Kronik Hepatit

WHO Pharmaceutical Country Profiles - Glossary of TermsCONFLICT OF INTERESTA conflict of interest is a situation in which a public official's decisions are influenced by theofficial's personal interests.[At: http://wordnet.princeton.edu/]The common meaning of conflict of interest is a conflict between an individuals’ private orpersonal interest and his or her duty. However, conflict of interest may also refer to a situationwhere an individual has several duties which conflict without involvement of any private orpersonal interest. Mitigating conflict of interest means eliminating a conclusive or a reasonablepresumption of bias in decision-making processes.[In PAHO Governance Manual]CONTROLLED MEDICINESNarcotic medicines and psychotropic substances regulated by provisions of national medicineslaws.[In: WHO Medicines Regulatory Package. A Collection of Tools for Medicines RegulatoryAuthorities - Regulatory Support Series No. 014 at:http://infocollections.org/medregpack/interface/files/glossary.pdf]CONVENTION ON PSYCHOTROPIC SUBSTANCES, 1971This international treaty establishes an international control system for psychotropic substances. Itresponded to the diversification and expansion of the spectrum of drugs of abuse and introducedcontrols over a number of synthetic drugs according to their abuse potential on the one hand andtheir therapeutic value on the other.[At: http://www.incb.org/incb/convention_1971.html]CONVENTION AGAINST THE ILLICIT TRAFFIC IN NARCOTIC DRUGS ANDPSYCHOTROPIC SUBSTANCES, 1988This international treaty provides comprehensive measures against drug trafficking, includingprovisions against money laundering and the diversion of precursor chemicals. It provides forinternational cooperation through, for example, extradition of drug traffickers, controlleddeliveries and transfer of proceedings.[At: http://www.incb.org/incb/convention_1988.html]CONSUMPTION OF OPIOIDSThe amounts of opioid/analgesics distributed legally in a country for medical purposes to thoseinstitutions and programs that are licensed to dispense to patients, such as hospitals, nursinghomes, pharmacies, hospices and palliative care programs. In international drug controlterminology, consumption does not refer to the amounts dispensed to or used by patients, butrather amounts distributed to the retail level.[At: http://www.painpolicy.wisc.edu/glossary.htm]5

Histolojik ,klinik ve serolojik faktörler beraberdeğerlendirilmelidir. Kronik hepatit düşünülen hastada :· Etyoloji· Hastalığın aktivitesi· Hastalığın Stage‟iKronik Hepatitler· İlave Faktörler(Diğer virutik enf.,viral mutantlar,süperenfeksiyon, immuno supresyon olupolmadığı(kongenital,ilaca bağlı,HİV enf.) Hastanın yaşamstili muhakkak değerlendirilmelidir. Hastalardeğerlendirilirken biliyer hastalıklar hariç bırakılır.

Asemptomatik taşıyıcıMinimal kronik hepatit(1-3)Hafif kronik hepatit(4-8)Orta kronik hepatit(9-12)Şiddetli kronik hepatit , Sirozlu/ Sirozsuz. (13-18)

(Stage)Score Knodell Scheuer0 Fibrozis yok Fibrozis yok1 Hafif fibrozis Genişlemiş fibröz traktus2 Orta derece fibroz Ana yapı bozulmadanperiportal-portoportal septa3 Ciddi fibrozis Temel yapıyı bozan fibrozissiroz yok4 Siroz Muhtemel veya kesin sirozBiliyer hastalıklarda daha farklıdır.

(Stage)I Portal inflamasyon +ducdal lezyonlarII Periportal ductular reaksiyon,inflamasyon ve fibrozisIII Septalar teşekkülüIV Fibröz septa,nodüler regenerasyon ile karekterizeSirotik evre

SEMPTOMLARAnamnez:• Son şikayetlerin başlangıç tarihi• Sistemlerin sorgulanması• Geçmiş hastalıkların öyküsü• Ailevi öykü• İlaç öyküsü ve allerjiler• Psiko-sosyal durum• Risk faktörleri

Semptomlar-Halsizlik-Çabuk yorulma-Yorgunluk (Teşhisten aylarca önce bulunabilir)-Anoreksi (özellikle alkolik hepatit de hastalığın derecesiyleyakın ilişkilidir Yağ ve kas doku kaybı malnütrisyonda etkilidir.)-Tat ve koklama bozuklukları- Bulantı-kusma-Kilo kaybı-alma: akut hepatit-malignite hiperkatabolizma-Abdominal Distansiyon ve ağrı :Hepatobiliyer hastalıklarda sık bulgudur. Genelde assit iştiraketmektedir.Sıvı alınmasıyla belirgin rahatlama olur.

SemptomlarSağ hipokondriumda ağrı : Karaciğerde büyüme,inflamatörveya malign olayların kapsüle yayılması,safra kesesi hastalıkları solunumla artar veya sağ omuza vuran ağrılardadiyafragma etkilenmesi mevcuttur. Karaciğer absesiolabilir. Kolonik gaz distansiyonuda bu olayı provakeedebilir.Akut sağ hipokondrium ağrılarında:Akut pankreatitHepatik neoplasmHepatik abseAkut biliyer obstrüksiyon akla getirilmelidir.

SemptomlarSarılık : Sarılık ve koyu idrar tipiktir. Koyu portakal vesarı renkte idrar bilirubiniden ziyade dehidratasyon aklagetirilmelidir.Koyu kahverengi idrar bilirübin esterlerindendolayı olabilir .genelde sarılıktan önce gözlenir.Barsak Fonksiyon değişiklikleri: diare olabilir. İntra luminalsafra tuzlarının konsantrasyon düşüklüğüne bağlı yağatılımın artması,gaita renginde açılmaÖdem ve karın şişkinliği:Karaciğer,dalak büyüklüğü,assit vegaz distansiyonuDispne : Karında herni olması ve diyafragmaOligüri ve noktüri:Gece sıvıların dolaşıma katılması,reninanjiotensin,ADH ve ANP geçici diürezi etkileyenhormonlardır.

Semptomlar· Kaşıntı : Özellikle kolestatik hastalıklardabelirgin· Kanama ve ekimozlar· Ateş· Ensefalopati ile ilgili semptomlar· İmpotans ve seksüel disfonksiyon· Kas krampları

Child Pugh SkorlamaPuan1 2 3Ensefalopati-grade- 0 1-2 3-4Asit 0 Hafif OrtaBilirubin –mg/dl 1-2 2-3 > 3Albümin g/l > 35 28-35 6Bilirubin(PBS) 1-4 4-10 >10A evresi : 5-6 puan B evresi : 7-9 C evresi : 10-15

Otoimmun Hepatit• Sebebi bilinmiyor.• Otoimmun reaksiyonlar sonucu kronik olarak(nadirenakut) karaciğerde özellikle periportal piece mealnekrozisi ve portal zone infiltrasyonu ile karakterizebir hastalıktır.• Otoimmun hastalıklar ekstra-hepatik organ tutulumudasıklıkla iştirak eder.• Genelde genç bayanlarda sıktır• Hipergama globulinemi ile karekterizedir.• Kanda değişik oranda otoimmun antikorları tespitedilir.

