DøYABET ve KARDøYOVASKÜLER SøSTEM Diyabet ve ...

D�YABET ve KARD�YOVASKÜLER S�STEM 

Diyabet ve kardiyovasküler sistem (KVS) halen 

dünyada üzerinde en fazla çalı�ılan iki konudur. 

�ubat 2004 Pubmed’e göre 2003 yılında 

diabette 11291 çalı�ma, kardiyovasküler 

sistemde 16277 çalı�ma yapılmı�tır. Her iki 

konunun da çalı�ılacak çok fazla parametresi 

vardır. Ancak biz çalı�malarımızda diyabetin 

vasküler sistem üzerine ve çe�itli ajanların da 

bu sisteme etkilerini ara�tırmaktayız. 

� Kalp 

� Damar Sistemi � 

Damar Sistemi 

Damar sisteminde in vivo ve in vitro çalı�malar 

yapılabilir. 

In Vivo 

� Tansiyon 

� Nabız 

In Vitro (Arter- Ven) 

Diyabetin vasküler etkileri: 

Sıçan aortu ve internal mammarian arter çalı�malarımızdan örnekler 

Biz çalı�malarımızda torasik aorta striplerinin 

kasılma ve gev�eme yanıtlarını incelemekteyiz. 

� Torasik/Abdominal Aorta 

� Pulmoner Arter 

� Renal Arter 

� Femoral Ven 

� Karotis 

� Mezenterik Arter... 

Deneysel Diyabet Modellerinin Olu�turulması 

Halen deneysel diyabet modelleri genetik, 

kimyasal ve cerrahi olarak yapılmaktadır. Her 

modelin avantaj ve dezavantajları vardır. Ancak 

yine de deneysel modellerin insan diyabetinin 

tam kar�ılı�ı olmadı�ı da unutulmamalıdır. 

Dr. Sibel ÖZYAZGAN 

�stanbul Üniversitesi, Cerrahpa�a Tıp Fakültesi, Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab.D., �stanbul 

Genetik Diyabetik Su�lar 

� Obez hiperglisemik-insülin rezistan ob/ob 

mice 

� Spontan diyabetik BB/ Edinburg rat 

Kimyasal 

� Streptozotosin (STZ) (65 mg/ kg, iv, ip) 

� Alloksan (100 mg/kg, iv) 

Cerrahi 

� Total/ parsiyal pankreasın çıkarılması 

Deneysel Tip I Diyabet Modelinin Olu�turulması 

Hayvanlar 3 gün gibi kısa bir sürede diyabet 

olmalarına ra�men vasküler bozuklukların 

görülebilmesi için 2-12 hafta beklenilmesi 

gerekmektedir. 2- 12 haftada görülen vasküler 

bozukluklar arasında fark olmadı�ını gösteren 

çalı�malar mevcuttur (Pfaffman MA ve ark., 

1982). Biz çalı�malarımızda 4 haftalık bekleme 

süresini kullanmaktayız. 

� Tek doz STZ: 60- 80 mg/ kg i.p., i.v. 

Deneysel Tip II Diyabet Modelinin Olu�turulması 

Yakın zamana kadar Tip II diyabet olu�turulmasında 

neonatal-STZ uygulaması çok yaygın idi. 

Ancak son birkaç yıldır P. Masiello (1998) ve 

arkada�larının ortaya koydu�u yeni model 

(NAD+STZ) çalı�malarda sıklıkla kullanılmaya 

ba�lamı�tır. Biz de bir projemizde bu modeli 

kullandık. Bu modelin temel dayana�ı streptozotosinin 

vücutta tüketti�i NAD depolarını 

yerine koyması ve NAD’nin beta hücrelerini 

korumasıdır. Sonuç olarak bu model insan- 

NIDDM’un karakteristiklerini gerek histolojik ve 

gerek ise metabolik olarak taklit etmektedir 

(stabil orta derece hiperglisemi ve glukoz 

intolerans, de�i�mi� ancak anlamlı glukoz- ile 

uyarılabilen insülin salınımı, ve tolbutamide in 

vivo ve in vitro yanıt). 

18

� Neonatal STZ (65 mg/kg, i.p.) 

� NAD (Niacinamid) (230 mg/kg)+STZ (80 

mg/kg) 

� Parsiyal pankreasın çıkarılması 

Tip I Diyabet (2-12 hafta, >300 mg/dL Kan 

�ekeri) Avantajları ve Dezavantajları 

�nsülinomimetik ajanlar denenebilir. 

� Pür KVS komplikasyonlara etki gözlemlenir 

� �nsülin tedavi grubu da kontrol kullanılmalı 

� Hipoglisemik (insülin salıverici) ajanlar 

denenemez 

Tip II Diyabet (160- 300 mg/dL Kan �ekeri): 

� KVS komplikasyonlarının olu�ması için2- 12 

hafta bekleme 

� Hipoglisemik (insülin salıverici) ve antidiyabetik 

ajanlar denenebilir 

Damar Yanıtlarının Bozulma Mekanizmaları 

Damar vazoreaktivitesi çe�itli düzeylerde bozulabilir. 

