KOAH Bülteni 2015 Sayı 3

KOAH BÜLTENİ
ISSN: 1308-6723
SAYI: 3
ARALIK 2015
www.solunum.org.tr
• KOAH Tedavisinde Roflumilast ve
REACT Çalışması
Mecit Süerdem
• KOAH Alevlenmelerinin
Önlenmesinde
Antibiyotik Profilaksisi
Evrim E. Akpınar, Ercan Kurtipek
• KOAH ve Bronşektazi
Baykal Tülek
• KOAH Hastaları Derneği Kuruldu
Mecit Süerdem
• Literatür Özetleri
– Sigara İçme Öyküsü Olan ve Birinci Basamakta Takip Edilen
Astımlı Hastalarda Astım-KOAH Ortak Sendromu Prevalansı
– Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Alevlenmesi ve Mortalitesi
Üstüne Statinlerin Etkisi
Editörler: Mecit Süerdem I Funda Coşkun
KOAH BÜLTENİ 2015 (3)

derleme
KOAH Tedavisinde
Roflumilast ve REACT
Çalışması
PDE4 ve roflumilast
Mecit Süerdem
Selçuk
Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları
Anabilim Dalı
Hücre içi nükleotidleri olan cAMP ve cGMP’nin yıkımını katalize
ederek inaktif formlarına dönüştüren fosfodiesteraz enziminin
inhibisyonu KOAH tedavisinde eski bir konsepttir. Ancak nonselektif
fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri olan aminofilin ve teofilin
çok sayıda ilaç etkileşimleri, doz sınırlarının dar olması, kardiyovasküler
ve gastrointestinal yan etkileri nedeniyle ideal ilaç olmak-
KOAH Çalışma Grubu Yayınıdır
KOAH Bülteni, 2015(3)
Editörler
Mecit Süerdem I Funda Coşkun
İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem
Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen
Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad.
Hekimoğlu İş Merkezi,
K:2/209, Karatay, Konya
Tel: (0332) 353 15 51
Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın
Yayına Hazırlayan
Abbasağa Mah.
Bekçi Sok.
No: 37 Beşiktaş,
İstanbul
Tel: (0212) 293 23 00
Faks: (0212) 293 23 01
www.probiz.com.tr
Yayın tarihi: Aralık 2015
2

tan uzaktır. Zaman içinde PDE ailesi içinde, farklı
doku subdivizyonları ve farklı özellikler gösteren
11 farklı izoenzimin tanımlanması dolayısıyla PDE
inhibitörlerine karşı ilgi arttı. İnflamatuar hücrelerde
(örneğin nötrofillerde, makrofajlarda) ve yapısal
hücrelerde (örneğin fibroblastlar, epitel hücreleri,
duyusal sinirler, düz kas hücreleri) eksprese olan
PDE4 izoenziminin selektif inhibisyonu üzerinde
çalışmalar yoğunlaştı. PDE4, inflamatuar ve immün
hücrelerde cAMP’yi metabolize eden selektif bir enzimdir.
cAMP’yi inaktifleştiren PDE4’ün inhibisyonu
ile intrasellüler cAMP artar ve çok sayıda proinflamatuar
fonksiyon azalır (1, 2).
KOAH patogenezinde yer alan majör inflamatuar
hücreler nötrofillerdir ve bazen inflamasyona
eozinofiller, makrofajlar ve CD8 + T lenfositler de
katılır.
Tüm bu hücrelerde PDE4 bulunması nedeniyle
PDE4 inhibisyonu KOAH’ta anti-inflamatuar ilaç
olarak etki gösterir. İlk selektif PDE4 inhibitörü olan
cilomilast, etkileri sınırlı olduğu ve özellikle gastrointestinal
sistemde olmak üzere önemli yan etkiler
gösterdiği için kullanılmadı. Roflumilast in vitro ve
in vivo olarak anti-inflamatuar etki gösteren diğer
bir oral PDE4 inhibitörüdür (2). Roflumilast iyi farmakolojik
özellikleri, önemli klinik etkinliği ve yan
etkilerinin hafif ve tolere edilebilir olması ile öne çıkan
ilaç oldu.
PDE4 inhibitörleri hava yollarındaki proinflamatuar
hücrelerin sayısını %30-50, CD8 + T lenfositleri
ve CD68 + makrofajları %40-50 oranında azaltır
(3-5). Roflumilast inflamatuar hücrelerin sayısını
azaltmanın yanı sıra inflamatuar hücrelerden inflamatuar
mediatörler ile IL-1b ve TNF-a gibi sitokinlerin
salınımını da azaltır ve T lenfositlerin üzerine
adezyon moleküllerinin ekspresyonunu engeller (6).
Sonuçta, roflumilast anti-inflamatuar etkinliğinin
yansıması olarak alevlenmeleri azaltır ve akciğer
fonksiyonlarında iyileşme gösterir.
Roflumilast klinik çalışmaları
Roflumilastın etkinliğini ve güvenliğini ortaya koymak
için toplam 10 binden fazla hasta içeren lisans
öncesi klinik çalışmalar yapıldı. Bu çalışmalarda roflumilastın,
geleneksel KOAH tedavisinden bağımsız
olarak etki gösterdiği belirlendi. Aşağıda roflumilast
faz çalışmalarının sonuçları özetlendi.
M2-111 (OPUS) (n=1173) ve M2-112 (RATIO)
(n=1513) kodlu 1 yıllık çalışmalarda günde tek doz
roflumilast 500 μg plasebo ile çift-kör, paralel grup
metodu kullanılarak karşılaştırıldı ve havuzlanmış
bulguları yayınlandı (7). Çalışmaya 40 yaş ve üstünde
bulunan, bronkodilatör sonrası FEV 1
/FVC ≤%70 ve
FEV 1
≤%50 (beklenene göre) olan hastalar alındı. Hasta
alımında kronik bronşit yakınmalarının bulunması
ve alevlenme hikayesinin olması kriterleri aranmadı.
Hastaların %60’ı yüksek dozda İKS kullanıyordu.
Roflumilast, alevlenmeleri plaseboya göre %14.3
oranında azalttı (p = 0.026). Amfizem ile birlik-
3