Otoimmun Hepatit• Etyoloji• MHC sisteminde immunolojik anormallik• Supressor genlerde defekte bağlı clonal delesyon• Vucutun bazı moleküllerine antijen özellikgöstermesi– Toksinler,bakteriler,hepatit virusları tetikmekanizmasında rol oynayabilir.• Patogenez• HLA DR4(japon ve avrupada sık daha ileri yaş vetedaviye daha iyi cevap vermektedir)• HLA DR 3(genç ve tedaviye refrakter grubuoluşturmaktadır)

Otoimmun Hepatit• Hücresel immun reaksiyonlar• cP450 II D6 karşı ,mitokondrial pyruvate dehydrogenase veasialoglycoprotein reseptör proteinlerine karşı T lenfositreaksiyonu• Supresor T lenfosit defekti hepatosit yüzeyi üzerineimmunolojik etkiyi artırmaktadır.• Otoantikorlar• Nükleer• Sitoplazmik• Memranlara karşı gelişirler.– Titrasyonlarıyla hastalık şiddeti arasında ilişki yok– Hastalığın tanınmasında ve tiplendirilmesindeönemlidir.

Otoimmun Hepatit• Otoantikorlar– ANA (anti nüklear antikor)• Nükleoprotein DNA hisyone ve cycline A „ ya karşıdır.• Fluoresanda speckled veya homojen patern gösterir• Karaciğer veya hastalıklarına spesifik değildir– SMA ( anti düz kas antikoru)• Anti-actin özellikli.• Genelde IgG tipi ve yüksek titrasyon gösterir.– LKM 1 (Liver-kidney microsome antikoru)• LKM2 .tienilic aside bağlı oluşabilir• LKM3 Hep.D ve Hydralazine ve carbamazepine bağlıhepatitilerde rastlanır.

Otoimmun Hepatit• Otoantikorlar– LP/SLA(soluble liver and pancreas)• Sitokeratinlere karşı– LC (liver spesifik antikor) LC1-2• LKM1 ile sıklıkta birlikte-Hepatit C de bu antikorunbulunmaması nedeniyle ayrımda önemli bir antikordur.Genelde genç hastalarda bulunmaktadır.– LMA (liver mebran antikor).ASGPR.– Asialoglycoprotein receptor

Otoimmun Hepatit-KlasifikasyonOtoimmunhepatitANA SMA LKM1 SLA/LP ASGPR AMA pANCA HCV Anti-GOR1 a ++ + - - + - + + +1 b + ++ - - + - + + +2 a - - ++ - + - - - -2 b - - ++ - + - - + +3 + ++ - ++ + + - - -

Otoimmun Hepatit-KlasifikasyonANA SMA LKM1 SLA/LP ASGPR AMA pANCA HCV Anti-GORPBS +/- - - - +/- ++ +/- - -PSC +/- - - - - - ++ - -

Otoimmun Hepatit- Tip 1• En sık gruptur.(% 70-80)• Genç kadınlarda sıktır• ANA -%40-70, ASMA -% 70-100, > 1/80• ASGPR % 70-80 olguda bulunur.• Tip 1 a– ANA +, ASMA +/-,– Vakaların % 25-30 civarında– Genç bayanlarda HLA DR3 sık. Kadınlarda daha sık• Tip 1 b– İleri yaşta erkeklerde daha sık– ASMA + vakalar

Otoimmun Hepatit- Tip 2• % 5-10 vakada• LKM1 + >1/80• Anti-troid ve anti-parietal hc antikoru var• Vakaların %50 si çocukluk ve adolesan dönemi veekstrahepatik bulgu sık• IgA artışı var• Tedaviye daha az cevap verir• %80 vakada siroz gelişir.• Tip 2 b de HCV + tir.yaşlı erkekler.HCV RNA +

Otoimmun Hepatit- Tip 3• % 5-10 vakada görülür• LP/SLA pozitifliği ile karakterizedir.• %25 vakada antikor vardır• Bazen düşük titrede SMA,ANA ve ASGPR tayinedilebilir.• Kadınlar daha sık etkilenir• Gama globulinde belirgin artış vardır• %11 vakada HCV antikorları bulunmuştur• Klinik progres hızlı fakat immunu supressiftedaviye cevap iyidir.

Otoimmun Hepatit• Overlap sendromlar– Primer biliyer kolanjit– PSC• Otoimmun hepatit + PBC• Histolojik olarak OİH ve PBC özelliği taşır.• pANCA + ....% 13-16 vaka– Otoimmun poliendokrin sendrom– Alkol ilişkili KC hastalığı• %80 vakada anti-histon 2 B antikoru var.• LMA ve LSP pozitifliği var.

Otoimmun Hepatit-Tedavi• İmmunosupressif tedavi– Glukokortikoidler• Genç hastalar• Minimal aktivitesi olanlar• K.İliği supresyonu olanlar• Azothioprine tedavisine bağlı kolestazis olan vakalar• Bayan ve hamilelik düşünenlerde• 1 mgr/kg başlanıp doz haftalık olarak azaltılıp 4-8 mg/günşeklinde devam edilir.tedavi süresi 2-3 yıldır– Azothioprine 100-200 mg/gün– Azoth. + Glukokortikoid– Ursodeoxycholic asit

Kronik Hepatit C• 1989 yılında tanımlanmıştır.• Tüm dünyada 170 milyon HCV• % 3 kronik HCV taşıyıcısı• Akut hepatitlerin %20 si-kronikhepatitlerin % 70 ini HCV enfeksiyonuoluşturur.• Akut enfeksiyonların % 85 i kronikleşir.• Siroz ve HCC nin en sık nedenlerindendir

Kronik Hepatit CABDTÜRKĠYEPrevalans %1-3 %1-2Yeni vaka/yıl 240000 50000 (1990 öncesi)30000 7000 (1990 sonrası)Taşıyıcı sayısı 4 milyon 1 milyonAkut hepatit %20 %10Kronik hepatit %70 %35Siroz (“end-stage”) %40HCC %60 %30Kc nakli %30 %15%30 (komp-dekomp)

ALT (U/L)Kronik Hepatit C - Uzun dönem Komplikasyonları1000800600ALT1+2+3+4+Fibrozis SirozHCC400200Anti-HCVHCV RNA00 0,5 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Temas sonrası yıllarHoofnagle et al. Hepatology 2002

Bulaşma yoları• Parenterala.Meslekle ilgili(özellikle sağlık personeli )b.Kan ve kan ürünlerinin transfüzyonuc.Nosokomiyal bulaşmad.Hemodiyaliz hastalarıe.İ.V ilaç bağımlılığı• Parenteral dışı yollara.Cinsel yollab.Perinatal bulaşmac.İntrafamilyal bulaşma

Akut HCV de risk faktörlerinin dağılımıDiğer yüksek risk grubu30%İV İlaç kullanımı43%Seksüel temas15%Transfüzyon4%Meslek4%Ailesel3%Bilinmeyen1%

Akut karaciğerYetmezliği-NadirAkut C hepatiti%70-80KronikHepatitHafifOrtaAğırĠyileşme(%10-20)5-10 yıl5-10 yılKompanse SirozDekompanseSirozPH5-10 yılHCCÖlüm

KRONĠK KARACĠĞER HASTALARINDA ETYOLOJĠKDAĞILIMKriptojenik17%Diğer5%Dilim 123450%Alkol24%HBV+Alkol3%HBV11%HCV26%HCV+Alkol14%

Patients (%)Kronik HCVsiroz7%semptomatik37%100808056%asemptomatik6040200halsizlikUnpublished data from MCV Hepatitis Program, 1995.

