KOAH Bülteni 2013 Sayı 2
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ<br />
ISSN: 1308-6723<br />
SAYI: 2<br />
www.solunum.org.tr<br />
• Çocukluktan Erişkin Döneme<br />
Kronik Obstrüktif Akciğer<br />
Hastalığı<br />
• ACOS (Asthma COPD Overlap<br />
Syndrome)<br />
• Literatür Özetleri<br />
Editörler: Hakan Günen | Mukadder Çalıkoğlu<br />
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ <strong>2013</strong> (2)
derleme<br />
Çocukluktan Erişkin<br />
Döneme Kronik Obstrüktif<br />
Akciğer Hastalığı<br />
GİRİŞ<br />
Nagehan Emiralioğlu,<br />
Nural Kiper<br />
Hacettepe Üniversitesi Tıp<br />
Fakültesi Çocuk Sağlığı<br />
ve Hastalıkları AD, Çocuk<br />
Göğüs Hastalıkları BD,<br />
Ankara<br />
Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (<strong>KOAH</strong>), 40 yaşına<br />
kadar dünya nüfusunun %10’unu etkileyeceği ve 2020 yılında<br />
mortalitenin üçüncü önemli nedeni olacağı düşünülmektedir<br />
(1,2).<br />
Astım ve atopi gelişiminde hayatın erken dönemindeki<br />
çevresel faktörler önemli bir role sahip olmasına rağmen<br />
<strong>KOAH</strong> ile ilgili bilgilerimiz daha sınırlıdır (3-7). Gebeliğin<br />
ilk trimesterinde terminal bronşiyol gelişimi ile bronşiyal<br />
ağaç gelişimini tamamlamakta; iki yaşına kadar alveollerin<br />
gelişimi devam etmektedir (8,9). Bronşiyal ağaç ve alveollerin<br />
fonksiyonel gelişimi kızlarda geç adolesan dönem, erkeklerde<br />
ise yirmili yaşların ortasına kadar sürmekte; ardından<br />
bir plato fazına ulaşmaktadır (6,10). Akciğer gelişiminin<br />
<strong>KOAH</strong> <strong>Bülteni</strong>, <strong>2013</strong>(2)<br />
Editörler<br />
Hakan Günen, Mukadder Çalıkoğlu<br />
Yayına Hazırlayan<br />
www.solunum.org.tr<br />
<strong>KOAH</strong> Çalışma Grubu Yayınıdır<br />
İmtiyaz Sahibi: Mecit Süerdem<br />
Sorumlu Yazı İşleri Müdürü: Hakan Günen<br />
Yayın İdare Merkezi: Şerafeddin Cad.<br />
Hekimoğlu İş Merkezi,<br />
K:2/209, Karatay, Konya<br />
Tel: (0332) 353 15 51<br />
Yayın Türü: Ulusal Süreli Yayın<br />
Tomtom Mah.<br />
Camcı Fevzi Sok.<br />
No: 32 Beyoğlu,<br />
İstanbul<br />
Tel: (0212) 293 23 00<br />
Faks: (0212) 293 23 01<br />
www.probiz.com.tr<br />
2
u aşamaları erişkin hayattaki solunum fonksiyonları<br />
ve <strong>KOAH</strong> gelişiminin bir belirleyicisi<br />
olmaktadır.<br />
TANIM<br />
<strong>KOAH</strong> tanımına bakıldığında, hava yolları ve akciğerlerde<br />
bulunan zararlı partiküller, gazlara karşı<br />
gelişen persistan hava yolu obstrüksiyonu ile<br />
karakterize yaygın, ilerleyici önlenebilir bir hastalıktır.<br />
Birçok genetik ve çevresel faktör hastalığın<br />
kliniğini etkilemektedir, sistemik inflamasyonun<br />
da bir parçası olmasından dolayı hastalık bazı komorbid<br />
durumlarla birlikte görülmektedir (11).<br />
Alevlenmeler ve hastalıkla birlikte görülen durumlar<br />
klinik gidişi belirlemektedir (12).<br />
Önceleri <strong>KOAH</strong>, kronik bronşit ve amfizemin<br />
klinik birlikteliği olarak tanımlanmışken;<br />
günümüzde patogenezinin daha karmaşık olduğu<br />
görülmüş ve tanıda objektif ölçümlerin<br />
gerekli olduğu düşünülmüştür (13,14). Batı<br />
toplumlarında görülmüştür ki, zararlı gazlar ve<br />
partiküller sigara içimi ile ilişkilidir; ancak hastalığın<br />
klinik gidişinde diğer çevresel faktörler<br />
de etkilidir (15). <strong>KOAH</strong> tablosunda gözlenen<br />
persistan inflamatuar yanıt, hava yolunda lökositlerin<br />
toplanması ve hava yolu yapısındaki değişiklikler<br />
hastalığın patogenezinde önemli rol<br />
oynamaktadır (13).<br />
<strong>KOAH</strong> PATOGENEZİ<br />
<strong>KOAH</strong>, sigara dumanı gibi dış uyaranlara uzamış<br />
inflamatuar yanıtla karakterizedir. Bu inflamasyon<br />
santral hava yollarından başlayarak<br />
periferik hava yolları ve akciğer parankimine<br />
kadar uzanan solunum sisteminin tüm bölgelerini<br />
etkiler. <strong>KOAH</strong>, kronik bronşit, amfizem<br />
ve küçük hava yolu hastalığı olmak üzere üç<br />
ana patofizyolojik klinik durumu içermektedir.<br />
Amfizem, ekstraselüler matriks bileşenlerinden<br />
özellikle elastin liflerinin kontrolsüz proteolizi<br />
sonucu akciğer parankiminde irreversible<br />
hasarla karakterizedir. Bu süreç nötrofil elastazı,<br />
matriks metalloproteinaz (MMP) gibi proteinazlarla<br />
alfa 1 antitripsin, metalloproteinaz<br />
doku inhibitörleri (TIMP) arasındaki dengenin<br />
bozulmasıyla yakından ilişkilidir (16). Nötrofil<br />
elastazı mukus hipersekresyonuna yol açarak<br />
persistan inflamasyona ve kronik bronşite<br />
zemin hazırlamaktadır (17). Küçük hava yolu<br />
hastalığı ise hava yollarında inflamatuar hücre<br />
ve mediyatörlerin salınımına bağlı kontrolsüz<br />
inflamasyon ve fibrozisle karakterize klinik durumdur<br />
(18,19). Birlikte ele alındığında bu üç<br />
klinik durum da <strong>KOAH</strong> ilişkili semptomlara yol<br />
açmaktadır.<br />
<strong>KOAH</strong> gelişiminde bazı genetik faktörler<br />
(cinsiyet, hava yolu aşırı duyarlılığı, genetik,<br />
epigenetik), çevresel faktörler (diyet, çevresel<br />
ajanlara maruziyet) ve farklı patojenik mekanizmalar<br />
(inflamatuar mediyatörler, oksidatif stres,<br />
doku yıkımı, proteaz/antiproteaz dengesi, apopitoz,<br />
fibrozis) üzerinde durulmaktadır (14).<br />
Risk Faktörleri<br />
Yaklaşık 6000’den fazla molekül ve 10 14 üzerinde<br />
serbest radikali içeren sigara dumanı, hava<br />
yollarında inflamatuar yanıtı başlatır (20,21).<br />
Sigara dumanı, <strong>KOAH</strong> patogenezinin bilinen en<br />
önemli nedeni olmasının yanında farklı organik<br />
ve inorganik tozlar, kimyasallar ve hava kirliliği<br />
de bu duruma yol açmaktadır (22).<br />
Sigara içenlerin yaklaşık %20-30’unda <strong>KOAH</strong><br />
geliştiği göz önünde bulundurulduğunda hastalığın<br />
etyopatogenezinde, klinik gidişinde ve<br />
tedavi yanıtında farklı genetik nedenlerin olduğu<br />
bilinmektedir. Tablo 1, <strong>KOAH</strong> tablosundan<br />
sorumlu olduğu düşünülen genlerin özetini vermektedir<br />
(23-26).<br />
Hava yolu aşırı duyarlılığı, <strong>KOAH</strong> gelişimini<br />
12 kat daha artırmaktadır. Bu nedenle de sigara<br />
3
derleme<br />
Tablo 1: <strong>KOAH</strong> gelişiminde rol oynayan genler.<br />
α 1<br />
- Antitripsin Eksikliği<br />
<strong>KOAH</strong> gelişimi ve akciğer fonksiyon<br />
düşüklüğünde şüpheli genler<br />
Nikotin bağımlılığı ve akciğer kanseri<br />
<strong>KOAH</strong> İçin Aday Genler<br />
SERPINA1<br />
(EPHX1, GST, MMP12, TGFB1, SERPINE2),<br />
(HHIP, FAM13A,XRCC5),<br />
(Surfactant protein B)<br />
CHRNA3/5<br />
içen astım hastaları ya da astım tanısı olmasa da<br />
hava yolu aşırı duyarlılığı olan hastalar <strong>KOAH</strong><br />
gelişimine daha yatkındır (27). Sigara kullanan<br />
kadınlar sigara dumanına daha hassas olmakta<br />
ve erkeklere göre daha ağır amfizem ve hava<br />
yolu hastalığı gelişmektedir. Bu duruma hormonal<br />
faktörler de neden olabilir (28).<br />
Sistemik Etkiler ve Komorbid Durumlar<br />
<strong>KOAH</strong>’ta inflamatuar yanıt sadece akciğerlerle<br />
sınırlı değildir. TNF-α, IL-6, serbest radikalleri<br />
içeren inflamasyon belirteçleri de sistemik dolaşımda<br />
yükselmiştir. Bu durum, osteoporoz, depresyon,<br />
kronik normokrom normositer anemi<br />
gibi sistemik klinik durumların <strong>KOAH</strong> ile birlikteliğini<br />
açıklamaktadır. <strong>KOAH</strong> olan hastalarda<br />
sistemik dolaşımda saptanan kaşeksin proteini,<br />
halsizlik ve kas güçsüzlüğü semptomlarının<br />
nedenidir (29,30). Yine obstrüktif uyku apne<br />
sendromu <strong>KOAH</strong> ile birlikte sıklıkla karşımıza<br />
çıkmaktadır (31).<br />
Patofizyoloji<br />
Son yıllarda yapılan çalışmalar <strong>KOAH</strong> olan<br />
hastalarda IL-8, TNFα, CXC motif ligand 1 ve<br />
monosit kemoatraktan faktör protein 1 gibi<br />
farklı proinflamatuar sitokinlerde artış olduğunu<br />
göstermiştir (32). <strong>KOAH</strong>’ta en erken morfolojik<br />
değişiklik küçük hava yollarında belirgin<br />
bronşiyolit ile karakterize klinik tablodur (33).<br />
Yine α1 antitripsin eksikliği proteaz-antiproteaz<br />
dengesinde bozulmayla karakterize doku yıkımına<br />
neden olur. Çalışmalar göstermiştir ki<br />
inflamasyonu tetikleyen mediyatörlerle dokuları<br />
inflamasyondan koruyan mediyatörler arasındaki<br />
dengenin bozulması amfizem gelişiminde<br />
rol oynamaktadır (32). Oksidan ajanlar, hücre<br />
hasarı ve akciğer doku yıkımında önemli role<br />
sahiptirler. Vasküler endotelyal growth faktörün<br />
(VEGF) azalmış düzeyleri de artmış apoptoz ve<br />
amfizem gelişimi ile ilişkilidir (34,35). Şekil 1’de<br />
<strong>KOAH</strong> patogenezi özetlenmeye çalışılmıştır.<br />
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında<br />
Patofizyolojide Rol Alan Belirteçler<br />
Akut faz proteinlerinin, stabil hastalık ve pulmoner<br />
alevlenmeler ile ilişkili olduğu görülmüştür.<br />
Ciddi hastalıkta fibrinojen yüksekliği ve<br />
C-reaktif protein (CRP) yüksekliği kötü prognozla<br />
ilişkilidir (36,37).<br />
Nötrofiller, <strong>KOAH</strong> patogenezinde önemli role<br />
sahiptir. Hastalık sırasında yükselir ve tedavi<br />
etkinliğinin değerlendirilmesinde önemli belirteçlerden<br />
biridir. α defensin, β defensin, sürfaktan<br />
protein A ve D, antimikrobiyal özellikleri<br />
olan proteinlerdir (38,39).<br />
CD8 T lenfositleri, <strong>KOAH</strong>’ta akciğerlerde yüksek<br />
bulunmuştur ve hava yolu obstrüksiyonu ile<br />
4
Çevresel Ajanlar<br />
Çocukluk Çağı Solunum<br />
Yolu Enfeksiyonları<br />
Kişisel duyarlılık<br />
Hava yolu hiperreaktivitesi<br />
Cinsiyet<br />
Genetik<br />
Vasküler Değişiklikler<br />
VEGF<br />
İntimal hiperplazi<br />
Düz kas hipertrofisi<br />
Anormal Tamir<br />
Artmış apoptoz,<br />
artmış fibrozis<br />
İnflamatuar Yanıt<br />
Hücre Aracılı: Makrofaj,<br />
Nötrofil, CD8 lenfosit,<br />
Epitel hücreleri<br />
Mediyatör Aracılı: LTB4,<br />
IL-8, Il-1b, IL-6, TNF ,<br />
TGF , EGFR<br />
Oksidatif Stres<br />
Proteaz<br />
Antiproteaz<br />
Pulmoner Etkiler<br />
Bronşiyolit<br />
Kronik bronşit (EGFR)<br />
Hava yolu remodelling<br />
Hiperinflasyon<br />
Amfizem (Proteaz)<br />
Pulmoner vaskülopati- Pulmoner HT<br />
(VEGF)<br />
Peribronşiyal fibrozis (TGF )<br />
Sistemik Etkiler/Komorbiditeler<br />
Osteoporoz<br />
Anemi<br />
Depresyon<br />
Kaşeksi<br />
Kardiyovasküler hastalık<br />
Obstrüktif uyku apnesi<br />
Şekil 1. <strong>KOAH</strong> patogenezinde rol oynayan faktörler.<br />
VEGF: Vascular endothelial growth factor; LTB4: Leukotriene B4; IL-8: Interleukin<br />
8; TNFa: Tumor necrosis factor-a; TGFb: Transforming growth factor b; EGFR:<br />
Epidermal growth factor.<br />
5
derleme<br />
ilişkilidir (40). Yapılan çalışmalarda <strong>KOAH</strong> olan<br />
hastalarda, serum immünglobülin hafif zincir<br />
düzeyleri ve antinükleer antikor (ANA) düzeyleri<br />
kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur<br />
(41,42).<br />
<strong>KOAH</strong> olan hastalarda kontrol grubuna göre<br />
azalmış serum antioksidan düzeyleri olduğu görülmüştür<br />
(43). Oksidatif strese bağlı yükselen<br />
Heat Shock Proteinleri (HSP) <strong>KOAH</strong>’ta yüksek<br />
saptanmıştır (44).<br />
Doku yıkımı ile ilişkili olarak akciğerde doku<br />
matriks komponenti olan kollajen ve elastinin<br />
etkilendiği ve yıkım ürünü olarak desmosinin<br />
kan, idrarda arttığı görülmüştür (45). Nötrofil<br />
elastaz miktarında artış, hastalık ciddiyeti ve<br />
progresyonu ile ilişkili yeni bir belirteçtir (46).<br />
Matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) amfizem<br />
gelişiminde rol oynayan önemli bir aracı moleküldür<br />
(47).<br />
Mikrobiyal enfeksiyonlar, <strong>KOAH</strong>’ta pulmoner<br />