derleme
te olsun veya olmasın kronik bronşitli hastalarda
alevlenme azalması çok daha belirgin gerçekleşti
(%26.2, p = 0.001). Yan etkiler roflumilast ve plasebo
kullanan hastalar arasında benzerdi (sırasıyla;
%81.5 ve %80.1). Fakat ilaçla ilgili yan etkiler oranı
roflumilast grubunda daha yüksekti (%21.5, %8.3).
Sonuç olarak post-hoc havuz analizleri roflumilastın
İKS kullanımından bağımsız olarak alevlenmeleri,
özellikle kronik bronşit yakınmaları olan hastalarda
önemli oranda azalttığını gösterdi.
M2-124 (AURA) ve M2-125 (HERMES) kodlu
çalışmalarda 1 yıl süre ile roflumilast 500 μg, plasebo
ile karşılaştırıldı (8). Hasta seçiminde 40 yaş ve
üstünde, kronik bronşit fenotipli olmak, bronkodilatör
sonrası FEV 1
değerinin beklenen değere göre %50
ve altında olması ile son bir yıl içinde en az 1 orta
ve şiddetli alevlenme geçirmiş olmak kriterleri alındı.
Hastaların kısa etkili beta2-agonist ve kısa etkili
muskarinik antagonist ile LABA kullanmalarına izin
verilirken, çalışma süresince İKS ve LAMA tedavileri
sonlandırıldı. Post-hoc havuz analizlerinde roflumilast
grubunda bulunan hastaların bronkodilatör öncesi
FEV 1
değerlerinde plasebo grubuna oranla 48 mL
artış (p < 0.0001) ve orta-şiddetli alevlenmelerde %17
azalma (p < 0.0003) belirlendi. Roflumilastın akciğer
fonksiyonlarını artırıcı ve alevlenmeleri azaltıcı etkileri,
birlikte kullanılan tedavilerden ve daha önceden
kullanılmış olan İKS veya sigara içme hikayelerinden
bağımsız bulundu. KOAH nedenli mortalite her iki
çalışma grubunda benzerdi (%2-3). Benzer yan etki
profilleri görüldü. Yan etkilerin çoğu kendiliğinden
düzeldi. Roflumilast kullanan hastalarda ortalama 2.1
kg kilo kaybı oldu. Bu yan etki ilk 6 ayda ve özellikle
obez hastalarda görüldü.
GOLD II – IV evrelerinde bulunan 1411 hastanın
alındığı 24 haftalık, çift kör, paralel grup çalışmasında
(M2-107) hastalar roflumilast 250 μg, 500
μg veya plasebo kollarına randomize edildi (9). Primer
sonlanım noktası olarak bronkodilatör FEV 1
ve
yaşam kalitesi alındı. Sekonder sonlanım noktaları
olarak ise akciğer fonksiyon testleri ve alevlenmeler
belirlendi. Bronkodilatör sonrası plaseboya göre
FEV 1
artışları; roflumilast 250 μg ile 74 mL, 500 μg
ile 97 mL değerlerinde bulundu (p

plasebo kollarında sırasıyla 1.01 ve 1.59 alevlenme/
hasta/yıl, p=0.024). Tedavi kolları arasında SGRQ
farksız bulundu. Roflumilast ile ilgili en sık yan etkiler
diyare, bulantı ve baş ağrısı oldu. Ancak bu yan
etkiler genellikle tedavinin sürdürülmesine engel olmadı
ve zaman içinde hafifleyerek kayboldular.
Salmeterol (M2-127) ve tiotropium (M2-128) ile
kombine roflumilastın etkileri çok merkezli ve çiftkör
plasebo kontrollü iki ayrı çalışma olarak gerçekleştirildi
ve sonuçlar tek makalede birleştirildi (11).
40 yaş ve üstü orta-şiddetli evredeki KOAH hastalarına
salmeterol veya tiotropiuma ek olarak roflumilast
500 μg veya plasebo 24 hafta süre ile verildi. Her
iki çalışmada da randomizasyonda hastalar inhale
kortikosteroid kullanmıyordu. M2-128 çalışmasında
kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmaları
olan ve sık kısa etkili bronkodilatör kullanan hastalar
seçildi. Primer sonlanım noktası olarak ITT (intention
to treat) popülasyonda bronkodilatör öncesi
FEV 1
ölçümü belirlendi.
Plaseboya oranla roflumilast kullanan hastalarda
iki çalışmada da bronkodilatör öncesi ve sonrası
FEV 1
değerlerinde kalıcı düzelme elde edildi. Bronkodilatör
öncesi FEV 1
farkı salmeterol çalışmasında
49 mL (p

derleme
evrelerine göre yüzde dağılımı sırasıyla 7, 42, 18
ve 33 idi. 321 olgu kronik bronşitli, 112 olgu ise
kronik öksürük ve balgam çıkarma yakınmaları
olmayan hastalardan seçildi. Kronik bronşitli
hastalarda yılda hasta başına düşen alevlenme sayısı
2.20±2.20 iken kronik öksürük ve balgam çıkarma
yakınmaları olmayan hastalarda bu değer
0.97±1.19 (p < 0.0001) bulundu. Arada iki kattan
daha yüksek bir farkın olması kronik bronşit fenotipinde
alevlenme riskini göstermesi açısından
çok değerli bir bulgu oluşturmaktadır. Alevlenmeler
şiddete göre değerlendirildiğinde; kronik
bronşitli olan ve olmayan hastalarda sırasıyla orta
alevlenmeler 1.80±2.07, 0.66±0.85 (p

Metod
1 yıllık, çift-kör, plasebo kontrollü, paralel grup metodlu
ve çok merkezli (21 ülkede 203 merkez) bir faz
3-4 çalışması. Çalışmaya 40 yaş ve üstünde, kronik
bronşit fenotipli, son bir yıldır İKS/LABA ve bu ilaçlara
ek olarak tiotropium kullanan ve son yıl içinde
en az iki alevlenme geçirmiş olan ağır ve çok ağır
evredeki KOAH hastaları (FEV 1
%≤50, beklenen değere
göre) alındı. 52 haftalık tedavi dönemi boyunca
1:1 eşleştirme yöntemi kullanılarak hastalar iki tedavi
grubundan birisine randomize edildi.
• Roflumilast 500 μg (1x1) + İKS/LABA ±
LAMA
• Plasebo (1x1) + İKS/LABA ± LAMA
Roflumilast 500 μg veya plasebo kahvaltı sonrası verildi.
Hastalar 4, 12, 20, 28, 40 ve 52’nci haftalar olmak
üzere toplam altı kez vizite çağrıldı. Tedavinin
sonlandırılmasından 12 hafta sonrasında son bir vizit
yapıldı. Hastalar KOAH semptomları ve kurtarıcı
ilaç kullanımı ile ilgili olarak günlük tuttular. Her
vizitte akciğer fonksiyon testleri yapılarak kiloları,
alevlenmeler ve yan etkiler kayıt edildi.
Aşağıdaki ilaçların çalışma süresince kullanımına
izin verilmedi.
• Alevlenme dönemleri haricinde sistemik
glukokortikosteroid
• Tek başına uzun etkili β2 agonist veya inhale
kortikosteroid
• Kısa etkili muskarinik antagonistler
• Salbutamol dışında kısa etkili β2 agonist
• Oral β2 agonist
Primer sonlanım noktası olarak, intent-to-treat
(ITT) popülasyonda yılda hasta başına düşen orta ve
ağır alevlenme sayısı alındı. Orta alevlenmeler sistemik
glukokortikosteroid kullanım ihtiyacı olanlar,
şiddetli alevlenmeler ise hastane yatışını gerektirenler
olarak tanımlandı.
Sekonder sonlanım noktaları olarak aşağıdakiler belirlendi.
• Post-bronkodilatör FEV 1
değişimi
• Yılda hasta başına düşen şiddetli KOAH
alevlenme oranı
• Antibiyotik ile tedavi edilen KOAH alevlenme
sayısı
• Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment
Test (CAT)
Bulgular
• 1935 hasta aktif çalışma kollarına dahil edildi
(969 roflumilast, 966 plasebo).
• Her çalışma grubunda eşit dağılımlı olmak
üzere hastaların %70’i İKS/LABA tedavilerine
ek olarak tiotropium kullanıyordu.
• Hasta başına yılda yaşanan orta-şiddetli alevlenme
sayıları roflumilast grubunda (0.805)
plasebo grubuna (0.927) göre %13.2 daha
7