HCV Enfeksiyonu• Tüm Dünyada 170 milyon kronik HCVenfeksiyonu olduğu tahmin edilmektedir.– Amerika‟da 3.9 milyon• Hastalık büyük oranda kronikleşmegöstermekte ve akut vakaların tespiti azorandadır.• Hastalık yavaş seyirli olmasına rağmenhastaların büyük çoğunluğu siroz –komlikasyonları ve HCC nedeniyle ölmektedir..

HCV infeksiyonunun doğal seyriPrimer(İLK)infeksiyonViralKlirensKronikinfeksiyonAsemptomatik%75Kronik Chepatiti%70-8020-30 yılsonra siroz%20Sirozdan sonraher yıl %3-5HCCSemptomatik%25%10-30Asemptomatiktaşıyıcılık%10-20

Kronik karaciğer hastalarındaHCV• Seroprevelans %10-20• Alkolik karaciğer hastalıklarında daha sık(%9-35)• Alkolik sirozda oran daha yüksek (35-60)• HCV infeksiyonu KC hastalığının derecesi ileparalellik göstermektedir• HBV ile birliktelikte HBV yi süprese eder• HCC ye neden olura.Ġnfekte hepatosite onkojenik etki NS3 bölgesindetranscription fac.AP-1&AFT-2 uyararakb.Cor bölgesinin proto-onkogenlerle etkileĢimic.Kronik inflamasyon nedeniyle hücre turnover’ın artması

HCV Enfeksiyonu• Tedaviye cevabı belirleyen en önemlifaktörlerden biriside virusun genotipidir.• Kalıcı cevabın zor elde edildiği Genotip 1 bülkemizde büyük çoğunluğu oluşturmaktadır.• IFN temelli tedavilerdeki tüm gelişmelererağmen halen kronik HCV hastaların >% 40-50dan fazlasında virolojik kalıcı cevap eldeedilememektedir.

HCV Enfeksiyonu• Başlangıç tedavileri IFN monoterapisi olan olgulardakalıcı virolojik cevabın %10 civarında olması yeni tedaviaraştırmalarına neden olmuştur.• 1998 de IFN + Ribavirin tedavisiyle ortalama % 40 SVRelde edilmiştir.– Genotip 1 de bu oran %30 civarındadır.• 2001 yılında peg-IFN + Ribavirin kulanımıyla SVRoranında belirgin artış olmasına rağmen genotip 1 de buoran %45-50 civarındadır.• Gerek IFN monoretapisi gerekse IFN+ R & peg-IFN + Rkombinasyonuna cevap vermeyen veya nüks edenolgularda tedavi oldukça önemli bir problemdir.

• Standart IFN + Ribavirin tedavisine ~ %55 olgu tedaviye cevap vermemektedir.• Son 4-5 yılda bu kombinasyon grubundaartış gözlenmiş bu gruba peg-IFNkombinasyon tedavisi uygulanmıştır.• Bu grubun artmasında– Spesifik grupların artışı• Ko-enfeksiyon.HIV,thalasemi,hemofili,transplanthast,• dekompanse siroz-IFN-R kullanımının kontrendikeolması

199010%HCV-SVR-IFN alfa monotherapy40%IFN alfa + RBVIFN alfa + RBV+Amantadine>50%PEG IFN + RBVYeni ajanlar2000OPTİMAL TEDAVİOPTĠMAL TEDAVĠ

45HP Mans Gut 2006;55;1350-1359

Kronik C hepatiti: Tedavide tüm sonuçlarPeg-IFN a 2b + RBV ( Fried .. 2002)Peg-IFN a 2a + RBV ( Hadziyannis.. 2004)Peg-IFN a 2b + RBV ( Manns.. 2001)%76%84 %82%46 %52 %4246Genotip 1 Genotip 2 & 3Pawlotsky JM Seminer in Liver Disease 2005

Tedaviye Uyum ve KVY80/80/80 KuralıTedavi Süresi ve Uyumuna göre DüzenlenmiĢ KVY:≥ %80 PegIFN Dozu, ≥ %80 RBV Dozu, Sürenin ≥%80’inde%80%7072%62%%60%5051%%4034%%30%20%10%0RBV>10.6mg/kg ve herzamanHer Zaman Yalnızca İlk 12HaftaHiçbir ZamanMcHutchison et al. Gastroenterology 2002

Cevabın belirlenmesi1997 yılında HCV RNA ölçümü yaygınolarak kullanılmamaktaydı.– HCV RNA sık kullanılmadığı için ALTseviyeleri tedavi takibindekullanılmaktaydı– 2002 NİH Consensus Konferansındatedavi takibinde HCV- RNA kullanılmasıkararlaştırılmıştır.

Cevabın belirlenmesi• Biyokimyasal cevap(BR)• Erken virolojik cevap(EVR)• Primer cevapsızlık (NR)• Parsiyel virolojik cevap• Virolojik cevap(VR)• Tedavi sonu cevap(ETR)• Tedavi sonu kalıcı cevap(SVR)

Erken Virolojik Cevap• Hızlı virolojik cevap tedavinin 4. haftasıtamamlandığında HCV RNA negatif olması• Tedavinin 12 haftasında HCV-RNAseviyelerinin tedavi öncesine göre ≥ 2 log Uden fazla azalma veya HCV RNA (-)olmasıdır.Peg-IFN / Ribavirin naive hastalarda• Genotip 1 ............% 65• Genotip 2 & 3 ......% 100

Virolojik Cevap• Tedavinin 24 haftasında HCV RNA (-)olmasıdır.– 24 haftada HCV RNA + olan hastalardatedaviye devam edilse bile cevap eldeetmek oldukça zordur.– Erken virolojik cevap olmaksızın virolojikcevap elde edilmesi oldukça nadirdir.– Genotip 2-3 olup virolojik cevap oluşanlarınbüyük çoğunluğunda kalıcı virolojik cevapoluşmaktadır.

Parsiyel Virolojik Cevap• Tedavinin 24 haftasında HCV-RNA ≥ 2 log Uazalmasına rağmen hala HCV RNA(+) olanolgular• Flat parsiyel response :HCV RNA ≥ 1 log azalma• Slow-parsiyel response : HCV RNA ≥ 2 log azalma– Tekrar tedavi edildiğinde HCV RNA anlamlı azalmagösterir– Parsiyel virolojik cevap oluşanlarda IFN tedavisineuzun süre devam edildiğinde hepatik inflamasyonda%25-50 düzelme gözlenmektedir.Sciffman ML. Gastroenterology 1999

Tedaviye cevapTedavi sonu cevap(ETR)• Tedavi sonlandığında kalitatif PCR yöntemiyle HCVRNA seviyelerinin serumda tespit edilelememesi ≤ 50IU/ ml (virolojik ETR) veya• Tedaviden sonraki 1. Ayda ALT seviyelerinin normalolması (biyokimyasal ETR)Kalıcı cevap• Tedavi bittikten sonraki 6.ayda ALT seviyelerininnormal olması ( kalıcı biyokimyasal cevap - SBR)• Tedavi bittikten sonraki 6.ayda serumda HCV RNAbulunmamasıdır( kalıcı virolojik cevap - SVR)

Virolojik Alevlenme(Breakthrough)• Tedavi esnasında HCV RNA (-) iken yenidenHCV RNA (+) hale gelmesidir.– Sıklıkla standart IFN tedavisi esnasındagözlenmiştir– IFN & Ribavirin– Peg IFN & Ribavirin tedavisinde iken dozazaltılmadıkça virolojik breakthrough nadirdir.Lindsay KL Hepatology 2002

Virolojik relapse• Tedavi tamamlandığında HCV RNA (-) ikenyeniden HCV RNA (+) hale gelmesidir.– Relapser olanlar tekrar tedavi için en iyigruptur.– Tekrar ayni veya daha güçlü tedavi uygulanan ,EVR oluşan vakalarda % 90 VR oluşur.