alevlenmelerin önemli tetikleyicisidir. Semptomların<br />
artışı ve balgam pürülansında artış,<br />
alevlenme tanısında önemlidir. Prokalsitonin<br />
düzeyi alevlenme tanısında CRP’den daha spesifiktir<br />
(40).<br />
Prematürite ve <strong>KOAH</strong> İlişkisi<br />
Neonatal yoğun bakım alanında son gelişmeler,<br />
çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerin yaşam<br />
şansını artırmasına rağmen pulmoner sekel gelişimini<br />
azaltmamıştır. Preterm doğum anormal<br />
akciğer gelişiminin en önemli nedenidir ve hayat<br />
boyu sürecek sonuçlara neden olmaktadır. Bu<br />
konuda uzun dönemli yapılan çalışmalar kısıtlı<br />
olsa da hayatın geç döneminde <strong>KOAH</strong> gelişimi<br />
ile karşı karşıya kalınacağı düşünülmektedir. 28<br />
haftanın altında doğan prematüre bebeklerde<br />
oksijen ve ventilatör desteği olmasa bile akciğer<br />
gelişimi tek başına prematüriteye bağlı kesintiye<br />
uğramaktadır. Hiperoksi maruziyeti, inflamasyonla<br />
birlikte alveol gelişimini kesintiye uğratmakta,<br />
gaz alışverişini azaltmakta, difüz fibrozis<br />
ve artan hava yolu direnci ile sonuçlanmaktadır.<br />
Fetal hayattan ekstrauterin hayata geçiş immatür<br />
akciğerde değişikliklere yol açmakta; hava yolu<br />
düz kas gelişimi olumsuz etkilenmekte, elastin<br />
birikimi ve alveol yapısında değişiklikler izlenmektedir<br />
(48). Çalışmalar, prematüritenin kendi<br />
başına mekanik ventilasyon öyküsü olmasa bile<br />
çocukluk döneminde düşük solunum fonksiyonlarıyla;<br />
erişkin dönemde hava yolu obstrüksiyonu<br />
ile ilişkili olduğunu göstermiştir (49).<br />
Epidemiyolojik çalışmalar, düşük doğum<br />
ağırlığının hayatın geç dönemlerinde kardi-<br />
6
yovasküler ve respiratuar morbidite ile ilişkili<br />
olduğunu göstermiştir. Düşük doğum ağırlığı,<br />
hem preterm doğum hem de intrauterin gelişme<br />
geriliği ile ilişkilidir. İntrauterin gelişme geriliği,<br />
fetüse transplasental besin ve oksijen geçişinin<br />
bozulmasına bağlı, alveol gelişiminde bozulma<br />
ve hava-kan bariyerinde kalınlaşmalar, akciğer<br />
gelişiminde yavaşlamayla sonuçlanır. Hayvan<br />
modelleri, bu değişikliklerin erişkin döneme<br />
kadar devam ettiğini göstermiştir. Yapılan çalışmalarda<br />
intrauterin gelişme geriliğinin, infant<br />
dönemde, çocukluk çağı ve erişkin dönemde<br />
azalmış akciğer fonksiyonları ve respiratuar risk<br />
faktörleriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir.<br />
Bronkopulmoner displazi (BPD), immatür<br />
akciğerlere olan oksidan stres, mekanik travma<br />
sonucu gelişen pulmoner inflamasyona bağlı<br />
normal alveoler ve vasküler gelişimde sorunlara<br />
yol açmaktadır. BPD nedeniyle kaybedilen infantların<br />
değerlendirildiği bir çalışmada bu hastalarda<br />
hava yolu duvar kalınlığının fazla olduğu<br />
ve bu durumun da hava yolu obstrüksiyonu ile<br />
ilişkili olduğu gösterilmiştir. İmmatür akciğerlerin<br />
hiperoksik hasara bağlı düz kas hipertrofisi<br />
ve hava yolu remodellingi yanında, viral enfeksiyonlara<br />
azalmış direnç ve uzun dönemde <strong>KOAH</strong><br />
gelişimi ile sonuçlandığı hayvan çalışmalarında<br />
gösterilmiştir. Yine bir kısım uzun dönemli çalışmada<br />
preterm infantların çocukluk çağı, adolesan<br />
ve erişkin dönemde persistan hava yolu<br />
obstrüksiyonu ve bronş hiperreaktivitesi ile klinik<br />
olarak geldiği saptanmıştır. Bir çalışmada da<br />
BPD olan hastalarda genç erişkin dönemde azalmış<br />
solunum fonksiyonları ve anormal akciğer<br />
yapısı olduğu rapor edilmiştir (48).<br />
Prematüre doğan infantlarda izlenen respiratuar<br />
komplikasyonlar ve <strong>KOAH</strong> gelişimi üzerine<br />
çalışmalar yapılmaya devam etmektedir. Hava<br />
yolu epitel hücrelerinde “CCAAT/enhancer binding<br />
protein” (C/EBP) düzeyinin <strong>KOAH</strong> olan<br />
hastalarda düşük olduğu önceden bilinmektedir.<br />
Bu konuda yapılan bir çalışmada erken dönemde<br />
“C/EBP” gen hasarı olan farelerde akciğer epiteli<br />
ve pnömositlerin diferansiyasyonunun bozulduğu,<br />
bu durumun BPD ilişkili akciğer hasarının<br />
patogenezinde önemli olduğu ve <strong>KOAH</strong> gelişimine<br />
zemin hazırladığı düşünülmüştür (50).<br />
Çocukluk Çağı Wheezingi ve <strong>KOAH</strong> İlişkisi<br />
Üç yaşa kadar geçirilen viral enfeksiyonlar alerjik<br />
sensitizasyona neden olmakta ve astım gelişme<br />
riskini artırmaktadır. <strong>KOAH</strong> olan hastalara<br />
bakıldığında bu hastaların hava yolu obstrüksiyonu<br />
ile doğduğu görülmüştür. Bu hastalar çocukluk<br />
çağında virüslerle indüklenen wheezing<br />
ve çocukluk çağı geçici wheezingi klinik bulguları<br />
ile gelirler. Hastalar büyüdükçe küçük hava<br />
yolu obstrüksiyonu bulguları azalmaktadır. Ancak<br />
bu hastalarda özellikle sigara ve diğer çevresel<br />
faktörlerin varlığı akciğerlerin yaşlanmasını<br />
hızlandırmakta ve erken hava yolu obstrüksiyonu-<strong>KOAH</strong><br />
gelişimi ile sonuçlanmaktadır (49).<br />
Çocukluk çağı wheezingi üç gruba ayrılabilir.<br />
Geçici wheezingi olan çocuklar (Üç yaşından<br />
önce wheezingi başlayan ve altı yaşında şikayeti<br />
olmayan çocuklar) doğumda düşük solunum<br />
fonksiyonları ile doğarlar, normali yakalasalar<br />
da altı yaşında hava yolu obstrüksiyonu bulguları<br />
mevcuttur. Persistan wheezingi olan çocuklar<br />
(Üç yaşından önce wheezingi başlayan ve altı<br />
yaşında şikayetleri devam eden çocuklar), doğumda<br />
normal solunum fonksiyon testlerine sahiptir,<br />
ancak altı yaşına geldiklerinde hava yolu<br />
obstrüksiyonu bulguları mevcuttur. Geç başlangıçlı<br />
wheezingi olan çocuklara (Üç yaşından<br />
sonra wheezingi başlayan ve altı yaşında şikayetleri<br />
devam eden çocuklar) bakıldığında solunum<br />
fonksiyonlarında anlamlı düşme izlenmemiştir.<br />
Bu durum hayatın ilk altı yılının solunum fonksiyonlarında<br />
önemli etkiye sahip olduğunu göstermiştir.<br />
Geç başlangıçlı wheezingi ve persistan<br />
wheezingi olan çocuklar incelendiğinde bu durumun<br />
maternal astım ve atopi ile ilişkili olduğu<br />
bulunmuştur. Geçici wheezingi olan çocukların<br />
7
derleme<br />
solunum fonksiyon testleri adolesan dönemde,<br />
altı yaşında bakılan solunum fonksiyon testleri<br />
ile benzer bulunmuştur. Persistan wheezingi<br />
olan çocuklarda ise 16 yaşında bakılan solunum<br />
fonksiyon testlerinin altı yaşında bakılana göre<br />
daha düşük FEF ve FEV 1<br />
/FVC oranına sahip olduğu<br />
görülmüştür.<br />
Wheezingi olan infantların hava yolu kompliyansının<br />
daha düşük olduğu ve bu durumun da<br />
solunum fonksiyonlarında düşüklüğe zemin hazırlayacağı<br />
bilinmektedir. 1100 çocuğun alındığı<br />
prospektif kohort çalışmasında, 9-26 yaş arasında<br />
astım benzeri semptomları olan hastalar izleme<br />
alınmış; persistan wheezingi olan ve intermittan<br />
wheezingi olan hastaların 9 yaşında düşük<br />
FEV 1<br />
/FVC oranına sahip olduğu ancak bu<br />
değerlerin zamanla daha da azalmadığı gösterilmiştir.<br />
Melbourne astım çalışma grubu 300 çocuğun<br />
dahil edildiği bir çalışmada hastaları hafif<br />
wheezy bronşit, orta wheezy bronşit ve astımı<br />
olanlar olmak üzere üç gruba ayırmıştır. Adolesan<br />
ve erişkin dönemde düşük FEV 1<br />
/FVC oranına<br />
sahip olan hastaların çocukluk döneminde<br />
astım tanısı aldığı, ciddi persistan astımı olan<br />
hastaların yaklaşık yarısının 50 yaşında <strong>KOAH</strong><br />
tanısı aldığı saptanmıştır. Son yıllarda yapılan<br />
tartışmalar erişkin solunum fonksiyonlarının<br />
belirleyicisinin okul öncesi solunum fonksiyonları<br />
olduğu yönünde yoğunlaşmaktadır. Hayatın<br />
erken döneminde düşük solunum fonksiyonlarının<br />
ileri yaşta astım gelişimi ve bronş hiperreaktivitesi<br />
ile yakın ilişkisi mevcuttur (49,51).<br />
Maternal, paternal, çocukluk çağı astımı, çocukluk<br />
çağı solunum yolu enfeksiyonları ve annenin<br />
gebelikte sigara içimi bir araya geldiğinde<br />
solunum fonksiyonlarında düşüklük ve <strong>KOAH</strong><br />
için yüksek risk taşımaktadır. Hayatın erken<br />
döneminde karşılaşılan durumların respiratuar<br />
morbiditeye olan etkisi incelendiğinde kord<br />
kanından salınan sitokinlere yanıt olarak gelişen<br />
ilk bir yaştaki solunum yolu enfeksiyonları öne<br />
çıkmaktadır (49).<br />
Sigara Maruziyeti ve <strong>KOAH</strong> İlişkisi<br />
Son yıllarda gebelikte sigara içimi azalma gösteriyor<br />
olsa da; sigara akciğer gelişiminde olumsuz<br />
etkilere yol açan önemli ve önlenebilir bir neden<br />
olmaya devam etmektedir. Hayvan deneyleri in<br />
utero nikotin maruziyetinin sayıca azalmış alveollerle<br />
karakterize küçük akciğer gelişimine ne-<br />
8
den olduğunu göstermiştir. Yine bronş ağacının<br />
anormal gelişimi, hava yolu düz kas yapısında<br />
artış, kollajen birikimine bağlı olarak hava yolu<br />
obstrüksiyonu, düşük FEV 1<br />
ve hava yolu hiperreaktivitesi<br />
geliştiği hayvan çalışmalarında gösterilmiştir<br />
(48).<br />
Gebelikte sigara içimi infantlarda hava yolu<br />
hiperreaktivitesi ile ilişkilidir; aynı zamanda<br />
erişkin döneme kadar devam eden düşük solunum<br />
fonksiyonlarıyla karakterizedir. Gebelikte<br />
günde 10 adet sigara içiminin <strong>KOAH</strong> gelişimini<br />
1,7 kat artırdığı çalışmalarda gösterilmiştir (48).<br />
Gebelikte sigara içiminin gelişmekte olan akciğerlere<br />
zararlı etkisi gösterilmiş olsa da postnatal<br />
dönemde de sigara maruziyetinin solunum<br />
yolu enfeksiyonu riskini artırdığı ve erken çocukluk<br />
çağında solunum fonksiyonlarını olumsuz<br />
etkilediği görülmüştür. Postnatal dönemde<br />
sigara maruziyeti erişkin döneme kadar etkisini<br />
sürdürebilen solunum fonksiyonlarında olumsuz<br />
etkilere neden olmaktadır. Yaşamı boyunca<br />
sigara içmeyen ancak çocukluk çağında sigaraya<br />
maruz kalan kişilerin erişkin dönemde kronik<br />
öksürük ve balgam şikayetlerinin daha fazla olduğu<br />
yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (49).<br />
Bununla birlikte prenatal ve postnatal sigaraya<br />
maruz kalan tüm çocuklarda solunum fonksiyonlarında<br />
düşüklük görülmemesi bu duruma<br />
neden olan maternal-fetal genetik nedenlerin<br />
olabileceği yönündedir. Çalışmaların bir kısmında<br />
gebelikte sigara kullanan annelerde infant/<br />
maternal GSTT1 non-null genotipin çocuklarda<br />
respiratuar morbiditeyle ilişkili koruyucu etkisi<br />
gösterilmiştir (48).<br />
Solunum Yolu Enfeksiyonları ve <strong>KOAH</strong><br />
İlişkisi<br />
Çocukluk çağındaki solunum yolu enfeksiyonları<br />
ile hayatın geç döneminde kronik akciğer<br />
hastalığı gelişimi arasındaki ilişki son yıllarda<br />
üzerinde durulan önemli bir tartışma konusudur.<br />
Hayatın ilk 2-3 yılında geçirilen tekrarlayan<br />
akciğer enfeksiyonları, viral bronşiyolitler; çocukluk<br />
çağı astımı ve düşük solunum fonksiyon<br />
testlerinin önemli tetikleyicilerinden biridir.<br />
Hayatın erken döneminde geçirilen viral enfeksiyonlar<br />
akciğer gelişimini etkilemekte ve hava<br />
yolu obstrüksiyonuna zemin hazırlamaktadır.<br />
Alt solunum yolu enfeksiyonlarından özellikle<br />
RSV enfeksiyonlarının klinik izlemde anormal<br />
solunum fonksiyonları ile ilişkisi gösterilmiştir.<br />
Ancak RSV immünizasyonunun <strong>KOAH</strong><br />
gelişme riskini azalttığı yönündeki veriler yeterli<br />
değildir. Bunun yanında adenoviral enfeksiyonların<br />
da bronşiyolitis obliteransa bağlı kronik<br />
ciddi hava yolu obstrüksiyonu yaptığı ve erişkin<br />
dönemde <strong>KOAH</strong> gelişim riskini artırdığı bilinmektedir.<br />
Diğer çocukluk çağı viral enfeksiyonları<br />
ve klamidya ile ilgili ise yeni çalışmalara ihtiyaç<br />
vardır. Erken çocukluk çağı solunum yolu<br />
