta kommissürotomiye<br />
uygun olmamaktadır. Romatizmal ateşin sık görüldüğü Pakistan, Hindistan gibi ülkelerde<br />
bu durum daha da belirgin bir sorun olmaya devam etmektedir.<br />
Mitral stenoz düşük debiye yol açarak ileriye doğru kalp yetersizliği semptomlarına,<br />
mitral kapaktaki stenoza bağlı olarak gelişen sol atriyum basıncının artışıyla pulmoner<br />
venöz konjesyon ve buna bağlı dispneye, sol atriyal staz nedeniyle sol atriyum içinde<br />
trombüse yol açarak serebrovasküler kardiyoemboliye neden olabilir. Atriyal fibrilasyon<br />
(AF) ise bu hastalarda en sık karşılaşılan klinik aritmidir. AF’nin varlığı sadece<br />
semptomların artışına yol açmaz aynı zamanda hastanın serebrovasküler olay riskini de<br />
arttırır.<br />
Atriyal fibrilasyon gelişiminde mitral stenozda gözlenen sol atriyal dilatasyonun büyük<br />
rolü olduğu düşünülmektedir. Ancak klinik pratiğimizde birçok ileri mitral stenoz<br />
hastasında sol atriyumdaki belirgin genişlemeye rağmen AF gelişmediğini gözlemliyoruz.<br />
Ayrıca romatizmal kapak hastalarında gözlenen AF’nin sadece sol atriyum dilatasyonu<br />
ile açıklanamayacağını bildiren yayınlar da mevcuttur. Acaba bu hastalarda AF ve diğer<br />
taşiaritmilerin ortaya çıkmasında mitral stenozun esas nedeni olan inflamasyon düzeyinin<br />
bağımsız bir rolü olabilir mi?<br />
Artık iyi şekilde biliniyor ki sistemik inflamasyon birçok hastalığın oluşumunda ve<br />
sonuçlarında önemli bir rol oynamaktadır. C-reaktif protein (CRP) karaciğerden<br />
sentezlenen bir akut faz reaktanıdır ve akut ve kronik inflamasyonun çok duyarlı bir<br />
göstergesidir. Son zamanlarda özellikle koroner arter hastalığının da kronik inflamatuvar<br />
11
ir proses olduğuna dair kanıtlar bulunmasıyla CRP’ye olan ilgi daha da yoğunlaşmıştır.<br />
Yine koroner arter hastalığı ile ilişkilendirilen kalsifik aort stenozlu hastalarda da CRP<br />
düzeylerinin yüksek olduğu bildirilmiştir. Hatta görünüşte <strong>sağlık</strong>lı olan bireylerde<br />
yükselmiş serum CRP düzeylerinin miyokard infarktüsü, serebrovasküler olay ve<br />
periferik arter hastalığı açısından artmış riski öngördüğü bildirilmektedir. Vücuttaki<br />
düşük düzeydeki inflamasyonun ölçülebilmesi için yüksek duyarlılıklı testler de<br />
geliştirilmiştir.<br />
Son zamanlarda atriyal fibrilasyonu olan hastalarda da düşük düzeyde inflamasyon<br />
saptanmış ve AF patofizyolojisinde inflamasyonun rolü tartışılmaya başlanmıştır.<br />
Bu nedenlerde dolayı mitral stenozlu ancak sinüs ritmindeki hastalarda altta yatan<br />
inflamatuvar prosesin düzeyinin hastalarda asemptomatik taşiaritmilerin gelişmesindeki<br />
etkisini araştırmak üzere sinüs ritmindeki hafif-orta düzeyde mitral stenozlu hastaların<br />
alındığı kesitsel bir çalışma planlandı.<br />
2. Patofizyolojik temeller ve hastalık mekanizmaları<br />
2.1 hs-CRP nedir?<br />
CRP karaciğerden sentezlenen bir akut faz reaktanıdır ve akut ve kronik inflamasyonun<br />
çok duyarlı bir göstergesidir. Sentez hızında inflamatuvar prosesde yer alan sitokinler<br />
başlıca rolü alırlar. Biyolojik yarı ömrü ortalama 13-16 saat olup bir akut faz reaktanı<br />
olarak inflamasyonun başlamasını takiben 24 saat içinde salgılanır.<br />
Çok hızlı salgılanıp yine hızlı bir şekilde yıkıldığı için inflamatuvar ve infeksiyöz<br />
hastalıklarda hastalığın aktivitesini saptamada ve tedaviye yanıtı değerlendirmede sıklıkla<br />
kullanılmaktadır. CRP düzeylerinin belirgin derecede yükseldiği (genellikle >10 mg/L<br />
yüksek ve hatta 100-500 mg/L’ye kadar ulaşabilen değerler) bu akut durumlarda CRP<br />
düzeyleri standart testlerle ölçülür.<br />
Son yıllarda CRP’nin özellikle kardiyovasküler riski belirlemede kullanılabileceği<br />
saptanmış ve vücuttaki düşük düzeyli kronik inflamatuvar prosesin özellikle<br />
12
aterosklerotik kalp hastalığının hem patogenezinde hem de bu hastalığın prognozunda rol<br />
aldığı bildirilmektedir 1 .<br />
Ancak bu düzeydeki, yani normalin üzerinde ancak standart CRP testlerinin<br />
duyarlılığından düşük düzeydeki inflamasyonu saptayabilmek için yeni CRP testleri<br />
geliştirilmiştir. Serum örneğindeki CRP’yi 0.2 mg/L kadar duyarlılıkla ölçebilen bu<br />
testlere yüksek duyarlıklı CRP ya da high sensitive (hs-CRP) testleri denilmektedir.<br />
Genellikle ELISA metodu gibi daha komplike ölçüm metodlarını kullanan bu testlerle 5<br />
mg/L’den daha düşük CRP düzeyleri kalitatif değil kantitatif olarak ölçülebilmektedir.<br />
Bu testlere göre normal <strong>sağlık</strong>lı bir insanda CRP düzeyi
2.2 Atriyal fibrilasyonun patofizyolojik temelleri<br />
Atriyal fibrilasyon (AF) 65 yaş üzerindeki insanların % 0.19’unda görülen ve klinikte en<br />
sık rastlanan kronik aritmidir.<br />
Etyolojisinde çok çeşitli faktörler ve hastalıklar rol almakla birlikte yapısal kalp<br />
hastalığının görülmediği genç insanlarda da ortaya çıkabilir. Bu durum idiyopatik (lone)<br />
AF olarak değerlendirilir.<br />
Etyolojisinde rol oynayan hastalıklar veya süreçler AF’nin temel fizyopatolojisini de<br />
açıkladığı için bu faktörlere kısaca değinmek gerekir. Öncelikle bilinmesi gereken AF’nin<br />
başlaması için birbirinden kimi noktalarda bağımsız kimi noktalarda ise birbirine bağımlı<br />
olan 3 temel faktörün bir araya gelmesi gerektiğidir. Bunlar “yapısal remodelling”,<br />
“elektriksel remodelling” ve başlatıcı faktör, yani “atriyal ekstra atım – ektopik atım ve<br />
veya atriyal taşikardi ve hatta atriyal flatter” olarak sıralanabilir. Özellikle yapısal ve bir<br />
noktaya kadar elektriksel remodelling “hassas doku” olarak niteleyebileceğimiz, AF’nin<br />
başlaması ve sonra da kronikleşebilmesi için uygun zemine sahip atriyumu oluştururlar.<br />
Konuyu biraz daha açarsak; AF atağı hemen daima atriyal ektopik atımlar sonrasında<br />
ortaya çıkar. 1998 yılında Haissaguerre’in pulmoner ven (PV) kaynaklı ektopik atımların<br />
AF’yi başlattığını göstermesi bu konudaki araştırmaları yoğunlaştırmıştır 2 . Kolb ve ark.<br />
12 derivasyonlu Holter kaydı alarak yaptıkları çalışmada paroksismal AF ataklarının<br />
%93’ünün atriyal erken vurularla %6.4’ünün ise atriyal flatter atağı ile ortaya çıktığını<br />
göstermiştir 3 . Hatta bu atriyal ektopilerin %77’si sol atriyum kaynaklıdır. AF atağı<br />
başlamadan önceki 30 saniye boyunca atriyal ektopilerde belirgin bir artış<br />
gözlemlemişlerdir. Yine Lu ve ark.da da paroksismal AF ataklarının %93 pulmoner ven<br />
orijinli ektopik atımlardan kaynaklandığını göstermişlerdir 4 . AF’yi başlatan erken<br />
atımların ikilenme aralığının (coupling interval) AF atağını başlatmayan ektopik atımların<br />
ikilenme aralığına göre daha kısa olduğu gösterilmiştir 4 .<br />
Peki atriyal ektopiler – tabii özellikle PV kaynaklı ektopik atımlar – tek başlarına AF<br />
atağını başlatıp devam etmesini sağlayabilirler mi? Bu soru iki yönlü olarak<br />
cevaplanabilir. Bu ektopik atımlar bir atağın başlamasında tetikleyici olarak rol alırlarken<br />
14
u esnada atriyumun AF gelişmesine izin verecek derecede yapısal ve/veya elektriksel<br />
değişimi – yani “hassas substratı” oluşturmuş olması gerekir. Yani yapısal değişiklikler<br />
sonucunda hassaslaşmış atriyumda uygun tetikleyici olan bir PV ektopisinde AF<br />
uyarılabilir. Bu şekilde meydana gelen AF atağı, atriyumda yapısal değişikliklerin<br />
üzerine bir de elektriksel remodellingin gelişmesine neden olur; yani atriyum daha da<br />
hassaslaşır ve AF atağının sonlandırılması zorlaşır, uyarılması ve kronikleşmesi ise<br />
kolaylaşır.<br />
Diğer taraftan yapısal kalp hastalığı olmayan bir kalpte de atriyal ektopilerle oluşan<br />
atriyal taşikardiler ve/veya diğer düzenli atriyal taşiaritmiler (atriyal flatter,<br />
AVNRT,WPW gibi) de bu kez elektriksel remodellinge yol açarak atriyumu AF’ye<br />
duyarlı hale yani “reentriye uygun atriyum” şekline getirirler.<br />
Elektriksel remodelling atriyum dokusunun hızlı atriyal ritime karşı gösterdiği bir<br />
savunma mekanizmasıdır. AF veya düzenli bir taşikardi esnasında hücre içine kalsiyum<br />
akışı artar. Yüksek Ca++ hücre için öldürücü olduğu için buna kısa sürede Ica++ akımını<br />
azaltarak yanıt verilir – ancak bu durumda aksiyon potansiyeli süresi, refrakter periyod ve<br />
dalga boyu kısalır ve AF’ye yatkınlık artar. Uzun dönemde ise L tipi Ca++ kanallarının<br />
da ekspresyonu azalır (bu kanallar aksiyon potansiyelinin plato fazından ve atriyum<br />
kontraksiyonundan sorumludur). Ek olarak Na+ akımı azalması (ileti hızını yavaşlatır) ve<br />
intersellüler birleştirici kanal proteini Connexin 40 azalması da gözlenir. Bu şekilde<br />
atriyal dalga boylarında oluşan heterojen azalmalar AF’nin sebat etmesini ve tekrar<br />
indüklenmesini kolaylaştırır.<br />
Fakat, “reentri gelişmesine izin veren hassas atriyumun” oluşmasından asıl sorumlu olan<br />
yapısal değişikliklerdir. AF’li hastaların otopsilerinde atriyumların yoğun fibrotik<br />
değişiklikler gösterdiği saptanmıştır. Bu değişiklikler en çok konjestif kalp yetersizliği,<br />