Cevapsız (non-responder) hastalar• Anti viral tedaviye rağmen belirlenen süre ve dozarağmen virolojik cevap alınamayan HCV RNA (+)olan hastalardır.• Heterojen bir gruptur.– Tedaviye daha az cevap verirler– IFN ve/veya Rib.kombinasyonlarında biyokimyasal cevapvirolojik cevaba oranla daha fazladır.– Biyokimyasal cevap olmaksızın virolojik cevap oldukçanadirdir.– IFN monoterapisinin sonunda EBR (+) & EVR(-) olanlardatedavi kesildiğinde çoğu vakada biyokimyasal relaps(%79) oluşur.

Ekstrahepatik etkilenim• Esansiyel mikst kriyoglobulinemi• Lenfoma• Glomerülonefrit• Porfiria kutaneo tarda• Diabetes mellitus• Korneal ülserasyon• Otoimmün hastalıklar• Üveit• Sialadenit• Periferal nöropati

HCV RNA• Kalitatif HCV-RNA:RT-PCR-100-700 viral copy/mL seviyesine duyarlı-sensitivitesi çok yüksek• Kantitatif HCV-RNA:-Target Amplification-RT-PCR100- 5 milyon copy/mL-Tedavi takibinde önemli-Signal Amplification-bDNA-İndeterminant vak.

Niçin tedavi edilmeli?• Primer amaç– HCV infeksiyonunun eradikasyonu• Sekonder amaçlar– Hastalığın progresyonunu durdurmak– Histolojiyi iyileştirmek– HCC riskini azaltmak– Yaşam kalitesini düzeltmek

Tedavinin Amacı• Primer• Sekonder-Viral eradikasyon-Hastalık progresyonunu yavaşlatmak-Histopatolojiyi düzeltmek-HCC gelişmesini önlemek-Tedavi sonrası yaşam kalitesini düzeltmek-HCV bağlı komplikasyonların tedavisi

Kronik hepatit C tedavisinde antiviraltedaviTedaviyi önerenler• Prevalans %1-2• Kronik karaciğer hastalığınınen sık nedeni ve HCC• Karaciğer transplantının ensık endikasyonu• Hastalığın giderek artması veekonomik boyutu• Tedavinin kısa dönemfaydaları(biyokimyasal,virolojik,histolojik)• Tedavi ile yaĢam kalitesinindüzelmesiKarĢı çıkanlar• Hastalık bazı olgularda yavaĢprogresyon göstermektedir• Fibrosise ilerleme çeĢitliorandadır• Tedavi pahalı ve %50 denfazlasında etkisiz• Sık ve yüksek dozlarda fazlayan etki• Parenteral kullanım• Tedavi süresinin uzun vebelirsiz olması

Tedaviye cevap ve tanımlamalarTanımlamaKriterlerErken cevap.......Tedavinin 4 veya 8. Haftası sonunda HCV-RNA negatifTedavi sonu cevap.....Tedavi sonunda ALT normal HCV RNA (-)Kalıcı cevap.................Tedavi sonu ve 6 aylık sonraki dönemde ALT normalHCV RNA (-)Uzun süreli cevap......Kalıcı cevaplı hastalarda + 12 ay sonra ALT normalHCV RNA (-) HAĠ 2 puan azalmıĢ ve evrede ilerleme(-)Cevapsızlık..................ALT yüksek , HCV RNA (+) ( IFN ..3 ay,IFN+Rib. 6 ay)Relaps..........................Cevaplı hastalarda tedaviden sonraki 6-12 ay içinde ortayaçıkan ALT yükselmesi ve HCV RNA pozitifliği“Breakthrough”.........Tedavi ederken ALT normal HCV RNA (-) hastalardaALT yükselmesi ve HCV RNA pozitifleĢmesi

Kronik HCV Hepatitinde IFN-alfatedavisine cevabı etkileyen faktörlerCEVABI ARTIRANLAR• Karaciğer hasarının hafif olması• Düşük viremi*• HCV genotip 1 dışı• Hastalık süresinin kısa olması• Genç yaş• Kadın cinsiyet• Normal serum GGT düzeyi* HCV RNA titresi 140 ug/dl, ferritin >250 ng/mlCEVABI AZALTANLAR• Sirotik karaciğer• Yüksek viremi• HCV Genotip 1b• Uzun hastalık süresi>5 yıl• İleri yaş>40• Erkek cinsiyet• Obesite• Artmış demir yükü**

Hastalık progresyonunu etkileyen faktörlerArtıranlar:• Alkol kullanımı• 40 yaşından büyükhasta• Erkek cins• HBV koinfeksiyonu• HİV koinfeksiyonuEtkisiz• Serumaminotransterazseviyesi• Viral yük• Genotip• Hastalığın geçiş şekli

Kim tedavi edilmeli?Herkes hemfikir• Fibrozisli her hastaevre 2• Ciddi semptomları olanlar• Hayat kalitesi düşenler• Tedaviye istekli olanlar• Etrafa bulaştırma endişesi taşıyan hastalar• Ekstrahepatik tutulumlu olanlar

Kim tedavi edilmeli?• Karar bireysel– Normal ALT– Önceki PegIFN+RBV‟ne primer cevapsız– Aktif alkol, IV ilaç kullanan– Evre 1

Kim tedavi edilmemeli?• Uzun süreli minimal hastalık• Minimal hastalıklı yaşlı• Major tıbbi problemleri olanlarkontrolsüz hipertansiyon, diabet, kalbyetersizliği, iskemik kalb hastalığı, KOAH,tedavisiz hipertiroidi• Dekompanse karaciğer hastaları

Kronik Hepatit C de tedaviseçenekleri• IFN monoterapi• Consensus IFN• PEG IFNa.yüksek dozb.uzun süre• Antiviral ajanlarla kombine tedaviler• Diğer grup ilaçlarla kombine tedaviler• Yeni tedavi yöntemleri

İnterferonTip-1• IFN alfa - IFN beta-Ayni hücre yüzey reseptörüne bağlanır-9. Kromozom tarafından kontrol edilirler-Hücre çekirdeğinde ISRE(IFN stimulated response elements) aktiveolur-2‟5‟Oligoadenylate syntase (25OAS)-HLA Clas I ve-Beta 2 mikroglobulin artar.Double stranded RNA dependentprotein kinase aktive olur.Fosforilasyon mek.ile viral proteinlerintranslasyonu bozulur. Viral replikasyon durur.-HLA class I hücre düzeyindeki artış T hücre yanıtını artırır

İnterferonTip-2• Gamma IFN-12. Kromozom tarafından kontrol edilirler-Hücre düzeyinde farklı reseptörleri vardır-HLA Clas II antijenlerin ekspresyonu-Komplement sistemin aktivasyonu-TNF alfa ve IL-2 artımı-Antiviral etkiden ziyade immunomodülatör etkisivardır.