enfeksiyonlarının erişkin dönem solunum fonksiyonlarına<br />
ilişkisi üzerine yapılan çalışmalar<br />
gözden geçirildiğinde infantlarda ve çocukluk<br />
döneminde geçirilen bronşiyolit ve pnömoninin<br />
erişkin dönemde respiratuar semptomlarla<br />
ve düşük solunum fonksiyon testleriyle ilişkisi<br />
gösterilmiştir (48). Avrupa’daki 28 merkezin<br />
alındığı bir kohort çalışmasında ciddi çocukluk<br />
çağı solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocukların<br />
dokuz yıllık klinik izleminde kontrol gruba<br />
oranla erişkin dönemde wheezing ve astım gelişme<br />
riskinin ve persistansının daha fazla olduğu<br />
saptanmıştır (52,53).<br />
Boston çocuk hastanesinde yapılan bir çalışmada,<br />
4-10 yaş arası pnömoni tanısı alan ya da<br />
solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle hastanede<br />
yatan çocukların solunum fonksiyonlarının ileriki<br />
yaşlarda olumsuz yönde etkilendiği izlenmiştir<br />
(54). Yine çocukluk çağında pnömoni ya<br />
da boğmaca tanısı alan hastaların alındığı bir çalışmada<br />
enfeksiyondan yıllar sonra bile solunum<br />
fonksiyonlarında düşüklük olduğu görülmüştür.<br />
Bu konuda yapılan diğer çalışmalarda da benzer<br />
şekilde erişkin dönemde solunum fonksiyonla-<br />
9
derleme<br />
rında azalma olduğu saptanmıştır (55,56). Stern<br />
ve arkadaşlarının yayınladığı, 22 yaşında solunum<br />
fonksiyon testi yapılan hastalarda çocukluk<br />
çağında geçirilmiş enfeksiyona bağlı düşük<br />
Zorlu Ekspiratuar Akım (FEF) ölçülenlerin erişkin<br />
yaşta düşük solunum fonksiyonlarına sahip<br />
olduğu gösterilmiştir (57).<br />
Diyet, İlaçlar ve <strong>KOAH</strong> İlişkisi<br />
Doğumdan sonra alveol gelişiminin devam etmesi,<br />
postnatal beslenmenin ve gelişimin erişkin<br />
dönem akciğer boyutlarına etkisini göstermiştir.<br />
Çalışmalar, erken dönemde anne sütü alan infantların<br />
formulayla beslenenlere göre daha iyi<br />
akciğer kapasitesine sahip olduğunu desteklemektedir<br />
(48).<br />
Oksidatif stres, solunum fonksiyonları ve akciğer<br />
gelişimini olumsuz yönde etkilemekte; bu<br />
nedenle de antioksidan maddelerin diyette verilmesinin<br />
faydalı olabileceği yönünde görüşler<br />
artmaktadır. Bu konuda yapılan bir çalışmada,<br />
çocukluk döneminde yeterli miktarda C vitamini,<br />
magnezyum ve meyve alımının akciğer fonksiyonlarına<br />
olumlu etkisi gösterilmiştir (58).<br />
Yine A, E ve D vitamininin alveol gelişiminde<br />
önemli etkiye sahip olması nedeniyle postnatal<br />
vitamin desteğinin akciğer gelişimini<br />
olumlu etkilediği yapılan çalışmalarda<br />
gösterilmiştir. Son yıllarda yapılan çalışmalar<br />
D vitamini üzerinde yoğunlaşmaktadır.<br />
D vitamini, bronşiyal ağaçta<br />
düz kas yapısında önemli olan astım<br />
ve <strong>KOAH</strong> patogenezinde önemli role<br />
sahip bir vitamindir. Çalışmaların bir<br />
kısmında maternal vitamin D desteğinin<br />
kronik solunum yolu hastalık gelişimini<br />
azalttığı gösterilse de; gebelikte<br />
yüksek vitamin D desteği verilmesinin<br />
astım riskini artırdığına dair çalışmalar<br />
da rapor edilmiştir (48).<br />
İlaç kullanımının erişkin dönemdeki<br />
akciğer fonksiyonlarına etkisi farklı<br />
yönlerde olsa da bu konuda yapılan bir çalışmada<br />
sık parasetamol kullanımının wheezing insidansında<br />
artış nedeni olduğu görülmüştür (59).<br />
Hava Kirliliği ve <strong>KOAH</strong> İlişkisi<br />
Gelişmekte olan akciğerler, çevresel ajanlara<br />
karşı aşırı hassas bir yapıya sahiptir. Çevresel<br />
ajanlara akut ve kronik maruziyetin azalmış akciğer<br />
fonksiyonları ile ilişkisi çocuk ve erişkinlerde<br />
tanımlanmıştır.<br />
Ev içi ve ev dışı hava kirliliği yapan farklı nedenler<br />
vardır. Ev içi hava kirliliğinde aeroallerjenlerin<br />
etkisi bilinmektedir. Bu konuda 1036<br />
adolesan öncesi çocuğun alındığı bir çalışmada,<br />
erken dönemde ev içi ajanlara maruziyetin<br />
daha düşük solunum fonksiyon testlerine neden<br />
olduğu gösterilmiştir (60). Ev dışı hava kirliliği<br />
de spirometre değerlerinde anlamlı oranda düşüklüğe<br />
neden olmakta ve etkisini erişkin döneme<br />
kadar sürdürmektedir (49). Dünya sağlık<br />
örgütünün son verileri düşük gelirli ülkelerde<br />
kalitesiz yakıt kullanımının <strong>KOAH</strong> ile ilişkisini<br />
göstermiştir. Yine infant dönemden 8 yaşına<br />
kadar olan çocukluk çağında, hava kirliliğine<br />
maruziyetin solunum fonksiyonlarına olumsuz<br />
etkisi olduğu görülmüştür.<br />
10
SONUÇ<br />
Erişkin dönemdeki düşük solunum fonksiyon<br />
testleri ve <strong>KOAH</strong>’a yatkınlık yaşamın erken<br />
dönemlerinde karşımıza çıkan faktörlerle belirlenmektedir.<br />
Anne ya da babada astım tanısı<br />
olması, beş yaş altında geçirilen ciddi solunum<br />
yolu enfeksiyonları, annenin sigara kullanımı,<br />
erişkin dönemdeki düşük FEV 1<br />
nedenidir. Tüm<br />
bunlar erişkin dönemde <strong>KOAH</strong>’a zemin hazırlamaktadır.<br />
Yaşamın erken dönemlerinde karşılaşılan<br />
faktörler in utero ve erken çocukluk çağındaki<br />
akciğer gelişimini etkilemekte; erişkin dönemde<br />
solunum fonksiyonlarında etkili olmaktadır.<br />
Erken dönemde çevresel faktörler persistan inflamasyona<br />
yol açarak <strong>KOAH</strong> için risk oluşturmaktadır.<br />
<strong>KOAH</strong> ile mücadelede yaşamın erken<br />
döneminde sigara ile mücadele, yine annenin<br />
gebelikte sigara içiminin önlenmesi, solunum<br />
yolu enfeksiyonlarından aşı ile korunma, çocukluk<br />
çağı astımının tedavisi önemli role sahiptir.<br />
KAYNAKLAR<br />
1. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al. International<br />
variation in the prevalence of COPD<br />
(the BOLD Study): a population-based prevalence<br />
study. Lancet. 2007;370(9589):741-50.<br />
2. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD:<br />
risk factors, prevalence, and future trends. The<br />
Lancet 2007; 370:765–773.<br />
3. Eder W, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic.<br />
N Engl J Med 2006;355:2226–35.<br />
4. Svanes C, Jarvis D, Chinn S, et al. Childhood environment<br />
and adult atopy: results from the European<br />
Community Respiratory Health Survey. J Allergy<br />
Clin Immunol 1999;103:415–20.<br />
5. Marossy AE, Strachan DP, Rudnicka AR, et al.<br />
Childhood chest illness and the rate of decline of<br />
adult lung function between ages 35 and 45 years.<br />
Am J Respir Crit Care Med 2007;175:355–9.<br />
6. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, et al. Relation of<br />
birth weight and childhood respiratory infection to<br />
adult lung function and death from chronic obstructive<br />
airways disease. BMJ 1991;303:671–5.<br />
7. Shaheen SO, Barker DJ, Holgate ST. Do lower<br />
respiratory tract infections in early childhood cause<br />
chronic obstructive pulmonary disease? Am J<br />
Respir Crit Care Med 1995;151:1649–52.<br />
8. Merkus PJ, ten Have-Opbroek AA, Quanjer PH.<br />
Human lung growth: a review. Pediatr Pulmonol<br />
1996;21:383–97.<br />
9. Hislop AA, Wigglesworth JS, Desai R. Alveolar<br />
development in the human fetus and infant. Early<br />
Hum Dev 1986;13:1–11.<br />
10. Wang X, Dockery DW, Wypij D, et al. Pulmonary<br />
function growth velocity in children 6 to 18 years<br />
of age. Am Rev Respir Dis 1993;148:1502–8.<br />
11. Nicholas BL. Search for biomarkers in chronic<br />
obstructive pulmonary disease: current status.<br />
Curr Opin Pulm Med. <strong>2013</strong>;19(2):103-8.<br />
12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease<br />
(GOLD). Global strategy for the diagnosis,<br />
management and prevention of COPD. http://www<br />
goldcopd org/2011.<br />
13. Holloway RA, Donnelly LE. Immunopathogenesis<br />
of chronic obstructive pulmonary disease. Curr<br />
Opin Pulm Med. <strong>2013</strong>;19(2):95-102.<br />
14. Balkissoon R, Lommatzsch S, Carolan B, et al.<br />
Chronic obstructive pulmonary disease: a concise<br />
review. Med Clin North Am. 2011;95(6):1125-41.<br />
15. Lindberg A, Eriksson B, Larsson LG, et al. Seven-year<br />
cumulative incidenceof COPD in an<br />
age-stratified general population sample. Chest<br />
2006;129:879–885.<br />
16. Owen CA. Roles for proteinases in the pathogenesis<br />
of chronic obstructive pulmonary disease. Int J<br />
Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:253–268.<br />
17. Nadel JA. Role of epidermal growth factor receptor<br />
activation in regulating mucin synthesis. Respir<br />
Res 2001; 2:85–89.<br />
18. Lams BE, Sousa AR, Rees PJ, Lee TH. Immunopathology<br />
of the small-airway submucosa in smokers<br />
with and without chronic obstructive pulmonary<br />
disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;<br />
158:1518–1523.<br />
19. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature<br />
of small-airway obstruction in chronic obstructive<br />
pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350:2645–<br />
2653.<br />
20. Wright DT, Cohn LA, Li H, et al. Interactions of<br />
oxygen radicals with airway epithelium. Environ<br />
Health Perspect 1994;102(Suppl 10):85–90.<br />
21. Blanc PD, Iribarren C, Trupin L, et al. Occupational<br />
exposures and the risk of COPD: dusty trades<br />
revisited. Thorax 2009;64(1):6–12.<br />
22. Ko FW, Hui DS. Outdoor air pollution: impact on<br />
chronic obstructive pulmonary disease patients.<br />
Curr Opin Pulm Med 2009;15(2):150–7.<br />
23. Nakamura H. Genetics of COPD. Allergol Int<br />
2011;60(3):253–8.<br />
24. Pillai DR, Shahinas D, Buzina A, et al. Genome-wide<br />
dissection of globally emergent multi-drug resistant<br />
serotype 19A Streptococcus pneumoniae.<br />
BMC Genomics 2009;10:642.<br />
25. Han MK. Update in chronic obstructive pulmo-<br />
11
derleme<br />
nary disease in 2010. Am J Respir Crit Care Med<br />
2011;183(10):1311–5.<br />
26. Pillai SG, Ge D, Zhu G, et al. A genome-wide association<br />
study in chronic obstructive pulmonary<br />
disease (COPD): identification of two major susceptibility<br />
loci. PLoS Genet 2009;5(3):e1000421.<br />
27. Guerra S. Overlap of asthma and chronic obstructive<br />
pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med<br />
2005;11(1):7–13.<br />
28. Sin DD, Cohen SB, Day A, et al. Understanding the<br />
biological differences in susceptibility to chronic<br />
obstructive pulmonary disease between men and<br />
women. Proc Am Thorac Soc 2007;4(8):671–4.<br />
29. Vogelmeier CF, Wouters EF. Treating the systemic<br />
effects of chronic obstructive pulmonary disease.<br />
Proc Am Thorac Soc 2011;8(4):376–9.<br />
30. Lee SD, Ju G, Choi JA, et al. The association of<br />
oxidative stress with central obesity in obstructive<br />
sleep apnea. Sleep Breath 2011.<br />
31. Lee R, McNicholas WT. Obstructive sleep apnea in<br />
chronic obstructive pulmonary disease patients.<br />
Curr Opin Pulm Med 2011;17(2):79–83.<br />
32. Spurzem JR, Rennard SI. Pathogenesis of COPD.<br />
Semin Respir Crit Care Med 2005;26(2):142–53.<br />
33. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature<br />
of small-airway obstruction in chronic<br />
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med<br />
2004;350(26):2645–53.<br />
34. Kirkham P, Rahman I. Oxidative stress in asthma<br />
and COPD: antioxidants as a therapeutic strategy.<br />
Pharmacol Ther 2006;111(2):476–94.<br />
35. Gosselink JV, Hayashi S, Elliott WM, et al. Differential<br />
expression of tissue repair genes in<br />
the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary<br />
disease. Am J Respir Crit Care Med<br />
2010;181(12):1329–35.<br />
36. Mannino DM, Valvi D, Mullerova H, Tal-Singer R.<br />
Fibrinogen, COPD and mortality in a nationally<br />
