Şekil 1: Lökositin, endotel ile ilk teması (tethering) sonrasında endotel üzerinde yuvarlanma fazı gelir. Selektin<strong>ve</strong> selektin ligandları arasındaki etkileşim burada rol oynamaktadır. Bir sonraki evrede, kemotaktik faktörlerlökosit yüzeyindeki reseptörlere bağlanarak, integrinlerin aktivasyonunu tetiklerler. İntegrinlerle, hücreadezyon moleküllerinin etkileşimleri sonucunda, lökositler endotele sıkıca yapışır (adezyon) <strong>ve</strong> migrasyonlarınıgerçekleştirirler (transmigrasyon) (Int.Dr.Fehim Esen tarafından çizilmiştir).layabilirler. MS’te hem mikroglia’lar, hem de astrositlerakti<strong>ve</strong> olurlar <strong>ve</strong> yüksek düzeyde majör doku uyuşumkompleksi (MHC) sınıf II moleküllerini eksprese ederler.24 Mikroglia <strong>ve</strong>/<strong>ve</strong>ya makrofajların antijen sunan hücreolarak ön planda rol oynadıkları ortaya konmuştur. 25Hücre-aracılı immün sistem hastalığı olarak değerlendirilenMS <strong>ve</strong> EAE’nin patogenezlerinde T hücrelerinin rolüön planda ele alınsa da, MS hastalarında hümoral immüncevabın önemi yeni <strong>ve</strong>rilerle ortaya konmaktadır. Son zamanlardabildirilen MS patoloji çalışmaları; patogenezdeB hücrelerinin önemli katkısına dikkat çekmektedir. 26,27Genetik faktörlerİkiz çalışmaları <strong>ve</strong> kardeşlerde yürütülen çalışmalarMS’e yatkınlıkta genetik faktörlerin etkili olduğunu düşündürmektedir.Günümüze kadar elde edilen <strong>ve</strong>riler,her biri orta derecede etkili olan birden fazla genin roloynadığına işaret etmektedir. Aday genleri tanımlamayayönelik çalışmalarda gelinen nokta; insan lökosit antijeni(HLA) lokusu ile IL2RA <strong>ve</strong> IL7RA allelerinin MS için kalıtsalrisk faktörü olabileceğini doğrulamaktadır. 2,26,28,29Hastalığın genetik geçişinde belli bir kalıtım paternigösterilemediğinden, MS’i “hastalığa yatkın kişilerde çevreseltetikleyici faktörlerle karşılaşıldığında ortaya çıkan,genetik olarak kompleks bir hastalık” olarak tanımlamakuygundur. Genetik ile ilgili en açık kanıtlar, kardeşler <strong>ve</strong>ikizlerde yürütülen çalışmalardan sağlanmış olup, monozigotikizlerde normal populasyona göre hastalık riski150-300 kat fazla bulunmuştur. 26Çevresel faktörler<strong>Multipl</strong> skleroz; Kuzey Avrupa, Kuzey Amerika, YeniZelanda <strong>ve</strong> Güney Avustralya gibi bölgelerde daha sık olmasınakarşın, Asya <strong>ve</strong> tropik bölgelerde daha nadirdir. 30İnsidans <strong>ve</strong> prevalansı ekvatordan uzaklaştıkça artmaktadır.31,32 Kadınlarda erkeklere nazaran daha sık görülmektedir.33 Güneş ışığı ile MS prevalansı arasındaki bağlantıdaha önceki ekolojik çalışmalarda gösterilmiştir. 34-38 MSpatogenezinde rol oynayan bir mikroorganizma henüzgösterilememiştir. Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonununrolü ileri sürülmekle birlikte, hangi mekanizmalarlaMS riskini arttırdığı tam bilinmemektedir. 39 Yakındönemde bildirilen bir çalışmada çoğu MS hastasınınbeyninde disregüle EBV enfeksiyonu olduğuna dair güçlükanıtlar bildirilmiştir. 40 Sigaranın MS hastalığı için riskartışına neden olduğuna <strong>ve</strong> MS progresyonunu olumsuzetkilediğine dair kanıtlar vardır. Ağır sigara içicilerindebu risk artışı %70 civarında rapor edilmektedir. 30<strong>Multipl</strong> skleroz’da heterojenite<strong>Multipl</strong> skleroz; klinik, radyolojik <strong>ve</strong> tedavi cevaplarıaçısından değerlendirildiğinde heterojen bir hastalık62<strong>Klinik</strong> Gelişim