derleme
düşük bulundu. Poisson regresyon analizi
ile rate ratio [RR] 0.868 (p=0.0529) değerindeydi.
Çalışma öncesinde plasebo grubunda
yılda hasta başına düşen alevlenme sayısı
1.25, roflumilast grubunda alevlenme azalma
oranı %20 olarak tahmin edilmişti. Plasebo
grubunda alevlenme sayısının öngörülen değerin
çok altında olması nedeni ile negative
binomial regresyon analizi yapıldı. Bu istatistik
metodu ile yapılan ölçümlerde hasta başına
yılda belirlenmiş olan alevlenme sayıları
roflumilast grubunda (0.823) plasebo grubuna
(0.959) göre %14.2 daha düşüktü. Bu
değerler ile rate ratio [RR] 0.858 (p=0.0424)
bulundu.
• ITT (intention-to-treat) popülasyonda plasebo
grubuna oranla roflumilast kullanan
hastalarda şiddetli alevlenmeler %24.3 (RR
0·757, p=0.0175), hospitalizasyonu gerektiren
alevlenmeler ise %23.9 (RR 0·761,
p=0.0209) oranında azaldı. LAMA kullanan
hastalarda da aynı şekilde alevlenmeler roflumilast
grubunda anlamlı olarak azaldı.
• Bazal değerlere göre post-bronkodilatör FEV 1
ve FVC değerlerinde roflumilast grubunda
plasebo gruplarına oranla önemli düzelme belirlendi
(ITT popülasyonda 52. haftada FEV 1
farkı 56 mL, FVC farkı 92 mL, iki değer için
p

Sonuç
REACT çalışması roflumilastın, İKS/LABA ve hatta
ek üçüncü ilaç olarak tiotropium kullanan şiddetli
evredeki, kronik bronşit fenotipli ve alevlenme riski
taşıyan KOAH hastalarında alevlenmeleri anlamlı
düzeyde azalttığını ve aynı zamanda akciğer fonksiyonlarında
düzelme sağladığını gösterdi.
KAYNAKLAR
1. Page CP, Spina D. Selective PDE inhibitors as novel treatments
for respiratory diseases. Curr Opin Pharmacol
2012;12:275–286.
2. Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4
inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary
disease. Br J Pharmacol 2011;163:53–67.
3. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, Sterk PJ, Hospers
JJ, Bredenbroker D, et al. Reduction in sputum neutrophil
and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast
in patients with COPD. Thorax 2007;62:1081-1087.
4. Hohlfeld JM, Schoenfeld K, Lavae-Mokhtari M, Schaumann
F, Mueller M, Bredenbroeker D, et al. Roflumilast attenuates
pulmonary inflammation upon segmental endotoxin
challenge in healthy subjects: a randomized placebo controlled
trial. Pulm Pharmacol Ther 2008;21:616-623.
5. Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, Troy S, Qiu
Y, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of the phosphodiesterase-4
inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
2003;168:976-982.
6. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar
S, Beume R, Schudt C, Tenor H. The preclinical pharmacology
of roflumilast—a selective, oral phosphodiesterase
4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary
disease. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:235–256.
7. Rennard SI, Calverley PMA, Goehring UM, Bredenbroker
D, Martinez FJ. Reduction of exacerbations by the PDE4
inhibitor roflumilast - the importance of defining different
subsets of patients with COPD Respiratory Research
2011, 12:18 doi:10.1186/1465-9921-12-18
8. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri
LM, Martinez FJ. Roflumilast in symptomatic chronic
obstructive pulmonary disease: two randomised clinical
trials. Lancet 2009;374:685-94.
9. Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, Witte S, Bredenbroker
D, Bethke TD. Roflumilast oral anti-inflammatory
treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a
randomised controlled trial. Lancet 2005;366:563-571.
10. Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, Teichmann P,
Bredenbroeker D, Fabbri LM. Effect of 1-year treatment
with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154-161.
11. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuh
DS, Brose M, Martinez FJ, et al. Roflumilast in
moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease
treated with long acting bronchodilators: two randomised
clinical trials. Lancet 2009;374:695-703.
12. Pierre-Régis Burgel, Pascale Nesme-Meyer, Pascal
Chanez, Denis Caillaud, Philippe Carré, Thierry Perez
and Nicolas Roche. Cough and sputum production are associated
with frequent exacerbations in hospitalizations
in COPD subjects. Chest 2009; 135;975-982.
13. Fernando J Martinez FJ, Calverley PMA, Goehring UM,
Brose M, Fabbri LM, Rabe KF. Effect of roflumilast on
exacerbations in patients with severe chronic obstructive
pulmonary disease uncontrolled by combination therapy
(REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet
2015; 385:857-866.
9

derleme
KOAH Alevlenmelerinin
Önlenmesinde Antibiyotik
Profilaksisi
Giriş
Evrim E. Akpınar¹
Ercan Kurtipek²
1
Ufuk Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları
Anabilim Dalı
2
Konya Eğitim
ve Araştırma
Hastanesi Göğüs
Hastalıkları Kliniği
KOAH prognozu ve mortalite riskinde önemli bir belirleyici role
sahip olan alevlenmelerin en sık nedeni bakterilerle ortaya çıkan
trakeobronşiyal enfeksiyonlardır ve en sık izole edilen patojenler
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus
pneumonia’dır (1, 2). Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease (GOLD) ve Avrupa Klinik Mikrobiyoloji-Enfeksiyon Hastalıkları
Derneği KOAH’lı hastalarda balgamın miktarı ve pürülansında
artış olduğunda antibiyotik kullanımını tavsiye eder (3, 4).
Rehberler KOAH alevlenmelerinin önlenmesi için sigaranın bırakılmasını,
influenza ve pnömoniye karşı aşılanmayı, düzenli idame
tedavi ile komorbiditelerin tedavilerini önerir. Profilaktik antibiyotik
tedavisi ile ilgili tartışmalar devam etmektedir ve GOLD antibiyotik
profilaksisini önermiyor (3). Ancak elimizdeki bulgular
en azından sık alevlenmeli hastalarda profilaktik antibiyotik tedavisinin
denenmesinin yararlı olabileceğini göstermektedir. Bu kısa
yazıda seçilmiş birkaç klinik çalışmanın ve metaanalizin sonuçları
sunulacaktır.
10

Klinik çalışmalar
KOAH alevlenmelerini önlemede makrolidler; antibakteriyel
ve antiviral etkilerinin yanı sıra anti-inflamatuar
özellik de taşımaları nedeniyle en çok çalışılan
grubu oluştururlar. Son yıllarda mukus sekresyonu,
bakteriyal virülansı ve biofilm formasyonu azaltıcı
etkileri de gösterildi (5). Uzun süreli makrolid kullanımı
kistik fibrozisi ve diffüz panbronşiyoliti kontrol
etmede etkin bulundu (6, 7). KOAH alevlenmelerinde
artan hava yolları inflamasyonu ve enfeksiyonları
dikkate alındığı zaman alevlenmeleri önlemede
makrolidlerin yararlı olabileceği ileri sürülmektedir.
Orta ve ağır KOAH hastalarının alındığı bir çalışmada,
3 ay süresince çift kör metod kullanılarak
klaritromisin etkinliği araştırıldı (31 hastada klaritromisin,
36 hastada plasebo kullanıldı) (8). Çalışma
sonucunda balgamın kantitatif bakteri kültürlerinde,
alevlenmelerde, St. George Respiratory ve Short
Form-36 Questionnaire üzerinde klaritromisin kullanımının
fark yaratmadığı belirlendi.
KOAH’lı hastalarda bir yıl süreli makrolid kullanımı
ile ilgili ilk araştırma, Seemungal ve arkadaşları
tarafından yapılmış olan ELECT çalışmasıdır (9).
Çift-kör plasebo kontrollü çalışmada, orta ve ağır
KOAH hastalarında bir yıl boyunca günde 2 defa
250 mg eritromisin kullanımının alevlenme sıklığını
azalttığı belirlendi (alevlenmeler için rate ratio
plasebo grubuna oranla makrolid grubunda 0.648,
p=0.003). Ancak iki grup arasında FEV 1
, balgamda
IL-6, IL-18, miyeloperoksidaz, bakteriyal flora, serum
CRP ve IL-6 değerleri arasında fark bulunmadı.
PULSE çalışmasında; FEV 1
değerleri %80 ve altında
olan stabil KOAH hastalarında moksifloksasin
400 mg/gün bir defada olmak üzere, çift-kör plasebo
kontrollü çalışma planlaması ile haftada 5 gün ve 8
11