a) Endotel düzeyinde 

b) Düz kas düzeyinde 

c) Reseptör ve sonrası olaylar düzeyinde 

d) Di�er mekanizmalar 

a) Endotel Düzeyinde 

b) Düz Kas Düzeyinde 

� Aktin, miyozin, kalmodulin proteinlerinin 

glikasyonu 

� Kalmodulin düzeyinin azalması 

� Ca ++ -sinyallenmesinde de�i�iklik 

� Subplazmalemmal Ca ++ - yanıtlarında 

azalma 

� IP3 cevaplarında artı� 

c) Reseptör ve Sonrası Olaylar Düzeyinde 

� Reseptör sayılarında artma/ azalma 

� Reseptör duyarlılıklarında artma/azalma 

� Reseptör sonrası olaylarda bozukluk 

� Postreseptör eksitasyon-kasılma kenetlenme 

reaktivitesinde artı� (5-HT, K + , PGI2, 

NA...) 

d) Di�er Mekanizmalar 

� LDL düzeyinde artı� 

� Ateroskleroz 

� Trombosit aggregasyonunda artı� 

� Apoptozis 

MATERYAL ve YÖNTEM 

�zole Organ Banyosu 

In vitro damar halka/strip çalı�malarında kullanılan 

izole organ banyoları çe�itli büyüklüktedir. 

Bizim düzene�imizdeki banyo 20 ml’liktir. 

Banyonun kapasitesinin bilinmesi içindeki sıvının 

konsantrasyonlarının ayarlanması bakımından 

çok önemlidir. Organ banyosunun sıvısı 

tabii ki fizyolojik sıvılardır (Krebs-Ringer gibi). 

Bu fizyolojik sıvılara çalı�manın amacına göre 

birçok agonist ve antagonist maddeler katılabilir. 

Halen en fazla kullanılanlar: 

� Dezmetilimipramin: NA’nın nöronal uptake 

inhibitörü 

� Deoksikortikosteron: NA’nın ekstranöronal 

inhibitörü 

� Propranolol: �1+ �2 blokeri 

Kan �ekeri � Oksidatif Stres ROS� 

Hiperglisemi 

Poliol Yolak Glukoz PLC/ PKC AGE � 

Aktivasyonu Otooksidasyonu Aktivasyonu 

Oksidatif Stres 

Endotel Disfonksiyonu 

19

� �ndometazin: COX- inhibitörü 

� L-NMMA: cNOS inhibitörü 

� TEA: Nonselektif K + - kanal inhibitörü 

� Glibenklamid: K + ATP- kanal blokeri 

� Klotrimazol: K + Ca-kanal ve sitokrom P450 

sistem inhibitörü 

� Metilen mavisi: Guanilat Siklaz inhibitörü 

� Aminoguanidin: iNOS inhibitörü 

� Nifedipin: L-tipi Ca 2+ -kanal inhibitörü 

Endotelin Çıkartılması 

Bilindi�i gibi endotel damar vasoreaktivitesinin 

düzenlenmesinde önemli modülatör rol 

oynamaktadır. Özellikle gev�eme yanıtlarının 

endotele ba�lı olup olmadı�ının ara�tırılmasında 

damar endotelinin sıyrılması gerekmektedir. 

Bunun için �u yollar uygulanabilir: 

� Mekanik: Pamuk ile hafifçe sıyırma 

� Saponin: 0.3 mg/ ml, 15’ önce enkübasyon 

Kasılma Yanıtları 

Reseptör aracılı: Noradrenalin kasılmasının 

duyarlılı�ı (pD2), maksimum de�eri, doz-yanıt 

de�erleri ve hızlı-yava� komponentleri (intraselüler 

Ca 2+ artı� mekanizmalarına ba�lı 

olarak, �1+�2 etkiler) (Bohr DF, 1963, 

Scarborough NL and Carrier GO, 1984, Van 

Meel JCA ve ark., 1981) ölçülebilir. 

� Noradrenalin: �1+ �2 (�1 hakim) 

�1H : prazosin 

�1L : yohimbin, prazosin 

�1N : HV723 

�1A : 5-metilurapidil 

�1D : BMY 7378 

�1B : Kloroetilklonidin (CEC), spiperon 

Depolarizasyon Kasılması 

KCl : nifedipin (bloker) 

Gev�eme Yanıtları 

Endotel Ba�ımlı: Bizim de içinde bulundu�umuz 

ara�tırıcıların ço�una göre diyabette 

endotel ba�ımlı (endotel hasarına ba�lı) 

yanıtlarda bozulma görülmektedir. Ancak 

endotel-ba�ımlı gev�eme yanıtlarının de�i�- 

medi�ini hatta arttı�ını bildiren ara�tırmalar 

da mevcuttur (Pieper GM, 1999) (asetilkolin, 

bradikinin, ADP, P maddesi, …) 

Bndotel ba�ımsız (NO donorleri: SNP, GTN, 

...) 

