Hipnotik Olarak Kullan ılan Benzodiazepinlerin GünlükOrtalama Dozian:NitrazepamFlurazepamTemazepamTriazolamFlu ni trazepam5-10 mg.'15-30 mg.30 mg.0.25-0.5 mg.1-2 mg.Benzodiazepin türevi hipnotiklerin barbittiratlara göre ba ş-l ıca şu iistiinliiklere vard ır:1- Tedavi indeksler' daha yüksektir. Barbitüratlann hipnotikdozunun 8-10 kat ı alan bir ki şi giri şim yap ılmadığı takdirdeöldü ğü halde nitrazepamm hipnotik dozun 40 kat ı bilenormal ki şiyi komaya sokmayabilir. A şırı dozda benzodiazepindenölüm oran ı barbitürattan olana göre oldukça dü şiiktürve genellikle benzodiazepin ile birlikte alkol al ınmas ına ba ğ -l ıd ır.2- Benzodiazepinler karaci ğer mikrozomal enzimlerini belirginderecede indtiklemezler, di ğer ilaçlarla ve endojen maddelerle(hidrokortizon gibi) farmakokinetik nitelikte etkile ş-me göstermezler. Bu nedenle onlar ın etkinliklerini azaltmazlar.3- Benzodiazepinler mutad hipnotik dozlarda kullan ıld ı k-lar ı zaman REM dönemini barbituratlar kadar fazla orandak ısaltmazlar. Bu nedenle benzodiazepinlerin bir süre kullan ı -l ıp kesilmesi sonucu olu şan rebound uykusuzluk nisbeten hafiftir,fakat gene de sorun olu şturur.9- Ç İZGİL İ KAS GEV Ş ETİCİSİ OLARAK:özellikle diazepam beyin ve omurilik hastal ıklar ında ortayaç ıkan kas spastisitelerinin tedavisi amac ıyla en çok kullanılan kas gev şetici ilaçtır.Omurillkteki ara-nöronlardan çok, onlar ı kontrol edensupraspinal retiktiler nöronlar ı etkilemek suretiyle kaslardakihipertoniyi azaltt ı klan ileri sii ıiilnıti ştür.10- PSIKOZ:Benzodiazepinlerin <strong>psikoz</strong> olgulannda hastal ığın do ğalö ğesi olarak veya d ış etmenlerin uyand ırmas ı ile ortaya ç ı-kan anksietede tutarl ı bir etki gösterdi ği saptanm ış değildir.Dü şünce bozuklu ğu hezeyanlar, varsan ılar gibi psikotik belirtilereetkisi de tutarl ı ve devaml ı olmakla birlikte, varsan ılanen ileri derecede, dü şünce bozuklukları ve hezeyanlan dahaaz olmak üzere olumlu bir şekil de etkiledi ği görülmektedir.Benzodiazepinlerin antipsikotik olarak kullan ılmas ın ı hakl ıç ıkaracak kuramsal yorumlamalar bir tarafa, benzodiazepinlerDA faaliyetini dolay ı olarak azaltmakla birlikte, mutadantipsikotik ilaçlar ın an tidopaminerjik özelliklerini ta şımazlar.özetle yap ılan bunca ara ş tırmada pek fazla olmayan say ı -da birtak ım olgular ın benzodiazepinlerin uygularnm ındanfaydalanm ış olmas ı karşısında bu ara şt ırmalar ı n derinlemesinedevam etmesi gerekti ğ i, şizofrenik bozukluklar grubu olduğu, diazepam'a cevap veren olgular ın temelinde de ğ i şik birbiyopatoloji yattığı söylenebilir.11- AKATİZ İ :Nöroleptik tedavisi s ıras ında aşırı hareketlilik, yerinde duramamak,oturdu ğu zaman bile bacaklar ı devaml ı oynatmave gövdesini sallama şeklinde ortaya ç ıkan ekstrapirmidal yanetkidir. Tedavisinde mümktinse nörolepti ğin dozu azalt ı l ır vebenzodiazepin türevi