derleme
haftada bir tekrarlanacak şekilde total 6 kez uygulandı
(10).
48. haftada alevlenmeleri önlemede moksifloksasin
istatistik olarak odds ratio (OR) ölçümleri ile
etkin bulundu. OR değerleri per-protocol (PP) popülasyonda
0.75 (p = 0.046), intent-to-treat (ITT)
popülasyonda 0.81 (p = 0.059) ve pürülan-mukopürülan
balgamı olan PP popülasyonun post-hoc
analizinde 0.55 (p = 0.006) bulundu. İlaç ve plasebo
kullanan gruplar arasında hospitalizasyon oranları,
mortalite oranları, akciğer fonksiyon değişimleri,
St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total
skorları arasında fark yoktu. İlaç kullanan grupta
plasebo grubuna oranla çok daha sık gastrointestinal
sistem yan etkileri belirlendi (%4.7, %0.7)
(p

iken plasebo grubunda bu oran %36 değerinde bulundu
(p=0.03). Azitromisine bağlı ciddi bir yan etki
görülmedi. Sadece azitromisin grubunda plaseboya
göre biraz daha yüksek oranda şiddeti hafif olan işitme
kaybı gelişti (sırasıyla; %25 ve %20, p=0.04). Azitromisin
kullanımına bağlı bir diğer olumsuzluk ise,
nazofarinksten alınan sürüntü materyallerinin kültürlerinde
makrolidlere karşı direnç gelişme oranının
plaseboya göre iki kat fazla olmasıydı (sırasıyla; %81
ve %41, p

derleme
sin: p=0.18). Dahası 3 aylık makrolid tedavisinin
alevlenme sayısını anlamlı seviyede azaltmayacağı
(p=0.18), ancak 6 ve 12 aylık tedavilerin etkin olacağı
(sırasıyla; p=0.009 ve p=0.03) belirtildi. Nonfatal
yan etkiler makrolid grubunda kontrol grubuna
göre daha sıktı (RR=1.32, p=0.01).
Donath ve arkadaşlarının metaanalizinde, profilaksi
amaçlı 3 ile 12 ay arasında makrolidlerin kullanıldığı
6 randomize çalışmanın etkilerinin havuz
analizleri verildi (17). Hastaların çoğu ağır ve çok
ağır KOAH hastaları grubundaydı ve FEV 1
değerleri
%20 ile 50 arasında değişiyordu. Hastaların çoğunda
alevlenme hikayesi vardı. Makrolidlerin plaseboya
göre alevlenmeleri önlemede %37 oranında
(RR=0.63, p=0.005), hastaneye yatışı ise %21 oranında
(RR=0.79, p=0.01) azalttığı belirlendi. Makrolidlerin
mortaliteyi azaltıcı yönde etkileri olmasına
rağmen bu istatistiksel olarak önemli değildi. İstatistiksel
anlamlılık olmamasına rağmen, makrolid kullanırken
yan etkilerinden dolayı çalışmayı tamamlayamayan
hastaların olduğuna dikkat çekildi.
Ni ve arkadaşları bir önceki metaanalizde incelenen
altı çalışmayı da kapsayan, toplam 1666 hasta
içeren ve tedavi süreleri 3 ile 12 ay arasında değişen
dokuz randomize çalışmanın metaanalizini yayınladılar
(18). Havuzlanmış bulguların analizinde
makrolidlerin bir veya daha fazla alevlenme geçiren
hasta sayısını %30 oranında (RR=0.70, p< 0.01), yılda
hasta başına düşen alevlenme sayısını %42 oranında
(RR=0.58, p< 0.01) azaltabileceği gösterildi. Ancak
hospitalizasyon sayısı ve tüm nedenli mortalite tedavi
ve kontrol grupları arasında farksızdı. Ayrıca 3
aylık tedavilerde alevlenmeleri azaltıcı etkinlik yoktu.
Tedavi gruplarında daha fazla yan etki görülme eğilimi
vardı (OR=1.55, p=0.049) ve uzun süreli tedavide
makrolidlere karşı direnç gelişimi riski görüldü.
Uzun süreli makrolid tedavisi kullanılan çalışmalarda
bildirilen önemli yan etkiler işitme kaybı ve nazal
bakteri florasında makrolidlere dirençli bbakterilerin
gelişimiydi. Uzun süreli makrolid kullanımının olası
kardiyovasküler yan etkileri ile ilgili raporlar çelişkilidir.
Bazı çalışmalarda 65 yaş üstü hastalarda kardiyak
aritmi ve kalp krizi riski artışı bildirilmesine rağmen
bu etkilerin daha çok diğer risk faktörleriyle ilintili olduğu
kabul edilir. Yine de bir tedbir olarak makrolid
tedavisine başlamadan önce elektrokardiyografi çektirilmelidir.
Çalışmalarda kardiyovasküler yan etki riski
açısından hariç bırakma kriterleri olarak taşikardi,
ventriküler aritmiler, QT intervalinin uzaması (>450
msn) ve torsades de pointes tanımlanır (19).
Sonuç
Standart tedavilere rağmen sık alevlenmeli fenotipte,
alevlenmeleri azaltmada 6 ay ve daha uzun süreli
makrolid kullanımı etkili olabilir ve güvenli bir seçenektir.
Ancak uzun süreli makrolid kullanımında
bazı yan etkiler görülebilir ve bu nedenle tedaviye
başlamadan önce klinik yararlar ve muhtemel riskler
dikkatlice değerlendirilmelidir.
14