Consensus İnterferon• İnterferonların en sık rastlanılan a.asit dizilerininrekombinant teknolojisiyle üretilmiş ve normal IFNoranla daha etkin bir ajandır.• 9 mikrogram/haftada 3 kez % 20 kalıcı cevap• Daha önce C-IFN veya IFN –alfa „ya cevapsız ve veyanüks olanlarda 15 mic.g/hf.3 gün –24 haftada sırasıyla% 8-32 oranında kalıcı cevap gözlenmiştir.*• 15mic.g/hf.3 kez naive hastalarda 48.haftada %58oranında kalıcı cevap görülmüştür.**

PEG-IFN• 12 ve 40 kd branched –chain polyethylene glycol IFN-IFN Alfa 2 b (böbrek)-2 a(karaciğer)-• İlacın devamlı salınımı• Yarılanma ömrü daha uzun• Yavaş klirense uğrar• Haftada 1 kez uygulama şeklindedir• IFN oranla yan etki daha azdır

Ġnterferon alfa tedavisinin yan etkileri• Hematolojik:• İnfeksiyon:• Otoimmün:• Renal:• Kardiyak:Trombosit,lökosit ve hemoglobin düşmesiBakteriyel inf.karşı aşırı duyarlılık,siroz sepsisveya spontan bakteriyel peritonitOtoantikor oluşumu( %50) ,anti-interferonantikorlar.TroiditProteinüri,intertisiyel nefrit,nefrotik sendromAritmiler ,konjestif kalp yetmezliği

Ġnterferon alfa tedavisinin yan etkileri• Sistemik:Halsizlik,kas ağrısı,baş ve sırt ağrısı,ateş,anoreksi,kilo kaybı,bulantı,kusma,isal• Nörolojik:Uyku düzensizliği,konsantrasyon bozulması,disoryantasyon,delirium,konvülsiyon,koma• Psikolojik:Anxiete,irritabilite,depresyon,paronoik veyasuisid düşünceler sosyal izolasyon

Ġnterferon tedavisinde erken ve geç yan etkilerErken (4 hafta)• Kırgınlık• Asteni• Depresyon• İrritabilite• Alopesia

Ribavirinin yan etkileri• Bulantı• Depresyon• Rash&pruritis• İnsomnia• Hemolitik anemi( Ġlk 4-8 haftada Hb değeri 1-2 g/dl düĢer)• Teratojenik ve embriyo toksik etki• Otoimmun hastalıkların indüksiyonu• Ürik asitte yükselme• Öksürük

Tedavide sık rastlanan yan etkilerİnterferonSık• Flu-like semptomlar• İnsomnia,depression• Lökopeni,trombositopeni• Trigliseritte artmaCiddi• Retinopati• Troid disfonksiyonu• Nöropsikiyatrik bozuklukRibavirineSık• Öksürük,kısa kısa soluma• İnsomnia• Rash ve pruritis• Ürik asitte yükselmeCiddi• Hemolitik anemi• Teratojenite• Otoimmün hastalıklarınindüksiyonu

Kronik Hepatit C de antiviral tedavikontrendikasyonlarıİnterferon• Dekompanse karaciğer hastalığı• Ciddi nöropsikiyatrik hastalıklar• Ciddi depresyon veya bipolar hastalık• Otoimmun hastalık• Aktif alkol kullanımı• Aktif veya son olarak illegal ilaç kullanımı• Gebelik• Önemli komorbid hastalıklar (Unstable koroner arterhastalığı,kontrol edilemeyen epilepsi , D.Mellitus vehipertansiyon)

Kronik Hepatit C de antiviral tedavikontrendikasyonlarıĠnterferon + Ribavirine• Anemi(Hb < 11 g/dl)• Hemoliz• Renal yetmezlik• Koroner arter hastalığı• Serabral vasküler hastalık• Gut artropatisi• Pratik kontrasepsiyona uyumsuzluk

Kronik C hepatitinde IFN - Peg IFN tedavisininkarşılaştırılması80(%)60402039 46 286925416355IFNPeg IFN0Biy. Vir. B+V HIFN 6 mU/hfx3 12 h+3mU/hfx3 32 h –264 hastaPeg INF 180 mic.g hf.1 kez 48 h-267 hastaS.Zeuzem .The N Eng J of Med.2000 343:23:1666-72

NIH 2002 Uzlaşma ToplantısıKronik hepatit CGenotip 2, 3 Genotip 1Peginterferon-a qw+ ribavirin 800 mg qd24 hafta%76-82Peginterferon-a qw+ ribavirin 1000–1200 mg qd48 hafta%41-46

GENOTĠP 1Kronik C HepatitiPeg IFN + RBV12.Hafta HCV RNA≥2 log azalma*%5048 hafta tedavive izleme*100 kat azalma**

Possible Virological Response: CHCNRNR NR

HCV RNAViral Kinetikler ve Tedaviye CevapPEKĠġTĠRME (“consolidation”) TEDAVĠSĠHCV RNA (-) zamanHCV RNA (-) zamanAlt sınır0 4Erken viral cevap12 24 48 72Geç viral cevap Hızlı viral cevapTedavi sonuAdapted from Bekkering F. et al, Hepatology, February 2001,Buti M. et al, Hepatology,Vol. 35, No. 4, 2002

Patients with a VirologicResponse (%)Rates of Viral Clearance Predicts SVRPegIFN/RBV100908070605040302010910HCVRNA Status72Week 4 Negative 2log

PEG IFN/RBVGenotip 1‟de tedavi algoritmiGenotip, viral yükRBV >10.6 mg/kg/g, 1200mgPEG IFN 180 ug / 1.5 µg/kg, 1/H12. haftada viral yük>2-log azalma

Kronik C hepatiti: Tedavide tümsonuçlar7060615040413954302013251006IFN IFNIFN PEG-IFN PEG-IFN1998 1 1998 1 1998 1,2 2002 5,624 h 48 h + RBV 2000 3,4 + RBV1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432.3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

HIZLI VĠRAL CEVAPLI (“RAPID RESPONDERS”) HCV G-1 veDÜŞÜK VİRAL YÜKLÜ HASTALARDA YENİ TEDAVİ ŞEMASIPEG-IFN a-2b+ ribavirin 800-1,400 mg/gün4.Hafta - kalitatif HCV-RNANegatifPozitif24. hafta tedavi%85-92 KVC12. hafta - kantitatif HCV RNA≥ 2 log < 2 log 48 hafta tedavi%85-90 KVCDUR!Diğer tedavi seçeneklerini düĢün…HCV G-1, viral yük (

Uzun süreli tedavi-72 hafta• Genotip 1• HVC yok (4.hafta HCV RNA +)• EVC yok – GVC var (24.hafta HCV RNA -)-12.hafta HCV RNA < 6.000 IU/ml• F3/F4 (metavir) fibrozisi olan hastalar

TEDAVĠSĠ ZOR VAKA!“Who Responds Less Well?”• Genotip 1 (1a veya 1b)• Bazal viral yük yüksek (>600.000-800.000 IU/ml)• “IFN+RBV” tedavisine cevapsız hastalar• Sirozlu hastalar (kompanse)• Yaş >50 (gen 1, uzun süreli hastalık, ciddi kc hastalığı)• Obesite (BMI >25 - 30 kg/m 2 )• Çoklu infeksiyon (+HIV, +HBV, HDV)• Etnik köken (Afrikalı-Amerikalılar)• Renal disfonksiyonZeuzem S. Ann Intern Med 2004