yaşlılık ve mitral kapak hastalığı ile koreledir. Aslında yapısal değişikliğe neden olan<br />
birçok hastalık ya da klinik durum vardır ama hemen hepsi aynı son noktayı oluştururlar.<br />
Atriyumlarda yağlı metamorfoz, fibrozis, atriyal miyokardda hipertrofi ve atrofi, bazı<br />
infiltratif hastalıklarda infiltrasyon; makroskopik olarak atriyal dilatasyon ve hipertrofi.<br />
Bu değişiklikler elektriksel aktivite açısından nonhomojen anisotropi, farklı<br />
refrakterlikler ve farklı ileti hızları anlamını taşır ki AF’deki “multiple circuit” reentrisi<br />
için uygun ortamı oluşturur.<br />
15
Kısaca bu hastalıklar yaşlılık (en önemli faktör), hipertansif kalp hastalığı, koroner arter<br />
hastalığı, postoperatif kalp hastalığı, senil amiloidosis, infiltratif kalp hastalıkları olarak<br />
sıralanabilir.<br />
Diğer bir ilginç nokta ise bu yapısal değişikliklerin hassas atriyumu oluşturmadaki en<br />
önemli rolü oynamalarının yanında AF atağını başlatan ektopik atımların oluşmasında<br />
veya sıklıklarının artmasında da yer almalarıdır. PV’lerin içindeki miyokardiyal<br />
kalıntıların (embriyolojik gelişmeden kalan) AF’si olan hastaların %100’ünde olduğu<br />
gösterilmiştir. Diğer yandan AF’si olmayan normal insanların da %85-95’inde bu<br />
miyokardiyal doku artıklarına rastlanır 5,6 . Bu dokular yaşın getirdiği atriyal yağlı<br />
metamorfozla ya da PV’lerde oluşan gerilme ve dilatasyonla aktifleşir ve spontane ve<br />
hızlı uyarılar üreterek AT ve AF’ye neden olabilirler. Diğer bir örnek olarak konjestif<br />
kalp yetersizliğinde gelişen Na+/Ca++ kotransporterindeki artış verilebilir. Bu taşıyıcı<br />
normalde hücre içine 3 Na+ alırken dışarıya 1 Ca++ pompalar. Aktivitesindeki artış<br />
gecikmiş arddepolarizasyonlara ve tetiklenmiş aktiviteye yol açar. Bu durumda da mesela<br />
PV’lerden ektopik akım çıkması artar. Görüldüğü gibi konjestif kalp yetersizliği yapısal<br />
değişiklikler yaratarak AF için yapısal bir zemin hazırlarken aynı zamanda AF’nu<br />
başlatacak olan ektopik aktivite gelişimine de fonksiyonel bir katkıda bulunmaktadır.<br />
2.3 Romatizmal mitral stenoz patofizyolojisi<br />
Romatizmal mitral stenoz, gelişmiş ülkelerde sıklığı giderek azalan, ancak ülkemizde<br />
önemini halen korumakta olan bir hastalıktır. Sık rastlanmasına ve tedavisinde önemli<br />
adımlar atılmış olmasına rağmen patofizyolojisindeki bütün sırlar açıklanamamıştır.<br />
Genel olarak kabul edilen görüş, insan kalp dokusunun ve grup A hemolitik Streptokokun<br />
ortak olarak barındırdıkları M protein antijeni, streptokokal infeksiyona karşı oluşturulan<br />
yanıtın kalp dokusunda da otoimmun bir reaksiyona yol açmasına neden olmasıdır 7,8,9 .<br />
Bu inflamasyon başta endokard olmak üzere miyokardı ve perikardı tutabilir. Bu süreç<br />
yineleyen akut romatizmal ateş ataklarıyla belirginleşse de kronik inflamasyon, skar ve<br />
fibroz doku oluşumu son ataktan sonra da devam ederek yıllar sonra ciddi kapak hasarını<br />
16
ortaya çıkarır. İşte bu kronik sürecin mekanizması halen tartışma konusudur ve iki farklı<br />
görüş öne sürülmektedir;<br />
1. Devam eden düşük derecede romatizmal aktivite<br />
2. İlk hasarın gelişmiş olduğu kapaklarda hemodinamik streslerin etkisi 9 .<br />
İlk görüşü destekler şekilde, kronik inflamasyonun güvenilir bir göstergesi olan hs-<br />
CRP’nin kimi MS’li hastalarda daha yüksek olduğu ve bu durumdaki persistan<br />
inflamasyonun perkütan balon valvotominin sonuçlarını olumsuz etkilediği<br />
bildirilmiştir 11,12,13 . Gölbaşı ve ark. benzer şekilde kronik romatizmal kapak hastalığı olan<br />
113 hastada hs-CRP düzeylerinin kontrol grubundaki <strong>sağlık</strong>lı bireylerden ciddi derecede<br />
yüksek olduğunu bildirmişlerdir ve inflamatuvar yanıtın kronik dönemde de devam ettiği<br />
sonucuna varmışlardır 14 .<br />
2.4 Mitral stenozu olan hastalarda atriyal fibrilasyon<br />
MS’li hastalarda en önemli sorunlardan biri hastaların %40’ında gelişen AF’dir 10 . AF’nin<br />
hemodinami üzerindeki olumsuz etkileri yanında, atriyal kontraksiyonların tamamen<br />
ortadan kalkmasıyla zaten yavaşlamış olan sol atriyal kan akımı iyice bozularak<br />
tromboemboli riskinde belirgin artış ortaya çıkar.<br />
Romatizmal kapak hastalıklarında gelişen AF’nin nonromatizmal AF’den farklı<br />
patofizyolojik nedenleri olduğu düşünülmektedir. Nonromatizmal AF’de atriyum<br />
büyüklüğü ve basıncı aritmiyi tetikleyen ana nedenler olarak kabul edilir. Buna göre sol<br />
atriyumu küçülten manevralar aritmiyi önlemede veya geri döndürmede etkili olabilir.<br />
Ancak MS’de sol atriyum boyutlarıyla AF arasında bir korelasyon görülse de, erken<br />
balon valvotominin, AF gelişmesini önlemediği bulunmuştur 11,12,13 .<br />
Bunun nedeni MS’li hastalarda gelişen AF’nin multifaktöryel olması olabilir. Devam<br />
eden kronik inflamasyon ve sol atriyal fibrozisin, sol atriyal boyutlar ve sol atriyal<br />
basınçlara ek olarak AF patogenezinde rol alması çok muhtemeldir. Yani MS’li bir<br />
hastada kapak lezyonuna bağlı olarak büyüyen sol atriyumun yanında hastalığın temel<br />
17
özelliği olan inflamasyonun atriyumda oluşturduğu fibrozis ve dejenerasyon da AF<br />
riskini arttırmada ek rol oynuyor olabilir.<br />
MS’de kronik inflamasyonun her hastada aynı düzeyde olmadığı ve bunun hs-CRP<br />
düzeyleri ile saptanabildiğine daha önce değinilmişti 11 . Hatta bu inflamasyonun derecesi<br />
balon valvotomi sonuçlarını etkileyecek derecede önemli olabilmekteydi. Klinik<br />
pratiğimizde belirgin olarak dilate sol atriyuma sahip ama sinüs ritminde olan ve bunun<br />
yanında AF’si kronikleşmiş ama sol atriyumu çok büyümemiş olan MS’li hastalar<br />
olduğunu görmekteyiz. Buradan bu hastalarda inflamasyonun AF gelişiminde sol atriyal<br />
dilatasyon kadar ve belki ondan daha fazla rol alabildiği düşünülebilinir.<br />
AF’nin patofizyolojisi ile ilgili bölümde de değinildiği gibi, artan düzeydeki inflamasyon<br />
atriyumlarda yapısal değişikliklere neden olabilirken aynı zamanda atriyal ektopilere ve<br />
buna bağlı olarak atriyal taşiaritmilere zemin hazırlayabilir.<br />
Histolojik çalışmalarda normal ve hasta atriyal lifler arasında yamalı fibrosis saptanmakta<br />
ve bunun atriyal refrakterlikteki nonhomojenitenin nedeni olduğu düşünülmektedir.<br />
Fibrosis ve yağlı değişim sinus nodunu da tutabilir. Tüm bunlar saptanması güç olan<br />
inflamatuvar sürece bir reaksiyonu gösteriyor olabilir. Atriyumlardaki bu değişiklikler<br />
AF gelişmesi için gerekli substratların ortaya çıkmasına yardımcı olacaktır.<br />
Bilinen başka bir klinik durum da sinüs ritminde olan MS’li hastalarda asemptomatik<br />
atriyal taşiaritmilerin olduğudur. Ramsdale ve ark. sinüs ritmindeki 63 hastayı 24 saatlik<br />
EKG kaydı ile incelemişler ve %55.6 hastada supraventriküler taşiaritmiye<br />
rastlamışlardır. % 39.7’sinde paroksismal atriyal taşikardi, %22.2’sinde atriyal<br />
fibrilasyon, %12.7’sinde multifokal atriyal taşikardi ve %5 hasta da atriyal flatter<br />
saptanmıştır. İlginç olan diğer bir nokta ise epizotların %95’inin tamamen asemptomatik<br />
olması ve %14’ü gibi yüksek bir oranda embolik olay gelişmesidir 15 .<br />
2.5 Atriyal fibrilasyon ve inflamasyon bağlantısı<br />
Atriyal fibrilasyon gelişiminde inflamasyonun da rol alabileceği fikri ilk kez kardiyak<br />
cerrahi geçiren hastaların gözlemleri sonucu ortaya çıkmıştır 16 . Bu hastalarda maksimal<br />
düzeyine 2’inci günde ulaşan CRP düzeyleri ile yine bu dönemdeki AF sıklığı arasında<br />
18
korelasyon saptanmıştır. Son zamanlardaki çalışmalar sonucunda idiyopatik ve hatta<br />
yapısal nedenlere bağlı AF’si olan hastalarda gözlenen yüksek CRP’nin aritminin altında<br />
yatan inflamatuvar mekanizmanın bir göstergesi olabileceği öne sürülmüştür. Persistan<br />
AF’si olan hastalarda paroksismal AF’lilere göre daha yüksek CRP seviyesi saptanırken<br />
(0,34 mg/dl’ye 0.18 mg/dl); bu iki gruptaki değerlerin kontrol grubuna göre daha yüksek<br />
olduğu görülmüştür (0.096 mg/dl) 17,18 Yine bu çalışmada CRP düzeyi ile AF’nin sinüs<br />
ritmine dönme yüzdesi arasında ilişki tespit edilmiştir. Son yıllardaki bir çalışmada<br />
kortikosteroid tedavi alan hastalarda azalan hs-CRP düzeylerinin rekürren atriyal<br />
fibrilasyon sıklığını da azaltabildiği gösterilmiştir 18 . Yine inflamasyon göstergeleri olan<br />
CRP ve IL-6 düzeyleri yüksek olan hastalarda daha sık olarak AF atağı geliştiği<br />
bildirilmiştir 20-21 .<br />
3. Çalışma protokolü<br />
3.1 Çalışmanın amacı<br />
Görüldüğü üzere özellikle paroksismal AF gelişimi hs-CRP dolayısıyla inflamasyon<br />
düzeyi arasında anlamlı bir ilişki mevcuttur.<br />
Inflamatuvar proseslerin rol oynadığı romatizmal MS’de de farklı düzeylerdeki kronik<br />
inflamasyon bu hastalarda farklı sıklıkta ve şekilde görülen atriyal taşiaritmilerden<br />
sorumlu olabilir.<br />
Bunlara dayanarak, sinus ritmindeki MS’li hastaların holter kayıtlarındaki atriyal<br />
