Akut intermitan porfiri ve hipertansiyon: - Çocuk Sağlığı ve ...

Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47: 128-131Vaka TakdimiAkut intermitan porfiri ve hipertansiyon:Bir vaka takdimiIþýl ÖzerGaziosman Paþa Üniversitesi Týp Fakültesi Pediatri Yardýmcý DoçentiSUMMARY: Özer I. (Department of Pediatrics, Gaziosman Paþa UniversityFaculty of Medicine, Tokat, Turkey). Acute Intermittent porphyria andhypertansion: a case report. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47:128-131.A seven-year-old boy was admitted to our pediatric clinic with weakness, diffusemuscular pain, and nonfebrile convulsion. At physical examination, he hadhypertension (160/100 mmHg) and tachycardia without fever (180/min). Helater developed agitation and abdominal pain. Laboratory pathological findingswere hyponatremia and low urine density. Urine porphobilinogen was foundpositive which was highly suggestive of acute intermittent porphyria. Aftermaking differential diagnosis, appropriate treatment was started. Acuteintermittent porphyria is a rare disorder, but must be considered as a clinicalentity in hypertension clinics.Key words: acute intermittent porphyria, hypertension, porphobilinogen.ÖZET: Yedi yaþýnda erkek hasta, afebril konvulsiyon, bacaklarda güçsüzlük,yaygýn kas aðrýlarý nedeniyle getirildi. Daha sonra ajitasyonlarý ve karýn aðrýlarýbaþladý. Patolojik fizik muayene bulgusu olarak hipertansiyon (160/100 mmHg),ateþsiz taþikardi (180/dk), patolojik laboratuvar bulgusu olarak hiponatremi,düþük idrar dansitesi vardý. Akut intermitan porfiriyi kuvvetle düþündüren idrarporfobilinojeni pozitif bulundu. Ayýrýcý taný yapýldýktan sonra uygun tedaviyebaþlandý. Akut intermitan porfiri seyrek görülen bir hastalýktýr, ancakhipertansiyon etiyolojisi araþtýrýlýrken unutulmamalýdýr.Anahtar kelimeler: akut intermitan porfiri, hipertansiyon, porfobilinojen.Akut intermitan porfiri (AÝP), porfobilinojen(PBG) deaminaz aktivitesinde kýsmi bir defektsonucu oluþan klinik bir tablodur. Ýsveç tipiporfiri, pyraloporfin, porfobilinojen deaminazeksikliði sinonimleridir. Otozomal dominantgeçiþ gösterir. Genetik defekt porfobilinojendeaminaz’ý tanýmlayan 11. kromozomdadýr 1-6 .Bu enzimi eksik hastalarýn %90’ý hayatlarýboyunca biyokimyasal ve klinik olarak normalyaþam sürer 1,2 . Ancak açlýk, alkol, enfeksiyon,barbitüratlar ve sülfonamidler gibi bazý ilaçlar,özellikle post pubertal kadýnlarda sýk görülenþekliyle hormonal deðiþikliklerle klinik bulgularortaya çýkar 1-8 . Bu hastalarda ameliyat sýrasýndakullanýlan anestezikler veya atak sýrasýndageçirdikleri afebril konvülsiyonlarý durdurmakiçin kullanýlan antikonvülzanlar hayati tehlikeyaratabilir 1,7,8 . Ölüm nedeni genellikle solunumyetmezliðidir 1 . Uzun dönemde hepatoselülerkarsinom sýklýðýnda artýþ ile iliþki saptanmýþtýr1,9-12 .Atak sýrasýnda temel klinik semptomlar, karýnaðrýsý, periferik nöropati, mental disfonksiyonve hipertansiyondur. AÝP vakalarýnda hipertansiyonkronik renal yetmezliðin ilk belirtisiolabilir 1-3 . Hipertansiyonun nedeni analjeziknefropatisi veya porfirin ya da onun metabolitlerininnefrotoksik etkisi olabilir 1 .Akut intermitan pofirinin görülüþ sýklýðý Ýsveç’te10.000’de birdir. Diðer etnik gruplarda50.000’de bir sýklýkta tanýmlanmýþtýr. Hastalarýnbüyük kýsmý postpubertal olup kadýndýr. Puberteöncesi görülmesi seyrektir 1,2 . Bu nedenleoldukça seyrek görülen prepubertal erkekhastamýzý yayýnlamayý uygun bulduk.