KAYNAKLAR
1. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and
course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl
J Med 2008;359:2355-65.
2. Monsó E, Ruiz J, Rosell A, et al. Bacterial infection in
chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable
and exacerbated outpatients using the protected specimen
brush. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1316–
1320.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Manage¬ment,
and Prevention of COPD. 2016. http://www. goldcopd.org/
4. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the
management of adult lower respiratory tract infections.
Clin Mirobiol Infect 2011;17(Suppl. 6):1-59.
5. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H, Kadota J, Tamaoki J,
Kudoh S. Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations.
Eur Respir J. 2012; 40: 485–494.
6. Florescu DF, Murphy PJ, Kalil AC. Effects of prolonged
use of azithromycin in patients with cystic fibrosis: a meta-analysis.
Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22: 467–472.
7. Figueiredo BC, Ibiapina CC. The role of macrolides in
noncystic fibrosis bronchiectasis. Pulm Med. 2011; 2011:
751-82.
8. Banerjee D, Khair OA, Honeybourne D. The effect of oral
clarithromycin on health status and sputum bacteriology
in stable COPD. Respir Med. 2005;99:208-15.
9. Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR,
Sapsford RJ,Wedzicha JA. Long-term erythromycin therapy
is associated with decreased chronic obstructive
pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care
Med. 2008;178:1139–1147.
10. Sethi S, Jones PW, Theron MS, et al (PULSE Study group).
Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized
controlled trial. Respir Res. 2010 Jan 28;11:10. doi:
10.1186/1465-9921-11-10.
11. Pomares X, Montón C, Espasa M, et al. Long-term azithromycin
therapy in patients with severe COPD and repeated
exacerbations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.
2011;6:449-56.
12. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for
prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med.
2011;365:689-98.
13. Han MK, Tayob N, Murray S, et al. Predictors of chronic
obstructive pulmonary disease exacerbation reduction in
response to daily azithromycin therapy. Am J Respir Crit
Care Med. 2014;189:1503-8.
14. Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, et al. Azithromycin
maintenance treatment in patients with frequent exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease
(COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet Respir Med. 2014 May;2(5):361-8.
15. Herath SC, Poole P. Prophylactic antibiotic ther¬apy for
chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cochrane
Database Syst Rev. 2013;11:CD009764.
16. Yao GY, Ma YL, Zhang MQ, Gao ZC. Macrolide therapy decreases
chronic obstructive pulmonary disease exacerbation:
a meta-analysis. Respiration 2013;86:254-60.
17. Donath E, Chaudhry A, Hernandez-Aya LF, Lit L.A meta-analysis
on the prophylactic use of macrolide antibiotics
for the prevention of disease exacerbations in patients
with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respir
Med. 2013;107:1385-92.
18. Ni W, Shao X, Cai X, Wei C, Cui J, Wang R, Liu Y. Prophylactic
use of macrolide antibiotics for the prevention of
chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: a
meta-analysis. PLoS One. 2015 Mar 26;10(3):e0121257.
19. Albert RK, Schuller JL; COPD Clinical Research Network.
Macrolide antibiotics and the risk of cardiac arrhythmias.
Am J Respir Crit Care Med. 2014;189:1173-80.
15

derleme
KOAH ve Bronşektazi
Baykal Tülek
Selçuk
Üniversitesi
Tıp Fak.Göğüs
Hastalıkları
Anabilim Dalı
KOAH ve bronşektazi farklı iki hastalık olmakla birlikte, aralarında
örtüşen ve zıtlık gösteren özellikleri mevcuttur (Şekil
1). Her iki hastalık da ileri yaşlarda görülmekte, öksürük
ve balgam yakınmaları ile sıklıkla karşılaşılmakta ve –KOAH’ta
tanımlayıcı olmak üzere– her iki hastalıkta da hava yolu obstrüksiyonu
saptanmaktadır. Bronşektazi genellikle post enfeksiyöz ya da
sistemik hastalıklara bağlıdır, sıklıkla gram negatif bakteriler ya da
tüberküloz dışı mikobakterilerle komplikedir ve kadınlarda erkeklerden
daha sıktır. KOAH ise genellikle sigara içimi ile ilişkilidir,
çeşitli gram pozitif veya gram negatif bakterilerle komplikedir ve
erkeklerde kadınlardan daha sık görülür (1). KOAH ve bronşektazi
arasında nedensel ilişki olup olmadığı bilinmemekle birlikte
son yıllarda her iki hastalığın birlikte görülebileceğini gösteren çok
sayıda çalışma yayınlanmıştır. Bu konuda yanıtlanması gereken en
önemli soru KOAH ve bronşektazi birlikteliğinin KOAH’lı hastaların
tedavi ve prognozları üzerine bir etkisinin olup olmadığıdır.
KOAH’ın Yüksek Çözünürlüklü Bilgisayarlı Tomografi ile
Fenotiplendirilmesi
Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) ile belirlenen
morfolojik değişikliklerin KOAH’lı hastaların yönetimine anlamlı
16

KOAH
Erkeklerde daha sık (%55)
Etiyoloji: Sigara içimi, ev-içi,
ev-dışı kirleticiler
Görünteleme: Hiperlüsensi,
bül, hava yolu kalınlaşması
Bakterilerin rolü: S.
pneumonia, H. influenza,
M. Catarrhalis
İleri yaşlarda
görülür
Patogenezde inflamasyon
rol oynar
Bakteriyel kolonizasyon sık
Öksürük/Balgam görülür
Hava yolu obstrüksiyonu
mevcut
Bronşektazi
Kadınlarda daha sık (%60)
Etiyoloji: Postinfeksiyöz,
genetik, immün, idiyopatik
Görünteleme: Dilate ve
kalınlaşmış hava yolları
Bakterilerin rolü: H. influenza,
P. aeruginosa, tüberküloz
dışı mikrobakteriler
Şekil 1: KOAH ve bronşektazinin birbirleriyle örtüşen ve farklılık gösteren özellikleri.
katkılar sağlayabileceği düşünülmektedir. KOAH’ın
radyolojik fenotiplendirilmesi konusundaki en
önemli örneklerden biri üst lob ağırlıklı amfizemi ve
düşük egzersiz kapasitesi bulunan KOAH’lı hastaların
akciğer volüm küçültücü cerrahiden yarar görmesi
ile ortaya konulmuştur (2). YÇBT ile saptanan
amfizem, bronş duvar kalınlığı ve bronşektazi ile solunum
fonksiyon testleri, alevlenme sıklığı, balgam
yakınması, bronkodilatör tedavi yanıtlılığı ve BODE
indeksi gibi önemli klinik belirteçler arasında ilişki
bulunmuştur. Bu bulgulardan yola çıkılarak YÇBT
ile saptanan fenotiplerin KOAH’lı hastaların yönetimine
olumlu katkılar sağlayacağı düşünülmektedir.
Yakın dönemde yayınlanan bir çalışmamızda (3);
yüksek çözünürlüklü BT ile yapılan hava yolu ve akciğer
parankimine dair ölçümlerin KOAH’lı hastaları
solunum fonksiyon testleri, inflamasyon göstergeleri
ve alevlenme sayıları gibi ölçümler açısından
klinik olarak anlamlı subgruplara ayırmadaki değeri
incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar (80
hasta) 2 radyolog tarafından, daha çok kistik fibrozlu
hastalarda kullanılan bir skorlama sistemiyle (modifiye
Bhalla skorlama sistemi) değerlendirilmiştir.
Bu değerlendirme sonucu hastalar 4 gruba ayrıldı: 1.
KOAH ile ilişkili görüntüleme bulgusu olmayanlar
2. Sadece amfizemi olanlar 3. Sadece bronşektazi/
17

derleme
peribronşiyal kalınlaşma olanlar 4. Amfizem ile birlikte
bronşektazi/peribronşiyal kalınlaşma olanlar.
54 hastada amfizem veya hava yolu anormallikleri
veya her ikisi birden saptanırken 26 hastada BT’de
anormallik saptanmadı. Önemli bir sonuç olarak BT
bulgusu olan hastalarda spirometri ve diğer bulgular
hiçbir bulgu olmayanlara göre daha kötüydü. Buna
ek olarak sadece amfizem saptanan hastaların solunum
fonksiyon testleri daha iyiydi, daha az inflamasyon
ve alevlenme sayıları mevcuttu. Öte yandan
amfizem ile birlikte hava yolu anormallikleri saptanan
hasta grubu en düşük solunum fonksiyon testi
değerlerine, CRP değerlerine ve alevlenme sayılarına
sahipti.
KOAH ve Bronşektazi Birlikteliği
Yapılan çalışmalarda popülasyonlar arasında farklılık
göstermekle birlikte özellikle orta-ağır KO-
AH’lı hastalarda oldukça yüksek oranlarda (%28-
57.6) bronşektazi bulunduğu gösterilmiştir (4). Her
ne kadar günümüze değin iki hastalık arasındaki
nedensel ilişki gösterilememiş ise de özellikle ağır
KOAH’lılardaki %40’lara varan yüksek oranlardaki
potansiyel patojenik mikroorganizma (PPM)
kolonizasyon oranları göz önüne alındığında KO-
AH’ın bronşektazi için bir risk faktörü oluşturduğu
öne sürülmektedir (1). PPM kolonizasyonu ile
başlayan inflamasyon-infeksiyon-bronş duvarı ha-
Şekil 2: Yüksek çözünürlüklü
bilgisayarlı tomografi
görüntülemesinde: A. Sağ
alt lobda ciddi bronş duvar
kalınlaşması ile birlikte
bronşektazi (oklar) B. Sol
alt lobda kistik bronşektazi
alanları (ok) ve subplevral
amfizematöz alanlar (*)
(Görüntüler S.Ü. Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları Anabilim
Dalı arşivinden alınmıştır).
18