Ölçülecek Parametreler 

� Duyarlılık 

logEC50 

(Kasılma/gev�eme): pD2, - 

� % Gev�eme: Kasılmanın % inhibisyonu 

� % Kasılma: Kasılmanın, KCl-kasılmasına 

oranı 

� Maksimum 

kümülatif doz 

Kasılma: Tek doz veya 

� Noradrenalin kasılmasının hızlı, yava� ve 

total komponentlerinin ölçümü 

Ölçülen Parametrelerin Standardizasyonu 

� mg gerim / mg ya� a�ırlık (ww) 

� mg(g) gerim / *cross sectional area (mm 2 ) 

*CSA (mm 2 )= [a�ırlık (mg)] / [uzunluk (mm) x 

yo�unluk (mg.mm -3 )] 

Yo�unluk (damar düz kası): 1.05 mg.mm -3 

Deney Protokolu 

1. Kasılma yanıtları 

a) Noradrenalin kasılması 

� Doz- yanıt e�risi (D/Y) 

� Hızlı- yava�-total kasılma yanıtları 

b) KCl kasılması 

� Doz- yanıt e�risi (D/Y) 

2. Gev�eme yanıtları 

a. Endotel- ba�ımlı Ach yanıtları (D/Y) 

b. Endotel- ba�ımsız sodyum nitroprussid 

� (SNP) yanıtları (D/Y) 

� Noradrenalin doz/yanıt e�risi (�ekil 1) 

� KCl doz/yanıt e�risi (�ekil 2) 

� Ach doz/yanıt e�risi (�ekil 3) 

� SNP doz/yanıt e�risi (�ekil 4) 

20

�ekil 1. Sıçan torasik arterlerinin noradrenalin doz/ yanıt e�risi. 

�ekil 2. Sıçan torasik arterlerinin KCl doz/ yanıt e�risi. 

�ekil 3. Sıçan torasik arterlerinin Ach doz/ yanıt e�risi. 

21

SIÇAN AORTA ÇALI�MALARIMIZ 

1. Ozyazgan S, Bıçakcı B, Özaydın A, 

Denizba�ı A, Ünlüer EE, Akkan AG. 

The effect of agmatine on the vascular 

reactivity in streptozotocin-diabetic 

rats. Pharm. Research. 48(2): 133-138, 

2003. 

Amaç 

�2 ve imidazolin reseptörlerinin endojen 

ligantı agmatin’in (Regunathan S, Reis DJ, 

1996) vasküler etkileri ara�tırılmı�tır. 

Bulgular 

1 aylık AGM tedavisi diyabetik sıçanlarda: 

� Artmı� kan �ekerinin azalttı. 

� Kasılma yanıtlarını (NA/ KCl) etkilemedi 

� Azalmı� Ach gev�eme yanıtlarını düzeltti 

� SNP gev�eme yanıtlarını etkilemedi 

Sonuç 

�ekil 4. Sıçan torasik arterlerinin SNP doz/ yanıt e�risi. 

AGM, olasılıkla endotelial kalsiyumu arttırarak 

(NO salınımı) (Morrisey JJ, Klahr S, 1990) ve 

düz kas kalsiyumunu azaltarak diyabetik 

sıçanlarda azalmı� olan endotel-ba�ımlı 

(Ach) gev�eme yanıtlarını düzeltmi�tir. 

2. Ozyazgan S, V. Senses, Ince E, 

Sultuybek G and Akkan AG. Effect of 

hyperoxia and metformin on vascular 

responses to vasoactive compounds 

in rats. J Basic Clin Physiol 

Pharmacol. 12(3): 249-61, 2001. 

Amaç 

Hiperoksi (Freeman B, Crapo JD, 1981) ve 

metforminin sıçan aorta vazoreaktivitesine 

etkisi ara�tırılmı�tır. 

Bulgular 

Hiperoksi (6h) ve Metformin (1 hafta) tedavisi 

� Hiperoksi Ach yanıtlarını tamamen 

ortadan kaldırmı� ve metformin tedavisi 

(önce/ sonra) normale döndürmü�tür. 

� Hiperoksi ve metformin SNP yanıtlarını 

etkilememi�tir. 

� Hiperoksi ve metformin kasılma yanıtlarını 

(NA/KCl) etkilememi�tir. 

Sonuç 

Antioksidan etkisi olan metformin (Kanigur- 

Sultuybek G ve ark. 1995, Ewis SA, 1995) 

muhtemelen artmı� ROS’a ba�lı bozulmu� 

endotel-ba�ımlı gev�eme yanıtları düzeltmi�tir. 

22

3. V. Senses, Ozyazgan S, Ince E, 

Tuncdemir M, Kaya F, Ozturk M, 

Sultuybek G and Akkan AG. Effect of 

5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside 

(AICA-r) on isolated thoracic aorta 

responses in streptozotocin-diabetic 

rats. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 

12(3): 227-48, 2001. 

Amaç 

Pürin sentezinde endojen ara bir ürün olan 

AICA-r’in (Dixon R ve ark., 1991) Tip-2 

diyabetik sıçan (neonatal) aorta vazoreaktivitesine 


Bulgular 

AICA tedavisi diyabetik sıçanlarda: 

� Azalmı� vücut a�ırlı�ını arttırmı�tır 

� Artmı� kan �ekerini azaltmı�tır 

� Kasılma yanıtlarına (NA) etki yapmamı�tır 

� Ortadan tamamen kalkmı� Ach yanıtlarını 

normale döndürmü�tür. 

� SNP yanıtlarına etki yapmamı�tır. 

Sonuç 

Antioksidan (Feher J ve ark., 1986) ve insülinotropik 

(Akkan AG, Malaisse WJ, 1994) 

etkili AICA, diyabetik sıçanların azalmı� olan 

endotel-ba�ımlı gev�eme yanıtlarını düzeltmi�tir. 