representative U.S. cohort. COPD 2012; 9:359–<br />
366.<br />
37. Miniati M, Monti S, Bottai M, et al. Prognostic<br />
value of C-reactive protein in chronic obstructive<br />
pulmonary disease. Intern EmergMed 2011;<br />
6:423–430<br />
38. Cowburn AS, Condliffe AM, Farahi N, et al. Advances<br />
in neutrophil biology: clinical implications.<br />
Chest 2008; 134:606–61.<br />
39. Nicholas BL, O’Connor CD, Djukanovic R. From<br />
proteomics to prescription –the search for COPD<br />
biomarkers. COPD 2009; 6:298–303.<br />
40. Nicholas BL. Search for biomarkers in chronic<br />
obstructive pulmonary disease: current status.<br />
Curr Opin Pulm Med. <strong>2013</strong>;19(2):103-8.<br />
41. Braber S, Thio M, Blokhuis BR, et al. An association<br />
between neutrophils and immunoglobulin free<br />
light chains in the pathogenesis of chronic obstructive<br />
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care<br />
Med 2012; 185:817–824.<br />
42. Bonarius HP, Brandsma CA, Kerstjens HA, et al.<br />
Antinuclear autoantibodies are more prevalent in<br />
COPD in association with low body mass index but<br />
not with smoking history. Thorax 2011; 66:101–<br />
107.<br />
43. Stanojkovic I, Kotur-Stevuljevic J, Milenkovic B, et<br />
al. Pulmonary function, oxidative stress and inflammatory<br />
markers in severe COPD exacerbation.<br />
Respir Med 2011; 105 (Suppl. 1):S31–S37.<br />
44. Cappello F, Caramori G, Campanella C, et al.<br />
Convergent sets of data from in vivo and in vitro<br />
methods point to an active role of Hsp60 in chronic<br />
obstructive pulmonary disease pathogenesis.<br />
PLoS One 2011; 6:e28200.<br />
45. Lindberg CA, Engstrom G, de Verdier MG, et al. Total<br />
desmosines in plasma and urine correlate with<br />
lung function. Eur Respir J 2012; 39:839–845.<br />
46. Carter RI, Mumford RA, Treonze KM, et al. The fibrinogen<br />
cleavage product Aalpha-Val360, a specific<br />
marker of neutrophil elastase activity in vivo.<br />
Thorax 2011; 66:686–691.<br />
47. Jouneau S, Khorasani N, DE Souza P, et al. EM-<br />
MPRIN (CD147) regulation of MMP-9 in bronchial<br />
epithelial cells in COPD. Respirology 2011;<br />
16:705–712.<br />
48. Stocks J, Sonnappa S. Early life influences on the<br />
development of chronic obstructive pulmonary disease.<br />
Ther Adv Respir Dis. <strong>2013</strong> Jun;7(3):161-73.<br />
49. Bush A. COPD: a pediatric disease. COPD.<br />
2008;5(1):53-67.<br />
50. Didon L, Roos AB, Elmberger GP, et al. Lung-specific<br />
inactivation of CCAAT/enhancer binding protein<br />
alpha causes a pathological pattern characteristic<br />
of COPD. Eur Respir J. 2010;35(1):186-97.<br />
51. Narang I, Bush A. Early origins of chronic obstructive<br />
pulmonary disease. Semin Fetal Neonatal<br />
Med. 2012;17(2):112-8.<br />
52. Dharmage SC, Erbas B, Jarvis D, et al. Do childhood<br />
respiratory infections continue to influence<br />
adult respiratory morbidity? Eur Respir J.<br />
2009;33(2):237-44.<br />
53. Svanes C, Sunyer J, Plana E, et al. Early life origins<br />
of chronic obstructive pulmonary disease.<br />
Thorax. 2010;65(1):14-20.<br />
54. Gold DR, Tager IB, Weiss ST, et al. Acute lower<br />
respiratory illness in childhood as a predictor of<br />
lung function and chronic respiratory symptoms.<br />
Am Rev Respir Dis. 1989;140(4):877-84.<br />
55. Johnston ID, Strachan DP, Anderson HR. Effect<br />
of pneumonia and whooping cough in childhood<br />
on adult lung function. N Engl J Med.<br />
1998;338(9):581-7.<br />
56. Castro-Rodríguez JA, Holberg CJ, Wright AL,<br />
Association of radiologically ascertained pneumonia<br />
before age 3 yr with asthmalike symptoms<br />
and pulmonary function during childhood:<br />
a prospective study. Am J Respir Crit Care Med.<br />
1999;159(6):1891-7.<br />
12
57. Stern DA, Morgan WJ, Wright AL, et al. Poor<br />
airway function in early infancy and lung function<br />
by age 22 years: a non-selective longitudinal cohort<br />
study. Lancet. 2007;370(9589):758-64.<br />
58. Tujague J, Bastaki M, Holland N et al. Antioxidant<br />
intake, GSTM1 polymorphism and pulmonary<br />
function in healthy young adults. Eur Respir J.<br />
2006;27(2):282-8.<br />
59. Barragán-Meijueiro MM, Morfín-Maciel B, Nava-Ocampo<br />
AA. A Mexican population-based study<br />
on exposure to paracetamol and the risk of wheezing,<br />
rhinitis, and eeczema in childhood. J Investig<br />
Allergol Clin Immunol. 2006;16(4):247-52.<br />
60. Jedrychowski W, Maugeri U, Jedrychowska-Bianchi<br />
I, et al. Effect of indoor air quality in the postnatal<br />
period on lung function in pre-adolescent<br />
children: a retrospective cohort study in Poland.<br />
Public Health. 2005;119(6):535-41.<br />
13
derleme<br />
ACOS (Asthma COPD<br />
Overlap Syndrome)<br />
Astım ve <strong>KOAH</strong>, önemli morbidite ve mortalite nedeni olan<br />
kompleks ve multifaktöryel hava yolları hastalıklarıdır. Patogenezleri<br />
ve risk faktörleri ile iki farklı hastalık olarak kabul<br />
edilirler. Ancak iki hastalık arasında önemli oranda patogenezde<br />
ve semptomlarda örtüşme vardır. Bu nedenle astım ve<br />
<strong>KOAH</strong>’ın tek bir hastalığın farklı yüzleri olduğunu iddia eden<br />
hipotezler ileri sürülmektedir. Kronik inflamatuar doku hasarının<br />
sonucu olarak gelişen benzer yapısal değişiklikler klinik<br />
örtüşme ile sonlanır ve bu hastalarda ayırıcı tanı imkansızlaşır.<br />
Örtüşme özellikleri sadece kalıcı değil aynı zamanda<br />
alevlenmelerde olduğu gibi geçici olarak da ortaya çıkabilir.<br />
Astım ve <strong>KOAH</strong>; hava yollarında kronik inflamasyon,<br />
periferik ve santral hava yollarında yeniden yapılanma (remodelling)<br />
ve sonuçta hava akımı kısıtlanması gelişmesi ile<br />
özetlenebilecek ortak karakteristiklere sahip hastalıklardır.<br />
Astım ve <strong>KOAH</strong>’ın spesifik özelliklerini aşağıdaki şekilde<br />
özetleyebiliriz.<br />
Astım;<br />
• Genellikle çocukluk döneminde başlayan alerjik bir hastalıktır.<br />
• Fizyolojik olarak tam geriye dönüşümlü hava akımı kısıtlanması<br />
ile karakterizedir.<br />
• Epizodik bir klinik seyir gösterir.<br />
• Prognoz genellikle iyidir.<br />
• Antiinflamatuar tedaviye iyi yanıt verir.<br />
Prof. Dr. Mecit Süerdem<br />
Selçuk Üniversitesi Tıp<br />
Fakültesi Göğüs<br />
Hastalıkları AD, Konya<br />
<strong>KOAH</strong>;<br />
• Genellikle tütün dumanı hastalığa neden olur.<br />
• Orta veya ileri yaşta gelişir.<br />
• Tam olarak geriye dönüşümlü olmayan hava akımı kısıtlanması<br />
ile karakterizedir.<br />
14
• Akciğer fonksiyonlarında ilerleyici azalma<br />
gösterir ve prognozu kötüdür.<br />
• Erken ölüm nedenidir.<br />
Yukarıda belirtilen karakteristik özellikler astım<br />
ve <strong>KOAH</strong>’ın; fizyolojik ve anatomik özellikleri<br />
ile birbirinden çok farklı hastalıklar olduğunu<br />
gösterir. Ancak klinik pratikte bu iki hastalığı<br />
yukarıda tanımlanan uç özellikleri ile görmek<br />
her zaman mümkün değildir ve özellikle yaşlı<br />
popülasyonda olmak üzere astım ve <strong>KOAH</strong><br />
ayrımını yapmak her zaman mümkün olamaz.<br />
Geniş popülasyon çalışmaları, tanı kargaşasına<br />
dikkat çekerek solunum problemleri olan hastaların<br />
sıklıkla birden fazla obstrüktif akciğer hastalığı<br />
tanıları aldıklarını göstermiştir.<br />
“Astmatik bronşit” terimi, 1962 yılında American<br />
Thoracic Society (ATS) tarafından astım<br />
ve <strong>KOAH</strong> örtüşmesini tanımlamak için kullanılmıştır.<br />
Ancak son zamanlara kadar astmatik<br />
bronşit fenotipi üzerinde yeterince durulmamıştır.<br />
Son yayınlanan Kanada, Japonya ve İspanya<br />
rehberleri bu fenotip ve tedavi opsiyonlarına yer<br />
vermektedir. İspanya <strong>KOAH</strong> Rehberi <strong>KOAH</strong>-astım<br />
birlikteliği fenotipini “semptom ve bulgular<br />
olarak reversibilite artışına işaret eden fakat tam<br />
reversibl olmayan hava akımı obstrüksiyonu<br />
gösteren klinik durum” olarak tanımlar. Diğer<br />
rehberlerde ise “astmatik komponenti dikkat çeken<br />
<strong>KOAH</strong>” veya “<strong>KOAH</strong> ile komplike olan astım”<br />
şekillerinde tanımlamalar yapılmıştır.<br />
Artık özelliklerinin çoğu belirlenmiş olmasına<br />
rağmen henüz tam olarak tanımlanmamış<br />
bir klinik antite olan astım–<strong>KOAH</strong> birlikteliği<br />
fenotipi; “Asthma COPD Overlap Syndrome-ACOS”<br />
ismini almıştır. ACOS prevalans<br />
tahminleri nasıl tanımlandığına bağlı olarak değişkenlik<br />
gösterir. Yayınlanmış kaynaklara bakarak<br />
ACOS’un obstrüktif akciğer hastalıklarının<br />
%13-25’inden sorumlu olduğunu söyleyebiliriz.<br />
California Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Kliniği<br />
raporlarına göre; tedavisi ve kontrolü zor olan<br />
astımlı hastaların %24.3’ünde <strong>KOAH</strong> birlikteliği<br />
bulundu. Yine bu klinik raporunda obstrüktif<br />
akciğer hastalıkları prevalans değerleri; astım<br />
%34.2, <strong>KOAH</strong> %43.4, ACOS %15.8 ve diğerleri<br />
(bronşektazi, bronşit, bronşiolit, kistik fibrozis)<br />
%6.6 olarak belirtildi.<br />
15
derleme<br />
Fenotipler gözlenebilen klinik özelliklere,<br />
endotipler ise altta yatan fonksiyonel veya patolojik<br />
mekanizmalara dayalı gruplandırmadır.<br />
Endotipler, fenotiplere eşdeğer olmayacak şekilde<br />
birbirinden çok farklı hastalık durumlarını<br />
yansıtır fakat ilişkili fenotiplerin gruplarında<br />
kümeleşebilir. ACOS astım ve <strong>KOAH</strong> ile ilişkili<br />
fenotip olarak kabul edilmesine rağmen ACOS<br />
endotipleri tam olarak bilinmemektedir.<br />
ACOS hastalarında, <strong>KOAH</strong>’lı hastalara oranla<br />
daha genç yaşta olmalarına ve daha az sigara<br />
içmelerine rağmen daha sık ve şiddetli alevlenmeler<br />
görülür. Tablo 1’de ACOS hastalarının temel<br />
özellikleri gösterilmiştir. ACOS hastalarının<br />
kliniği tek başına astım veya <strong>KOAH</strong> ile kıyaslandığından<br />
daha kötüdür. COPD Gene çalışması<br />
bu hastaların, benzer FEV 1<br />
değerlerine sahip<br />
diğer hastalara oranla daha sık ve şiddetli alevlenme<br />
geçirdiklerini ve yaşam kalitelerinin çok<br />
daha şiddetli bozulduğunu gösterdi. Astım ile<br />
<strong>KOAH</strong>’ın birlikte bulunması daha sık hospitalizasyon<br />
ve acil başvurusu gerektirir. Third National<br />
Health and Nutrition Examination Survey<br />
(NHANES III) verileri ACOS hastalarında tek<br />
başına astım veya <strong>KOAH</strong>’a oranla mortalite riskinin<br />
daha yüksek olduğunu gösterdi.<br />
ACOS’u tanımlamak için yazılmış olan bir<br />
konsensus dokümanında, aşağıdaki majör ve<br />
minör kriterlerden iki majör ve iki minör kriterin<br />
kullanılması tavsiye edilmiştir.<br />
Majör kriterler;<br />
• Bronkodilatör sonrasında FEV 1<br />
’de >%15 ve<br />
>400 ml artış<br />
• Balgam eozinofilisi<br />
• Astım hikayesi<br />
Tablo 1: ACOS hastalarının özellikleri.<br />
>40 yaş (Genellikle 50–65 yaş)<br />
Sigarayı bırakmış veya içiyor (>10 paket.yıl)<br />
Egzersiz kısıtlı<br />
Atopisi var<br />
Rinosinüzit<br />
Reflü<br />
Aralıklı veya kronik orta-şiddetli hava akımı obstrüksiyonu<br />
FEV 1<br />
/FVC 25–50 ppb<br />
Statik hiperinflasyon<br />
Alevlenmeler >3–5/yıl<br />
Sık gece uyanması (≥4/haftada)<br />
Hava yolu inflamasyonu: eozinofiller, nötrofiller, CD4+ TL, CD8+ TL<br />
Düz kas hiperplazisi/hipertrofisi ± amfizem<br />
Peribronşioler fibroziz<br />
16
Minör kriterler;<br />
• Total IgE artışı<br />
• Atopi hikayesi<br />
• Bronkodilatör sonrasında FEV 1<br />
’de >%12 ve<br />
>200 ml artış<br />
Ancak bu kriterlerin duyarlık ve özgüllükleri<br />
zayıftır. Çünkü hava yolu eozinofilisi astım için<br />
spesifik değildir ve <strong>KOAH</strong>’da da görülebilir ve<br />