Increase inIncidence/SeverityTime Course of Treatment-AssociatedPsychiatric Adverse EffectsDepression01 2 3 4MonthsDan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498.Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.FatigueAnxietyFlu-likesymptoms

Peg-IFN /Ribavirinrelapser%40-68SVR%11cevapsızcevap(-)• CIFN+RBV indüksiyon tedavisi• Peg-IFN + R + Amantadine• IFN alternatif tipleri• Ribavirin benzeri ilaçlar• HCV replikasyon inh.• Düşük doz peg-IFN( anti fibrotik amaçlı)

Alternatif Tedaviler• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar• HCV replikasyon inhibitörleri• İmmunomodulatörler• Anti fibrotikler-idame tedavisi• Apoptozis modülatörleri

Alternatif Tedaviler• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar– Amantadine• Peg-IFN + Ribavirin– IFN değişik grupları– Ribavirin benzer fakat daha az toksik olanlar• Levovirin,viramidine & peg-IFN kombinasyonları– İnosine 5‟-monophosphatedehydrogenaseinhibitörleri• Mycophenolate mophetil,VX-497 & peg-IFNkombinasyonları

HCV-gelecekteki tedavide hedef olanspesifik enzimlerC E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B5’ UTR 3’ UTRP7 NS4ANS3 ProteazdomainNS3 HelikazdomainNS3 Bifonksiyonelproteaz / helikazNS5B RNA-bağımlıRNA polimeraz

Alternatif Tedaviler• HCV replikasyon inhibitörleri– NS3 serine protease veya helicaseinhibitörleri– Antisense oligonucleotidler• ISIS 14803-HCV IRES bölgelerinebağlanarak– Rybozymler• Heptazyme- HCV IRES bölgesini ayıranlar

Alternatif Tedaviler• İmmunomodulatörler– Histamine dihydrochloride• Peg-IFN + RBV ile kombinasyon– Thymosin a 1• Peg-IFN ile kombinasyon– İnterlökin 12– HCV E2 bölgesine karşı human monoclonalantikorlar

Alternatif Tedaviler• Anti fibrotikler-idame tedavisi– IFNa,peg-IFN– RBV– IL-10– IFN-gamma

Alternatif Tedaviler• Apoptozis modülatörleri– Caspase inhibitörleri• IDN 6556– Terapötik aşılar• E1 bölgesiyle ilişkili

• Yeni stratejilera. Konak immun cevabının modülasyonub. Immuno-stimulator sitokinin tedavisic. İnhibitör sitokinin tedavisid. T cell immunoterapie. Otolog lenfosit transferif. Adoptive immuno transferg. DNA/ peptide aşılarh.Kemokinler ve reseptör blokajık.Antigen complex display

Omega IFN• RNA,DNA ve retrovirüslere etkili– Genotip 1 4 hf tedavi– 1/3 vakada• ALT normalleşmesi• HCV RNA (-)Rekombinant human Alb-IFN fusion protein-Albuferon• Faz I çalışması• Y.ömrü 157 saat• 80 mcg/ 2 hafta arayla– 2-4 haftalık aralarla uygulamaPlauth M Hepatology 2001Davis Gl Gepatology 2002

Ribavirine benzeri etki yapanlar– Levovirine• 2 jenerasyon ribavirine L isomeri– Viramidine• Ribavirin pro drug• Karaciğerde daha yüksek konsantrasyon-periferdaha az• Anemi oluşumu oldukça az– Hem anti viral hemde immuno-modulatör etkiyaparlarWatson J . Cur opin investig drugs 2002

• İnosine 5‟-monophosphatedehydrogenase inhibitörleri (IMPDH)– Mycophenolate mophetil,– VX-497 & peg-IFN kombinasyonları• Quanosine monophosphate sentezini katalize eder• Ribavirine bir üstünlüğü yokMchutchinson JG Hepatology 2001

•HCV replikasyon inhibitörleri•NS3 serine protease veya helicase inhibitörleri•BILN 2061•Faz 1.. 8 hasta 400 mg/g x2•İleri fibrozisli -genotip 1 hastalarda > 1 log azalma•Antisense oligonucleotidlerBenhamen Y Hepatology 2002•ISIS 14803-HCV IRES bölgelerine bağlanarak•P-IFN+R cevapsızlarda•2-6 mg/kg IV 3 saat inf. X 3/hf... 4-10 hafta•1/3 hastada > 1 log azalma

•HCV replikasyon inhibitörleri•Rybozymler•Heptazyme- HCV IRES bölgesini ayıranlar•Faz I çalışması•28 HCV li hasta & tek doz sc 3-90 mg•Faz II•41 hasta ..50-100 mg/m2 sc x2/gün•8-13 hafta kullanım•HCV RNA > o.5 log azalma, çalışmalar devam etmekteTong M Hepatology 2002

• İmmunomodulatörler– Histamine dihydrochloride (HDC)• Peg-IFN + RBV ile kombinasyon– İmmunomodülatör ve anti-oksidan etki var» NADPH-oxidase ile reaktif oksijen metabolitleri akt.» Natural ve killer T cell aktivasyonu– Faz II» HDC+ IFN 2b .. 48 hf» Naive hastalarda SVR % 30-40– Faz II-» IFN tedavisine cevapsız 18 hasta... 48 hafta» HDC+IFN 2b + RBV» EVR % 50• Peg-IFN 2b +RBV+HDC faz III çalışma devam ediyorLurie Y J Viral Hepat 2002

• İmmunomodulatörler– Thymosin a 1• 28 a.a peptid– Natural killer T lenf.aktive eder– IFN + RBV cevapsız olgularda peg-IFN ile ile kombinasyonçalışmaları devam etmekte.• Peg-IFN ile kombinasyon– İnterlökin 12• Çalışması durdurulmuştur– HCV E2 bölgesine karşı human monoclonalantikorlar• Genotip 1 HCV li hastaların periferik B lenfositlerindenelde edilmiş HCV RNA anlamlı azalma yaptığıbildirilmektedir.Eren R . Hepatology 2002

Tip –2 Otoimmun Hepatit2-a HCV(-)• Genç yaş• Bayan• Yüksek ALT• Anti-254-271 core motif• Anti-LC1• Yüksek titre Anti –LKM1• Steroid „e cevap2-b HCV(+)• İleri yaş• Erkek• Düşük ALT• Nadir anti-p450IID6• Anti-254-271 coremotif(-)• Düşük titre Anti-LKM1• IFN „e cevap

Kronik Hepatit B Tanısı

– HBV yapısı– Genotipler ve mutasyonlar– HBV doğal seyir– HBV tanı testleri– HBV immunopatogezi– Kronik HBV enfeksiyonun klinik formları– HBeAg + & - HBV enfeksiyonlar– Siroz & Dekompanse siroz & Koenfeksiyonlar– HCC– Okült HBV enfeksiyonu

HEPATĠT B Tanı– Dünyada ~2 milyar HBV ile enfekte– 360 milyon kronik HBV– 520.000 ölüm/yıl– 52.000 & akut– 470.000 & siroz ve HCC– Primer HCC global 6.en sık kanser– %50 HBV enfeksiyonuna bağlı– Kronikleşme riski– Perinatal % 90– % 90 Hbe Ag + anne & % 10 Hbe Ag – Anne– 1-5 yaşlarda % 30– Erişkinde < % 5– %30 ikterik & % 70 anikterik & % 0.1-0.5 fulminanthepatit