4. Ozyazgan S, Ünlüçerçi Y, Bekpınar S 

and Akkan AG. Impaired relaxation in 

aorta from streptozotocin-diabetic 

rats: Effect of aminoguanidine (AMNG) 

treatment. Int. Jnl. Experimental. Diab. 

Res. 1: 145-153, 2000. 

Amaç 

Bir ileri glikozilasyon reaksiyon inhibitörü 

(Brownlee M ve ark., 1986) olan aminoguanidinin 

(AMNG) diyabetik sıçan aorta vazoreaktivitesine 


Bulgular 

8 haftalık AMNG tedavisi diyabetik sıçanlarda: 

� Azalmı� vücut a�ırlı�ını arttırmı�tır. 

� Artmı� kan �ekerini azaltmı�tır. 

� Kasılma yanıtlarına (NA/KCl) etki yapmamı�tır. 

� Endotel-ba�ımsız SNP yanıtlarını etkilememi�tir. 

� Azalmı� olan endotel-ba�ımlı Ach yanıtlarını 

normale döndürmü�tür. 

Sonuç 

AMNG, muhtemelen AGE inhibisyonu, PGI2 

salınımının artı�ı (Dewhurst M ve ark.. 1994), 

antioksidan etki (Giardino I ve ark., 1998) ve 

aldoz redüktaz inhibisyonu gibi mekanizmalarla 

diyabetik sıçanlarda azalmı� olan Ach 

yanıtlarını düzeltmi�tir. 

5. S. Ozyazgan, V. �enses, E. �nce, G. 

Sultuybek, T. Utkan and A.G. Akkan. 

The effect of succinic acid monomethyl 

ester (SAM) on the responses 

of isolated thoracic aorta in 

streptozotocin-diabetic rats. Pharm. 

Research. 38, 1, 73-79, 1998 

Amaç 

�nsülinotropik bir ajan olan SAM’ın (Mac 

Donald MJ, 1988) diyabetik sıçan aorta 

vazoreakti-vitesine etkisi ara�tırılmı�tır. 

Bulgular 

10 günlük SAM tedavisi diyabetik sıçanlarda: 

� Azalmı� vücut a�ırlıklarını arttırmı�tır 

� Artmı� kan �ekerine etki yapmamı�tır 

� Depolarizasyon kasılmasına (KCl) etki 

yapmamı�tır 

� Azalmı� olan NA duyarlılı�ını (pD2) 

normale döndürmü�tür 

� Maksimal yanıtları etkilememi�tir 

� Endotel-ba�ımlı (Ach) ve ba�ımsız (SNP) 

yanıtlarına etki yapmamı�tır. 

Sonuç 

SAM, olasılıkla IP3/DAG yolak aktivitesini 

arttı-rarak (MacDonald MJ, 1989) azalmı� 

olan NA kasılma yanıt duyarlılı�ını normal 

düzeylere geri döndürmü�tür. 

23

6. Akkan AG ve Ozyazgan S. Tip-II Deneysel 

Diyabetik-Rat Aorta Yanıtlarına 

GLP-1 (7- 36) ve Exendin-4’ ün Etkisi 

(yayın a�amasında). 

Amaç 

�ntestinal kaynaklı glukagon-benzeri peptid 

(GLP-1) (Holz GG ve ark., 1995) ve onun 

uzun etkili sentetik analo�u Exendin-4’ün 

(Young AA ve ark., 1999) vazoreaktiviteleri 

Tip-2 diyabetik sıçan aortalarında ara�tırılmı�tır. 

Bulgular 

4 haftalık GLP-1 ve EX-4 tedavileri: 

� Artmı� kan �eker düzeylerini normal 

düzeylere döndürmü�tür. 

� Diyabette azalmı� NA maksimal yanıtı 

GLP-1 tedavisi ile normal düzeylere 

dönmü�tür. 

� Diyabette azalmı� olan KCl maksimal 

yanıtları ne GLP-1 ne de EX-4 tarafından 

düzeltilememi�tir. 

� Diyabette azalmı� olan Ach gev�eme 

yanıt duyarlılı�ı GLP-1 tedavisi ile, maksimal 

yanıt ise EX-4 tedavisi ile tersine 

döndürülmü�tür. 

� SNP yanıtlarına etki yapmamı�lardır. 

Sonuç 

Bu çalı�ma, deneysel diyabete bozulmu� olan 

kan �ekeri homeostazisinin ve vasküler yanıtlarının 

inkretin bir hormon oldu�u kabul edilen 

GLP-1 tedavisi ile düzeltilebilece�i ve GLP- 

1’in yeni jenerasyon bir Tip-2 diyabette kullanılabilecek 

antidiyabetik ajan olabilece�ini, 

exendin-4’ün ise deney �artlarımızda önemli 

bir vasküler etkisinin olmadı�ını ortaya koymu�tur. 

Bu çalı�mada daha kısa yarılanma ömrüne 

sahip GLP-1’in uzun etkili exendin-4 türevinden 

daha etkin bulunması, son günlerde 

yapılmı� olan ve GLP-1’in yarı ömrünün kısa 

olmasına ra�men etkisini çok daha uzun 

sürebilece�i (48 saatlik infüzyonundan sonra 

haftalarca) (Hui H ve ark., 2002) bildiren 

çalı�ma ile uyumludur. 