<strong>KOAH</strong> hastalarında da klinik olarak önemli<br />
bronkodilatör yanıt (≥%15) elde edilebilir.<br />
Zeki AA ve arkadaşlarının 2011 yılında yayınladıkları<br />
raporda, ACOS aşağıdaki iki fenotipden<br />
biri olarak tanımlanmıştır.<br />
• Amfizemli veya amfizemsiz veya karbon monoksit<br />
difüzyon kapasitesinde (DLco) azalma<br />
( 10 paket.yıl<br />
• Postbronkodilatör FEV 1<br />
literatür özetleri<br />
Akciğer Kanseri İçin Gen Temelli Risk<br />
Tahmininin Klinik Uygulamaları ve <strong>KOAH</strong>’ın<br />
Merkezi Rolü<br />
Çeviren: Yard. Doç. Dr. Gazi Gülbaş<br />
İnönü Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Malatya<br />
Clinical applications of gene-based risk prediction<br />
for lung cancer and the central role of chronic<br />
obstructive pulmonary disease. Mini review article<br />
Young RP, Hopkins RJ and Gamble GD.<br />
Frontiers in Genetics 2012;3:1-7 Doi:10.3389/<br />
fgene.2012.00210.<br />
<strong>KOAH</strong> EPİDEMİYOLOJİSİ<br />
<strong>KOAH</strong>, FEV 1<br />
değerindeki azalmanın spirometrik ölçümüne<br />
dayalı kalıcı hava akımı kısıtlanmasıyla karakterizedir.<br />
Hem prospektif hem de kesitsel çalışmalarda,<br />
sigara içenlerin %20-30’unda <strong>KOAH</strong> tespit edilirken,<br />
geriye kalanların normal akciğer fonksiyonlarına sahip<br />
oldukları tahmin edilmektedir. Sigara içenler sigaraya<br />
maruz kalma dozuna göre tabakalandırıldığında, tahmin<br />
edilen FEV 1<br />
değeri, hafif içicilerde tek katmanlı<br />
(unimodal) dağılım gösterirken, ağır içicilerde üç katmanlı<br />
(trimodal) dağılım gösterdiği tespit edilmiştir.<br />
Bu dozdan bağımsız trimodal dağılım, <strong>KOAH</strong>’lı duyarlı<br />
içicileri ve sigaranın etkilerine dirençli sağlıklı içicileri<br />
tanımlar. Bu tespit, 3-4 dekat ağır sigara dumanına maruziyetten<br />
sonra, sigaraya dozdan bağımsız olarak bir<br />
diferansiyel cevabın gözlemlenebileceğini ortaya koymaktadır.<br />
Sigaraya verilen bu dozdan bağımsız cevap,<br />
genetik yapıdaki değişikliklerin kişinin sigaraya cevabının<br />
farmakogenetik etkisi ile izah edilebilir. Bu gözlemler,<br />
<strong>KOAH</strong>’ın genetik olarak duyarlı kişilerde uzun<br />
yıllar sigaraya maruz kalma neticesinde oluştuğunu<br />
düşündürmektedir. Böyle bir gözlem, iki farklı fenotipi<br />
tanımlayan kompleks hastalıklar alanında eşsizdir.<br />
Hassas fenotip <strong>KOAH</strong>’lı içiciler iken, dirençli fenotip<br />
normal akciğer fonksiyonu görülen içicilerdir. <strong>KOAH</strong><br />
tanısı konan hastaların %80-90’ı önemli ölçüde sigaraya<br />
maruz kalsa da, ya kronik astımı olan ya da kronik<br />
olarak diğer hava kirleticilere maruz kalan %10-20’lik<br />
hasta grubu da vardır. İkizlerde yapılan çalışmalar, genetik<br />
faktörlerin hava akımı kısıtlanması üzerine olan<br />
etkisinin %40-75 gibi değişen oranlarda olduğunu göstermektedir.<br />
Pek çok diğer hastalık veya fizyolojik durumla<br />
karşılaştırıldığında, solunum fonksiyonlarının<br />
güçlü bir genetik özelliğe sahip olduğunu akla getirir.<br />
<strong>KOAH</strong>’daki FEV 1<br />
düşüşünün önemli genetik etki altında<br />
olduğunu gösteren çalışmalar olsa da, sigara KO-<br />
AH’ın gelişiminde kritik role sahip çevresel etkendir.<br />
Kompleks hastalıklarda genetik ilişkiyi tekrar gösterememenin,<br />
az örnek sayısı, çalışma dizaynındaki<br />
farklılıklar, özellikle hastalık ve kontrol fenotipi tanımlamadaki<br />
değişiklikler, değişken yaşın etkisi ve çevresel<br />
maruziyetlerin fenotipik ifadesi gibi faktörlerden kaynaklandığına<br />
inanılmaktadır.<br />
AKCİĞER KANSERİ EPİDEMİYOLOJİSİ<br />
<strong>KOAH</strong> gibi akciğer kanserlerinin de %85-90’ının sigaraya<br />
maruziyetten kaynaklandığı söylenebilir. Sigara<br />
içme, akciğer kanserine yakalanmada temel etken<br />
iken, diğer faktörler de vardır. Yaş, akciğer kanserinde<br />
önemli bir faktördür. Sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında<br />
yaşlı sigara içenlerde özellikle 60 yaşından<br />
sonra artmış bir risk vardır. Yaş ve paket-yıl sayısı çok<br />
değişkenli analizlerde azalan FEV 1<br />
ile karşılaştırıldı-<br />
18
ğında, azalan FEV 1<br />
(<strong>KOAH</strong>) 5 kat daha fazla akciğer<br />
kanserine yakalanma riskine yol açarken, yaş, paket-yıl<br />
sayısı için bu oran 2-3 kattır. Aslında prospektif<br />
çalışmalar <strong>KOAH</strong>’ın bütün vakaların %65-70’inde<br />
akciğer kanserinden önce tespit edildiğini göstermektedir.<br />
Eğer Bilgisayarlı Tomografi (BT) tanılı amfizem<br />
değerlendirilirse, kanser vakalarının %85-90’ının, ya<br />
spirometri tanımlı <strong>KOAH</strong> ya da BT tanılı amfizemli<br />
olduğu görülür. Akciğer kanseri için diğer risk faktörleri<br />
arasında mesleki toza maruziyet (asbest kömür ve<br />
silika), düşük vücut kitle indeksi (VKİ) ve eğitim seviyesi<br />
yer alır. Akciğer kanseri vakalarının -kadınlarda<br />
ağırlıklı olmak üzere- %10-15’i sigara içmeyenlerden<br />
oluşuyorken, diğer hava kirleticilerine maruziyetin<br />
(pasif sigara dumanı veya yiyecek dumanı) ne derece<br />
rol oynadığı henüz belli değildir. Günümüzde katkıda<br />
bulunan genlerle ilgili herhangi bir net sonuç çıkarmak<br />
için yeterince genetik çalışma bulunmamaktadır.<br />
Diğer netlik kazanmayan alan ise akciğer kanseri histolojik<br />
alt tipler ile genetiğin ilişkisidir.<br />
<strong>KOAH</strong>’ın aksine, ikizlerde yapılan çalışmalar, akciğer<br />
kanserinde hereditenin rolünün vakaların sadece<br />
%15-20’sinde olduğunu göstermektedir. Sigara içme<br />
öyküsü ve <strong>KOAH</strong>’a yatkınlık gibi diğer faktörler de<br />
önemlidir. Ancak aile hikayesini değerlendiren detaylı<br />
çalışmalar, akciğer kanseri tanılı birinci dereceden bir<br />
akrabanın varlığının akciğer kanseri riskini 1.5-2 kat<br />
artırdığını göstermektedir. Bir görüş, aile hikayesinin<br />
genetik riskin çok iyi bir belirteci olduğunu savunmasına<br />
rağmen, diğer görüş ise bunun eşlik eden sigara içme<br />
öyküsünün rolünün göz ardı edilmesine yol açacağını<br />
ve pozitif aile hikayesinin vakaların sadece %20’sinde<br />
karşımıza çıkacağını ileri sürer. Bu durum, %30-40 pozitif<br />
aile hikayesine sahip <strong>KOAH</strong>’a ters düşmektedir.<br />
BT’nin akciğer kanserinde görüntüleme yöntemi<br />
olarak kullanılmasıyla birlikte, akciğer kanserinde<br />
<strong>KOAH</strong>’ın rolüne de giderek artan bir ilgi olmuştur.<br />
Birkaç BT tarama çalışması akciğer kanserinde spirometre<br />
tanımlı FEV 1<br />
ve BT’ye dayalı amfizemin önemine<br />
dair bulgular bildirmiştir. Her ne kadar moleküler<br />
çalışmalar akciğer kanserinin gelişiminde bu süreçlerin<br />
her ikisini gösterse de, akciğer kanserine yatkınlıkta<br />
azalan FEV 1<br />
ve amfizemin önemi ile ilgili tartışmalar<br />
devam etmektedir. Günümüzde sadece bir çalışma,<br />
vakaların %70’inde spirometre tanımlı <strong>KOAH</strong><br />
ile BT’ye dayalı amfizem tanılarının örtüştüğünü ve<br />
akciğer kanserinin giderek artan riski ile bağımsız olarak<br />
ilişkili olduğunu göstermiştir. Buradan <strong>KOAH</strong>’a<br />
yatkın olmanın -içilen sigara miktarından bağımsız-<br />
akciğer kanserine yatkın olmada en önemli belirteç<br />
olduğu sonucu çıkartılabilir.<br />
ÖRTÜŞEN GENETİK VARYANTLAR VE<br />
MOLEKÜLER BİYOLOJİ<br />
Geçtiğimiz 4 yıl içerisinde akciğer kanseri veya KO-<br />
AH’ın kapsamlı gen analiz (GWA) çalışmaları yayınlanmıştır.<br />
Geçtiğimiz 40 yılın epidemiyolojik çalışmaları<br />
ile tutarlı olan akciğer kanseri gen ilişkili çalışmaların<br />
hiçbiri, <strong>KOAH</strong>’ın olası rolünü tam olarak<br />
değerlendirmemiştir. Akciğer kanseri ile <strong>KOAH</strong> arasındaki<br />
yakın ilişki esas alınacak olursa, akciğer kanseriyle<br />
ilişkili genetik bağlantıların aslında <strong>KOAH</strong> ile<br />
ilişkili olduğu söylenebilir. Akciğer kanseri vaka serilerinde<br />
<strong>KOAH</strong>’ın görülme sıklığı yaklaşık %65-70’dir<br />
ve sigara içimi seçilmemiş kontrol grubunda ise yaklaşık<br />
%20’dir. Bu <strong>KOAH</strong>’ın rutin olarak ölçülmediği<br />
bir akciğer kanseri vaka kontrol çalışmasında rapor<br />
edilen bulguların akciğer kanseri ile ilgili yanıltıcı bir<br />
şekilde katkı sağlayabileceği anlamına gelmektedir.<br />
Bu durumun aslında <strong>KOAH</strong> ile bağlantılı olması ihtimali<br />
yüksektir.<br />
Sigara içen 3 grubu [akciğer kanserli, normal fonksiyonlara<br />
sahip olanları (sigaraya dirençli) ve <strong>KOAH</strong>’lıları]<br />
karşılaştıran bir çalışmada en önemli akciğer kanseri<br />
tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve allelinin genotip<br />
sıklığı araştırılmıştır. Bu 3 grup içerisinde nikotinik reseptör<br />
geninin alleline neden olan akciğer kanserinin<br />
sıklığını karşılaştırarak, hastalık allelinin önceden var<br />
olan <strong>KOAH</strong>’a sahip akciğer kanserlilerde ve <strong>KOAH</strong>’lılarda<br />
arttığı bulunmuştur. İstatistik olarak anlamlı olmamakla<br />
birlikte, bu hastalık allelinin sıklığı, sadece<br />
akciğer kanserine sahip olanlarda hafif fazla olduğu<br />
saptanmıştır. Enteresan bir şekilde GWA çalışmaları<br />
tarafından gösterilen genlerin tamamı akciğer epiteli<br />
tarafından eksprese eden proteinleri şifreler ve çeşitli<br />
inflamatuar yolaklarda bulunur.<br />
Bir tarafta bu sonuçları doğrulamak için daha fazla<br />
çalışmaya ihtiyaç varken, şimdiye kadarki çalışmalar<br />
<strong>KOAH</strong>’ın altında yatan moleküler yolakların akciğer<br />
kanseri gelişimi ile ilgili de olabileceğini ima etmektedir.<br />
Bu çalışmalar akciğer kanseri ile <strong>KOAH</strong>’ın yakından<br />
ilişkili olarak düşünülmesi gerektiğini işaret ederken,<br />
gelecekte planlanacak akciğer kanseri çalışmalarına<br />
önemli tavsiyeler sunmaktadır. Özetlenecek olursa,<br />
yapılan GWA çalışmaları <strong>KOAH</strong> ile akciğer kanserlerinin<br />
oluşumunda rol alan genlerin örtüştüğüne ve bu<br />
19
literatür özetleri<br />
değişikliklerin birkaç inflamatuar yolağı işaret ettiğine<br />
dair güçlü deliller bulmuştur.<br />
Yukarıda tarif edilen bulgulara ilaveten, hem akciğer<br />
kanseri hem de <strong>KOAH</strong>’ın gelişiminden sorumlu olan<br />
hücreleri işaret eden yolaklar üzerine giderek artan bir<br />
ilgi vardır. Günümüzde sigara içimi kısmen genetik ve<br />
sistemik dolaşımdan kaynaklanan makrofajlar ve nötrofiller<br />
tarafından sürdürülen uzamış veya abartılı bir<br />
inflamatuar duruma yol açar. Doğuştan gelen bu bağışıklık<br />
hücreleri bir epitelyal süreci ve değişen derecelerde<br />
epitelyumun aşırı mukus ürettiği, hava yollarının<br />
fibrotik olduğu ve alveollerin harabiyetini, mezenkimal<br />
hücre yeniden yapılanmasını içeren bir oluşumu<br />
yönetirler. Her ne kadar gerçek mekanizma henüz<br />
anlaşılmasa da, ilk deliller bu süreçlerin aşırı büyüme<br />
faktörleri ve matriks metalloproteinaz aktivitesinden<br />
kaynaklandığını düşündürmektedir. Akciğer kanseri<br />
ve <strong>KOAH</strong>’ın altında yatan gerçek yolakların veya her<br />
ikisinin genetik epidemiyolojik çalışmalarla daha fazla<br />
aydınlatılması gerekmektedir.<br />
GENETİK DEĞİŞİKLİKLERİ BİRLEŞTİREREK<br />
AKCİĞER KANSERİ İÇİN RİSK TAHMİNİ<br />
Çok sayıda grup, akciğer kanseri için çeşitli risk faktörleri<br />
geliştirmişlerse de, ancak sadece 2 tanesi kendi<br />
risk algoritmalarının parçası olarak genetik belirteçleri<br />
(SNP) kullanmışlardır. Akciğer kanseri riskini tespit etmek<br />
için, Bach tarafından ilk non-gen modeli sadece<br />
yaş, paket-yıl sayısı ve asbest maruziyetini kullanmıştır.<br />
Bu sadece tahminsel kullanım ile sınırlı bir yaklaşımdır.<br />
Spitz ve ark. kullandığı, non-gen risk modelleri, bir risk<br />