sarı kısır döngüsünün bronşektazi patogenezinin
temelini oluşturduğu düşünülmektedir. Bu bulgu
KOAH ve bronşektazinin birlikte bulunduğu hastaların
artmış bronşiyal inflamasyon, daha sık,
daha uzun ve daha ağır alevlenmeler, bronş mukozasında
daha fazla PPM kolonizasyonu ve daha
kötü solunum fonksiyon testlerine sahip olmasıyla
desteklenmektedir.
Bronşektazinin eşlik ettiği KOAH’lılarda bronşektazi
ile KOAH’ın ağır hastalık göstergeleri arasında
anlamlı ilişki saptanmıştır. FEV 1
’in %50 ve altında
olması, balgam örneğinde PPM izole edilmesi ve
bir önceki yılda hospitalizasyon gerektiren en az bir
KOAH alevlenmesi öyküsünün bulunmasının bronşektazi
ile bağımsız ilişkisi olduğu saptanmıştır (5).
ECLIPSE kohortunda her ne kadar diğer çalışmalarla
kıyaslandığında düşük oranda (%4) bronşektazi
saptanmışsa da, bronşektazili hasta sayısı GOLD evresiyle
artış göstermiştir (6).
Yakın bir süre önce yayınlanan bir çalışmada
ise Martinez Garcia ve ark (4) tarafından orta-ağır
KOAH’lı hastalarda bronşektazi varlığının prognostik
değeri araştırılmıştır. Çalışmaya dahil edilen 201
KOAH’lı hasta ortalama 48 ay süreyle izlenmiş ve bu
sürede bronşektazi bulunmayan 86 hastada 8 ölüm
gerçekleşirken, bronşektazili 115 hastada ise 43
ölüm gerçekleşmiştir. Bilinen mortalite nedenlerinden
bağımsız olarak bronşektazili hastalarda mortalite
riski anlamlı derecede artmış bulunmuştur (HR:
2.54; p=0.02). Bu çalışmada daha önceki çalışmalarla
uyumlu şekilde bronşektazili hastalarda daha sık
ve ağır alevlenmeler, daha yüksek inflamasyon belirteçleri
ve daha fazla PPM izolasyonu/kolonizasyonu
saptanmıştır. P. aeruginosa toplam 19 hastada izole
edilirken bu hastaların 15’inde bronşektazi pozitif
bulunmuştur. Ancak bronşektazili hastalarda çok
sık karşılaşılan tüberküloz dışı mikobakteriler bu
çalışmada hiç izole edilmemiştir.
Sonuç
Özellikle son yıllarda yapılan çalışmalarla KOAH ve
bronşektazi birlikteliği ile, orta-ağır evre KOAH’lılarda
sık karşılaşıldığı ve bu hastaların daha yüksek
seviyede PPM kolonizasyonu ve inflamasyon düzeyi
ile birlikte daha ağır ve sık alevlenmelere eğilimli
oldukları ve en önemlisi mortalite oranlarının daha
yüksek olduğu belirlenmiştir. Bu bulgular bazı seçilmiş
KOAH’lı hastalarda (ağır evre, PPM pozitifliği
saptanan veya sık alevlenen) YÇBT incelemesinin
rutin tanı tetkikleri arasına girebileceğini düşündürmektedir.
Ancak YÇBT’nin getireceği radyasyon
maruziyeti ve ek maliyetler göz önüne alındığında
bu incelemenin rutin kullanımının etkinliğini değerlendiren
çalışmalar gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Novosad SA, Barker AF. Chronic obstructive pulmonary
disease and bronchiectasis. Curr Opin Pulm Med.
2013;19(2):133-9.
19

derleme
2. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, Piantadosi S, Wise
R, Ries A, ve ark. A randomized trial comparing lung-volume-reduction
surgery with medical therapy for severe
emphysema. N Engl J Med. 2003;348(21):2059-73.
3. Tulek B, Kivrak AS, Ozbek S, Kanat F, Suerdem M.
Phenotyping of chronic obstructive pulmonary disease
using the modified Bhalla scoring system for
high-resolution computed tomography. Can Respir J.
2013;20(2):91-6.
4. Martinez-Garcia MA, de la Rosa D, Soler-Cataluna JJ,
Donat-Sanz Y, Catalan Serra P, Agramunt Lerma M, ve
ark. Prognostic Value of Bronchiectasis in Patients with
Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Feb 7.
5. Martinez-Garcia MA, Soler-Cataluna JJ, Donat Sanz Y,
Catalan Serra P, Agramunt Lerma M, Ballestin Vicente
J, ve ark. Factors associated with bronchiectasis in patients
with COPD. Chest. 2011;140(5):1130-7.
6. Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, Crim C, Dawber F,
Edwards L, ve ark. Evaluation of COPD Longitudinally to
Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE). Eur
Respir J. 2008;31(4):869-73.
Neredeyse hemen her branştan pek çok hekimin karşılaştığı, yaptığı pek çok tahlil ve tetkike
rağmen bir türlü nedenini bulamadığı değişik şikâyetlerle başvurur oldu hastalar. Genellikle
modern, klimalı, pek havalandırılmayan ya da dışarıdan nem alan ancak hava sirkülasyonu
yeterli olmadığı için küf barındıran binalarda yaşayan ya da çalışan kişilerde ortaya çıkan bu
durum “Hasta Bina Sendromu” olarak tanımlanmaktadır.
Detaylı bilgi için:
20
www.solunum.org.tr

derleme
KOAH Hastaları Derneği
kuruldu
KOAH Hastaları Derneği Mecit Süerdem,
Nazmi Bilir, Çiğdem Biber, Müge Aydoğdu,
Baykal Tülek, Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hastanesi sorumlu eczacısı Nilgün Süer ve emekli
veteriner hekim Erdal Gürol’dan oluşan yedi kişilik
kurucu yönetim kurulu ile Ankara’da kuruldu. TÜ-
SAD’ın desteği ile kurulan derneğin genel merkezine
TÜSAD Ankara Şubesi aynı zamanda ofisinde
ev sahipliği de yaptı.
Mecit Süerdem
Selçuk
Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları
Anabilim Dalı
Derneğin amacı tüzükte “Dernek üyeleri arasında
dayanışmayı sağlamak, KOAH tanısı alan, tedavi
görmüş ve görmekte olan hastalar arasında yardımlaşma
ve iletişim ortamını hazırlamak, hastaların
yaşam kalitesini artırmak ve akciğer sağlığına
yönelik eğitim faaliyetleri dahil olmak üzere her
konuda bilgi iletişimi ve gerekli katkıların oluşması
için çaba harcamak ve KOAH tanı ve tedavileri
konusunda toplumu bilgilendirmektir.” ifadeleri ile
22