özelliğindedir. Lucchinetti <strong>ve</strong> ark. MS lezyonlarının nöropatolojikincelemesinde, demiyelinizasyonun immünopatolojikpaternler bakımından farklılıkları olduğunugöstermişlerdir. 41,42 Bu çalışmada, her bir hastadan izoleedilen aktif lezyonların tümü aynı paterni taşımasınakarşın, hastalar arasında lezyon paternlerinin faklılıkgösterdikleri gözlenmiş <strong>ve</strong> demiyelinizasyon mekanizmalarıdört ayrı paterne ayrılmıştır:Patern 1: Makrofaj bağlantılı demiyelinizasyon olup;akti<strong>ve</strong> makrofajların toksik ürünlerinin (TNF alfa <strong>ve</strong> nitrikoksit) etkisi ile miyelin yıkımının gerçekleştiği EAEmodeline benzer. 43,44Patern 2: Bu paterndeki lezyonlar miyelin oligodendrositglikoproteine (MOG) karşı sensitize edilerek oluşturulanEAE modelinde görülür <strong>ve</strong> miyelin yıkımının olduğubölgelerde immünglobulin <strong>ve</strong> akti<strong>ve</strong> kompleman birikimide olaya eşlik eder. 45Patern 3: Lezyonlar makrofaj, akti<strong>ve</strong> mikroglia <strong>ve</strong> Thücrelerinden oluşan inflamatuvar bir infiltrat içerir <strong>ve</strong>miyelin asosiye glikoproteinin (MAG) belirgin bir kaybıvardır. Bu paternde oligodendrositlerin kaybı <strong>ve</strong> minimalremiyelinizasyon tabloya eşlik eder. MAG kaybı iledistalden proksimale doğru bir oligodendrogliopatiningeliştiği <strong>ve</strong> aksonun gerekli metabolik ihtiyaçlarının karşılanamadığıdüşünülmektedir. 46Patern 4: Nadir görülen <strong>ve</strong> az sayıdaki primer progressifMS’lu hastada tanımlanan bu paternde lezyonlarmakrofaj, akti<strong>ve</strong> mikroglia <strong>ve</strong> T hücrelerinden oluşaninflamatuvar bir infiltrat içermektedir. MAG kaybı,immünglobulin <strong>ve</strong>ya kompleman birikimi ile ilgili birbulgu saptanmaz. Lezyona komşu akmaddede “apoptotikolmayan oligodendrosit ölümü” bulguları gözlenir. Bulgularoligodendrositlerdeki metabolik bir bozukluğun buhücreleri özellikle inflamasyonun toksik hasarına karşıhassaslaştırabileceğini akla getirmektedir. 46Lucchinetti, Lassman <strong>ve</strong> Brück’ün bu çalışmalarındabildirdikleri <strong>ve</strong>rilere karşın, Prineas <strong>ve</strong> arkadaşları; MShastalarının kendilerinde <strong>ve</strong> bireyler arasında lezyonelheterojenite gözlendiğini ileri sürmüşlerdir. Prineas bulgularını,heterojenik bir hastalık etyolojisinden çok, tekbir patofizyolojik mekanizmanın evrimi/gelişimi şeklindeyorumlamaktadır. 47Son yıllarda hızla biriken bilgilerimize rağmen MS; halabilinmeyenlerin çok olduğu kompleks bir hastalık olmaözelliğini sürdürmektedir.Kaynaklar1.2.3.4.Frohman EM, Racke MK, Raine CS. <strong>Multipl</strong>e sclerosis the plaqueand its pathogenesis. N Engl J Med 2006;3 54: 942-955.Bennett JL, Stu O. Update on Inflammation, Neurodegeneration,and Immunoregulation in <strong>Multipl</strong>e Sclerosis: Therapeutic Implications.Clinical Neuropharmacology 2009; 32 (3): 121-130.Ebers GC. Environmental factors and multiple sclerosis. LancetNeurol 2008; 7: 268–277.’t Hart BA, Massacesi L. Clinical, Pathological, and ImmunologicAspects of the <strong>Multipl</strong>e Sclerosis Model in Common Marmosets(Callithrix jacchus). J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68 (4):341-355.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.Traugott U, Reinherz EL, Raine CS. <strong>Multipl</strong>e sclerosis: distributionof T cell subsets within acti<strong>ve</strong> chronic lesions. Science 1983;219: 308–310.Hauser SL, Bhan AK, Gilles F, et al. Immunohistochemicalanalysis of the cellular infiltrate in multiple sclerosis lesions. AnnNeurol 1986; 19: 578–587.Hohlfeld R, Wekerle H. Immunological update on multiplesclerosis. Curr Opin Neurol 2001; 14: 299–304.Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. AnnuRev Immunol 2005; 23: 683–747.Madsen LS, Andersson EC, Jansson L, et al. A humanized modelfor multiple sclerosis using HLA-DR2 and a human T-cell receptor.Nat Genet 1999; 23: 343–347.Friese MA, Fugger L. Pathogenic CD8 T Cells in <strong>Multipl</strong>e Sclerosis.Ann Neurol 2009; 66: 132–141.Pedemonte E, Mancardi G, Giunti D, et al. Mechanism of theadapti<strong>ve</strong> immune response inside the central nervous systemduring inflammatory and autoimmune diseases. Pharmacology &Therapeutics. 2006; 111: 555–566.Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation andleukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994; 76:301–314.Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines andchemokine receptors in inflammation. N Engl J Med 2006; 354:610-621.Hemmer B, Cepok S, Zhou D, et al. <strong>Multipl</strong>e sclerosis- a coordinatedimmune attack across the blood brain barrier. Curr NeurovascRes 2004; 1: 141-150.Delgado S, Sheremata WA. The role of CD4+ T-cells in the de<strong>ve</strong>lopmentof MS. Neurol Res 2006; 28: 245-249.Babbe H, Roers A, Waisman A, et al. Clonal expansions of CD8(+)T cells dominate the T cell infiltrate in acti<strong>ve</strong> multiple sclerosis lesionsas shown by micromanipulation and single cell polymerasechain reaction. J Exp Med 2000; 192: 393-404.Crawford MP, Yan SX, Ortega SB et al. High prevalence ofautoreacti<strong>ve</strong>, neuroantigen-specific CD8+ T cells in multiplesclerosis re<strong>ve</strong>aled by no<strong>ve</strong>l flow cytometric assay. Blood 2004;103: 4222-4231.Giuliani F, Goodyer CG, Antel JP, et al. Vulnerability of humanneurons to T cell-mediated cytotoxicity. J Immunol 2003; 171:368-379.Skulina C, Schmidt S, Dornmair K, et al. <strong>Multipl</strong>e sclerosis:brain-infiltrating CD8+ T cells persist as clonal expansions in thecerebrospinal fluid and blood. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:2428-2433.Dhib-Jalbut S, Gogate N, Jiang H et al. Human microglia activatelymphoproliferati<strong>ve</strong> responses to recall viral antigens. J Neuroimmunol1995; 65: 67-73.Dhib-Jalbut, Kufta CV, Flerlage M et al. Adult human glial cellscan present target antigens to HLA-restricted cytotoxic T-cells. JNeuroimmunol 1990; 29: 203-211.Massa PT, ter Meulen V, Fontana A. Hyperinducibility of Iaantigen on astrocytes correlates with strain-specific susceptibilityto experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl AcadSci USA 1987; 84: 4219-4223.Aloisi F, Ria F, Adorini L. Regulation of T cell responses by CNSantigen-presenting cells: different roles for microglia and astrocytes.Immunol Today 2000; 3: 141-147.Hayes GM, Woodroofe MN, Cuzner ML. Microglia are the majorcell type expressing MHC class II in human white matter. J NeurolSci 1987; 80: 25-37.Prat E, Martin R. The immunopathogenesis of multiple sclerosis.J Rehabil Res Dev. 2002; 39 (2): 187-199.Hafler DA, Slavik JM, Anderson DE, et al. <strong>Multipl</strong>e Sclerosis.Immunological Reviews 2005; 204: 208-231.Magliozzi R, Howell O, Vora A et al. Meningeal B-cell folliclesin secondary progressi<strong>ve</strong> multiple sclerosis associate with early<strong>Klinik</strong> Gelişim 63
Change language