HEPATĠT B Tanı3200 nükleotid uzunluğunda– DNA sirküler virüs– Çift zincir sarmallıReverse transkriptazüzerinden replikasyone olur.Dört açık okuma alanı mevcut (ORF)– S– preS1,Pre S2 ,S– X antijeni– Precore & core– HBe Ag,HBc Ag– Polimeraz– Reverse transkriptazve diğer proteinler (terminal,RNA az h vs)pregenomik RNA

HBV yaşam siklüsüJordan Felt Hepatoloji 2003

HEPATĠT B KLĠNĠK FORMLAR– Akut hepatit B– İyileşmiş hepatit B– HbeAg (+) kronik hepatit B– Anti-Hbe (+) kronik hepatit B– Precore mutant tip– İnaktif taşıyıcı– Ekstra-hepatik hastalıklar– Viral tedavi esnasında Hbe Ag (+)&(-) hastalar– Antiviral rezistans hepatit B– Kronik hepatit B reaktivasyonu– Hepatit B & koenfeksiyonlar– Okült hepatit B

HEPATĠT B DOĞAL SEYĠR– Hastalığın başlangıç yaşı– Viral faktörler– Viral mutasyonlar– HBV genotipi– HBV replikasyonu– Konağa ait faktörler– Cins– Yaş– İmmun durum– Eksojen faktörler– Diğer heterotopik viruslar– Alkol ile birliktelik

HEPATĠT B ENFEKSĠYONUiyileşme% 10-70 % 95perinatal/çocuklukAkut enfeksiyonyetişkinAkut enfeksiyon% 30-90 < % 5iyileşmekronik enfeksiyonkronik enfeksiyon~ % 1*hafif ? orta ? ciddi ?kronik hepatitinaktiftaşıyıcı% 2-10*~ % 4*% 2-8*~ 0.1*~ % 3*dekompansasyonölüm / transplantHCC* Ġnsidans & 100 kişi yıllık

Akut ve kronik hepatit doğal seyir ve serum markerlarıakut Hepatit BĠmmüncevapĠmmüntoleransrezolüsyonKronik hepatit BHbe Ag +,HBV DNA +ALT : N & yüksekanti-Hbe +HBV-DNA +ALT yüksekanti-Hbe +HBV-DNA +ALT yüksekHepatitĠmmün cevapViral mutantlarSpontan &Anti viral tedavianti-Hbe +HBV-DNA -Ġmmün cevapSirozHepatik DekompansasyonHCCTRANSPLANTASYON

HEPATĠT B Tanı– Tesadüfi tespit edilme– Asemptomatik, kan donorü, diğer hastalıknedeniyle hastanede yatarken,diyaliz– Sarılık– Akut : halsizlik,bulantı,kusma vs– Kronik : asid, kanama,hepatik komavs.

Kronik Hepatit B• Akut vakaların %5-10 „u kronikleşir• Çocukluk çağında yüksek oranda kronikleşir• Wild ve mutant tipleri mevcut• Hbs Ag (+), anti Hbe (+),HBV DNA (+) vakalar mutant tip• Hbe Ag aktif viral replikasyonu gösterir• HDV ile süper enfeksiyonda prognoz daha kötü• HCC riski 200 kat normale oranla artmıştır• Vakaların %10-30 da siroz gelişir ve mortalite oranıyüksek

Kronik Hepatit B• Dünyada halen 400 milyon hepatit B taşıyıcı• Yılda 1 milyon kişi HBV ye bağlı hastalıklardan ölmekte• Hastalığın tanınması ve tedavideki gelişmeler ölümüazaltmıştır.• Perinatal dönemlerde alınan enfeksiyon büyük orandakronikleşmektedir.

Kronik Hepatit B• 7 adet major genotipi mevcuttur.(a-f)• Türkiyede büyük çoğunluk genotip D• Tedaviye cevapta– HBV genotipi- precor/cor mutantlar– HBe Ag serokonversiyonu– Hastalığın progresyonu tedaviye cevabı belirler.

Kronik Hepatit B– HBs Ag pozitifliği > 6 ay– Serum HBV-DNA > 10 üzeri 5 kopya/ml– Persistant & intermittant ALT/ASTyüksekliği– Karaciğer biyopsisi– Nekroinflamatuar aktivite > 4

HEPATĠT B TANI TESTLERĠ– HBsAg(+) hale gelmesi enfeksiyonla bulaş sonrası4-8 hafta– ALT yükselmesinden 2-4 hf,– Semptom & Sarılık görülmesinden 3-5 hafta öncetespit edilebilir.

HEPATĠT B TANI TESTLERĠ– Temel olarak iki yöntem ile tanı testleriuygulanmaktadır– Hibridizasyon temelli testler– Viral DNA işaretli probe yardımıyla gelen sinyallerçoğaltılarak tespit yapılmaktadır.– Dinamik aralık geniştir– Duyarlılık alanı 10 üzeri 5-6 kopya/ml dir– Nükleik asid amplifikasyon temelli testler– PCR veya transkripsiyon üzerinden amplifikasyon yapılarakviral DNA çoğaltıldıktan sonra ölçüm yapılır.– Dinamik aralık dar ,duyarlılık 50-100 kopya/mlcivarındadır.

Akut hepatit B seyri :HEPATĠT BklinikHastalığın alındığı yaş– Yeni doğan ve çocukluk döneminde yüksek oranda kronikleşmeyekarşı– erişkinlerde bu oran % 5 civarındadır.Virusun genetik yapısı– Virusla ilgili olarak precore ve kor promoter mutasyonların dahafulminant– seyrettiğiEşlik eden hepatotrop virusler– Genotip C > Genotip B ye oranla daha fazla kronikleştiği bildirilmiştir.– HCV & HDV süper enfeksiyonu durumunda klinik daha ağırKonakçının immun durumuna bağlıdır.– Kr.Renal yetm,kanser kemoterapisi ve immunosupressif kullanımıdaha fazla– kronikleşme gözlenmektedir

HEPATĠT BklinikHastalık insanlarda genelde 4 dönem halinde seyrederİmmun toleransİmmun temizlenmeİnaktif taşıyıcıReaktivasyon & replikasyonHBe Ag (-) kronik hepatit BFattovich G . Journal of Hepatology 2003: 39: S50-58

HEPATĠT BklinikĠnaktif taĢıyıcı hastalar– HBsAg + > 6 ay– Serum HBV-DNA < 10 üstü 5 kopya/ml– ALT/AST devamlı normal ( 1 yılda 4 kez )– Anti –delta total (-)– Karaciğer biyopsisi : nekro-inflamatuar aktivite

Ġnaktif taĢıyıcı hastalarAkut alevlenmelera.süper-enfeksiyon•Hepatotropik viruslar•HDV-HCV-HAV-HĠVb.Alkolc.ĠlaçReaktivasyon% 20-30sirozĠnaktif sirozHBs Ag Serokonversiyonbatıda % 1-2/ yılend. böl % 0.05-0.08HCC

Kronik Hepatit BOccult enfeksiyonOccult enfeksiyon( latent,sessiz HBV enfeksiyonu)– HCC li kronik HCV li hastalar– anti-HBc + vericilerden karaciğer alan hastalar– anti HBc + kronik HCV li hastalar– Kriptojenik siroz & fibrozis– Hemodiyaliz hastaları– İV uyuşturucu kullanan hastalarDisease 2002Torbenson M Lancet İnfect

Kronik Hepatit BTedaviye cevap:– Non-amplikasyon yöntemle serumda HBV-DNA (-)– Kalıcı HBe Ag kaybı veya anti HBe tayini– Karaciğer hastalıklarının düzelmesi-ALT nin normaledönmesi– Nekro-inflamasyonun azalması veya KC fibrozisindeprogresyonun önlenmesi.