verilir.pecyaDIĞER ILAÇLARLA ETKILE Ş IMI:Benzodiazepinlerin, özellikle alkol, antihistaminikler, antipsikotikler,antidepresanlarla etkile şimi önemlidir. Ki şininuykuya veya sakinle şme haline girmesine, hatta amaçs ız intihargiri şimlerine yol açabilmektedir.Benzodiazepinlerin, dü şük dozlarda alkol al ınmas ındansonra psikomotor de ğişiklikleri belirgin şekilde potansiyalizeetti ği gösterilmi ştir. Merkezi depresan ilaçlar ın etkisini arttırd ığı dü şünülmektedir. Çay, kahve ve i ştah kesici baz ı ilaçlarınal ınmas ı etkilerini azaltmaktad ır.Sigara içenlerde yan etkilerin, sigara içmeyenlere oranladaha az görülmesi, nikotin ile benzodiazepinler aras ı etkileş imin ara ş tırılması gere ğini ortaya koymaktad ır. Nöromüskülerbloke edici Galamin in etkisini artt ınrlar. Histamin reseptöragonisti olan cimetidine (tagamet) ile kullan ılması halindedealkilasyon ve oksidasyon bozularak at ıl ım gecikir ve plazmaseviyesi %40-50 yükselir. özellikle klordiazepoksid L-Dopave madopar'a karşı fizyolojik bir etki göstererek, antiparkinsonieni ıaç ıann etkisini azalt ır ya da tümüyle ortadan kaldı nrlar.Cumarin'in antikoagtilan etkisini artt ırdığı, phenytoininplazma düzeyini yükseltti ği literatürde belirtilmi şse de bubulgular ba ş ka ara ştırmalarla desteklenme ş de ğildir.YAN ETKILERI VE KOMPL İKASYONLAR1- Artı k etki: Uzun etki süreli hipnotik benzodiazepinlerigece tek doz halinde alan hastalarda ertesi sabah uyand ı klarındasaatlerce devam eden sedasyon ve uyu şukluk hali kal ır.Bu durum ki şinin belleğint ve günlük i şindeki performansm ıazalt ı r.Art ık etki ve buna ba ğl ı ertesi günkü psikomotor performansbozuklu ğunun nitrazepam ın tek dozundan sonra bile vegeç vakalarda da olu şabileceği bildirilmi ştir.A şır ı bir uykulu sakinle şme hali en s ı k görülen yan etkidir.Dikkat, muhakeme, z ıhinden hesap yapma, gibi entellektüelyeteneklerde ve psikomotor aktivitede yava şlama, kendindengeçme, ba ş ağrıs ı, hipotansiyon, öfori ve kendine gere ğindenfazla giivenme duygusu olu şturabilirler. Bu ilaçlar ı özellikleyüksek dozda alan kimselerin motorlu ta şıt ve tehlike yaratabilendi ğer makineleri kullanmamalan önerilir. Yap ılan birara ş t ırmada günde 10-100 mg. Klordiazepoksid alan taksişoförleri 90 gün süre ile izlenmi ş ve bu süre içinde ortalamakaza oran ının'10 kat artt ığı saptanm ış tır.2- Rebound uykusuzluk: Bir süre kulland ı ktan sonra ilac ınkesilmesi sonucu ortaya ç ıkan ve hafif bir yoksunluk sendromuolarak kabul edilebilen bir durumdur. Rebound fenomenineba ğl ı olarak, ilaç almaya ba şlamadan önceki kadar,hatta ondan da beter, uykusuzluk belirmesi ve uykunun niteliğinin kötüleşmesi, orta ve k ısa etki süreli hipnotik benzodiazepinlerikullananlarda ilac ı bir hafta gibi nisbeten k ısa bir sürekullananlarda bile olur. Flurazepam ve diazepam gibi uzunetkili ilaçlar ile bu durum görülmez. Rebound