�nsan Mammarian Arter (Strip) Çalı�ması 

Cantürk E, Akkan AG ve Ozyazgan S. 

�nsan internal torasik arter (�TA) greftlerinin 

spazmanının önlenmesinde, papaverin 

ile bir PGI2 analo�u olan iloprostun 

intralüminal uygulanmasının kar�ıla�tırılması 

(yayın a�amasında) 

Amaç 

�TA spazmı, koroner arter bypass greftlerinde 

(KABG) perioperatif mortalite ve morbiditeyi 

arttıran bir ciddi sorundur (Saburu MR ve 

ark., 1987). Bu çalı�mada anastomoz için 

hazırlanan �TA’lara intralüminal olarak iloprost 

solüsyonu verilerek, kasılma yanıtlarının 

halen bu amaçla kullanılan papaverin ile 

kıyaslanması amaçlan-mı�tır. 

Bulgular 

� Papaverin NA kasılma yanıtlarının duyarlılı�ını 

azaltmı�tır. 

� �loprost, KCl kasılma yanıtlarının duyarlılı- 

�ını azaltmı�tır. 

� Hem papaverin hem de iloprost, NA/ KCl 

maksimal kasılmalarını etkilememi�tir. 

Sonuç 

�loprostun (Grant SM ve ark., 1992) KABG 

için hazırlanan �TA’larda papaverine alternatif 

olarak intralüminal kullanılabilece�ini dü�ünülmektedir. 

�MA’nın KABG olarak hazırlanması 

�MA’da NA doz/yanıt e�risi (�ekil 5) 

�MA’da KCl doz/yanıt e�risi (�ekil 6) 

Domuz Koroner Arter Çalı�ma Protokolu 

Protokol 

Sa� koroner arter (RCA), ön inen koroner 

arter (LAD) ve sirkumfleks koroner arterler 

(CX) kullanılmı�tır. 

24

Kasılma Yanıtları: 

� Asetilkolin (D/Y) (pD2, maksimal kasılma) 

� Histamin (D/Y) (pD2, maksimal kasılma) 

� KCl (D/Y) (pD2, maksimal kasılma) 

� Gev�eme Yanıtları: 

� Ach-önkasılma/ NA gev�eme (D/Y, pD2, 

% Inh.) 

� His-önkasılma/ NA gev�eme (D/Y, pD2, % 

Inh.) 

Ach doz/yanıt e�risi (�ekil 7) 

Histamin doz/yanıt e�risi (�ekil 8) 

KCl doz/yanıt e�risi (�ekil 9) 

Ach kasılma/NA gev�eme yanıtları (�ekil 10) 

Histamin kasılma/NA gev�eme yanıtları (�ekil 

11) 

Domuz Koroner Arter Çalı�ması 

Arslan C, Ozyazgan S, Akkan AG. The 

effects of pretransplant ischemichypotermic 

time on reactivities of pig 

coroner arteries (yayın a�amasında) 

Amaç 

Kalp transplantasyonunda, transplant öncesi 

geçen iskemik-hipotermik sürenin (4 0 C ve 

6saat) (Demertzis S ve ark., 1993) koroner 

arter reaktivitesi üzerindeki etkileri ara�tırılmı�tır. 

Bulgular 

6 saatlik bekleme süresi bazala (0. saat) 

göre: 

� Asetilkolin kasılma yanıtlarını etkilememi�tir. 

� Histamin kasılma yanıtlarını etkilememi�tir. 

� KCl kasılma yanıtlarını etkilememi�tir. 

� Ach/His-önkasılma/NA gev�eme yanıtlarını 

etkilememi�tir. 

Sonuç 

Pretransplant olarak geçen 6 saat sürenin 

koroner arter reaktivitesine ba�lı olarak erken 

dönemde kalbin mekanik performansı ve geç 

dönemde koroner vaskülopati üzerinde 

önemli farklılıklar yaratmayaca�ı gösterilmi�tir. 

KAYNAKLAR 

Akkan AG, Malaisse WJ. Insulinotropic action of 

AICA- riboside. I. Insülin release by isolated islets 

and perfused pancreas. Diabetes Res. 25: 13-23, 

1994 

Bohr DF. Vascular smooth muscle: Dual effects of 

calcium. Science, 139: 597- 599, 1963 

Brownlee M, Vlassara H, Kooney A, Ulrich P and 

Cerami A. Aminoguanidine prevents diabetes 

induced arterial wall protein cross- linking. Science 

(Wash. DC), 232: 1629- 1632, 1986 

Demertzis S, Wippermann J, Schaper J. University 

of Wisconsin versus St. Thomas hospital solution 

for human donor heart preservation. Ann. Thorac. 

Surg. 55: 1131- 1137, 1993 

Dewhurst M, Stevens EJ, Karasu C and Tomlinson 

DR. Effects of aminoguanidine treatment on sciatic 

nerve laser Doppler flux and prostacyclin release 

from vascular tissues and sciatic nerve of control 

and streptozotocin diabetic rats. Br. J. Pharmacol. 

112: 373, 1994 

Dixon R, Gourzis J, McDermott D, Fujitaki J, 

Dewland P, Gruber H. AICA-Riboside: Safety, 

tolerance, and pharmacokinetics of a novel 

adenozine- regulating agent. J. Clin. Pharmacol. 