değişikliği olarak yaş faktörünü göz ardı ederken, Field<br />
ve ark. <strong>KOAH</strong>’ı da göz ardı etmişlerdir. Bu son model<br />
yaş, paket-yıl, mevcut sigara içme durumu, <strong>KOAH</strong>,<br />
aile hikayesi, toz maruziyeti, akciğer filmi ve VKİ’yi<br />
içerir. Benzer şekilde genetik belirteçleri de içine alan<br />
risk faktörlerinin katkısı modeldeki diğer değişkenler<br />
ve üzerinde çalışılan topluluğa bağlıdır. Tammengi’nin<br />
açık bir şekilde gösterdiği şey bu değişkenleri birleştirmenin<br />
yaşın, sigara içmenin ve <strong>KOAH</strong>’ın modelde ne<br />
kadar önemli olduğuna dikkat çeken ve büyük tahmin<br />
edilebilirliği başarmasıdır. Bütün modellerde yaş en<br />
önemli değişkenlerden biridir. Muhtemel etkenler ya<br />
sigara içmenin kümülatif etkileri ya da bu riskin katlanarak<br />
arttığı zaman olan 60 yaşın üzerindekiler veya<br />
sigara içmeyenlerin üzerindeki akciğer kanseri riskinin<br />
bulunduğu yaş olan yaklaşık 40’lı yaşlarda bağışıklık<br />
sisteminin yetersizliğidir. Spitz’in modelinin yaştan,<br />
Field’in modelinin <strong>KOAH</strong>’dan yoksun olmasının yanı<br />
sıra, genetik faktörlere de yer verilmemiştir.<br />
Bizim (Young ve ark.) modelimiz akciğer kanseri ve<br />
<strong>KOAH</strong>’ı gösterecek GWA çalışmaları ile tanımlanmış<br />
genleri içerir. Bu diyabetliler için bir risk modelinde<br />
obezite genlerini veya kalp krizi için bir risk modelinde<br />
kolesterol genlerini içermesi ile benzerdir. Diğer<br />
risk modellerinin aksine bizim modelimiz gelir düzeyi<br />
düşük geniş çaplı ağır sigara içicilerini karşılaştırarak<br />
geliştirilmiştir. Bu sigara içicileri kullanarak akciğer<br />
kanseri ve <strong>KOAH</strong> gelişimine hassas olan genleri içerdiğini<br />
gösteren ilk çalışmadır. Her ne kadar bu sezgisel<br />
gözükse de, önemli olan <strong>KOAH</strong> üzerine etkisi olan<br />
bazı genler ve akciğer kanseri için de koruyucu etkilere<br />
sahip bazı genler bulmamızdır. Bu koruyucu genlerin<br />
katkısı en az genetik risk ve en çok genetik risk taşıyan<br />
içicileri ayırt etmeye yardım ettiği için bu risk modelinde<br />
çok önemlidir.<br />
Yukarıda tarif edilen çoğu risk modelinin önemli bir<br />
kısıtlaması, sigara içmeyenleri veya hafif içicileri içeren<br />
popülasyonlarda geliştirilmiş olmalarıdır. Bu insanlar<br />
model gelişimine dahil edildiklerinde sigara öyküsü<br />
gibi faktörler eğer sadece ağır içiciler rol gelişimine dahil<br />
edilecek olursa gerçekte olacağından daha önemli<br />
olur. Gen penetransı üzerine kritik etkilere sahip olan<br />
sigara maruziyet miktarı, genetik faktörler (SPN ve aile<br />
hikayesi gibi) ve <strong>KOAH</strong> varlığının etkilerini azaltabilir.<br />
Bu gruplarda akciğer kanseri riski BT taraması gibi<br />
erken tanı stratejilerine dahil edilemeyecek kadar düşüktür.<br />
Ağır sigara içicisi yüksek riskli gruplarda önerilen<br />
BT taramaları, düşük riskli grupları kapsayan daha<br />
geniş popülasyonlarda geliştirilen akciğer kanseri risk<br />
modellerinde uygulanmayabilir.<br />
SİGARA BIRAKMA VE BT TARAMALARINDA<br />
AKCİĞER KANSERİ RİSK MODELİNİN KLİNİK<br />
UYGULAMASI<br />
Günümüzde bahsi geçen akciğer kanseri, tüm kanser<br />
ölümlerinin %20-30’unu oluşturur. Bu oran 1900’lerden<br />
önce oldukça seyrekti. Bu da bize akciğer kanseri<br />
gelişiminde sigaranın önemli rolünü hatırlatır. Ancak<br />
genetik yapı da, hangi sigara içicisinin <strong>KOAH</strong> ve akciğer<br />
kanseri gelişimine yüksek derecede hassas veya dirençli<br />
olduğunu saptamada önemlidir. Bu yatkınlığın temelini<br />
oluşturan genetik faktörler, birkaç genetik lokusu<br />
tanımlayan GWA çalışmaları sayesinde günümüzde<br />
20
daha iyi anlaşılmaktadır. İyi olan yönü, her iki hastalığın<br />
sigara içenler 40 yaşından önce sigarayı bırakırlarsa<br />
büyük oranda önlenebilmesidir. Benzer şekilde bozulan<br />
akciğer fonksiyonunun <strong>KOAH</strong> veya akciğer kanserine<br />
dönüşmesi eğer bu yatkınlığa sahip sigara içenler, aşırı<br />
düzeyde akciğere hasar verilmeden önce sigarayı bırakırsa<br />
büyük ölçüde geciktirilebilir. Bu gen tabanlı risk<br />
testleri yaşamın erken dönemlerinde yapılırsa yüksek<br />
riskli sigara içicilerinin sigarayı erken yaşta bırakmaları<br />
bu hastalıkların gelişimini önemli ölçüde azaltacaktır.<br />
Eğer gözlemlerimiz doğruysa, (yani <strong>KOAH</strong> oluşumunda<br />
temel rol oynayan patojenik süreçlerin aynı zamanda<br />
akciğer kanserine yakalanma hassasiyeti doğru ise)<br />
bu durumda öncekinin önlenmesi (<strong>KOAH</strong>) sonrakinin<br />
(akciğer kanseri) gelişimini de önleyecektir.<br />
Sigara bırakma ile ilgili son bir görüşe göre genetik<br />
testler bırakma motivasyonunu artırabilse de, bu<br />
testlerin akciğer kanserine yatkın olgularda sigara bırakmaya<br />
yardımcı olduğuna dair kesin kanıt yoktur.<br />
Ancak bu sonuç sigara içenlerin pozitif veya negatif<br />
olarak tahsis edildiği ve testin belirttiği riskin küçük<br />
olduğu tek belirteç testleri üzerine kuruludur. Kapsamlı<br />
olmayan bir çalışmada genetik test yaptıran bu<br />
içiciler hem 6 hem de 12 ayda artmış bırakma oranına<br />
sahip olmuşlardır. Maalesef bu açıdan veriler yetersizdir.<br />
Sigara içenin nikotin replasman tedavisinin yerini<br />
alan ve sigara bırakma oranını artırabilen akciğer kanseri<br />
için çok değişkenli gen temelli risk testini Young<br />
ve ark. geliştirmiştir (Şekil 1). Eski tek belirteç testleri<br />
ile karşılaştırılan bu testin önemli farkı, tek belirteçli<br />
testlerde negatif olarak verilen risk, çok değişkenli<br />
testte sigara içenlerde belli düzeyde, sigara içmeyenlerde<br />
ise düşük düzeyde risk olarak ifade ediliyor olmasıdır.<br />
Gen tabanlı testin faydalı etkisi, motivasyonu<br />
artırmaya ve gerçekçi olmayan iyimserliğin çürütülmesine<br />
yardım edecektir.<br />
Şekil 1. Çok değişkenli risk modeli: hedeflenmiş maliyet etkin BT taraması için sigara<br />
içicilerinde en yüksek akciğer kanseri riskini tanımlamak için. (AC: akciğer, CA:<br />
kanser, SNP: tek nükleotid polimorfizmi, VKİ: vücut kitle indeksi)<br />
21
literatür özetleri<br />
National Lung Screening Trial (NLST)’ın son yaptığı<br />
yayın akciğer kanseri için yüksek riskli içicilerde, BT<br />
taramalarının akciğer kanseri ölüm oranını %20 azaltacağını<br />
göstermektedir. Çalışmaya alınma kriteri yaş ve<br />
paket-yıl esasına dayanıyordu. Ancak bu kriterleri karşılamadığı<br />
için akciğer kanserli hastaların %50’sinden<br />
fazlası çalışma dışında kalmıştır. Son görüşler, kanser<br />
taraması için yaş ve paket-yıl kriterinin genişletilmesi<br />
gerektiğini ve en yüksek riskli sigara içicilerini tanımlamak<br />
için çok değişkenli (multivariete) yaklaşımın kullanılması<br />
gerektiğini önermektedir.<br />
Genetik epidemiyolojideki son gelişmelerle birlikte,<br />
<strong>KOAH</strong>’ın ve akciğer kanserinin oluşumunda rol oynayan<br />
tanımlanmış çok sayıda genetik lokus vardır. Bu genlerin<br />
pek çoğunun örtüştüğü tanımlanmıştır ve klinik değişkenlerle<br />
birleştirilerek akciğer kanseri risk modelinde<br />
kullanılabilir. Daha da önemlisi, bu gene tabanlı risk<br />
modeli, gen tabanlı olmayan risk modellerinde faydası<br />
gösterilememiş, sigara bağımlılığında risk azaltıcı aktivitelerde<br />
etkili olabilir. Bir tarafta bu son bulguları doğrulamada<br />
daha fazla çalışma gerekirken, diğer yandan<br />
akciğer kanseri duyarlılığını tespit etmek için gen temelli<br />
risk modellerini tespit etmenin ve kanıta dayalı risk azaltıcı<br />
aktiviteleri sigara içenlerde kullanmanın eşiğindeyiz.<br />
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ve<br />
Gastroözofageal Reflü Arasındaki İlişki:<br />
Ulusal Kesitsel Bir Kohort Çalışması<br />
Çeviren: Dr. Levent Cem Mutlu<br />
Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD, Tekirdağ<br />
Association between chronic obstructive<br />
pulmonary disease and gastroesophageal reflux<br />
disease: a national cross-sectional cohort study<br />
Jinhee Kim, Jin Hwa Lee, Yuri Kim, Kyungjoo<br />
Kim, Yeon-Mok Oh, Kwang Ha Yoo, Chin Kook<br />
Rhee, Hyoung Kyu Yoon, Young Sam Kim, Yong<br />
Bum Park, Sei Won Lee and Sang Do Lee<br />
BMC Pulmonary Medicine <strong>2013</strong>, 13:51<br />
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (<strong>KOAH</strong>) atakları<br />
hastanın yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemenin<br />
yanı sıra artmış mortalite ve morbidite ile ilişkili olan<br />
solunum fonksiyonlarındaki düşüşü de hızlandırmaktadır.<br />
Gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) kronik<br />
öksürüğün en sık nedenlerinden biri olmanın yanı<br />
sıra <strong>KOAH</strong> atakları için potansiyel bir risk faktörüdür.<br />
GÖRH bronşiyal reaktivite ve mikroaspirasyonları artırmaktadır.<br />
Pulmoner aspirasyonları önlemede laringofaringeal<br />
duyarlılık önemli yer tutmaktadır. Öksürüğü<br />
ve GÖRH olanlarda laringofaringeal duyarlılık<br />
sağlıklı kişilere göre azalmıştır. <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda<br />
diyaframın düzleşmesi, artmış intraabdominal basınç<br />
ve negatif intratorasik basınç GÖR’yi artırabilmektedir.<br />
Diğer taraftan teofilin ve inhale beta-2 agonistler alt<br />
özofagus sfinkter basıncını düşürerek GÖR’yi artırmaktadır.<br />
Daha önce yapılan çalışmalar <strong>KOAH</strong> ataklarının<br />
GÖRH ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.<br />
Çalışmada şu üç soruya yanıt aranmaktadır:<br />
1. <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda GÖRH prevalansı<br />
2. <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda hangi faktörlerin GÖRH ile ilişkisi<br />
olduğunu araştırmak<br />
3. Diğer karıştırıcı faktörler çıkarıldıktan sonra GÖRH’nin<br />
<strong>KOAH</strong> atakları ile ilişkisini ortaya çıkarmak<br />
METOD<br />
Çalışma 1 Ocak 2009 ile 31 Aralık 2009 tarihleri arası<br />
Kore ulusal sağlık sigortası veri tabanı kullanılarak 40<br />
yaş üzeri Korelilerde gerçekleştirilmiştir. Çalışma has-<br />
22
ta ICD 10 kodlama sistemine göre <strong>KOAH</strong> tanısı alan<br />
40 yaş üstü hastalar çalışmaya dahil edilirken, kanser,<br />
serebrovasküler hastalık, hiatal herni, gastrik cerrahi,<br />
Zollinger-Ellison sendromu, sistemik skleroz, akalazya,<br />
pilorik obstrüksiyon, obezite, alkolik karaciğer hastalığı<br />
ve asit tanısı alan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmada,<br />
39,987 <strong>KOAH</strong>’lı hasta birden fazla kez GÖRH<br />
nedeniyle doktora başvururken, 101,070 <strong>KOAH</strong>’lı hastada<br />
GÖRH izlenmemiştir.<br />
Hastaların, cinsiyet, yaş, sağlık sigorta tipi, hastane<br />
yatış hikayesi, yoğun bakım yatışı, acil servis başvuru<br />
sayısı, akciğer grafisi, bilgisayarlı toraks tomografisi,<br />
spirometrik değerleri, 24 saatlik özofageal pH monitörizasyonu,<br />
endoskopi, <strong>KOAH</strong> ciddiyeti ve komorbidite<br />
gibi bazal karakteristikleri kayıt edilmiştir.<br />
Hastaların kullandıkları inhaler, oral ve parenteral<br />
ilaçlar değerlendirmeye alınmıştır.<br />
SONUÇLAR<br />
<strong>KOAH</strong>’lı hastalarda GÖRH prevalansı %28 (39,987/<br />
141,057) olarak bulunmuştur. Yaş, kadın cinsiyet, sağlık<br />
sigortası tipi, hastane yatışı ve acil servis başvurusu<br />
GÖRH ile ilişkili bulunmuştur. <strong>KOAH</strong> ve GÖRH olanlar<br />
komorbidite nedeniyle daha sık olarak hizmet almak<br />
üzere sağlık kuruluşlarına başvurmuşlardır. İnhale<br />
antimuskarinik ajanlar dışındaki pek çok <strong>KOAH</strong> ilacı<br />
GÖRH ile ilişkili bulunmuştur. Lojistik regresyon analizi<br />
GÖRH varlığının hastane yatışı ve sık acil başvurusu<br />
ile ilişkili olduğunu göstermiştir.<br />
TARTIŞMA<br />