Kronik Hepatit B-tedavi• İyi cevap– Yüksek ALT > 100 U/L– Düşük HBV DNA < 200 pg/ml,HBeAg +– Genç yaştaki enfeksiyonlar– Enfeksiyondan sonraki periyod < 5 yıl– Bayan– Ko enfeksiyon olmaması– Alkol almamak

Kronik Hepatit B-tedavi• Kötü cevap– Düşük ALT < 100U/L– Yüksek HBV DNA > 200 pg/ml,– Perinatal veya erken çocuklukta edinilen enfeksiyonlar– Enfeksiyondan sonraki periyod > 5 yıl– Karaciğer demir miktarının artması– Alkol alımı– Ko enfeksiyon olması(HAV-HDV-HCV-HİV)

Anti-HBV etkili ilaçlarİlaç Kabul edilen faz 3 faz 2Nucleoside analogues• Lamivudine• Entecavir• Telbivudine• Clevudine (Korea)• Emtricitabine (HIV)• Elvucitabine• Valtorcitabine• Amdoxovir• Racivir• LB80380Nucleotide analogues • Adefovir dipivoxil • Tenofovir DF • Alamifovir• PradefovirCytokines• Interferon alfa• Peg-IFN alfa-2a

HBeAg-negative CHBĠlaç süre On-Therapy Sustained HBsAg(ay) Response Response lossInterferon 12-24 50-75%** 20-30%** 10-15%Peg-IFN 12 63%* 25-30%** 8%%Lamivudine 12 72-77%*

LAM 4 yıllık tedavi HBeAg-neg hasta:N = 656HBV DNA < 5 log cp/ml10089%Virological Breakthrough 1Hasta %8063%61%604037%48%52%39%2011%01 yıl 2 yıl 3 yıl 4 yıl1) Reappearance of HBV DNA > 10 5 copies/mLDi Marco V for AISF Lamivudine Study Group, Hepatology 2004

KRONĠK HEPATĠT B TEDAVĠSĠ VE YÖNETĠMĠHBeAg (+) HASTALARAdefovir, entecavir, IFN alfa-2b, lamivudine ve peginterferon alfa-2ailk basamak tedavi ajanlarını oluşturmaktadır.• ADEFOVİR DİPİVOXİL– 1 yıl boyunca günlük 10 mg adefovirin histolojik iyileşme, serum HBVDNA seviyesi ve ALT düzeylerinde azalma, HBeAg serokonversiyonundaartış sağladığı gösterilmiştir.– 48 hafta tedavi sonunda ek virolojik, serolojik, histolojik faydasağlanmıştır.– 144. haftada hastaların;• %53 HBeAg kaybı• %46 HBeAg serokonversiyonu• %48 HBV DNA negatifleşmesi• %80 ALT değerlerinde normalleşmesağlanmıştırMarcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. B.N Engl J Med 2003

Patients (%)GLOBE: Long-term Outcomes WithTelbivudine Treatment• Telbivudine vs lamivudine in chronic hepatitis B (N = 1367)– Final Week 104 data, predictors of response presented10080604020HBeAg-Positive PatientsP < .0556Telbivudine (n = 458)Lamivudine (n = 463)39P = NS3025P < .00012540HBeAg-Negative PatientsP < .058257Telbivudine (n = 222)Lamivudine (n = 224)P < .000111260HBV DNA HBeAg Resistance* HBV DNA Resistance*Negative SeroconversionNegative*Virologic breakthrough at Week 104 (persistent increase in HBV DNA of > 1 log abovenadir)with confirmed resistance mutations.Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994.

SONUÇLAR• Kronik HBV enfeksiyonunda tedavi hedefleri hastalığın siroza gidişiniengellemek ve HCC gelişimini önlemektir.• Kronik HBV enfeksiyonu prognozunda, HBV replikasyonu önemli birbelirleyici olduğundan ; tedavinin primer hedefi serum HBV DNAdüzeyini mümkün olan en düşük seviyede tutmaktır.• Yeni geliştirilen PCR yöntemi ile 10 IU/mL düzeyindeki HBV DNAdüzeyi dahi tespit edilebildiğinden ; tedavi öncesi, tedavi sırasında (tedaviye yanıt, direnç ) takipler PCR yöntemi kullanılarak yapılmalıdır.

SONUÇLAR• HBeAg(+) hastalarda;– HBV DNA 20 000 IU/mL ve üzeri, ALT yüksekliği ve Kc biyopsisindehepatit varlığının saptanmış olması tedavi adayı olduğunu gösterir.– ALT normal olan vakalara da Kc biyopsisi uygulanmalı ve biyopsi sonucunagöre tedavi yaklaşımı planlanmalı.• Yapılan çalışmalarda görülmüştür ki ALT düzeyi normal olan hastaların % 20-25‟inde belirgin fibrozis mevcuttur.• HBeAg(-) hastalarda;– Daha düşük HBV DNA düzeyleri esas alınır.• Siroz olmayan vakalar HBV DNA 2 000 IU/mL ve üzeri• Dekonpanse sirozlu vakalarda 200 IU/mL ve üzeri– Bu hasta grubu daha uzun dönem tedaviye ihtiyaç duyar

SONUÇLAR• Adefovir:– Adefovir lamivudine benzer etki gücü olan ve iyi tolere edilen bir ajandır.– En önemli avantajı geçikmiş ve düşük ihtimalli direnç gelişimidir. 2 yıllıktedavi ile direnç gelişimi saptanmamıştır.• 2 yılık tedavi sonrasında direnç gelişimi ile ilgili veri yoktur.– Tedavi maliyeti yüksektir.• IFN / Peg IFN alfa-2a:– Avantajları:• Belli tedavi sürelerinin olması• Uzamış cevap• Direnç gelişimi olmayışı– Dezavantajları:• Maliyetinin yüksek olması• Sc uygulanması• Yan etki profilinin yüksek olması– Klinik pratikte IFN yerini peg IFN alfa-2a almıştır.

SONUÇLAR• Lamivudine– İyi tolere edilen , güvenlik profili ve etkinliği yüksek olan bir ajandır.– Direnç gelişimi nedeniyle uzun dönem kullanımı sınırlanmıştır.– Antiviral profilaksi, HBV/HIV koenfeksiyonu, hepatikdekompansasyonda; adefovir ile kombinasyonu dışında tedavide ilk ajanseçeneği değildir.• 1 yıldan daha uzun süre tedavi ihtiyacı olan hastalar için adefovir veentecavir en iyi seçenektir.• Viral replikasyon supresyonunda ve direnç gelişiminin önlenmesindekombinasyon terapileri monoterapiye üstündür.• Kronik HBV enfeksiyonunda kullanılmak üzere çalışmaların devamettiği ajanlar: emtricitabine, telbivudine ve tenefovir…