31: 342- 347, 1991 

Ewis SA, Abdel- Rahman MS. Effect of metformin on 

glutathione and magnesium in normal and 

streptozotocin- induced diabetic rats. J. Appl. 

Toxicol. 15: 387- 390, 1995 

Feher J, Long I, Deak G, Cornides A, Nekam K, 

Gergely P. Free radicals in tissue damage in liver 

diseases, therapeutic approach . Tokai. J. Exp. 

Clin. Med. 11: 121- 134, 1986 

Giardino IF, Arman K, Hatechell DL and Brownlee M. 

Aminoguanidine inhibits reactive oxygen species 

formation, lipid peroxidation and oxidant- induced 

apoptosis. Diabetes, 47: 1114- 1120, 1998 

Grant SM, Goa KL. Iloprost: A review of its 

pharmacodynamic and pharmacokinetic properties 

and therapeutic potential in peripheral vascular 

disease, myocardial ischemia and extracorpereal 

circulation procedures. Drugs, 43: 899- 924, 1992 

Holz GG, Leech CA and Habener JF. Activation of a 

cAMP- regulated Ca++- signaling pathway in 

pancreatic- beta- cells by the insülinotropic 

hormone glucagon- like peptide-1. J. Biol. Chem. 

270: 17749- 17757, 1995 

Hui H, Farilla L, Merkel P and Perfetti R. Eur. J. 

Endocrinol. 146: 863- 869, 2002 

Kanigur- Sultuybek G, Güven M, Onaran I, Tezcan 

V, Cenani A, Hatemi H. The effect of metformin on 

insülin receptors and lipid peroxidation in alloxan 

and streptozotocin- induced diabetes. J. Basic 

Clin. Physiol. Pharmacol. 6: 271-280, 1995 

MacDonald MJ, Fahien LA, Mertz RJ, Rana RS. 

Effect of esters of succinic acid and other citric 

acid cycle intermediates on insülin release and 

inositol phosphate formation by pancreatic islets. 

Arch. Biochem. Biophys. 269: 400-406, 1989 

MacDonald MJ, Fahien LA. Glyceraldehyde 

phosphate and methyl esters of succinic acid. Two 

“new” potent insülin secretagogues. Diabetes. 37: 

997- 999, 1988 

25

Masiello P, Broca C, Gross R, Roye M. Experimental 

NIDDM: Development of a new model in adult rats 

administered streptozotocin and nicotinamide. 

Diabetes, 47: 224- 229, 1998. 

Morrisey JJ, Klahr S. Agmatine activation of nitric 

oxide synthase in endothelial cells. Proc. Assoc. 

Am. Phys. 109: 51-57, 1997 

Pfaffman MA, Ball CR, Darby A and Hilman R. 

Insulin reversal of diabetes- induced inhibition of 

vascular contractility in the rat. Am. J. Physiol. 

242: H490- H495, 1982. 

Pieper GM. Enhanced, unaltered and impaired nitric 

oxide- mediated endothelium- dependent 

relaxation in experimental diabetes mellitus: 

importance of disease duration. Diabetologia, 42: 

204- 213, 1999 

Regunathan S, Reis DJ. �midazoline receptors and 

their endogenous ligands. Ann. Rev. Pharmacol. 

Toxicol. 36: 511- 544, 1996 

Saburu MR, McClung JA, Fass A. Early 

postoperative spasm in the left internal mammary 

artery bypass grafts. Ann. Thorac. Surg. 44: 199- 

200, 1987 

Scarborough NL, Carrier GO. Nifedipine and alpha 

adrenoceptors in rat aorta: I. Role of extracellular 

calcium in alpha- 1 and alpha-2 adrenoceptormediated 

contraction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 

231: 597- 602, 1984 

Van Meel JCA, De Jonge A, Kalkman HO, Wilffert B, 

Timmermans PBMNM, Van Zwieten PA. Vascular 

smooth muscle contraction initiated by 

postsynaptic alpha-2- adrenoceptor activation is 

induced by an influx of extracellular calcium. Eur. 

J. Pharmacol. 69: 205- 208, 1981 

Young AA, Gedulin BR, Bhausar S, Bodkin N, Jodka 

C, Hansen B, Denaro M. Glucose- towering and 

insülin – sensitizing actions of exendin-4: studies 

in obese diabetic (ob/ob, db/db) mice, diabetic 

fatty Zucker rats and diabetic rhesus monkeys 

(Macaca mulatta). Diabetes, 48: 1026- 34, 1999 

ÖZGEÇM�� 

Adı Soyadı : Sibel ÖZYAZGAN 

E�itim Durumu 

Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi (1986) 

Cerrahpa�a Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim 

Dalında Yüksek Lisans (1990) 

Cerrahpa�a Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim 

Dalında Doktora (1995) 

Yayın Listesi 

I. Ara�tırma Projeleri 

1. Streptozotosin-diyabetik rat aorta yanıtlarına 

aminoguanidin’in etkileri, �.Ü. Ara�tırma Fonu 

Projesi, Proje No. 1116/010598, Proje ortak 

ara�tırmacısı, 1998. 