Cilt 47 • Sayý 2 Akut Ýntermitan Porfiri ve Hipertansiyon 129Vaka TakdimiYedi yaþýnda erkek hasta, üç gün önce baþlayankol ve bacaklarda aðrý nedeniyle götürüldüðüözel hastanede üst solunum yolu enfeksiyonutanýsý aldýðý, trimetoprim-p-sulfametoksazoliçeren antibiyotik ve alkol içeren polivitamin iletedaviye baþlandýktan sonra yakýnmalarý artýpyürüyemez duruma gelmesi daha sonra afebrilkonvülsiyonlarýnýn baþlamasý üzerine hastanemizegetirildiði öðrenildi.Özgeçmiþinde özellik olmadýðý, soy geçmiþindeanne ve babanýn üçüncü dereceden akrabaolduklarý, hastanýn iki erkek kardeþinin saðlýklýolup, benzer þikayetleri olmadýðý; ancakhalasýnýn tekrarlayan karýn aðrýlarý nedeniyleailevi Akdeniz ateþi tanýsý konarak kolþisintedavisine baþlandýðý öðrenildi.Fizik muayenesinde; ateþ 36.5°C (aksiller),nabýz 136/dk ritmik, tansiyon arteryel 160/100mmHg (95. persentilin üzerinde) bulundu.Bilinç açýktý, ajitasyon ve hallüsinasyonlarý vardý.Gözler çökük olup, orta derecede dehidrate idi.Yaygýn kas aðrýsý ve bacaklarda kas gücündeazalma vardý. Diðer sistem bulgularý normaldi.Laboratuvar incelemelerinde; hemoglobin 14 gr/dl, hematokrit %40, lökosit sayýsý 14.000/mm 3 ,kan periferik yaymasýnda %86 polimorfonükleerlökosit, %10 lenfosit, %4 çomak bulunup,eritrosit morfolojisinde özellik yoktu. Ýdrarincelemesinde protein, þeker, bilirubin negatif;keton 1+, dansite 1020, idrar sedimentinde 3-4 eritrosit, 1-2 lökosit saptandý. Kan þekeri,serum üre, potasyum, klorür, kalsiyum, fosfor,transaminazlar, alkalen fosfataz, total protein,albümin, total bilirübin, kolesterol, trigliseridnormal deðerlerde; sodyum 124 mEq/Lbulundu. Kanama ve pýhtýlaþma testleri ileantistreptolizin O, kompleman 3 normalsýnýrlarda; romatoid faktör, antinükleer antikor,anti- SLE, anti-DNA negatif bulundu. Eritrositsedimentasyon hýzý 16 mm/1 saat, 31 mm/2saat, C-reaktif protein (++), fibrinojen 530 mg/dl (normali 200-400 mg/dl) idi.BOS’ta hücre yoktu, protein 16 mg/dl, glukoz87 mg/dl, klorür 105 mEq/L, benzidin testinegatif, laktik dehidrojenaz 26 IU/L , eþ zamanlýkan þekeri 121 mg/dl bulundu. Elektroensefalografisindeorta derecede yaygýn organizasyonbozukluðu saptandý. Boðaz kültüründenormal flora saptandý; idrar ve BOS kültüründeüreme olmadý.Akciðer grafisinde, kontraslý beyin tomografisinde,karýn ultrasonografik incelemesindepatolojik bulgu yoktu. Renal arter Dopplerultrasonografik incelemesi yaþýna uygunsýnýrlarda bulundu.Yirmi dört saatlik idrarda dansite 1005, protein0.21 gr/dl, kreatinin 25 mg/dl, glomerül filtrasyonhýzý (GFR) 30.8 ml/dk olarak bulundu.Yirmi dört saatlik idrarda vanilil mandelik asit4.5 mg/gün (normali 0-5 mg/gün), plazmarenin aktivitesi 8.99 ng/ml/saat (ayakta),aldosteron 127.7 pg/ml (normali 500-700 pg/ml) olarak bulundu.Hastanýn klinik ve laboratuvar bulgularý birliktedeðerlendirildiðinde þüphelenilerek yapýlanidrarda kalitatif porfobilinojen testi (Watson–Scwartz testi) kuvvetli pozitif bulunmasýüzerine istenen 24 saatlik idrarda üroporfirinve koproporfirin deðerleri sýrasýyla 42 µg/L/24saat ve 250 µg/L/24 saat olarak normal sýnýrlariçinde bulundu. Hastanýn akut intermitantporfiri ataðý geçirmekte olduðu, hipertansiyonunve hiponatremi ve idrarda dansitedüþüklüðünün buna baðlý olduðu kararýnavarýldý.Hastaya sempatik hiperaktiviteye karþý propranolol0.5 mg/kg/gün dört dozda, anksiyeteve ajitasyona karþý klorpromazin 2 mg/kg/güniki dozda oral, hipernaremik solüsyonlar ilesodyum defisiti tedavisi ve uygunsuz antidiüretikhormon salýnýmý için sývý kýsýtlamasýuygulandý. 