yer aldı. Derneğin sloganı “Birlikte daha güçlü bir
nefesle” olarak belirlendi.
KOAH Hastaları Derneği 1. Olağan Genel Kurulu
19 Aralık 2015 tarihinde yapıldı ve seçimle yönetim
kurulu üyeleri belirlendi. Yönetim kuruluna Mecit
Süerdem (Başkan), Mustafa Tekin İmir (Başkan Yardımcısı),
Nilgün Süer (Sekreter), Nihat Mutafoğlu
(Sayman) ve Erdal Gürol (Üye) seçildi. Dernek ile
ilgili tüm bilgilere http://koahhastalaridernegi.org
adresinden ulaşabilirsiniz.
Hasta derneği tüzükteki amacına yönelik olarak
hastaların eğitimi ile toplumu bilgilendirmek ve bilinçlendirmek
için çalışmalarını başlattı. Öncelikle
derneğin web sayfası üzerinden KOAH ile ilgili tüm
soruların yanıtlarının alınabileceği eğitim portalı
açma kararı alındı ve çalışmalar başlatıldı. KOAH’ta
hasta eğitiminin tedavide başarıyı belirleyen önemli
bir faktör olması gerçeği bu çalışmaların değerini
ortaya koymaktadır. TÜSAD desteğiyle kurulan ve
çalışmalarına başlayan KOAH Hastaları Derneği alanında
büyük bir boşluğu doldurarak, tüzüğündeki
amaçlarına yönelik çalışmalarıyla topluma artı değer
katan saygın bir dernek kimliğine ulaşacaktır. Tüm
meslektaşlarımızın KOAH Hastaları Derneği’ne destek
olmalarını ve katkı vermelerini bekliyoruz.
KOAH Hastaları Derneği’ne kuruluş aşamasında her
türlü desteği sağlayan ve genel merkezimizin TÜSAD
Ankara Şubesi Genel Merkezi ile aynı ofiste bulunmasına
onay veren TÜSAD Merkez Yönetim Kurulu
üyelerine derneğimizin yönetim kurulu adına teşekkürlerimi
ve minnet duygularımı ifade ediyorum.
23

literatür özetleri
Sigara İçme Öyküsü Olan ve Birinci Basamakta Takip
Edilen Astımlı Hastalarda Astım-KOAH Ortak Sendromu
Prevalansı: Kesitsel bir çalışma
Çeviren: Prof. Dr. Mecit Süerdem
Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Prevalence of asthma–COPD overlap syndrome among
primary care asthmatics with a smoking history: a crosssectional
study.
Kiljander T, Helin T, Venho K, Jaakkola A, Lehtimäki L.
Primary Care Respiratory Medicine (2015) 25, 15047;
doi:10.1038/npjpcrm.2015.47
Astım ve KOAH’ın bir arada bulunduğu Astım KOAH Ortak
Sendromu’nun (AKOS) tam olarak tanımlaması yapılamadı.
Sıklıkla kullanılan tanımlamalar; daha önceden astım
tanısı almış olan hastalarda KOAH tanısının alınması veya
reversibl obstrüksiyon semptom ve bulguları ile birlikte
tam olmayan reversibl özellikte hava yolları obstrüksiyonu
belirlenmesidir. GINA raporuna yeni giren AKOS bölümü
bu sendromun tanısı için basamak şeklinde tanı yaklaşımı
öneriyor. Bu raporda AKOS; kalıcı havaakımı kısıtlanması
olan hastalarda astım ve KOAH’ın değişik klinik özelliklerinin
birlikte bulunmasıyla karakterize bir sendrom olarak tanımlanıyor.
Astım ve KOAH’ın tek hastalık olması durumuna
kıyasla AKOS’lu hastalarda yaşam kalitesi daha kötüdür
ve daha sık ve şiddetli alevlenmeler yaşanır. AKOS sık görülen
ve klinik olarak ciddi sonuçlara yol açabilen bir hastalık
olmasına rağmen tedavisi hakkında çok bilgi yoktur.
AKOS prevalansı ile ilgili az sayıda veri var. COPDGene çalışmasında
KOAH hastalarının %13’ünde doktor tanılı astım
belirlendi. EPI-SCAN çalışmasında ise KOAH hastalarının
%17’sinin daha önceden astım tanısı almış oldukları bildirildi.
PLATINO çalışmasına alınan KOAH hastalarının %22.8’i
önceden astım tanısı almış olan hastalardan oluşuyordu.
AKOS prevalansının yaşla artış gösterdiği kabul edilmektedir.
Bu bulgu, düzenli olarak antiinflamatuar tedavi kullanılmaması
ve/veya sigara içmenin sürdürülmesi durumunda
astımlı hastalarda zaman içinde sabit hava yolu obstrüksiyonu
gelişebileceğini göstermektedir.
Bu çalışmanın amacı; sigarayı bırakmış veya sigara içmeye
devam eden birinci basamakta takip edilen astımlı hastalar
arasında tanı almamış AKOS hastalarının prevalansını belirlemektir.
24

Çalışmaya 18-70 yaş aralığındaki doktor tanılı 190 astımlı
hasta alındı. Astım dışında başka akciğer hastalığı olan
hastalar çalışmaya alınmadı. 400 mcg salbutamol kullanımı
ile reversibilite testi yapılan hastalarda, postbronkodilatör
FEV 1
/FVC değeri 0.70 altında kalanlar AKOS olarak kabul
edildi.
Ortalama yaş 58 olan hastaların %44.1’i sigara içiyordu ve
ortalama 20 paket-yıl sigara içme öyküsü vardı. Ortalama
vücut kitle indeksi 27.5 kg/m² bulundu. 112 (%58.9) hasta
kadındı. 52 (%27.4) hastada FEV 1
/FVC oranı 0.70 altında
bulundu. Sırasıyla %23.1, %73.1 ve %3.8 oranındaki hastalar
GOLD evre 1, 2 ve 3 grubundaydı.
AKOS hastaları daha yaşlı ve daha çok sigara içen hastalardan
oluşuyordu. ≥60 yaş ile ≥20 paket-yıl sigara içme
öyküsü AKOS’un en iyi göstergeleri olarak belirlendi. ≥60
yaş kriterine göre AKOS tanısı sensitivitesi %63.5, spesifitesi
ise %59.4 iken ≥20 paket-yıl sigara içme öyküsüne
göre sensitivite %80.8, spesifite %42.8 idi. ≥60 yaş ve ≥20
paket-yıl sigara öyküsü kriterlerinin bir arada bulunması
durumunda AKOS tanısı için spesifite %53.8, sensitivite
%74.6 değerlerinde bulundu.
Hasta en az 60 yaşında ise ve aynı zamanda en az 20 paket-yıl
sigara içme öyküsü taşıyorsa AKOS için odds ratio,
bu kriterleri taşımayan hastalara kıyasla 6.08 (p=0.001) değerindeydi.
Yaş ve sigara içme öyküsü eşik değer kriterlerinden
sadece birisine sahip olan hastalarda ise AKOS riski
bu kriterlere sahip olmayan hastalara göre iki kat daha yüksekti.
Bir başka değerlendirme ile, ≥60 yaş ve ≥20 paket-yıl
kriterlerini taşımayan hastalarda AKOS prevalansı %11.6,
sadece bir kriter varsa %22.6, her iki kritere de sahip olan
hastalarda ise %44.4 bulundu.
AKOS prevalansının yüksek olması, astım ve hava yolları
hiperreaktivitesinin KOAH gelişimi için risk oluşturduğu
ile açıklanabilir. Astımlı hastalarda astımlı olmayanlara
göre akciğer fonksiyonları kaybının daha hızlı olduğu ve
özellikle sigara içen astımlı hastalarda kaybın çok daha
hızlandığı ve sabit hava yolu obstrüksiyonu geliştiği gösterildi.
Astımlı hastaların ortalama 26 yıl takipleri yapılan
bir çalışmada, hastaların %16’sında irreversibl hava yolları
obstrüksiyonu geliştiği belirlendi. Klinik olarak belirgin
astım olmasa dahi tek başına hava yolları hiperreaktivitesinin
KOAH gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu
da gösterildi.
25