taşiaritmiler ile bu hastaların hs-CRP düzeyleri, dolayısıyla devam eden düşük derecedeki<br />
kronik inflamasyon, arasında bir bağlantı olabileceği hipotezi öne sürülebilir.<br />
Eğer eş değer klinik özelliklere sahip MS’li hastalar arasında artan hs-CRP düzeyleri,<br />
atriyal taşiaritmi sıklığını bağımsız olarak öngörüyorsa, bu durum bu hastalardaki kronik<br />
inflamasyonun aritmiye olan etkisini gösterebilir.<br />
Bu hipotezi incelemek amacıyla hafif ve orta derecede romatizmal mitral stenozlu<br />
hastalarda kronik inflamasyonun bir göstergesi olan hs-CRP seviyelerinin ölçüldüğü ve<br />
19
unların hastaların 24 saatlik holter kayıtlarında saptanan atriyal taşiaritmiler ile ilişkisini<br />
gösteren bir çalışma plandı.<br />
3.2 Çalışmanın metodu<br />
Çalışmaya Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Merkezi Kardiyoloji<br />
Polikliniğine ve Ekokardiyografi Laboratuarına başvuran hafif orta derecede mitral<br />
stenozu olan sinüs ritmindeki hastalar alındı. AF sıklığının 50 yaş üzerindeki hastalarda<br />
belirgin artış göstermesi nedeniyle sadece 50 yaş altı hastalar dahil edildi.<br />
Hastalardan ayrıntılı bir çarpıntı anamnezi alınarak ve EKO skoru da dahil olmak üzere<br />
ayrıntılı ekokardiyografik inceleme yapıldı. Çalışmada kullanılacak olan veri toplama ve<br />
hasta sorgulama şablonu ek 1’de görülmektedir. Daha sonra tam biyokimya, tiroid<br />
hormonları, sedimentasyon, hemogram ve hs-CRP tayini amacıyla kan alındı. Takiben<br />
hastalara aritmi polikliniğinde holter cihazı takılarak 24 saatlik ritim kayıtları alındı ve<br />
atriyal taşiaritmi varlığı araştırıldı. Holter takılması sırasında eğer daha önceden<br />
kullanılmakta olan antiaritmik bir ilaç varsa bu ilaç yarılanma ömrünün en az 4 katı süre<br />
önce bırakılmış olması öngörüldü.<br />
3.2.1 Çalışmaya dahil edilme kriterleri<br />
- sinüs ritminde olan hafif-orta derecede romatizmal mitral stenozu<br />
- < 50 yaş<br />
3.2.2 Çalışmaya alınmama kriterleri<br />
- AF etyolojisinde rol oynayabilecek mitral stenoz dışında majör kardiyak hastalık<br />
varlığı<br />
- Konjestif kalp yetersizliği<br />
20
- Valvular regurjitasyon ( > = 2+)<br />
- hafiften ileri aort stenozu<br />
- Koroner arter hastalığı, geçirilmiş miyokard infarktüsü, akut-kronik koroner<br />
sendromlar (yakın veya uzak geçmiş)<br />
- Hipertansiyon ya da hipertansiyon nedeniyle ilaç kullanıyor olmak<br />
- Hipertiroidi<br />
- Hipotiroidi<br />
- Başka bir nedene bağlı olduğu bilinen AF’si olanlar<br />
- Diyabetes mellitus<br />
- Obezite<br />
- CRP’yi yükseltebilecek akut/kronik inflamatuvar hastalıklar<br />
- Kollojen doku hastalıkları<br />
- Son 1 ay içinde geçirilmiş ateşli infeksiyonlar<br />
- Yüksek LDL düzeyi<br />
- Kronik obstrüktif akciğer hastalığı<br />
- Son 3 ay içinde herhangi bir cerrahi operasyon hikayesi olanlar<br />
21
4. Tanımlar<br />
Hastalar çalışmaya dahil edilirken mitral stenoz ve diğer kapak lezyonları açısından şu<br />
tanımlamaya uyulması öngörüldü:<br />
- Hafif orta romatizmal mitral stenoz: Geçirilmiş romatizmal ateş anamnezi olsun<br />
veya olmasın ekokardiyografik olarak romatizmal mitral stenoz tanısı alan hastalar.<br />
- Normal hemodinamik şartlar altında ortalama mitral kapak gradiyenti 1.5 cm 2 hafif; ortalama gradiyent 5-<br />
10 mmHg, kapak alanı 1-1.5 cm 2 orta MS olarak değerlendirildi<br />
- Maksimal ve ortalama gradiyent ile planimetrik yöntemle hesaplanan kapak<br />
alanı arasında uyumsuzluk olduğu durumda devamlılık denklemi ile de kapak alanı<br />
hesaplanarak hastalık ciddiyetini belirlemede kapak alanları ön planda tutuldu.<br />
- Diğer kapak lezyonları – mitral yetersizlik, aort yetersizliği ve stenozu, triküspit<br />
yetersizliği ve stenozu ve pulmoner yetersizlik ve stenoz – hafif olduğu sürece hastalar<br />
çalışmaya dahil edildi. Yetersizlikler renkli doppler ile regürjitan akım alanının görsel<br />
değerlendirilmesi ile tanımlandı.<br />
- Mitral kapak EKO skoru için Wilkins skorlama sistemi kullanıldı.<br />
- Atriyal taşiaritmi: 24 saatlik holter kaydında görülen her tür en az 4 vuruluk<br />
supraventriküler run, unifokal ya da multifokal atriyal taşikardi, flatter atağı, paroksimal<br />
ya da persistan atriyal fibrilasyon atağı, tüm bu ataklar spontan sonlansın ya da<br />
sonlanmasın taşiaritmi olarak kabul edildi.<br />
22
5. Metotlar<br />
5.1 Hastalar<br />
Araştırma kesitsel bir çalışma şeklinde dizayn edilmiş olup hasta seçimi rastlantısal<br />
şekilde hastanemiz ekokardiyografi laboratuarına başvuran hastalar arasından yapıldı.<br />
İncelemelerde hastanemiz laboratuarındaki General Electric Vivid 7, General Electric<br />
Vivid 3 (General Electric Company, Connecticut, USA) ve Hewlett-Packard System 5<br />
(Hewlatt-Packard Company, California, USA) cihazları kullanıldı (2.5 MHz transduser<br />
ile). Ekokardiyografik incelemeler çalışmadan habersiz doktorlar tarafından yapılmış<br />
olup günlük raporlar incelenerek Eylül 2005-Mart 2006 tarihleri arasında başvuran 178<br />
hastanın dahil edilme ve dışlanma kriterleri göz önünde bulundurulmak suretiyle uygun<br />
olan ardışık 50 hasta araştırmaya alındı. Tanımlamalara uygun olmayacak şekilde<br />
eksiklikleri bulunan hasta raporları incelemeler GE Vivid 3 cihazında tekrarlanarak (Dr.<br />
EÜ ve Dr BG tarafından) tamamlandı.<br />
Gerekli laboratuar incelemelerde de çalışmaya uygun oldukları saptanan bu 50 hastanın<br />
hepsine 24 saatlik EKG izlemi için ELA medikal tarafından üretilen 5 elektrodlu olup 3<br />
kanal üzerinden EKG kaydı yapabilen Spiderview holter cihazı (Sorin Group Company,<br />
ELA medical, Milan, İtalya) takıldı. Hastalar 24 saatlik kayıt sırasında normal günlük<br />
aktivitelerini devam ettirmeleri ve özellikle çarpıntı ve benzeri şikayetlerini kayıt etmeleri<br />
konusunda uyarıldı. Hastalardan aynı esnada rutin biyokimyasal testler ve hs-CRP<br />
ölçümü için venöz kan alınarak laboratuar gönderildi. Hastaların klinik detayları tablo<br />
1’de gösterilmektedir.<br />
Tablo 1: Tüm hastaların klinik özellikleri<br />
Toplam hasta sayısı 50<br />
Kadın 45 (%90)<br />
Erkek 5 (%10)<br />
Yaş dağılımı – yıl (ortalama±SD; minimum-maksimum/değer aralığı) 38±6; 25-50/50<br />
Hafif mitral stenoz 31 (%62)<br />
Orta mitral stenoz 19 (%38)<br />
Mitral valvuloplasti 14 (%28)<br />
Açık/kapalı komissürotomi 9 (%18)<br />
Geçirilmiş paroksismal atriyal taşiaritmi hikayesi 1 (%2)<br />
23
Geçirilmiş kardiyoversiyon hikayesi 1 (%2)<br />
Geçirilmiş sistemik emboli hikayesi 2 (%4)<br />
Atipik çarpıntı şikayeti mevcut 27 (%54)<br />
Dispne NHYA-I 32 (%64)<br />
Dispne NYHA-II 18 (%36)<br />
Çalışma anında ilaç kullanımı<br />
Hiç ilaç kullanmamış 8 (%8)<br />
Beta bloker 21 (%42)<br />
Kalsiyum kanal blokeri 6 (%12)<br />
Digoksin 4 (%8)<br />
ACE-inhibitörü 9 (%18)<br />
Amiodarone 1 (%2)<br />
Diüretik 16 (%32)<br />
ASA 25 (%50)<br />
Warfarin 4 (%8)<br />
Profilaksi amaçlı penisilin kullanıyor 19 (%38)<br />
Hiç penisilin kullanmamış 20 (%40)<br />
5.2 Ambulatuvar EKG ve hs-CRP incelemeleri<br />
5.2.1 Ambulatuvar EKG kayıtlarının incelenmesi<br />
Hastaların 24 saatlik EKG kayıtları üç kanallı SyneScope adlı holter yazılım programı<br />
(SyneScope, Sorin Group, ELA Medical, Milan, İtalya) programı ile incelendi. İnceleme<br />
öncelikle ana araştırmacı kardiyolog (Dr. EÜ) tarafından yapıldı; ancak saptanan tüm<br />
aritmilerde bağımsız olarak ikinci bir kardiyolog görüşü alındı (Dr. BG). Bu iki<br />
araştırmacının itilafta kalması durumunda üçüncü kardiyolog (Dr. İCE) görüşüne<br />
başvuruldu.<br />
Taşiaritmiler sınıflandırılırken şu tanımlamalar göz önünde tutuldu:<br />
1. Paroksismal atriyal fibrilasyon (PxAF): ani başlayan taşikardi; birlikte fibrilasyon<br />
dalgaları görülmesi ya da ayırt edilebilen P dalgalarının olmaması ve tamamen<br />
düzensiz ventriküler yanıt varlığı<br />
2. Paroksismal atriyal taşikardi (PxAT): ani başlangıçlı düzenli taşikardi atağı; > 100<br />
vuru/dk ve sabit morfolojide P’ dalgalarını izleyen ardışık en az 3 QRS kompleksi<br />
varlığı<br />
24
3. Paroksismal multifokal atriyal taşikardi (MAT): ani başlangıçlı ve düzenli ya da<br />
minimal düzensiz taşikardi; > 100 vuru/dk ve değişken morfolojide P’ dalgalarını<br />
izleyen en az 3 QRS kompleksi varlığı<br />
4. Paroksismal atriyal flatter (PxAFlu): ani başlangıçlı taşikardi; ortalama 250-300<br />
vuru/dk hızında düzenli, inferior derivasyonlarda tipik testere dişi şeklindeki<br />
flatter dalgaları varlığı<br />
Tüm taşiaritmilerin süresi ve ventriküler yanıtlar (ventriküler hız) dikkatli şekilde ölçülüp<br />
kaydedildi.<br />
5.2.2 hs-CRP düzeylerinin ölçümü<br />
Holter cihazlarının bağlanması sırasında alınan venöz kan örnekleri alımı takiben 15-30<br />
dk arasında santrifüje edilerek ardından – 20 C soğuklukta muhafaza edildi. Tüm hasta<br />
örnekleri alındıktan sonra serumlar GenLab laboratuarında (GenLab Laboratuar<br />
Hizmetleri A.Ş., İstanbul, Türkiye) Immundiagnostik marka hs-CRP kitleri<br />