Bu çalışma <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda GÖRH sıklığını ve ilişkisini<br />
araştıran ilk büyük çaplı ulusal çalışma olarak<br />
sunulmaktadır. <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda GÖRH prevalansı<br />
%28 olarak bulunmuş ve oran Kore genel popülasyonundaki<br />
yaklaşık %12’lik popülasyondan oldukça yüksektir.<br />
Sonuçlar daha önce Japonya’da yapılan çalışma<br />
ile benzer bulunurken, ABD’deki %32-37 ve İran’da<br />
bildirilen %53,6’lık orandan düşük olarak bulunmuştur.<br />
Ancak bu çalışmalardaki <strong>KOAH</strong> hasta sayısı daha<br />
düşüktür. Sonuçlar GÖRH’nin <strong>KOAH</strong>’ın yaygın bir komorbiditesi<br />
olduğunu desteklemektedir.<br />
Daha önce yapılan bir çalışmadan farklı olarak, mevcut<br />
çalışma antikolinerjiklerin GÖRH riskini azalttığı<br />
ya da en azından artırmadığı sonucuna varmıştır. Çalışmacıların<br />
hipotezi inhale antikolinerjiklerin öksürüğü<br />
baskılayarak GÖRH’yi azalttığı yönündedir. Çalışmada<br />
daha önce bildirilenlere benzer şekilde inhale kortikosteroidlerin<br />
<strong>KOAH</strong>’lı hastalarda GÖR’yi artırdığı sonucuna<br />
varılmıştır. Tek başına LABA kullanımı Kore’de<br />
sınırlı olduğundan GÖRH üzerine etkisi konusunda bir<br />
sonuca varılamamıştır.<br />
Diğer farklı bir sonuç <strong>KOAH</strong> atağı nedeniyle yoğun<br />
bakım başvurusunun GÖRH ile ilişkili olmadığı sonucudur.<br />
Bunun olası nedeni ise GÖRH ve <strong>KOAH</strong>’ı olan<br />
hastaların daha sık olan öksürük, göğüste yanma semptomları<br />
nedeniyle sıklıkla planlanmamış hastane ve<br />
acil servis başvuruları olmasına bağlanmıştır. Diğer bir<br />
olası neden ise yoğun bakıma alınan hastalarda GÖRH<br />
olup olmadığı yönünde değerlendirmenin yapılmamış<br />
olabileceği olarak düşünülmüştür. Üçüncü bir olasılık<br />
ise proton pompa inhibitörlerinin öksürük gibi GÖRH<br />
semptomlarını azaltarak yoğun bakım ihtiyacını azaltması<br />
olarak öngörülmüştür. Daha önce yapılmış olan<br />
prospektif çalışmada GÖRH olmayan <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda<br />
proton pompa inhibitörlerinin <strong>KOAH</strong> atak sayısını<br />
azalttığı sonucuna varılmıştır.<br />
Çalışmanın kısıtlılıkları;<br />
• GÖRH tanısı ICD kodlarına göre yapılmış olup, hastaların<br />
sadece üçte birine tanısal tetkikler yapılmıştır.<br />
• <strong>KOAH</strong> tanısı ICD kodlarına ve hastaların kullandıkları<br />
ilaçlara göre yapılmıştır. Astımlı hastaları ekarte<br />
etmek için LTRA ve tek başına IKS ve SABA kullanan<br />
hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Buna rağmen<br />
hastaların bazıları astım olabilir.<br />
Sonuç olarak, GÖRH sık görülen bir komorbidite olup<br />
<strong>KOAH</strong> atağı ile ilişkilidir. <strong>KOAH</strong> tedavisinde antikolinerjikler<br />
dışında kullanılan ilaçlar GÖRH riski ile ilişkilidir.<br />
23
literatür özetleri<br />
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığında Kronik Ağrı<br />
ve Ağrı Tedavisi:<br />
Kesitsel bir çalışma<br />
Çeviren: Doç. Dr. Önder Öztürk<br />
Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları AD, Isparta<br />
Chronic pain and pain medication use in chronic<br />
obstructive pulmonary disease. A cross-sectional<br />
study<br />
Melissa H. Roberts, Douglas W. Mapel, Ann<br />
Hartry, Ann Von Worley, Heather Thomson.<br />
Annals ATS <strong>2013</strong>;10(4):290-298fgene.2012.00210.<br />
Amerika Birleşik Devletleri’nde ölüme neden olan hastalıklar<br />
arasında serebrovasküler hastalıkları (inme/felç)<br />
geçerek üçüncü sıraya yerleşen ve tıbbi olarak iş görmezliğe<br />
yol açan hastalıklar arasında ise beşinci sırada<br />
yer alan, kronik obstrüktif akciğer hastalığının (<strong>KOAH</strong>)<br />
prevalansının önümüzdeki 10 yılda özellikle kadınlar<br />
arasında artacağı öngörülmektedir. <strong>KOAH</strong> ciddi morbidite<br />
ve mortaliteye neden olmasına rağmen, hastaların<br />
yaşam kalitesinin düzeltilmesi gerektiği ne yazık ki daha<br />
geç idrak edilmiştir. <strong>KOAH</strong> hastaları, yaşam kalitesini<br />
etkilediği bilinen depresyon ve anksiyeteden şikayet etmektedirler<br />
(1,2,3). <strong>KOAH</strong> ile ilgili çalışmalarda, ağrının<br />
genel sağlık durumu ve yaşam kalitesine karar vermede<br />
önemli olduğu sıklıkla belirtilmektedir (4-6). <strong>KOAH</strong><br />
hastalarında ağrı prevalansının yüksek olduğu çok az<br />
sayıdaki çalışmada vurgulanmaktadır. Yakın zamanda<br />
Norveç’te yapılan kesitsel anket çalışmasında; benzer demografik<br />
özellik gösteren yetişkinlerin %34’ünde kronik<br />
ağrı bulunduğu, <strong>KOAH</strong> hastalarının ise %45’inin kronik<br />
ağrıdan şikayetçi olduğu tespit edilmiştir (7). Daha önce<br />
yapılan bir başka çalışmada ise, <strong>KOAH</strong> hastalarında yaş<br />
ve cinsiyet yönünden uyumlu kontrol grubuna göre narkotik<br />
analjeziklerin daha yüksek oranda kullanıldığı gösterilmiştir<br />
(8). <strong>KOAH</strong> hastalarının kısa etkili β 2<br />
agonist<br />
ve kortikosteroid ile karşılaştırıldığında ağrı için daha<br />
fazla ilaç kullandıkları bildirilmiştir (9).<br />
<strong>KOAH</strong> hastaları arasında ağrı şikayeti çok sık olmasına<br />
rağmen, <strong>KOAH</strong> tedavisi ile ilgili rehberlerde ağrı<br />
ile ilgili bir tartışma yer almamaktadır. GOLD (the Global<br />
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)<br />
rehberi, bu hastalık için uluslararası bir rehber olmasına<br />
rağmen, kronik ağrıdan bahsetmemekte ve opioidler<br />
yalnızca nefes darlığının tedavisinde yer almaktadır (3).<br />
Uluslararası diğer dört <strong>KOAH</strong> derneği de komorbidite<br />
olarak ağrıya veya tedavisindeki sorunlara değinmemektedirler<br />
(10). Fiziksel ağrı ile ilişkili olan Osteoatrit<br />
(OA) gibi diğer kronik hastalıklar da kronik ağrı riski<br />
yüksek olmasına rağmen, <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda kronik<br />
ağrı için artmış risk nedenleri belirsizliğini hala korumaktadır<br />
(8).<br />
Bu araştırmada; <strong>KOAH</strong> hastaları yaş ve cinsiyet yönünden<br />
benzer diğer kronik hastalıklarla karşılaştırılarak<br />
kronik ağrı prevalansı tanımlanmaya çalışılmıştır.<br />
Bu araştırmada incelenen hipotezler; 1) <strong>KOAH</strong> hastalarında<br />
kronik ağrı prevalansının <strong>KOAH</strong> dışındaki diğer<br />
kronik hastalıklara göre daha yüksek olması, 2) <strong>KOAH</strong><br />
hastalarının kontrol grubuna göre ağrı ile ilgili ilaçları,<br />
özellikle opioidleri daha fazla kullandığı, 3) <strong>KOAH</strong> hastaları<br />
arasında kronik komorbid durumların varlığına<br />
rağmen, <strong>KOAH</strong>’taki yüksek kronik ağrı prevalansının<br />
ve ağrı tedavisinin açıklanamaması.<br />
Araştırmanın örneklemi Amerika Birleşik Devletinin<br />
güneybatısında her yıl 220.000 kişiyi kapsayan ve<br />
bölgesel yürütülen Medicare ve Medicaid ticari programlarına<br />
ek olarak, bir bakım planı yürütülen üyelerden<br />
oluşmaktadır. Uluslararası hastalık sınıflaması<br />
kodlamasına göre (ICD-9-CM); kronik bronşit (491.<br />
xx), amfizem (492.xx) veya kronik hava yolu obstrüksiyonu<br />
(496) tanısı alan <strong>KOAH</strong> olguları veya Medicare ve<br />
Medicaid için kronik durum olarak tariflenen aşağıdaki<br />
hastalıklardan en az birinin olduğu durumlar: osteo<br />
veya romatoid artrit (OA/RA), iskemik kalp hastalığı,<br />
kalp yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği, diyabet,<br />
kanser (kolorektal, endometriyum, meme, akciğer veya<br />
prostat), atriyal fibrilasyon, inme veya geçici iskemik<br />
atak, veya Alzheimer hastalığı ve ilişkili bozukluklar/<br />
24
senil demans olan hastalar araştırmaya alınırken, herhangi<br />
bir dışlama kriteri de uygulanmamıştır (11).<br />
<strong>KOAH</strong> ve karşılaştırılan gruplarındaki kişilerin zaman<br />
ve/veya sağlık kullanım türlerindeki farklılık nedeniyle<br />
karışıklığı en aza indirmek için bir sağlık olayına<br />
dayanarak eşleştirme yapılmıştır. Eşleştirme zamanında<br />
40 yaş ve üzerinde olan, en az 3 ayı eşleştirmeden<br />
önce olmak şartıyla 15 aydır sağlık desteği alan hastalar<br />
eşleştirme için seçilmiştir. <strong>KOAH</strong> hastalığı olmayan iki<br />
kişi <strong>KOAH</strong> hastalığı olan bir kişi ile eşleştirilmiştir. Olay<br />
türüne ek olarak (± 6 ay içinde hastaneden [IP] taburcu<br />
olan, polikliniğe [OP] ve acil servise [ED] başvuran kişiler)<br />
ağrıya neden olarak bilinen birçok faktör dikkate<br />
alınarak: yaş (±2 yıl), cinsiyet ve sağlık sigortası bilgilerine<br />
göre eşleştirme yapılmıştır. GOLD kriterlerine göre<br />
tanısı konan <strong>KOAH</strong> olguları arasından da rastgele 200<br />
kişi <strong>KOAH</strong> grubunu oluşturmak üzere seçilmiştir (3).<br />
Ağrı tedavisi başlanan (IP, OP, ED) veya poliklinikte<br />
ağrı tedavisi için reçete düzenlenmesi sırasında<br />
kullanılan ICD-9-CM tanı kodlarına göre hastalarda<br />
ağrı tanımlanmıştır. Ağrı ile ilgili tanımların birçoğu<br />
spesifik olması (migren, aşağı sırt ağrısı) ve birçoğunda<br />
ICD-9-CM kodları kullanılmaması nedeniyle, daha<br />
önceki rehberlerde ve çalışmalarda da kullanılan, 40<br />
yaşın üzerinde, çalışma süresince kısa veya uzun opioid<br />
reçete edilen kişilere dayanan ağrı ile ilişkili bir<br />
kod oluşturulmuştur (12-33). Tanı aşamasında ağrı<br />
beş sınıfa bölünerek incelenmiştir (nörolojik, inflamatuar,<br />
mekanik/sıkıştırıcı, kassal ve yaralanma ile ilişkili).<br />
Mekanik/sıkıştırıcı tipteki ağrı da ağrı yerine göre<br />
(boyun, sırt ve diğer) sınıflandırılmıştır. Ağrının tedavisinde<br />
kullanılan yöntemler ise 6 kategoride toplanmıştır:<br />
davranışsal (biofeedback), deneysel (düşük doz<br />
lazer tedavisi), girişimsel (injeksiyon, infüzyon gibi),<br />
ağrı tedavisi (orta şiddette sedasyon), fizyoterapi (akupunktur,<br />
fiziksel tedavi) ve uyarma (elektrik veya ses<br />
dalgaları ile uyarma) toplanmış. Polikliniklerde ağrı<br />
için düzenlenen tedaviler ise özel bir grupta incelenmiştir.<br />
Ağrı ile ilişkili tanıda kullanılan antikonvülzan<br />
ve antidepresan gibi ilaçlar, kronik ağrıdan kurtulmak<br />
için sıklıkla reçete edildiğinden, bu ilaçlar ağrı ile ilişkili<br />
bir tanı sonucu kullanılmışsa ağrı ile ilişkili tedavi<br />
olarak sınıflandırılmıştır (34).<br />
Eşleştirme yapmadan önce, araştırmaya dahil edilme<br />
kriterleri ve herhangi bir çalışmadaki kronik durumlarla<br />
ilgili kriterleri sağlayan 40 yaş ve üzerindeki popülasyonda<br />
ağrı prevalansı araştırıldıktan sonra, kadınlarda<br />
ve yaşlılarda ağrı daha artmış oranlarda gözüktüğünden<br />
yaş ve cinsiyete uygun eşleştirmeler yapılmış.<br />
Bireyler kesitsel yöntemle seçilirken, olayların takibi<br />
ile kronik ağrı tanımı yapılmıştır. Araştırmada eşleştirmeyi<br />
takiben 12 ay sonra ortaya çıkan ikinci bir olay<br />
kronik ağrının başlangıcı olarak kabul edilmiş. Kronik<br />
ağrı olayının devamlı olup olmadığına ise üç alanda<br />
(tanı, yöntem, ilaç) izlenerek karar verilmiş. Kronik ağrı<br />
için belirtilen süre içinde sonradan oluşan olaylar aynı<br />
olayın devamı olarak kabul edildi. Eğer olaylar arasında<br />
60 günlük bir süre geçmişse, kronik ağrının bittiği kabul<br />
edilerek, sonradan ortaya çıkan olay yeni bir ağrı olayı<br />
olarak değerlendirilmiş.<br />
Araştırmada <strong>KOAH</strong> grubunun <strong>KOAH</strong> olmayan<br />
gruba göre daha yaşlı olduğu saptandı (69.3’e 68.4).<br />
Her iki grup cinsiyet yönünden uyumlu olmasına<br />
rağmen, kronik hastalık grubunda cinsiyet yönünden<br />
dağılım farklılık göstermekteydi. <strong>KOAH</strong> grubunda<br />
Hispanik birey oranı az iken, kronik hastalık<br />
grubundaki “diyabet” grubunda bu oran daha fazla<br />