2. Streptozotosin-diyabetik rat aorta yanıtlarına 

agmatin’in etkileri, �.Ü. Ara�tırma Fonu Projesi, 

1312/050599, Proje Yürütücüsü, 1999. 

3. Tip II- deneysel diyabetik rat aorta yanıtlarına 

GLP-1 (7-36) ve Exendin-4’ün etkisi, �.Ü. 

Ara�tırma Fonu Projesi, Proje No: 1633- 

30042001, Proje ortak yürütücüsü, 2001. 

4. S.I.F.O./E.S.C.P. Study group on acute 

myocardial infarction management, International 

drug utilization survey on acute myocardial 

infarction management, Collaborative Project (S. 

Özyazgan et. Al.) Proje ortak ara�tırmacısı,, 

1998. 

II. Ara�tırma Makaleleri 

Uluslararası Dergilerde Yayılanan Makaleler 

1. Ünlüer EE, Denizba�ı A, Özyazgan S, Akkan 

AG. Role of bombesine and cholecystokinin 

receptors in gastric ınjury- induced by 

hemorrhagic shock in the rat. Pharmacology, 

68(2): 74-80, 2003. 

2. Ozyazgan S, Bıçakcı B, Özaydın A, Denizba�ı 

A, Ünlüer EE, Akkan AG. The effect of agmatine 

on the vascular reactivity in streptozotocindiabetic 

rats. Pharm. Research. 48(2): 133-138, 

2003. 

3. Heybeli N, Oktar FN, Ozyazgan S, Akkan G and 

Ozsoy S. Low-cost antibiotic loaded systems for 

developing countries. 11: 207-216, 2003. 

4. Ozyazgan S, V. Senses, Ince E, Sultuybek G 

and Akkan AG. Effect of hyperoxia and 

metformin on vascular responses to vasoactive 

compounds in rats. J Basic Clin Physiol 

Pharmacol. 12(3):249-61, 2001. 

5. V. Senses, Ozyazgan S, Ince E, Tuncdemir M, 

Kaya F, Ozturk M, Sultuybek G and Akkan AG. 

Effect of 5- aminoimidazole- 4- carboxamide 

riboside (AICA- r) on isolated thoracic aorta 

responses in streptozotocin- diabetic rats. J 

Basic Clin Physiol Pharmacol. 12(3):227-48, 

2001. 

6. Özyazgan S, Ünlüçerçi Y, Bekpınar S and 

Akkan AG. Impaired relaxation in aorta from 

streptozotocin- diabetic rats : Effect of 

aminoguanidine (AMNG) treatment. Int. Jnl. 

Experimental. Diab. Res. 1: 145- 153, 2000 . 

7. A. Denizba�ı, K. Berkman. S. Özyazgan, E. 

E�kazan, The effect of tizadine on maximal 

electroshock seizures (MES) in mice. Gen. 

Pharmacology. 32: 513- 516, 1999. 

8. S. Özyazgan, V. �enses, T. Utkan, G. Yıldırım, 

G. Ulak, N. Gacar, Z. Özüner and A.G. Akkan. 

The effect of isradipine on maximal electroshock 

seizures (MES) in mice. Gen. Pharmacology. 

31, 1, 133-135, 1998. 

9. S. Özyazgan, V. �enses, E. �nce, G. Sultuybek, 

T. Utkan and A.G. Akkan. The effect of succinic 

acid monomethyl ester (SAM) on the responses 

of isolated thoracic aorta in streptozotocindiabetic 

rats. Pharm. Research. 38, 1, 73-79, 

1998 

10. S. Özyazgan, V. �enses, Z. Özüner and A.G. 

Akkan. Quantification of ofloxacin in biological 

fluids by high-performance liquid 

chromatography. J. Basic and Clin. Physiol. 

Pharmacol. 8: No:1-2, 73-79, 1997 

11. A.G. Akkan, I. Mutlu, S. Özyazgan, A. Gök, U. 

Yi�it, Z. Özüner, V. �enses, H. Pekel. 

Comparative tear concentrations of topically 

26

applied ciprofloxacin, ofloxacin and norfloxacin 

in human eyes. Int. J. Clin. Pharm. Ther. 35: 

No:5, 214-217, 1997 

12. A.G. Akkan, I. Mutlu, S. Özyazgan, A. Gök, U. 

Yi�it, Z. Özüner, V. �enses, H. Pekel. 

Penetration of topically applied ciprofloxacin, 

norfloxacin and ofloxacin into the aqueous 

humor of the uninflamed human eye. J. 

Chemotherapy, 9: N.4, 257-262, 1997 

III. Bildiriler 

Uluslararası Kongrelerde Sunulan Bildiriler 

1. AG. Akkan, S. Ozyazgan, B. Bıçakcı, B. 

Barutcu, M. Ozturk, F. Kaya, M. Tunçdemir, T. 

Ulutin, C. Bayram. The effect of agmatine on the 

responses of isolated thoracic aorta in 

streptozotocin diabetic rats. 36th EASD, 

Jerusalem-Israel, Diabetologia, 43(Suppl. 1): 

A271-1041, 2000. 

2. B. Bıcakcı, T. Ulutin, C. Bayram, S. Ozyazgan 

and AG. Akkan. The effect of agmatine on the 

platelet aggregation in streptozotocin diabetic 

rats. 36th EASD, Jerusalem-Israel, 

Diabetologia, 43(Suppl. 1): A266-1021, 2000. 