(Immundiagnostik AG, Bensheim, Almanya) kullanılarak ELISA yöntemi ile incelendi.<br />
5.3 İstatistiksel analizler<br />
İstatistiksel analizler Windows için SPSS (versiyon 13) adlı istatistik yazılımı ile yapıldı.<br />
Grupların normal dağılıma uygunluğu Shapiro-Wilks testi ile araştırıldı. Normal dağılım<br />
gösteren sayısal değişkenler arasındaki fark bağımsız Student t testi ile, normal dağılıma<br />
uymayan sayısal değişkenler arasındaki fark ise Mann Whitney U testi ile analiz edildi.<br />
Ordinal ve nominal özellikteki değişkenlerin oluşturduğu gruplar arasındaki fark ki-kare<br />
testi ile incelendi. Ayrıca normal dağılım özellikleri göstermeyen gruplarda iki-değişkenli<br />
korelasyon analizi için Spearman yöntemi ve değişkenlerin bağımsız etkilerini göstermek<br />
için sayısal ve nonparametrik gruplar bir arada olduğu için lojistik regresyon analizi<br />
kullanıldı. Kesitsel bir çalışma olduğu için uygun durumlarda risk etkenleri için odds<br />
oranı gösterildi. hs-CRP için eşik değer tespiti “receiver operating characteristic” (ROC)<br />
25
eğrisi ile yapıldı. Tüm sonuçlar için p
5.4 Sonuçlar<br />
5.4.1 Ambulatuvar EKG izlemleri<br />
Ambulatuvar EKG kayıtlarının incelenmesi sonucunda hastaların 22’sinde (%44)<br />
tanımlara uyan en az bir ya da daha fazla atriyal taşiaritmi saptandı (Şekil 1A ve B).<br />
Tablo 2’de ise bu taşiaritmi epizodları detay olarak incelenmiştir. Bu taşiaritmi<br />
ataklarının %96’sının tamamen asemptomatik olduğu gözlendi; yani taşiaritmileri<br />
gösterilen hastaların %96’sı holter cihazını teslim ederken sorgulandıklarında hiç bir<br />
çarpıntı atağı tariflemediler. Yine tüm bu atakların tamamının süreksiz (non-sustained)<br />
olduğu izlendi. Gözlenen taşiaritmiler şu şekilde özetlenebilir:<br />
1. Supraventriküler (SV) prematüre atımlar, SV-ikili vurular ve SV-üçlü vurular: 39<br />
hastada (%78) izole, 33 (%66) hastada ikili ve 1 (%2) hastada üçlü SV erken atım<br />
gözlendi. İzole vuruların maksimal 14893 adet/gün’e kadar ulaşabildiği;<br />
genellikle multifokal eğilimi taşıdıkları ve gün içine homojen olarak yayıldıkları<br />
izlendi.<br />
2. Paroksismal atriyal taşikardi: 10 (%20) hastada toplam 33 adet PxAT atağı<br />
gözlendi. Bu epizotların ortalama süreleri 1.2 ila 29 sn (ortalama 15.8±9.5 sn)<br />
arasında ve ventrikül hızları 117/dk ila 178/dk (ortalama 144±16/dk) olarak<br />
saptandı.<br />
3. Paroksismal multifokal atriyal taşikardi: 2 (%4) hastada toplam 3 adet MAT atağı<br />
gözlendi. Bu epizotların ortalama süreleri 2.0 ila 6.8 sn (ortalama 3.9±2.5 sn)<br />
arasında ve ventrikül hızları 130/dk ila 150/dk (ortalama 139±10/dk) olarak<br />
saptandı.<br />
4. Paroksismal atriyal fibrilasyon: 14 (%28) hastada toplam 63 adet PxAF atağı<br />
gözlendi. Bu epizotların ortalama süreleri 1.0 ila 30.0 sn (ortalama 9.8±7.4 sn)<br />
arasında ve ventrikül hızları 110/dk ila 198/dk (ortalama 145±19/dk) olarak<br />
saptandı.<br />
27
5. Paroksismal atriyal flatter: 1 (%2) hastada toplam 1 adet 12 sn süren kalp hızının<br />
Hasta<br />
sayısı<br />
167/dk olduğu PxAFlu atağı gözlendi.<br />
6. Ventiküler erken vuru (VEV), ikili VEV ve üçlü VEV(=V-Run): 38 hastada<br />
(%66) izole, 3 hastada (%6) ikili VEV ve 2 hastada da 8 ve 12 vurudan oluşan V-<br />
Run şeklinde ataklar izlenmiştir.<br />
7. Toplam 100 taşiaritmi epizodunun %63’ü PxAF, %33’ü PxAT, %3’ü MAT ve<br />
30<br />
25<br />
2<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
%1’i PxAFlu olarak kaydedildi. Taşiaritmisi olan hastaların sadece 5’inde<br />
(taşiaritmili gurubun % 22’si) iki farklı taşiaritmi saptandı. Bunlar 4 hastada<br />
PxAF+PxAT, bir hastada ise PxAflu+PxAT şeklindeydi.<br />
__<br />
ATA yok<br />
ATA var<br />
Şekil 1A: Atriyal taşiaritmi (ATA) sıklığı<br />
28
Şekil 1B: Taşiaritmi tiplerinin genel dağılımı<br />
__<br />
PxAF %63<br />
PxAT %33<br />
MAT %3<br />
PxAFlu %1<br />
29
Tablo 2: Taşiaritmi gözlenen hastaların genel özellikleri: 4, 5, 6 ve 7’inci sütunlarda sırasıyla sütunun belirttiği epizodunun sayısı;<br />
maksimal ventrikül hızı ve en uzun epizodun süresi yer almaktadır. SVE: serebrovasküler emboli; BVP: balon valvuloplasti; MKT:<br />
mitral kommissürotomi<br />
HASTA YAŞ CİNS<br />
MS<br />
DERECESİ<br />
PxAF PxAT PxAFLU MAT DİĞER<br />
1 41 K H 5; 198/dk; 20 sn 8; 128/dk; 26 sn - - SVO+BVP<br />
2 48 K O - 1; 131/dk, 1.9 sn - - MKT<br />
3 39 K H 1; 144/dk; 4.0 sn - - - -<br />
4 47 K H - 1; 157/dk; 12 sn - - -<br />
5 40 K O 3; 150/dk, 1.8 sn - - - -<br />
6 43 K H - - - 1; 150/dk, 2.0 sn MKT<br />
7 36 K H 21; 158/dk, 15 sn - - - -<br />
8 37 K H - 1; 138/dk, 1.6 sn - - -<br />
9 38 K O 1; 198/dk; 1.9 sn 1; 166/dk; 7.6 sn - - MKT<br />
10 45 K H 4; 160/dk, 3.2 sn - - - MKT<br />
11 42 K H 7; 188/dk, 27 sn 5; 156/dk; 29 sn - - BVP<br />
12 38 E H 9; 176/dk; 20 sn 9; 175/dk; 29 sn - - SVO<br />
13 43 K H - 1; 145/dk; 28 sn 1; 167/dk; 12 sn - BVP<br />
14 32 E O - 5; 152/dk; 2.1 sn - - BVP<br />
TABLO 2: (devam)<br />
30
HASTA YAŞ CİNS<br />
MS<br />
DERECESİ<br />
PxAF PxAT PxAFLU MAT DİĞER<br />
15 38 K H 1; 178/dk; 30.0 sn - - - BVP<br />
16 34 K O 1; 138/dk; 2.5 sn - - - MKT<br />
17 42 K O - 1; 163/dk; 5.6 sn - - -<br />
18 49 K H 3; 138/dk; 8.0 sn - - - BVP<br />
19 40 E O - - - 2; 138/dk; 6.8 sn BVP<br />
20 47 K O 1; 158/dk; 1.2 sn - - - BVP<br />
21 34 K O 1; 130/dk, 8.0 sn - - -<br />
BVP+AF<br />
hikayesi<br />
22 41 K H 5; 130/dk; 18.0 sn - - - BVP<br />
31
5.4.2 Hastaların klinik özellikleri<br />
5.4.2.1 Hastaların genel klinik ve biyokimyasal özellikleri<br />
Çalışmaya alınan tüm hastalar hs-CRP düzeyleri ve atriyal taşiaritmi sıklığını<br />
arttırabilecek klinik hastalıklar açısından sorgulandı ve ilgili biyokimyasal ve hematolojik<br />
analizler yapıldı. Hastaların hiçbiri hipertansiyon, koroner arter hastalığı ve tiroid bezi<br />
bozukluğu semptomları ve hikayesi tanımlamadı. Semptomatik koroner arter<br />
hastalığından şüphelenilen 3 erkek hastaya uygulanan egzersiz EKG testi ile de koroner<br />
arter hastalığı ekarte edildi. Hastalar aktif infeksiyonlar ve gizli infeksiyon kaynakları<br />
(örneğin diş apsesi), kronik inflamatuvar hastalıklar, kollojen doku hastalıkları açısından<br />
sorgulandı ve bu klinik durumlar ekarte edildi. Tüm hastaların laboratuar sonuçları<br />
tiroid fonksiyon testleri de dahil olmak üzere normal sınırlar içinde saptandı. İncelenen<br />
parametreler tablo 3’te verilmiştir.<br />
Tablo 3: İncelenen laboratuar parametreleri: sonuçlar tüm hastalarda normal<br />
sınırlarda saptanmıştır.<br />
WBC Kan şekeri Total protein<br />
Hemotokrit ALT Albümin<br />
Hemoglobin AST Total bilirubin<br />
Sedimantasyon Serbest T4 Üre<br />
Sodyum Serbest T3 Kreatinin<br />
Potasyum Total T4 Total kolesterol<br />
Klor TSH HDL<br />
Kalsiyum LDH Trigliserit<br />
Magnezyum GGT LDL<br />
32
5.4.2.2 Hastaların mitral stenoz açısından klinik özellikleri<br />
Çalışmamıza sadece hafif ve orta derecede mitral stenoz hastaları alınmıştır.<br />
Ekokardiyografik incelemede hafiften daha ileri mitral yetersizliği, aort yetersizliği,<br />
triküspit yetersizliği, pulmoner yetersizliği, sol atriyumda orta ve ileri düzeyde genişleme,<br />
ileri düzeyde pulmoner hipertansiyon ve her derecede aort stenozu ve triküspit stenozu ve<br />
pulmoner stenoz ve ASD, VSD gibi şanta neden olan lezyonları olan hastalar çalışmaya<br />
dahil edilmemiştir. Hastaların genel klinik özellikleri tablo 1’de verilmişti. Bu tablodan<br />
alınan bazı değerlere hastaların ekokardiyografik incelemeleri de detaylı olarak eklenerek<br />
tüm hastaların karakteristiklerinin sergilendiği tablo 4 oluşturulmuştur. Hasta<br />
popülasyonunun %90’ının kadınlardan oluşması romatizmal mitral stenozun kadın<br />
cinsiyette belirgin olarak fazla görülmesi ile uyumludur. Hastaların çoğunluğu, 31 hasta<br />
(%62), hafif mitral stenoza sahip olup hemen hepsinde hafif derecede triküspit<br />
regürjitasyonu saptandı. Sol atriyum için parasternal uzun eksen kesitte anteroposterior;<br />
sağ ve sol atriyumlar için apikal dört boşluk kesitte apikobazal ve mediyolateral çaplar<br />
birkaç hastada artmış olmakla birlikte ortalamalara bakıldığında değerlerin normal<br />
sınırlarda olduğu gözlendi. Hastaların tahmini pulmoner arter basıncı ortalamaları da<br />
hafif pulmoner hipertansiyonu yansıtmaktaydı. Toplam 23 hastaya daha önceden mitral<br />
darlığını azaltmak amacıyla perkütan balon valvuloplasti (14 hasta, % 28) ve açık/kapalı<br />
cerrahi kommissürotomi (9 hasta, %18) uygulandığı saptandı. Hastaların çoğunluğu (32<br />
hasta, %64) asemptomatik olup New York Kalp Cemiyeti fonksiyonel kapasite<br />
sınıflamasına göre Sınıf I’de yer almaktadır.<br />
33
Tablo 4: Hastaların ekokardiyografik ve klinik karakteristikleri (*= ortalama±SD;<br />
minimum-maksimum/değer aralığı)<br />
Toplam hasta sayısı 50<br />
Kadın 45 %90<br />
Erkek 5 %10<br />
Yaş dağılımı – yıl * 38±5.9; 25-50/50<br />