uykusuzlukhastay ı rahats ız etmesi nedeniyle oldu ğu kadar devaml ı ilaçkullan ılmas ı n ı te şvik ve böylece ba ğıml ıl ık olu şmas ına yolaçmas ı nedeniyle de sorun olu ş turur.3- Beklenmeyen sald ırganl ık hecmeleri (paradoksik eksitasyon):Benzodiazepin tedavisi s ıras ında görülen bir yan etkide saldırganl ık, dü şmanl ı k hecmelerinin görtilmiisidir. Bu hecmeleraynen alkol etkisi alt ında oldu ğu gibi bir ki şilik özelliğininbask ı alt ından kurtulup serbest hale geçmi ş ş ekli olarakdü şünülebilir.4- Depresyon görülmesi: Benzodiazepinlerin farmakolojikolarak depresyon olu şturucu bir özellikleri yoktur. Bu ancakanksietenin tedavi sonucu ortadan kalkmas ı ile görünür halegelmesi olabilir.5- Teratojenik etki: Gebeli ğin ilk 3 ay ında diazepam, klordiazepoksidveya okzazeparn kullanan kad ı nlardan do ğan be-53
BENZODIAZEPiNLERIN KLINIKTE KULLANIMI(Diazepam örne ği)BozuklukGündüz Doz mg.Tavsiye edilen süreKullan ımStress'e kar şı tepkiUykusuzluk5-10 1-3 gün5-10 EsnekHasta taraf ından gere ğindekullan ılabilecek şekilde 2 haftayakadar ç ıkabilir.Anksiete Bozukluklar ıAgorafobi ve sosyal fohilerHipokondriyak durumlarNöromiisküler bozukluklarEpilepsiMadde ve alkol yoksunlu ğu 5-40beklerde yar ık dudak ve yar ı k damak olu ş tu ğu göriilmü ştür.Bunun ilaç la ili ş kisi kesin olarak kanttlanarnam i ş tir. Ancak deneyhayvanlar ında benzodiazepinlerin insandaki dozlar ın 50-100 katı dozlarda kaburga anomalisi yapt ığı göriihnii ştür.Bu nedenlegebeli ğin ilk 3 ay ında benzodiazepin al ınmas ı tavsiyeedilmez. Do ğumdan önceki 15 saat içinde 30 mg. veya dahafazla IV. diazepam verilmesi yeni do ğanda depresyon, apneve hipotermi olu şturabilir, meme emmeyi inhibe edebilir.Benzadiazepinler süte geçerler. Günde 10 mg. ' ı n üstünde diazepamalan annelerin emzirdi ği bebeklerde depresyon belirtileriolu şabilir.6- Ba ğıml ıl ık sorunu: 1978 öncesi literatür incelendi ğindeözellikle diazem ve librium'un mutad dozlann ın çok üstündekidozlarda (60-100 mg/gün) ve belirli bir süre al ınmas ı ileba ğıml ıl ık olu ş tuğu görülmektedir. Pek ço ğunun alkol ve diğermaddelere de ba ğıml ı oldu ğu saptanm ış t ır. Benzodiazepinlerinuyku verici etkisine karşı direnç çabuk geli ş ti ğ i haldaanksiete giderici etkisine kar şı çok yava ş ve az geli şir.1983'te Rickels ve arkada şlarının yapt ığı bir ara ş t ırmayagöre 22 haftal ık (5 ay) bir sürede günde a ğızdan 15-40 mg.'diazem verilen hastalarda an ksiolitik etkisine kar şı direnç gelişMedi ğ i bulunmu ş tur. 8 ay diazem alanlar ın %5'inde, 8 aydanfazla diazem verilenlerde 91,43 oran ında ba ğıml ıl ık olu ş-muş tur.Yine 1981'de Rickels ve arkada şlar ın ın yaptığı bir ara ş-tırmaya göre ABD, Ingiltere ve Bat ı Almanya'da benzodiazepinbağıml ıl ığı insidensi 5.6-10.7 milyon hasta/ay olarak bulunmuştur.Benzodiazepinlerin uzun y ıllardan beri geli şi güzel denebilecekbir