3. S. Ozyazgan, B. Bıcakcı, E. Ince, V. Senses, G. 

Sultuybek and AG. Akkan. Antioxidant effect of 

succinic acid monomethylester (SAM) in 

streptozotocin- induced diabetic rats.36th EASD, 

Jerusalem-Israel, Diabetologia, 43(Suppl. 1): 

A263-1009; 2000. 

4. V. Senses, S. Ozyazgan, E. Ince, M. Tunçdemir, 

M. Ozturk, G. Sultuybek and AG. Akkan. The 

effect of 5- Imidazole- 4- Carboxamide Riboside 

(AICA-r) on the responses of isolated thoracic 

aorta in streptozotocin diabetic rats. 35th EASD, 

Brussels-Belgium, Diabetologia, 42(Suppl 1): 

A324-1228, 1999. 

5. A.G. Akkan, S. Ozyazgan, E. Ince, G. Sultuybek, 

M. Ozturk, DO. Yıllar. Antioxidant effect of 5aminoimidazole- 

4- carboxamide riboside (AICAr) 

in neonatal- streptozotocin induced diabetic 

rats. 35th EASD, Brussels-Belgium, 

Diabetologia, 42(Suppl. 1): A328- 1245, 1999. 

6. S. Özyazgan. Y. Ünlüçerçi, S. Bekpınar, A.G. 

Akkan. Impaired relaxation in aorta from 

streptozotocin diabetic rats: Effects of 

aminoguanidine treatment. Diabetologia, 

Brussels-Belgium, 42 (Suppl. 1): A324- 1229, 

1999. 

Ulusal Kongrelerde Sunulan Bildiriler 

1. S. Özyazgan, Z. Özüner, S. Tekin�en Aslan, 

A.G. Akkan. Metoprolo’un fındık farelerinde 

maksimal elektro�ok nöbetine (MEN) etkisi. 10. 

Ulusal Farmakoloji kongresi, Suppl. 21, E-07, 

Bursa, 1990. 

2. S. Özyazgan, A. Denizba�ı, Z. Özüner. Sıçan 

diyafragma – frenik sinir preparatında 

propofol’un nondepolarizan nöromüsküler bloker 

ajanlar üzerindeki potansiyalizasyon etkisi. 12. 

Ulusal Farmakoloji Kongresi, Bildiri Kitabı, P1- 

20, Tekirova- Antalya, 1994, 

3. S. Özyazgan, E. �nce, V. �enses, G. Sultuybek 

ve A.G. Akkan. Hiperoksi ve metformin’in sıçan 

aorta yanıtlarına etkisi. 15. Ulusal Farmakoloji 

Kongresi, Bildiri Kitapçı�ı, PO8-14, Antalya, 

1999. 

4. S. V. �enses, S. Özyazgan, A. G. Akkan. 

Serbest oksijen radikalleri-I : Vücuttaki 

antioksidan sistemler. Türk Aile Hek. Derg. 3 (1- 

2): 5-11, 1999. 

5. A.G. Akkan, �. Mutlu, A. Gök, S. Özyazgan, V. 

�enses, U. Yi�it, H. Peker ve Z. Özüner. Sa�lam 

insane gözüne topical uygulanan siprofloksasin, 

ofloksasin ve norfloksasin’in göz ya�ı 

konsantrasyonlarının kar�ıla�tırılması. 13. Türk 

Farmakoloji Kongresi, Bildiri Kitabı, SS-7, 

Antalya, 1996 

6. A.G. Akkan, �. Mutlu, A. Gök, S. Özyazgan, V. 

�enses, U. Yi�it, H. Peker ve Z. Özüner. 

�nflamasyonsuz insane gözüne topical 

uygulanan siprofloksasin, ofloksasin ve 

norfloksasin’in aköz hümöre penetrasyonu. 13. 

Türk Farmakoloji Kongresi, Bildiri Kitabı, SS-8, 

Antalya, 1996 

7. S. Özyazgan, V. �enses, T. Utkan, G. Yıldıran, 

G. Ulak, N. Gacar, Z. Özüner ve A.G. Akkan. 

�sradipin’in fındık farelerinde maksimal 

elektro�ok nöbetine etkisi. 13. Türk Farmakoloji 

Kongresi, Bildiri Kitabı, SS-6, Antalya, 1996 

8. M. Öztürk, M. Tunçdemir, S. Bolkent, F. Kaya, 

S. Yılmazer, A. G. Akkan, S. Özyazgan, V. 

�enses, Z. Özüner. An ultrastructural study on 

the effects of AICA- riboside treatment on aortic 

alteration in neonatal STZ- induced diabetic rats. 

13. Ulusal Elektron Mikroskopi Kongresi, 

Bildiriler Kitabı, 390- 395, 1997. 

9. Akkan, S. Özyazgan, E. �nce, V. �enses, G. 

Sultuybek. Neonatal- streptozotosin diyabetik 

ratlarda 5- aminoimidazol- 4- karboksamidribozid 

(AICA-r)’in antioksidan etkisi. 35. Ulusal 

Diyabet Kongresi, Kongre Kitabı, Grup-8, 1999. 

27

DøYABET ve KARDøYOVASKÜLER SøSTEM Diyabet ve ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?