Maksimal kapak gradiyenti - mmHg * 14.2±5.2; 7-30/23<br />
Ortalama kapak gradiyenti – mmHg * 5.7±2.6; 2-10/12<br />
Mitral kapak alanı planimetrik – cm 2 1.60±0.31;1.1-2.5/1.4<br />
Mitral kapak alanı PHT yöntemi – cm 2 1.61±0.31; 1.0-2.7/1.7<br />
Hafif mitral stenoz – hasta 31 (%62)<br />
Orta mitral stenoz – hasta 19 (%38)<br />
Mitral kapak EKO skoru * 7±1; 4-10/6<br />
Sol atriyum anteroposterior çapı (LAAP) – mm * 40±6; 30-58/28<br />
Sol atriyum mediyolateral çapı (LAML) – mm * 45±9; 30-85/55<br />
Sol atriyum apikobazal çapı (LAAB) – mm * 53±8; 39-72/33<br />
Sağ atriyum apikobazal çapı (RAAB) – mm * 44±6; 30-56/26<br />
Sağ atriyum mediyolateral çapı (RAML) – mm* 39±5; 29-49/20<br />
Hafif mitral yetersizlik – hasta 34 (%68)<br />
Hafif triküspit yetersizliği – hasta 29 (%58)<br />
Hafif aort yetersizliği – hasta 49 (%98)<br />
Tahmini pulmoner arter basıncı – mmHg * 32±8; 20-50/30<br />
Mitral valvuloplasti hikayesi 14 (%28)<br />
Açık/kapalı komissürotomi hikayesi 9 (%18)<br />
Dispne NHYA-I 32 (%64)<br />
Dispne NYHA-II 18 (%36)<br />
5.4.3 Atriyal taşiaritmi görülen ve görülmeyen hasta gruplarının klinik<br />
özelliklerinin karşılaştırılması<br />
Paroksismal atriyal taşiaritmilerin gözlendiği taşiaritmili hasta grubunun klinik<br />
özelliklerini, 24 saatlik holter kayıtlarında taşiaritmi epizoduna rastlanmayan hasta<br />
grubunun özellikleri ile karşılaştırdık (Tablo 5A ve B). Her iki grubun klinik özellikleri,<br />
yaş, mitral kapak alanı, mitral kapak maksimal ve ortalama gradiyentleri, mitral kapak<br />
eko skoru, ekokardiyografide saptanan sol ve sağ atriyum çapları, daha önceden<br />
34
açık/kapalı kommissürotomi veya balon valvuloplasti, beta bloker, ACE-İ, digoksin,<br />
kalsiyum kanal blokeri, hastanın semptomatik durumu, çarpıntı anamnezi verip<br />
vermemesi, tahmini pulmoner arter basıncı açısından değerlendirildi. Tablo 5’te de<br />
görüleceği gibi değişkenlerin normal dağılıma uygunlukları kontrol edildikten sonra iki<br />
bağımsız grup için Student t testi ile yapılan istatistik analiz sonucunda p değerleri<br />
anlamsız bulundu. Dolayısıyla iki grup klinik özellikler açısından birbirine<br />
benzemektedir. Tablo 5B’de aynı gruplardaki nonparametrik değişkenler ki-kare testi ile<br />
karşılaştırıldı ve mitral kapak girişimi ve beta bloker kullanımı taşiaritmisi olan grupta<br />
anlamlı olarak daha sık saptandı. İstatistik hesaplar açısından belirtilmesi gereken nokta<br />
ise grupların maksimal kapak gradiyentleri ve LAML çapları normal dağılım özelliği<br />
göstermedikleri için bu iki bağımlı değişken Mann Whitney U testi ile karşılaştırıldığıdır.<br />
Tablo 5A: Taşiaritmisi olan ve olmayan grupların karşılaştırması<br />
(*=Mann Whitney U testi; diğerlerine bağımsız Student t testi uygulandı) MKG=mitral<br />
kapak gradiyenti; MKA= mitral kapak alanı; SEM= ortalamanın standart hatası<br />
Taşiaritmi- SEM Taşiaritmi + SEM p değeri<br />
Yaş (yıl) 37.6±6.5 ±1.2 40.6±4.7 ±1.0 0.07<br />
Maksimal MKG (mmHg)* 14±5 ±1.1 13±4 ±1.0 0.54<br />
Ortalama MKG (mmHg) 5.8±2.6 ±0.48 5.7±2.8 ±0.59 0.62<br />
MKA-planimetrik (cm 2 ) 1.63±0.35 ±0.07 1.57±0.24 ±0.05 0.52<br />
MKA-PHT(cm 2 ) 1.63±0.37 ±0.07 1.60±0.21 ±0.05 0.72<br />
EKO skoru 7±1 ±0.2 8±1 ±0.3 0.13<br />
LAAP (cm) 39±6 ±1.4 42±6 ±1.3 0.12<br />
LAML (cm)* 44±10 ±2.0 45±8 ±1.0 0.45<br />
LAAB (cm) 53±9 ±1.7 53±7 ±1.5 0.93<br />
RAAB (cm) 43±6 ±1.1 45±5 ±1.1 0.24<br />
RAML (cm) 38±4 0.9 39±5 1.1 0.37<br />
TPAB (mmHg) 32±7 1.4 32±8 1.7 0.80<br />
35
Tablo 5B: Taşiaritmisi olan ve olmayan grupların karşılaştırması<br />
Atriyal taşiaritmi – (n=28) Atiyal taşiaritmi + (n=22) p<br />
Mitral kapak girişimi + %28 %68 0.005<br />
Beta-bloker kullanımı + %21 %68 0.001<br />
Kalsiyum kanal blokeri+ %14 %9 0.575<br />
Digoksin kullanımı + %3.6 %13.6 0.193<br />
Penisilin kullanımı + %53 %68 0.295<br />
ACEİ kullanımı + %17 %18 0.976<br />
Diüretik kullanımı + %25 %40 0.231<br />
ASA kullanımı + %39 %63 0.087<br />
Çarpıntı hissi + %53 %54 0.945<br />
NHYA II %42 %27 0.254<br />
20<br />
Hast<br />
a<br />
sayısı<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
yok<br />
var<br />
Şekil 2A: Atriyal taşiaritmi olan ve olmayan gruplarda<br />
mitral kapak girişimi varlığı<br />
Mitral kapağa<br />
girişim hikayesi<br />
--Yok<br />
--Var<br />
36
Hast<br />
a<br />
sayısı<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
yok<br />
5.4.3.1 Atriyal taşiaritmi görülen ve görülmeyen gruplardaki hs-CRP düzeyleri<br />
Bir önceki paragrafta görüldüğü üzere diğer klinik özellikleri açısından istatistiksel olarak<br />
anlamlı fark gözlenmeyen taşiaritmisi olan ve olmayan bu iki grupta ELISA metodu ile<br />
ölçülen hs-CRP düzeyleri karşılaştırıldı. hs-CRP düzeyleri mg/L olarak alındı. Öncelikle<br />
normal olasılık ve dentrended normal olasılık grafikleri çizilerek ve aynı zamanda<br />
Shapiro-Wilks testleri ile hs-CRP değerlerinin normal dağılım gösterip göstermedikleri<br />
saptandı (Shapiro-Wilks analizine göre her iki grup için normal dağılıma uygunluk<br />
arasında fark yoktur hipotezi (H0-hipotezi) anlamlı şekilde reddedilmiştir; p= 0.001 ve<br />
p=0.017) Tablo 6’da ve Şekil 3A-B-C-D atriyal taşiaritmi gözlenen ve gözlenmeyen<br />
gruplardaki hs-CRP düzeylerinin tanımlayıcı istatistikleri verilmektedir. Normal dağılım<br />
özellikleri saptanmaması üzerine her iki grup arasında nonparametrik test olan Mann-<br />
var<br />
Şekil 2B: Atriyal taşiaritmisi olan ve olmayan hastalarda<br />
beta bloker kullanımının dağılım grafiği<br />
Beta-bloker<br />
Kullanımı<br />
-- Hayır<br />
-- Evet<br />
37
Whitney U testi ile yapılan istatistiksel analizde atriyal taşiaritmi görülen grupta hs-CRP<br />
düzeylerinin anlamlı olarak (p
6<br />
5<br />
4<br />
Sıklı<br />
k<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
0,00<br />
2,00<br />
4,00<br />
hs-CRP düzeyi (mg/dl)<br />
Şekil 3B: Atriyal taşiaritmi gözlenen grupta hs-CRP değerlerinin dağılımı<br />
6,00<br />
8,00<br />
Ortalama = 4.20<br />
SD = 2.57<br />
N = 22<br />
39
Nor<br />
mal<br />
den<br />
sap<br />
mal<br />
ar<br />
1,5<br />
1,0<br />
0,5<br />
0,0<br />
-0,5<br />
0<br />
Atriyal taşiaritmi gözlenmeyen grup<br />
2<br />
Gözlenen hs-CRP değerleri<br />
4<br />
Şekil 3C: Atriyal taşiaritmi gözlenmeyen grupta hs-CRP için –detrended- normal<br />
olasılık grafiği<br />
0,<br />
Nor<br />
mal<br />
den<br />
sap<br />
mal<br />
ar<br />
0,<br />
0,<br />
0,<br />
-0,<br />
2<br />
-0,<br />
4<br />
-0,<br />
6<br />
0<br />
2<br />
4<br />
Gözlenen hs-CRP değerleri<br />
6<br />
Şekil 3D: Atriyal taşiaritmi gözlenen grupta hs-CRP için –detrended- normal<br />
olasılık grafiği<br />
6<br />
8<br />
8<br />
1<br />
40
hs-<br />
CRP<br />
(mg/<br />
dl)<br />
8,0<br />
6,0<br />
4,0<br />
2,0<br />
0,0<br />
Şekil 4: Atriyal taşiaritmi gözlenen ve gözlenmeyen iki grupta hs-CRP düzeylerinin<br />
karşılaştırılması<br />
5.4.3.2 hs-CRP ile atriyal taşiaritmiler arasında korelasyon<br />
hs-CRP düzeyleri atriyal taşiaritmi gözlenen grupta anlamlı derecede yüksek çıktığı için<br />
Spearman testi ile iki grup arasında yapılan bağıntı analizinde orta düzeyde pozitif ilişki<br />
saptanmıştır (r= 0.461, p
5.4.3.3 hs-CRP ve atriyal aritmi etyolojisinde birlikte rol oynayabilecek bazı<br />
faktörlerin etkilerinin birbirinden bağımsız analizi<br />
Bu amaçla her iki gruptaki hs-CRP, yaş, mitral kapak alanı, ortalama gradiyent ve<br />
geçirilmiş mitral kapak girişimi değişkenleri lojistik regresyon analizi ile incelendi. Buna<br />
göre hs-CRP ve daha önceden mitral kapak için perkütan ya da cerrahi girişim atriyal<br />
taşiaritmi gelişiminde bağımsız şekilde rol almaktadır. Tabloda da görüleceği gibi hs-<br />
CRP’nin yüksekliği atriyal taşiaritmi riskini 1.647 kat, girişim öyküsü ise 9.022 kat<br />
arttırmaktadır ve bu değerler istatistiksel olarak anlamlıdır; p=0.003 ve p=0.009 (Tablo<br />
7).<br />
Tablo 7: Atriyal taşiaritmi gelişimi üzerinde etkili olabilecek parametrelerin lineer<br />
regresyon analizi ile bağımsız etkilerinin saptanması<br />
p Exp (B)<br />
%95 Güven limiti<br />
Alt sınır Üst sınır<br />
hs-CRP 0,003 1,647 1,185 2,289<br />
Yaş 0,239 1,085 0,947 1,243<br />
MVA<br />
Planimetrik<br />
0,130 0,028 0,001 2,881<br />
Ortalama<br />
0,183 0,729 0,458 1,160<br />
MKG<br />
Girişim<br />
öyküsü+<br />
0,009 9,022 1,731 47,037<br />
5.4.4 hs-CRP için atriyal taşiaritmiyi göstermede kullanılabilecek eşik değerin<br />
hesaplanması<br />
ROC eğrisi ile yapılan analizde hs-CRP’nin 2.8 mg/L olduğu düzey eşik değer olarak<br />
saptandı. Bu kez hastalar hs-CRP düzeylerinin 2.8 mg/L’den küçük ve 2.8 mg/L ve<br />
üzerinde olmasına göre gruplandırıldı ve tüm klinik ve ekokardiyografik parametreler ve<br />
atriyal taşiaritmi sıklığına göre incelendi (Şekil 5). Bu durumda sol atriyum apikobazal<br />
42
çapında hs-CRP’si
Tablo 8A: hs-CRP’nin eşik değer 2.8 mg/L’nin altında ve üstünde olmasına göre<br />
yapılan gruplandırma: RAML ve LAAB çaplarda anlamlı fark bulunmuştur.<br />