şekilde kullan ıltnala ıına kar şın, literatürde bildirilenbağıml ıl ık vakaların ın azl ığı ve yoksunluk sendromu tabloların ın pek şiddetli olmamas ı bir çeli ş ki gibi görülmekte isede şu noktalara dikkati çekmek gerekmektedir.Yoksunluk belirtileri ilac ı bırakt ıktan genellikle 3-4 günsonra ortaya ç ı kar. Bu belirtiler mevc -U psikiyatrik bozuklukişaretleriyle kan ş tınldığı için birey ya yeniden ilac ı almaktaveya ba şka bir sakinle ş tirici ya da alkol kullanmaktad ı r. özel-54'5-20 Esnek2-20 Esnek7 günDi ğer psikiyatrik bozukluklardakiikincil anksietede benzer şekilde.Sosyal ortamlara ç ıkmadanönce kullan ıl ır.5-15 Esnek Yaln ızca anksiete bozuklu ğudurumlar ında kullan ıl ır.5-30 Hastal ığın süresi boyunca Ba ğıml ıl ık haliolu şabilir.10-30 De ği ş ken nöbetlere göre K ı sa dönemlerdeözellikle statusepileptikusda yararl ılikle diazem gibi 30 saatten fazla etki süresi olanlar ın yokluklanndailaç vücuttan yava ş yava ş at ıldığı için klinik tablofazla şiddetli olmamaktad ır. Esasen hiçbir tedavi yap ılmasahafta içinde yoksunluk belirtileri kayboldu ğundan bir dereyekadar maskelenebilmektedir.Oxazepam (serepax), lorazepam (ativan) da ise ilaç plazmadan6-24 saat içinde kayboldu ğundan yoksunluk sendromuşiddetli görülmektedir.özellikle diazepam yoksunluk sendromunda:Tremor, anksiete, uyku bozuklu ğu, huzursuzluk, bol terleme,i ştahsızl ık, bulant ı , kusma, alg ılama bozuklu ğu, yükseksese, gürültüye , fazla ışığa dayan ı ksızl ık, depersonalizasyongibi belirtiler ilaç kesildikten 3-7 gün sonra en üst dereceyeç ıkar. 2-4 haftada diizelir. Yoksunluk sendromunun tedavisindeözellikle çok uzun süre benzodiazepin alanlarda doz 2hafta içinde giderek azalt ıl ır. ilaç birden kesilmemelidir.Oksazepam' ı n (serepax) k ısa yar ı ömrü nedeniyle normaldozlarda birikim ol ınamakta birkaç gün içinde sabit düzeyeeri şmektedir. Uzun etkili benzodiazepinlere göre, ba ğıml ıl ıkyapma olas ıl ığı daha s ı kt ır ve ola ğ an dozda birden kesildi ğindeyoksunluk belirtileri olabilir.pecya7- Intoksikasyon: Benzodiazepinlerle zehirlenme vakalar ıçok olmakla birlikte ölüm yaln ızca alkol veya MMS ya da solunumi şlevini bastıran ilaçlarla birlikte al ınmas ı halinde görülmektedir.Literatürde 300-400 mg. gibi bir kezlik tedavi dozunun 30-40 kat ı miktarda diazepam ı intihar amac ıyla alan kimselerdekoma geli şmedi ği, sadece uyu klama ve ataksi hali oldu ğu vebu belirtilerin 8 saat içinde kayboldu ğu bildirilmi ş tir. Yine 2gramdan fazla klordiazepoksid alan insanlarda ataksi, dizartri,bazen uyku ve koma meydana geldi ği kay ıtl ıd ır. Uyku halindekiki şi kolayca uyand ınlabilir, verilen yiyecek ve içeceklerial ıp yutabilir.8- Di ğer yan etkiler: Karaci ğer, böbrek, üzerine toksik biretkisi görülmemi ştir. Kemik ili ği depresyonu yapabilirlir.Diazepam baz ı hastalarda i ş tah artt ırır ve kilo ald ırabilir. Klor-