literatür özetleri
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Alevlenmesi ve
Mortalitesi Üstüne Statinlerin Etkisi: Bir sistematik derleme
ve gözlemsel araştırmanın meta-analizi
Çeviren: Uz. Dr. Pınar Mutlu
Çan Devlet Hastanesi
The effect of statins on chronic obstructive pulmonary
disease exacerbation and mortality: a systematic review
and meta-analysis of observational research.
Cao C, WuY, Xu Z, Lv D, Zhang C, Lai T, Li W, Shen H
Scientific Reports 5:16461, DOI: 10.1038/srep16461
Dislipidemi tedavisi için kullanılan statinlerin serum kolesterolünü
düşürücü etkilerine ek olarak, “pleiotropik
etkiler’’ olarak isimlendirilen güçlü anti-enflamatuar ve
bağışıklık düzenleyici özelliklere de sahip olduğu gösterildi.
Bu özellikler nedeniyle, statinlerin KOAH hastalarında
da yararlı etkilere sahip olabileceği ileri sürüldü. In vitro
ve hayvan çalışmaları, statinlerin kolesterol metabolizması
üzerindeki etkilerinden bağımsız mekanizmalarla hava
yolu inflamasyonunu azalttığını gösterdi. 2009 yılında yayınlanan
iki çalışma statinlerin KOAH tedavisinde yararlı
bir role sahip olabileceğini düşündürdü. Bu tarihten sonra
çok sayıda çalışma yapıldı. Çalışmaların bir kısmında yararlı
etkiler gösterildi fakat çalışmaların bulguları arasında
sonuçlarda tutarsızlıklar vardı.
Bu çalışmanın amacı, statin kullanımının KOAH gidişi
üzerine yararlı olup olmadığını değerlendirmektir. KOAH
hastalarında statin kullanımının mortalite, alevlenmeler ve
kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi sistematik derleme
ve meta-analiz ile araştırıldı. Herhangi bir kısıtlamaya gitmeden,
elektronik veritabanından (Medline, Embase, Web
of Science ve the Cochrane Central Register of Controlled
Trials) 806 yayın listelendi. Dört çalışma ise manuel arama
ile belirlendi. Dahil edilme kriterlerini yerine getirmeyen
çalışmalar çıkarıldıktan sonra, 2006 ila 2013 yılları arasında
yayınlanmış meta-analiz için uygun 15 çalışma kaldı.
On beş çalışmadan toplam 238.459 hastanın verileri değerlendirildi.
Tüm nedenlere bağlı mortaliteyi inceleyen dokuz
çalışmada (124.543 katılımcı) HR oranı 0.62 (%95 CI 0.52-
0.73), KOAH mortalitesinde (dört çalışma, 88.767 katılımcı)
HR 0.48 (0.23-0.99) bulundu. Başka bir ifade ile statin
kullanımı tüm nedenlere bağlı mortalitede %38, KOAH
mortalitesinde ise %52 azalma sağladı.
26

Kanser mortalitesinde (üç çalışma, 90.077 katılımcı) HR
0.83 (0.65- 1.08), kardiyovasküler mortalitede (üç çalışma,
90.041 katılımcı) HR 0.93 (0.50- 1.72) olarak belirlendi.
Hastane yatışı olsun veya olmasın KOAH alevlenmelerini
içeren altı çalışmada (129.796 katılımcı) HR değeri
0.64 (0.55-0.75) olarak bulundu. Böylece statin kullanımının
KOAH alevlenme riskini %36 oranında düşürdüğü
gösterilmiş oldu. Ayrıca, statinlerin kullanımı miyokard
enfarktüs riskinde önemli bir azalma ile ilişkili bulundu.
Fakat inme için aynı ilişki bulunamadı. Tüm bu bulgular,
KOAH’lı hastalarda statinlerin çok açık olarak yarar sağladığını
gösterdi.
Kardiyovasküler komorbiteler KOAH hastalarında sık görülür.
384.888 olguyu içeren büyük bir kohort çalışmasında,
koroner arter hastalığı görülme sıklığının KOAH hastaları
arasında, KOAH olmayanlarla karşılaştırıldığında
anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü (sırasıyla; %33.6,
%27.1). FEV 1
değerinde her %10’luk azalmada kardiyovasküler
mortalitede %28, ölümcül olmayan koroner olaylarda
%20 artış olduğu gösterildi. Dolayısıyla statin kullanımının
KOAH mortalitesinde azalmaya neden olması, statinlerin
kardiyovasküler komorbiditeler üzerine yararlı etkiler potansiyeli
ile açıklanabilir.
Sonuç olarak; statin kullanımının tüm nedenlere bağlı mortalite
ve KOAH mortalitesinin azalması ile ilişkili olduğu
gösterildi. Buna ek olarak statin kullanan hastalarda KOAH
alevlenme riskinin düştüğü belirlendi.
Statinlerin KOAH gidişi üzerindeki olumlu etkileri anti-inflamatuar,
anti-trombotik ve immünomodülatör pleiotropik
etkileri ile de açıklanabilir. Statin tedavisinin KOAH hastalarında
C-reaktif protein ve interlökin-6 gibi sistemik inflamasyon
belirteçlerinde belirgin bir azalmaya neden olduğu
gösterildi. Ayrıca KOAH’lı hastalarda 3 aylık statin tedavisi
sonrası fibrin pıhtılarının daha geçirgen, daha az kompakt
ve daha hızlı çözündüğü gösterildi. Ek olarak, statinler Th1
üzerine inhibitör etki ile Th1/Th2 hücrelerinin dengesini
Th2 lehine değiştirebilir. Statinlerin pulmoner hemodinamikler
üzerindeki olumlu etkisi de KOAH gidişini modifiye
edebilir. KOAH’ta pulmoner hipertansiyon alevlenme riskinde
artış ve sağkalımda azalma ile ilişkilidir. Ağır KOAH
hastalarında statin kullanımı pulmoner arter wedge ve pulmoner
arter basıncını önemli ölçüde düşürür. Statinlerin
endotelin-1 sentezini inhibe ederek pulmoner hipertansiyon
ilerlemesini inhibe ettiği gösterildi.
Bu çalışma, statin kullanımının KOAH hastalarında yararlı
etkileri ile ilişkili en kapsamlı sistematik derleme ve metaanalizdir.
Önceki sistematik derlemelerde değerlendirilen
çalışmaların sayısı azdı, spesifik mortaliteye bakılmamıştı
ve statin kullanımı ile alevlenme arasındaki ilişki
incelenmemişti.
27

KOAH BÜLTENİ
www.solunum.org.tr