(*= Bu değişkenlerin ortalamaları Mann Whitney U testi ile karşılaştırılmıştır;<br />
MKG=mitral kapak gradiyenti; MKA= mitral kapak alanı).<br />
hs-CRP
Tablo 8B: hs-CRP’nin eşik değer 2.8 mg/L’nin üzerinde saptandığı grup:<br />
atriyal taşiaritmi anlamlı olarak daha fazla gözlenmektedir.<br />
hs-CRP
6. Tartışma<br />
Romatizmal mitral stenozlu hastalarda AF ve atriyal flatter sık gözüken taşiaritmiler olup<br />
bu hastalara genellikle sinüs ritmindeki hastalara göre daha agresif bir tedavi uygulanır,<br />
örneğin daha sık olarak antikoagülan başlanması ve daha erken dönemde mitral kapak<br />
girişimi gibi. Aslında sinüs ritminde olan hastalar da semptomatik olsun olmasın gün<br />
içinde sık taşiaritmik epizotlar yaşamaktadırlar. Nitekim incelediğimiz hafif orta mitral<br />
stenozlu 50 hastanın %44’ünde atriyal fibrilasyon başta olmak üzere değişik sıklık ve<br />
sürelerde atriyal taşiaritmi atakları saptanmıştır. Bu oran Ramsdale ve ark. 63 hastayı<br />
inceledikleri çalışmadaki orandan (%55) biraz daha az olmakla beraber yine de klinikte<br />
önemli sayıda hastayı ilgilendirmektedir 15 .<br />
Çalışmamızın en önemli sonucu atriyal fibrilasyon ve diğer taşiaritmilerin gözlendiği<br />
hasta grubunda hs-CRP ile ölçülen inflamasyon düzeyinin anlamlı olarak yüksek<br />
saptanmasıdır. Romatizmal mitral stenoz kronik bir hastalık olmakla beraber hala tam<br />
olarak ortaya konulamayan durum, ilk atakla birlikte başlayan inflamasyonun sonraki<br />
dönemde de devam edip etmediğidir. Son yıllarda hs-CRP ile yapılan çalışmalar<br />
romatizmal kapak hastalığı olan bireylerde CRP düzeylerinin normal popülasyona göre<br />
daha yüksek olduğunu ve bu hastalarda düşük düzeydeki inflamasyonun devam ettiğini<br />
işaret etmektedir 12,14,22 . Romatizmal kapak hastalığını başlatan romatizmal ateş<br />
epizodunun sadece kardiyak kapakları tutmadığını, endokard, miyokard ve perikardı da<br />
içeren bir pankardit yaptığını bilmekteyiz 10 . Bu bağlamda kronik inflamasyonun uzun<br />
dönemde sadece mitral kapak ve diğer kapaklarda değil atriyum miyokardında da etkili<br />
olabileceği yadsınamaz. Bu inflamasyonun bir göstergesi olan CRP’nin kompleman<br />
sisteminin klasik yolunun majör aktivatörü olduğu bilinmekte olup aynı zamanda uzun<br />
zincirli asil-karnitin ve lisofosfotidilkolin oluşumuna yol açarak buna bağlı hücre<br />
membranı disfonksiyonuna ve inflamatuvar lenfosit infiltrasyonuna neden olduğu atriyal<br />
biyopsilerde gösterilmiştir 23,24,25,26 . Dernellis ve ark. çok güzel şekilde açıkladıkları gibi<br />
kalsiyum iyonları varlığında CRP spesifik olarak fosfotidilkoline ve özellikle<br />
lipofosfotidilkolin bağlanmaktadır. İnflamasyon görülen miyokardda CRP’nin en önemli<br />
ligandının hücre membranı olduğu ve fosfotidilkolinden üretilen uzun zincirli acil-<br />
46
karnitinlerin ve lisofosfotidilkolinlerin sarkolemmal veziküllerde sodyum ve kalsiyum<br />
değişimini inhibe ederek aritmi oluşumuna neden olacak şekilde membran<br />
disfonksiyonuna yol açtığı düşünülmektedir 27,28,29 . Bunlarla birlikte inflamatuvar<br />
hücrelerin yol açtığı romatizmal miyokardit de atriyumlarda fibrozise ve<br />
disorganizasyona ve farklı ileti hızları ve non-uniform refrakter periyotlara neden<br />
olmaktadır. Tüm bunların sonucunda otomatisiteye ya da reentriye bağlı bir odaktan<br />
kaynaklanan atriyal erken (prematür) bir aktivite atriyumu hassas (vulnerable) bir<br />
dönemde yakalayarak atriyal taşikardi – flatter ve fibrilasyona neden olabilmektedir 30 . Bu<br />
hipotezi destekler şekilde taşiaritmi görülen hastalarımızın hepsinde çok sayıda<br />
supraventriküler erken vuru saptanmışken diğer grupta ise 28 hastanın 6’sında yine çok<br />
sayıda erken atım gözlenmiştir. Sadece supraventrikuler erken vuru varlığına göre yapılan<br />
analizde, atriyal erken vuruların gözlendiği grupta hs-CRP düzeyleri belirgin olarak daha<br />
yüksek olmakla beraber (2.54 mg/L’ye karşın 3.54 mg/L; p=0.098) bu istatistiksel anlama<br />
ulaşmamıştır. Sonuç olarak CRP düzeyiyle ifade edilebilen inflamasyon yoğunluğu<br />
arttıkça romatizmal hastalığın neden olduğu atriyal miyokardiyal hasar ve bunun sonucu<br />
olan taşiaritmilerin sıklığı artmaktadır.<br />
İnflamasyon ile atriyal aritmilerin ve özellikle AF’nin bağlantısını araştıran daha önceki<br />
bazı çalışmalarda tartışılan ve net olarak ortaya konulamayan bir durum inflamasyonun<br />
mu AF’yi tetiklediği, yoksa AF ve buna bağlı kalp hızındaki artışların inflamatuvar yanıta<br />
neden olarak hs-CRP düzeylerini arttırdığıdır. Sata ve ark. hs-CRP, IL-6 ve TNF-alfa<br />
düzeylerini ölçtükleri bir çalışmada paroksismal AF ataklarında inflamasyonun bir sonuç<br />
değil bir neden olduğunu bildirmişlerdir 31 . Biz spesifik olarak bunu araştırmış olmasak<br />
da hasta grubundaki taşiaritmi ataklarının çok kısa süreli olması nedeniyle (en uzun atak<br />
30 sn) taşiaritmilerin CRP düzeylerini arttırmış olabileceğini beklememekteyiz.<br />
Atriyal taşiaritmi üzerinde etkisi olduğunu saptadığımız diğer bir faktör ise mitral kapağa<br />
cerrahi ya da perkütan girişim uygulanmasıdır. Çoklu regresyon analizinde CRP<br />
düzeyleri ile girişim uygulanmasının birbirinden bağımsız şekilde taşiaritmiyi öngördüğü<br />
gösterildi. Bununla beraber mitral kapak girişimine gerek duyulan hastaların,<br />
inflamasyonun daha yoğun olduğu ve bu nedenle daha ciddi ve daha semptomatik<br />
hastalar olabileceği düşünülebilinir. Hastaları kapak girişimi varlığına göre<br />
sınıfladığımızda girişim yapılanlarda daha yüksek CRP düzeylerine meyil olmakla<br />
47
irlikte istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı görüldü (3.2 mg/L’ye karşın 2.6 mg/L;<br />
p=0.360). Yine de daha fazla hasta sayısıyla bu durum anlamlı düzeye ulaşabilir.<br />
Diğer taraftan çalışmamızda girişim yapılan tüm hastalar bir grup olarak değerlendirilmiş<br />
ve istatistiksel analizler de buna göre yapılmıştır. Balon valvuloplastinin atriyal<br />
miyokardda yaratacağı hasar kommissürotomiye oranla çok daha az olacağı için<br />
girişimleri bir bütün olarak ele alıp buna göre girişim hikayesinin taşiaritminin gerçekten<br />
bir belirleyicisi olduğunu söylemek tam olarak doğru olmayabilir. Diğer taraftan balon<br />
valvuloplastinin sonraki dönemde atriyal aritmi gelişimi üzerine olumlu bir etkisinin<br />
olmadığını bildiren çalışmalar da mevcuttur 12 .<br />
Hafif orta mitral stenozlu hastalarda CRP ve girişim varlığı atriyal taşiaritmi gelişimi<br />
üzerinde bağımsız olarak etkiliyken, yaş, cinsiyet, hastaların kapak alanları ve mitral<br />
kapak gradiyentlerinin anlamlı bir etkisinin olmadığı gözlendi. CRP düzeyleri arttıkça<br />
taşiaritmi sıklığı da artmakla birlikte korelasyonun orta düzeyde olduğu saptandı.<br />
Bununla birlikte CRP için eşik değer olarak 2.8 mg/L’yi aldığımızda taşiaritmiyi<br />
öngörme gücünün 4 kat arttığı görüldü.<br />
Gerçekte AF sıklığı ile özellikle sol atriyum boyutları arasında ilişki olduğu uzun süredir<br />
bilinmekle beraber, çalışmamızda atriyum boyutlarının atriyal taşiaritmiyi öngörmede<br />
etkisiz kalmasının nedeni çalışma grubumuzu oluşturan hastalarda belirgin dilatasyonun<br />
olmaması ile açıklanabilir.<br />
Hastaların CRP düzeylerini pozitif ve negatif yönde etkileyebilecek klinik durumları<br />
anamnez ve fizik muayene ile dışlamaya çalışmış olsak da CRP’yi yükseltebilecek<br />
gözden kaçabilen nedenler olabilir 11 . CRP ile yapılan diğer çalışmalarda da her zaman bu<br />
ihtimal üzerinde durulmaktadır. Yine de çoğunluğunu 35-40 yaşlarındaki bayanların<br />
(%90) oluşturduğu hasta popülasyonumuzda CRP’nin diğer nedenlere bağlı yükselmesi<br />
beklenmemektedir 32 . Benzer yaş grubundan kadınların oluşturduğu iki büyük çalışmada<br />
bulunan ortanca (median) CRP değerleri 1.3 mg/L ve 1.6mg/L olarak bulunmuş olup<br />
bizim hasta grubumuzdakine göre belirgin olarak daha düşüktür (2.1 mg/L) 33,34 .<br />
Açıklanması gereken önemli bir fark ise atriyal taşiaritmisi olan hastaların anlamlı şekilde<br />
yüksek oranda beta bloker ve kalsiyum kanal blokeri kullanıyor olmalarıdır. Bu durum şu<br />
şekilde açıklanabilir: bu hastalar sürekli taşikardileri olmasa da muhtemelen daha fazla<br />
atipik şikayetler ve çarpıntı benzeri semptomlar belirtiyor ve bu nedenle hekimin hız<br />
48
kısıtlayıcı tedavi başlaması ihtimalini arttırıyor olabilirler. Diğer taraftan kalsiyum kanal<br />
blokeri ve özellikle beta bloker kullanımının atriyal taşiaritmi sıklığını azaltmada önemli<br />
bir rollerinin olmadığı düşünülebileceği gibi belki de daha fazla sayıda olabilecek<br />
epizotları yine de azalttıkları ama tamamen engelleyemedikleri de söz konusu olabilir 12 .<br />
Çalışmamızda daha önceden persistan atriyal fibrilasyon atağı ve/veya geçirilmiş<br />
kardiyoemboliye bağlı serebrovasküler olay hikayesi 3 hastada mevcutken iken bu oran<br />
Ramsdale ve ark. yaptığı çalışmaya göre çok daha düşük düzeydedir (%6) 15 . Sistemik<br />