bulundu. <strong>KOAH</strong> grubunda <strong>KOAH</strong> olmayan gruba<br />
göre kronik durumların daha yüksek oranda görüldüğü<br />
saptandı (3.0’e 1.8 p
literatür özetleri<br />
da, <strong>KOAH</strong> grubunun daha yüksek oranda kısa etkili<br />
opioid (24.2’e 15.1, p
olarak ağrısı olan Norveçli <strong>KOAH</strong> hastalarında iskelet/<br />
kas hastalıkları ve osteoartritle birlikte daha fazla komorbid<br />
durumun olduğu görüldü. Ağrısı olan hastalar<br />
yüksek oranda daha kolay atak geçirmekte, uykuları<br />
öksürük ve/veya nefes darlığı ile bozulmakta, öksürük<br />
nedeniyle acı ve yorgunluk hissetmekteydiler (37).<br />
Çok az <strong>KOAH</strong> çalışmasında ağrı incelenmesine rağmen,<br />
SF-36 ve EuroQOL 5-D gibi bazı yaşam kalitesini<br />
ölçen çalışmalarda ağrı değerlendirilmesi yapılabilmektedir.<br />
Yaş ve beklenen FEV 1<br />
değeri uyumlu erkek ve kadın<br />
<strong>KOAH</strong> hastalarında yaşam kalitesini değerlendiren<br />
bir çalışmada, kadın hastalarda SF-36 değerinin ve SF-36<br />
ağrı değerinin istatistiksel olarak daha kötü olduğu gösterildi<br />
(38). Bu araştırmada FEV 1<br />
değeri ile ağrı arasında<br />
bir korelasyon gösterilemedi. ISOLDE çalışmasında<br />
SF-36’nın alt ölçekleri ile akciğer fonksiyonları arasında<br />
ters yönde korelasyon olmasına rağmen, vücut ağrısının<br />
azalan akciğer fonksiyonları ile korele olduğu gösterilememiştir<br />
(39). <strong>KOAH</strong> şiddetinin EuroQOL 5-D ile analiz<br />
edildiği bir çalışmada da ağrı değeri ile FEV 1<br />
arasında<br />
ilişki olduğu gösterilememiştir (40).<br />
Sonuç olarak, bu araştırmada <strong>KOAH</strong> hastalarında<br />
demografik özellikler ve komorbid durumlarla açıklanamayan<br />
yüksek oranda kronik ağrı ve opioid kullanımı<br />
olduğu gösterildi. <strong>KOAH</strong> yönetimi ile ilgili bu alan<br />
daha fazla sayıda araştırmanın yapılmasına layık olduğu<br />
gibi, tedavinin geliştirilmesi için de bir fırsat sunmaktadır.<br />
<strong>KOAH</strong> hastaları kaybettikleri akciğer fonksiyonlarını<br />
tamamen düzeltemezler. Fakat bu araştırma<br />
ağrı ve ağrı şikâyetleri için bir çok şeyin yapılabileceğini<br />
önermektedir.<br />
KAYNAKLAR<br />
1. NHLBI. Morbidity & mortality: 2009 chart book on cardiovascular,<br />
lung, and blood diseases [Internet]. Bethesda,<br />
MD: National Heart, Lung, and Blood Institute;<br />
2009 [accessed 2011 Oct 17]. Available from: http://<br />
www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/2009_ ChartBook.<br />
pdf.<br />
2. Brault M. Americans with disabilities: 2005. In: current<br />
population reports [Internet]. Washington, DC:<br />
United States Census Bureau;2008 Dec. [accessed<br />
2012 Mar 31]. Available from: https://www. census.<br />
gov/prod/2008pubs/p70–117.pdf.<br />
3. GOLD. Global strategy for the diagnosis, management,<br />
and prevention of copd, global initiative for<br />
chronic obstructive lung disease (GOLD) [Internet].<br />
[updated 2011; accessed 2012 May 8]. Available<br />
from:www.goldcopd.org.<br />
4. Blinderman CD, Homel P, Billings JA, Tennstedt S,<br />
Portenoy RK. Symptom distress and quality of life in<br />
patients with advanced chronic obstructive pulmonary<br />
disease. J Pain Symptom Manage 2009;38:115–<br />
123.<br />
5. Paladini L, Hodder R, Cecchini I, Bellia V, Incalzi RA.<br />
The MRC dyspnoea scale by telephone interview to<br />
monitor health status in elderly COPD patients. Respir<br />
Med 2010;104:1027–1034.<br />
6. Kil SY, Oh WO, Koo BJ, Suk MH. Relationship between<br />
depression and health-related quality of life in older<br />
Korean patients with chronic obstructive pulmonary<br />
disease. J Clin Nurs 2010;19:1307–1314.<br />
7. Bentsen SB, Rustøen T, Miaskowski C. Prevalence<br />
and characteristics of pain in patients with chronic<br />
obstructive pulmonary disease compared to the<br />
Norwegian general population. J Pain 2011;12:539–<br />
545.<br />
8. Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, Petersen HV, Picchi<br />
MA, Coultas DB. Health care utilization in chronic<br />
obstructive pulmonary disease. A case-control study<br />
in a health maintenance organization. Arch Intern<br />
Med 2000;160:2653–2658.<br />
9. Mapel DW, Dutro MP, Marton JP, Woodruff K, Make<br />
B. Identifying and characterizing COPD patients in<br />
US managed care. A retrospective, cross-sectional<br />
analysis of administrative claims data. BMC Health<br />
Serv Res 2011;11:43.<br />
10. ATS/ERS. Standards for the diagnosis and management<br />
of patients with COPD [Internet]. Version 1.2.<br />
[updated 2005 Sept 8; accessed 2012 May 8]. Available<br />
from: http://www.thoracic.org/go/copd.<br />
11. Chronic Conditions Data Warehouse. Centers for Medicare<br />
and Medicaid (CMS) Chronic Condition Data<br />
Warehouse (CCW) condition categories [Internet].<br />
[accessed 2011 Oct 5]. Available from: http://www.<br />
ccwdata.org/cs/groups/public/documents/ document/ccw_conditioncategories.pdf.<br />
12. Davis J, Robinson R. Le, Xie. Incidence and impact of<br />
pain conditions and comorbid illnesses. J Pain Res<br />
2011;4:331–345.<br />
13. ICSI.org. Health care guideline: Assessment and management<br />
of chronic pain. Fourth edition [Internet].<br />
Bloomington, MN: Institute for Clinical Systems Improvement.<br />
[accessed 2011 Nov 10]. Available from:<br />
www.icsi.org.<br />
14. Dagenais S, Caro J, Haldeman S. A systematic review<br />
of low back pain cost of illness studies in the United<br />
States and internationally. Spine J 2008;8:8–20.<br />
15. Deyo RA, Cherkin D, Conrad D, Volinn E. Cost, controversy,<br />
crisis: low back pain and the health of the public.<br />
Annu Rev Public Health 1991;12:141–156.<br />
16. Edlund MJ, Steffick D, Hudson T, Harris KM, Sullivan<br />
M. Risk factors for clinically recognized opioid abuse<br />
and dependence among veterans using opioids for<br />
chronic non-cancer pain. Pain 2007;129:355–362.<br />
17. Hagen KB, Holte HH, Tambs K, Bjerkedal T. Socioeconomic<br />
factors and disability retirement from back<br />
pain: a 1983-1993 population based prospective study<br />
in Norway. Spine 2000;25:2480–2487.<br />
18. Vogt MT, Kwoh CK, Cope DK, Osial TA, Culyba M, Starz<br />
TW. Analgesic usage for low back pain: impact on health<br />
care costs and service use. Spine 2005;30:1075–<br />
1081.<br />
27
literatür özetleri<br />
19. Luo X, Pietrobon R, Sun SX, Liu GG, Hey L. Estimates<br />
and patterns of direct health care expenditures<br />
among individuals with back pain in the United States.<br />
Spine 2004;29:79–86.<br />
20. Berner T, Thomson H, Hartry A, Puenpatom RA,<br />
Ben-Joseph R, Szeinbach SL. A comparison of daily<br />
average consumption of oxycodone controlled release<br />
(oxycontin CR) and oxymorphone extended release<br />
(opana ER) in patients with low back pain. P T<br />
2011;36:139–144.<br />
21. Sullivan MD, Edlund MJ, Fan MY, Devries A, Brennan<br />
Braden J, Martin BC. Trends in use of opioids for<br />
non-cancer pain conditions 2000-2005 in commercial<br />
and Medicaid insurance plans: the TROUP study. Pain<br />
2008;138:440–449.<br />
22. Boling MC, Padua DA, Marshall SW, Guskiewicz K,<br />
Pyne S, Beutler A. A prospective investigation of biomechanical<br />
risk factors for patellofemoral pain syndrome:<br />
the Joint Undertaking to Monitor and Prevent<br />
ACL Injury (JUMP-ACL) cohort. Am J Sports Med<br />
2009;37:2108–2116.<br />
23. Braden JB, Sullivan MD, Ray GT, Saunders K, Merrill<br />
J, Silverberg MJ, et al. Trends in long-term opioid therapy<br />
for noncancer pain among persons with a history<br />
of depression. Gen Hosp Psychiatry 2009;31:564–570.<br />
24. Clemens JQ, Meenan RT, O’Keeffe-Rosetti MC, Gao<br />
SY, Brown SO, Calhoun EA. Prevalence of prostatitis-like<br />
symptoms in a managed care population. J<br />
Urol 2006;176:593–596, discussion 596.<br />
25. Clemens JQ, Meenan RT, Rosetti MC, Gao SY, Calhoun<br />
EA. Prevalence and incidence of interstitial cystitis in<br />
a managed care population. J Urol 2005;173:98–102,<br />
discussion 102.<br />
26. Dominick KL, Ahern FM, Gold CH, Heller DA. Gender<br />
differences in NSAID use among older adults with osteoarthritis.<br />
Ann Pharmacother 2003;37:1566–1571.<br />
27. Gore M, Tai KS, Sadosky A, Leslie D, Stacey BR. Clinical<br />
comorbidities, treatment patterns, and direct<br />
medical costs of patients with osteoarthritis in usual<br />
care: a retrospective claims database analysis. J Media<br />
Econ 2011;14:497–507.<br />
28. Hermos JA, Young MM, Gagnon DR, Fiore LD. Characterizations<br />
of long-term oxycodone/acetaminophen<br />
prescriptions in veteran patients. Arch Intern Med<br />
2004;164:2361–2366.<br />
29. Khanna R, Smith MJ. Utilization and costs of medical<br />
services and prescription medications for rheumatoid<br />
arthritis among recipients covered by a state Medicaid<br />
program: a retrospective, crosssectional,descriptive,<br />
database analysis. Clin Ther 2007;29:2456–2467.<br />
30. Morasco BJ, Dobscha SK. Prescription medication<br />
misuse and substance use disorder in VA primary<br />
care patients with chronic pain. Gen Hosp Psychiatry<br />
2008;30:93–99.<br />
31. Weir PT, Harlan GA, Nkoy FL, Jones SS, Hegmann<br />
KT, Gren LH, et al. The incidence of fibromyalgia and<br />
its associated comorbidities: a population-based<br />
retrospective cohort study based on International<br />
Classification of Diseases, 9th Revision codes. J Clin<br />
Rheumatol 2006;12:124–128.<br />
32. Berger A, Dukes EM, Oster G. Clinical characteristics<br />
and economic costs of patients with painful neuropathic<br />
disorders. J Pain 2004;5:143–149.<br />
33. Solomon DH, Avorn J, Wang PS, Vaillant G, Cabral D,<br />
Mogun H, et al. Prescription opioid use among older<br />
adults with arthritis or low back pain. Arthritis Rheum<br />
2006;55:35–41.<br />
34. Ryder S-A, Stannard CF. Treatment of chronic pain:<br />
antidepressant, antiepileptic and antiarrhythmic<br />
drugs. Continuing Educ Anaesthesia Crit Care Pain<br />
2005;5:18–21.<br />
35. Lohne V, Heer HCD, Andersen M, Miaskowski C, Kongerud<br />
J, Rustøen T. Qualitative study of pain of patients<br />
with chronic obstructive pulmonary disease.<br />
Heart Lung 2010;39:226–234.<br />
36. Guest JF, Varney SJ, Diggle J. Impact of the British<br />
Thoracic Society chronic obstructive pulmonary disease<br />
guidelines on patients’ health status, healthcare<br />
resource use and health-related quality of life. Prim<br />
Care Respir J 2005;14:242–251.<br />
37. Bentsen SB, Rustøen T, Miaskowski C. Differences<br />
in subjective and objective respiratory parameters in<br />
patients with chronic obstructive pulmonary disease<br />
with and without pain. Int J Chron Obstruct Pulmon<br />
Dis 2012;7:137–143.<br />
38. Katsura H, Yamada K, Wakabayashi R, Kida K. Gender-associated<br />
differences in dyspnoea and health-related<br />
quality of life in patients with chronic<br />
obstructive pulmonary disease. Respirology<br />
2007;12:427–432.<br />
39. Spencer S, Calverley PM, Sherwood Burge P, Jones<br />
PW; ISOLDE Study Group. Inhaled Steroids in Obstructive<br />
Lung Disease. Health status deterioration in<br />
patients with chronic obstructive pulmonary disease.<br />
Am J Respir Crit Care Med 2001;163:122–128.<br />
40. Rutten-van Molken MP, Oostenbrink JB, Tashkin DP,<br />
Burkhart D, Monz BU. Does quality of life of COPD<br />
patients as measured by the generic EuroQol five-dimension<br />
questionnaire differentiate between COPD<br />
severity stages? Chest 2006;130:1117–1128.<br />
28
<strong>KOAH</strong> BÜLTENİ<br />
www.solunum.org.tr
Change language