emboli ile portaya çıkan mitral stenoz hastalarının %20’sinin sinüs ritmindedir ve<br />
Ramsdale’in hastalarının %14.5’u da daha önceden sistemik embolik atak geçirmiştir 35 .<br />
Diğer çalışmalar ve gözlemlerde de benzer sonuçlar bulunmuştur 36,37,38 . Ramsdale’in<br />
vardığı sonuç şu şekilde özetlenebilir: “eğer sistemik emboli mitral stenozun yanında<br />
devamlı değişen atriyal ritim – çalışmasında da görülen süreksiz atriyal taşiaritmiler de<br />
dahil olmak suretiyle - ile bağlantılıysa, bu durumda hakim ritmin sinüs olduğu hastalarda<br />
da sistemik embolizm riski artmıştır ve bu hastalara antikoagülan tedavi başlanmalıdır”.<br />
Yukarıda da belirttiğimiz gibi bizim hasta grubumuzda sistemik emboli yüzdesi diğer<br />
diğer çalışmalara göre daha düşük olmakla birlikte bizim iki hastamızda da 24 saatlik<br />
EKG izleminde sık olarak atriyal taşiaritmi ve atriyal fibrilasyon ataklarına rastlanmıştır<br />
(Tablo 2’deki 1 ve 12 numaralı hastalar). Esas ilginç olan ise her iki hastanın da hs-CRP<br />
düzeylerinin belirgin şekilde yüksek olmasıdır (no1: 6.1 mg/L, no 2: 5.8 mg/L). Ayrıca<br />
sadece biri valvuloplasti olmuş diğer hasta ise medikal tedavi ile izlenmektedir. Yani<br />
atriyal taşiaritmi sıklığını arttırabilecek majör bir operasyon hikayesi yoktur. Biz de bu<br />
nedenlerle Ramsdale ve ark. katılmakla birlikte onların saptamaları bir basamak ileriye<br />
götürebileceğimizi düşünüyoruz. Sinüs ritminde olan hafif ve orta düzeyde mitral<br />
stenozlu hastaların CRP düzeyleri de yüksek, özellikle 2.8 mg/L üzerinde ise, bu hastalar<br />
uzun dönemde antikoagülan tedaviden fayda görebilirler.<br />
Çalışmamıza göre hs-CRP düzeylerinin yüksekliği daha fazla inflamasyon bu da daha<br />
fazla taşiaritmi ve klinik risk demek olduğunu göre acaba CRP düzeylerini de hedef alan<br />
bir tedavi bu hasta grubunda yararlı olabilir mi? Statinlerin pleotropik etkileri ile hs-CRP<br />
düzeylerini düşürücü etkileri bilinmektedir ve teorik olarak bu özellikten fayda<br />
sağlanabilir 39 . Yine de bu durum randomize kontrollü kohort çalışmalarla araştırılmalıdır.<br />
49
Bu majör bulgularımızın yanında çalışmamızda bazı gözlemsel sonuçlar da elde ettik.<br />
Bunlar içinde en önemlisi hastaların %8’inin hiç ilaç kullanmıyor olması ve %40’ının<br />
hiçbir dönemde penisilin profilaksisine alınmamış olduğudur. Bunların %70’inde ise<br />
klinik indikasyon olmakla birlikte izleyen hekim tarafından profilaksinin hiç önerilmemiş<br />
olduğudur. AHA/ACC kapak hastalığı tedavi kılavuzuna göre romatizmal kardit geçiren<br />
ve kalıcı hasarı olan hastalarda en az 40 yaşına kadar penisilin kullanımı klas 1<br />
indikasyondur. Bu nedenle infeksiyonun yoğun olarak gözlendiği ülkemizde hastaların<br />
önemli bir kısmının profilaksiden yoksun bırakılması önemli bir sorun olarak ortaya<br />
çıkmaktadır.<br />
7. Çalışmanın kısıtlılıkları<br />
Hasta sayısının göreceli olarak az olması ve tamamen <strong>sağlık</strong>lı bireylerden oluşan bir<br />
kontrol grubunun olmaması çalışmamızın başlıca kısıtlılıklarını oluşturmaktadır.<br />
24 saatlik EKG takibinde saptanan aritmi sıklığı fikir verici olsa da daha uzun takiplerde<br />
daha uzun süreli atriyal fibrilasyon ve taşiaritmi atakları olacağı çok muhtemel<br />
gözükmektedir.<br />
Atriyal fibrilasyonun en önemli risk faktörü olan hipertansiyon hiçbir hastada<br />
bulunmamakla beraber bu anamneze ve hastanede tek bir kez yapılan ölçümlere<br />
dayanılarak araştırılmıştır. Daha detaylı bir araştırmada hipertansiyon saptanması ihtimali<br />
artabilir.<br />
Çalışmaya sadece hafif ve orta düzeyde mitral stenozlu hastalar alınmış olup ciddi mitral<br />
stenozlu hastaların da alındığı gruplarla karşılaştırmalar da yapılmalıdır.<br />
50
8. Sonuç<br />
Sinüs ritmindeki mitral stenozlu hastalarda %44 gibi yüksek bir oranda asemptomatik<br />
atriyal taşiaritmiler gözlenmektedir. Bu taşiaritmiler paroksismal atriyal fibrilasyon başta<br />
olmak üzere azalan sıklıklarla paroksismal atriyal taşikardi, multifokal atriyal taşikardi ve<br />
atriyal flatter şeklindedir. hs-CRP atriyal taşiaritmi gelişimini ön görmede bağımsız bir<br />
faktör olup özellikle CRP’nin 2.8 mg/L’nin üzerinde olması atriyal taşiaritmi sıklığını 4<br />
kat arttırmaktadır. Ayrıca mitral kapak girişimi hikayesine de atriyal taşiaritmili<br />
hastalarda 7-9 kat daha fazla sıklıkta rastlanmaktadır. Bu sonuçlara göre sinüs ritmindeki<br />
hafif ve orta mitral stenozlu hastalarda özellikle mitral girişim öyküsü ve hs-CRP<br />
yüksekliği de mevcutsa sistemik emboliden koruma amacıyla antikoagülan tedavi<br />
uygulanması yararlı olabilir.<br />
51
9. Çalışmanın özeti<br />
Amaç: Romatizmal mitral stenozda atriyal fibrilasyon gelişmesi hemodinamiyi<br />
kötüleştirmenin yanında sistemik tromboemboli riskini de önemli derecede arttırır. Ancak<br />
sinüs ritmindeki mitral stenoz hastalarında da sistemik tromboemboli sık olmakta ve bu<br />
grupta asemptomatik atriyal taşiaritmi ataklarına rastlanılmaktadır. İnflamasyonun atriyal<br />
fibrilasyon gelişimi üzerinde rol oynadığı ve düşük düzeyli inflamasyonun göstergesi<br />
olan hs-CRP düzeylerinin atriyal fibrilasyon varlığıyla korelasyon gösterdiği<br />
bilinmektedir. Bu çalışmada inflamatuvar bir hastalık olan romatizmal mitral stenozlu<br />
hastalarda hs-CRP düzeylerinin asemptomatik atriyal taşiaritmi ataklarını ön görmedeki<br />
rolü araştırıldı.<br />
Yöntemler: Hastanemiz ekokardiyografi laboratuarına başvuran 50 yaş altındaki hafif ve<br />
orta mitral stenozlu sinüs ritmindeki 178 hasta incelendi ve uygun olan 50 hasta (5 erkek,<br />
%10) çalışmaya alındı. Belirlenen sorgulama ve klinik muayeneyi takiben hastalardan hs-<br />
CRP analizi için kan alındı ve ardından 24 saatlik ritim holter cihazı takıldı.<br />
Bulgular: Toplam 22 hastada (%44) %96’sı asemptomatik olan toplam 100 atriyal<br />
taşiaritmi atağı saptandı. Bunların % 63’ü atriyal fibrilasyon, %33’ü paroksismal atriyal<br />
taşikardi, %3’ü multifokal atriyal taşikardi ve %1’i paroksismal atriyal flatter<br />
şeklindeydi. Taşiaritmi varlığına göre yapılan gruplandırmada her iki grup arasında yaş,<br />
mitral kapak alanı, mitral kapak gradiyentleri, atriyum çapları arasında fark yoktu. hs-<br />
CRP düzeyleri ile mitral kapağa perkütan veya cerrahi girişim varlığı taşiaritmi olan<br />
grupta anlamlı olarak daha yüksek bulundu (1.99±0.36’ya karşın 4.2±0.55 p
EK 1:<br />
HASTA ADI- : PRT.NO : TARİH:<br />
YAS : TELEFON:<br />
CİNSİYET :<br />
-HSCRP<br />
-TAM BIYOKİMYA HEMOGRAM SEDİMENTASYON SERBEST- T4 TSH İÇİN<br />
KAN -ALINMASI<br />
50 mm/sn ile EKG ALINMASI<br />
ARA ANAMNEZİ : ilk atağı hatırlıyor mu? evet ise zamanı:<br />
MS SÜRESI :<br />
toplam kaç atak?<br />
SEMPTOM DURUMU : çarpıntı : evet hayır kısa/uzun<br />
düzenli/düzensiz<br />
efor dispnesi: evet hayır<br />
ARA PROFİLAKSİSİ : ilaç kullanıyor mu kaç senedir?:(penisilin)<br />
bıraktıysa ne zaman – toplam kaç sene kullandı?:<br />
BASKA ILAC KULANIMI VAR MI? Statin ASA NSAİİ<br />
Beta bloker KKB Dijital<br />
Diüretik diğer:<br />
MİTRAL STENOZ İÇİN GİRİŞİMSEL TEDAVİ ALMIŞ MI?<br />
TİPİ PBV? AÇIK/KAPALI MİTRAL KOMİSSÜROTOMİ<br />
ZAMANI:<br />
GİRİŞİM ÖNCESİ VE SONRASI RİTİM ANAMNEZİ<br />
53
ŞU ANKİ RİTİM: sinüs?<br />
antiaritmik ted. altında mı :<br />
evet ise hangi ilacı alıyor? ne zamandır :<br />
HİÇ AF ATAĞI OLMUŞ MU? : EVET İSE SÜRESİ:<br />
KARAKTERİ? : PAROKSİSMAL<br />
PERSİSTAN İSE HANGİ TED İLE DÖNMÜŞ :<br />
HANGİ SIKLIKTA TEKRARLAMIŞ:<br />
EKOKARDİYOGRAFİ<br />
LV ÇAPI<br />
LA ÇAPI (AP*AB*ML): * *<br />
RA ÇAPI ( AB*ML) : *<br />
EF % :<br />
TROMBÜS VARLIĞI : LA VE LAA İÇİNDE<br />
MİTRAL KAPAK ALANI: PHT ile:<br />
Planimetrik:<br />
Devamlılık denklemi (gereğinde):<br />
: PERSİSTAN<br />
MİTRAL KAPAK GRADİYENTLERİ: maksimal: ortalama:<br />
MİTRAL YETERSİZLİK: EVET HAFİF / YOK<br />
AORT KAPAK: AY? AS?<br />
TRİKÜSPİT KAPAK: TY? TS?<br />
PULMONER KAPAK: PY? PS?<br />
Tahmini pulmoner arter basıncı:<br />
EKO SKORU DETAYLI OLARAK BELİRTİLECEK<br />
KALSİFİKASYON MOBİLİTE SUBV.APP KALINLIK<br />
54
HOLTER SONUCU: Supraventriküler erken atım:<br />
DİĞER<br />
SV-couplet:<br />
SV-triplet:<br />
Atriyal taşiaritmi yok:<br />
Atriyal taşiaritmi var: SV Run<br />
A Taşikardi<br />
A Flatter<br />
A Fibrilasyon<br />
Toplam sayı: max/min kalp hızı: süre:<br />
Toplam sayı: max/min kalp hızı: süre:<br />
Toplam sayı: max/min kalp hızı: süre:<br />
Multifokal atriyal taşikardi<br />
Toplam sayı: max/min kalp hızı: süre:<br />
Ventiküler erken atım<br />
V-couplet V-triplet V-run<br />
**** Birden fazla atriyal taşiaritmi varlığında tüm epizotların tipi, süresi ve ventrikül hızı<br />
belirtilecek.<br />
LABORATUVAR SONUÇLARI<br />
hs-CRP düzeyi (mg/dl):<br />
WBC: Kan şekeri: Total protein:<br />
Hemotokrit: ALT: Albümin:<br />
Hemoglobin: AST: Total bilirubin:<br />
Sedimantasyon: fT4: Üre:<br />
Sodyum: fT3: Kreatinin:<br />
Potasyum: tT4: Total kolesterol:<br />
Klor: TSH: HDL:<br />
Kalsiyum: LDH: Trigliserit:<br />
Magnezyum: GGT: LDL:<br />
55
Referanslar:<br />
1. AHA/CDC Scientific Statement: Markers of Inflammation and Cardiovascular<br />
Disease-Application to clinical and public health practice. Circulation 2003;107:499-511.<br />
2. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G, Garrigue S, Le<br />
Mouroux A, Le Metayer P, Clementy J. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by<br />
ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med. 1998 Sep 3;339(10):659-<br />
66.<br />
3. Kolb C, Nürnberger S, Ndrepepa G, Zrenner B, Schomig A, Schmitt C. Modes of<br />
initiation of paroxysmal atrial fibrillation from analysis of spontaneously occurring<br />
episodes using a 12-lead Holter monitoring system. Am J Cardiol. 2001 Oct<br />
15;88(8):853-7.<br />
4. Lu TM, Tai CT, Hsieh MH, Tsai CF, Lin YK, Yu WC, Tsao HM, Lee SH, Ding YA,<br />
Chang MS, Chen SA. Electrophysiologic characteristics in initiation of paroxysmal atrial<br />
fibrillation from a focal area. J Am Coll Cardiol. 2001 May;37(6):1658-64.<br />
5. Hassink RJ, Aretz HT, Ruskin J, Keane D. Morphology of atrial myocardium in human<br />
pulmonary veins: a postmortem analysis in patients with and without atrial fibrillation. J<br />
Am Coll Cardiol. 2003 Sep 17;42(6):1108-14.<br />
6. Saito T, Waki K, Becker AE. Left atrial myocardial extension onto pulmonary veins in<br />
humans: anatomic observations relevant for atrial arrhythmias. J Cardiovasc<br />
Electrophysiol. 2000 Aug;11(8):888-94.<br />
7. Bessen D, Jones KF, Fischetti VA. Evidence for two distinct classes of streptococcal<br />
M protein and their relationship to rheumatic fever. J Exp Med. 1989;169:269 –283.<br />
56
8. Smoot JC, Barbian KD, Van Gompel JJ, Smoot LM, Chaussee Ms, Slyva GL,<br />
Sturdevant DE, Ricklefs SM, Porcella SF, Parkins LD, Beres SB, Campbell DS, Smith<br />
TM, Zhang Q, Kapur V, Daly JA, Veasy LG, Musser JM. Genome sequence and<br />
comparative microarray analysis of serotype M18 group A streptococcus strains<br />
associated with acute rheumatic fever outbreaks. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:<br />
4668–4673.<br />
9. Stollerman GH. Rheumatogenic streptococci and autoimmunity. Clin Immunol<br />
Immunopathol. 1991;61:131–142.<br />
10. Carabello BA. Contemporary reviews in cardiovascular medicine: Modern<br />
management of mitral stenosis. Circulation. 2005;112:432-437.<br />
11. Krasuski RA, Bush A, Kay JE, Mayes CE Jr, Wang A, Fleming J, Pierce C, Kisslo<br />
KB, Harrison JK, Bashore TM. C-reactive protein elevation independently influences the<br />
procedural success of percutaneous balloon mitral valve commissurotomy. Am Heart J.<br />
2003 Dec;146(6):1099-104.<br />
12. Krasuski RA, Assar MD, Wang A, Kisslo KB, Pierce C, Harrison JK, Bashore TM.<br />
Usefulness of percutaneous balloon mitral commissurotomy in preventing the<br />
development of atrial fibrillation in patients with mitral stenosis..<br />
Am J Cardiol. 2004 Apr 1;93(7):936-9.<br />
13. Abe S, Matsubara T, Hori T, Nakagawa I, Imai S, Ozaki K, Mezaki T, Nasuno A,<br />
Tanaka T, Tamura Y, Yamazoe M, Aizawa Y. Effect of percutaneous transvenous mitral<br />
commissurotomy for the preservation of sinus rhythm in patients with mitral stenosis. J<br />
Cardiol. 2001 Jul;38(1):29-34.<br />
14. Golbasi Z, Ucar O, Keles T, Sahin A, Cagli K, Camsari A, Diker E, Aydogdu S.<br />
Increased levels of high sensitive C-reactive protein in patients with chronic rheumatic<br />
valve disease: evidence of ongoing inflammation. Eur J Heart Fail. 2002 Oct;4(5):593-5.<br />
57
15. Ramsdale DR, Arumugam N, Singh SS, Pearson J, Charles RG. Holter monitoring in<br />
patients with mitral stenosis and sinus rhythm. Eur Heart J. 1987 Feb;8(2):164-70.<br />
16. Bruins P, te Velthuis H, Yazdanbakhsh AP, et al. Activation of the complement<br />
system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery activation involves<br />
C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia. Circulation.<br />
1997;96:3542–3548.<br />
17. Dernellis J, Panaretou M. C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation:<br />
evidence of the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial fibrillation.<br />
Acta Cardiol. 2001 Dec;56(6):375-80.<br />
18. Chung MK, Martin DO, Sprecher D, Wazni O, Kanderian A, Carnes CA, Bauer JA,<br />
Tchou PJ, Niebauer MJ, Natale A, Van Wagoner DR. C-reactive protein elevation in<br />
patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial<br />
fibrillation. Circulation. 2001 Dec 11;104(24):2886-91.<br />
19. Dernellis J, Panaretou M. Relationship between C-reactive protein concentrations<br />
during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation. Eur Heart J. 2004; 25:<br />
1100-7.<br />
20. Psychari SN, Apostolou TS, Sinos L, Hamodraka E, Liakos G, Kremastino DT.<br />
Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and<br />
duration of episodes in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2005;95:764–767.<br />
21. Gaudino M, Andreotti F, Zamparelli R, Di Castelnuovo A, Nasso G, Burzotta F,<br />
Iacoviello L, Donati MB, Schiavello R, Maseri A, Possati G. The 2174G/C interleukin-6<br />
polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial<br />
fibrillation. Is atrial fibrillation an inflammatory complication? Circulation.<br />
2003;108:195–199.<br />
58
22. Chiu-Braga YY, Hayashi SY, Schafranski M, Messias-Reason IJ. Further evidence of<br />
inflammation in chronic rheumatic valve disease (CRVD): High levels of advanced<br />
oxidation protein products (AOPP) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP). Int J<br />
Cardiol. 2005 Jun 6; [Epub ahead of print].<br />
23. Bruins P, te Velthuis H, Yazdanbakhsh AP, Jansen PG, van Hardevelt FW, de<br />
Beaumont EM, Wildevuur CR, Eijsman L, Trouwborst A, Hack CE. Activation of the<br />
complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery: postsurgery<br />
activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia.<br />
Circulation. 1997 Nov 18;96(10):3542-8.<br />
24. Kaplan MH, Volanakis JE. Interaction of C-reactive protein complexes with the<br />
complement system. J Immunol. 1974 Jun;112(6):2135-47.<br />
25. Volanakis JE, Wirtz KW. Interaction of C-reactive protein with artificial<br />
phosphatidylcholine bilayers. Nature. 1979 Sep 13;281(5727):155-7.<br />
26. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, Morgante E, Russo MA, Maseri A. Histological<br />
substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation.<br />
Circulation. 1997 Aug 19;96(4):1180-4.<br />
27. Wu J, Corr PB.Influence of long-chain acylcarnitines on voltage-dependent calcium<br />
current in adult ventricular myocytes. Am J Physiol. 1992 Aug;263(2 Pt 2):H410-7.<br />
28. del Balzo U, Polley MJ, Levi R. Cardiac anaphylaxis. Complement activation as an<br />
amplification system. Circ Res. 1989 Sep;65(3):847-57.<br />
29. del Balzo UH, Levi R, Polley MJ. Cardiac dysfunction caused by purified human C3a<br />
anaphylatoxin. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985 Feb;82(3):886-90.<br />
59
30. Noble RJ, Fisch C. Factors in the genesis of atrial fibrillation in rheumatic valvular<br />
disease. Cardiovasc Clin. 1973;5(2):97-114.,<br />
31. Sata N, Hamada N, Horinouchi T, Amitani S, Yamashita T, Moriyama Y, Miyahara<br />
K. C-reactive protein and atrial fibrillation. Is inflammation a consequence or a cause of<br />
atrial fibrillation? Jpn Heart J. 2004 May;45(3):441-5.<br />
32. Erlandsen EJ, Randers E. Reference interval for serum C-reactive protein in healthy<br />
blood donors using the Dade Behring N Latex CRP mono assay. Scand J Clin Lab Invest.<br />
2000 Feb;60(1):37-43.<br />
33. Primatesta P, Falaschetti E, Poulter NR. Influence of hormone replacement therapy<br />
on C-reactive protein: population-based data. J Cardiovasc Risk. 2003 Feb;10(1):57-60<br />
34. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein<br />
and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular<br />
events. N Engl J Med. 2002 Nov 14;347(20):1557-65.<br />
35. Coulshed N, Epstein EJ, McKendrick CS, Galloway RW, Walker E. Systemic<br />
embolism in mitral valve disease. Br Heart J. 1970 Jan;32(1):26-34.<br />
36. Casella L, Abelmann WH, Ellis LB. Patients with mitral stenosis and systemic<br />
emboli; hemodynamic and clinical observations. Arch Intern Med. 1964 Dec;114:773-81<br />
37. Ellis LB, Harken DE. Arterial embolization in relation to mitral valvuloplasty.<br />
Am Heart J. 1961 Nov;62:611-20.<br />
38. Kellogg F, Lu CK, Fishman IW, Larson R. Systemic and pulmonary emboli before<br />
and after mitral commissurotomy. Circulation. 1961 Aug;24:263-6.<br />
60
39. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj S. Effect of<br />
hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-<br />
reactive protein levels. Circulation. 2001 Apr 17;103(15):1933-5.<br />
61