2500 kcal/gün olacak þekilde,hiperkalorik bir diyet düzenlendi. Hastadayapýlamayan son ürün olan hem (Panhematinsolüsyonu 12 saatte bir 4 mg/kg) intravenözinfüzyon ile verildi. Spesifik tedavi ile bir gündehiponatremi düzelip sodyum 133 mEq/L oldu.Ýkinci gün karýn aðrýsý kaybolup, kas kuvvetiartarak yürüyebildi. Anksiyete ve ajitasyonuklorpromazin kesildikten sonra da gözlenmedi.Ancak yüksek seyreden hipertansiyonu içinanjiotensin konvertaz enzim inhibitörü olanenalapril oral yoldan 2 x 6 mg/gün dozundakullanýlarak tedavi deðiþtirildi. Anti-hipertansiflerlekontrol altýna alýnan hipertansiyonudýþýnda patolojik bulgusu kalmayan hasta,kontrolü ayaktan yapýlmak üzere hastalýðý ileilgili bilgilendirilip, þikayetlerinin ortayaçýkmasýna neden olabilecek ilaç ve yiyeceklerinlistesi verilerek taburcu edildi.

130 Özer Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi • Nisan - Haziran 2004TartýþmaAkut intermitan porfiri, oldukça seyrek görülen,ancak bazý ilaçlarýn alýnmasý, cerrahi, anestezigibi nedenler ile hastanýn hayatýnýn tehlikeyegirebildiði ilginç bir durumdur 1-9 . Hastamýzdaklinik tablo bir üst solunum yolu enfeksiyonundansonra sülfonamid grubu bir antibiyotikve alkol içeren bir vitamin kullanýlmasýndansonra ortaya çýkmýþtýr.Hastalarda atak sýrasýnda karýn aðrýsý her zamanvardýr 1,6 . Beraberinde bulantý, kusma, kabýzlýkve dehidratasyon oluþabilir 1,2 . Hastamýzda dasayýlan tüm belirtiler baþvuru sýrasýndan spesifiktedavi yapýlýncaya kadar vardý.Ciddi ataklarda görülen uygunsuz antidiüretikhormon salýnýmý ve bunun sonucunda hiponatremihastamýzda da geliþti ve tedavi ile birgünde düzeldi 1,2,13-15 . AÝP’li hastalarýn %70’indetaþikardi ve hipertansiyon 1-3,16,17 , %70’inde kasgüçsüzlüðüne baðlý gerginlik ve kramp benzeriaðrýlar oluþabilir 1,14 . Akut atakta ortaya çýkabilenanksiyete, depresyon, psikoz gibi psikolojikbulgularý hastamýzda da görüldü 1,2,18 .Akut intermitan porfiri ataðý sýrasýnda görülenhipertansiyon bazý vakalarda klinik tablonun tekbulgusu olup, diðer semptomlar daha sonrageliþebilir1-3. Hatta hipertansiyon, AÝP ileoluþan kronik böbrek yetmezliðinin ilk bulgusuolabilir 1,16 . Hastamýzda renal fonksiyon testleri,GFR, renal ultrasonografi, renal Dopplerincelemesi normaldi. AÝP’de hipertansiyonundiðer nedenlerinden aldosteron yüksekliðiyoktu, ancak sempatik hiperaktivite bulgusutaþikardi vardý. Bu nedenle tedavide ilk seçenekolarak önerilen beta-blokörler tercih edildi.Ancak tam kontrolü saðlayabilmek anjiyotensinkonvertaz inhibitörü olan enalaprin ile mümkünoldu.Akut intermitan porfirili hastalarda porfobilinojendeaminaz enziminin aktivitesindekidefekt sonucu ara ürünlerde artýþ olur. Enzimöncesi basamak ürünlerinden gamma aminolevülenik asid (ALA) ve PBG düzeyi idrarda,dýþkýda artar 1,19 . Hastamýzda idrarda artmýþporfobilinojen gösterilerek taný konmuþtur.Normalde idrarda saptanabilen porfobilinojen≤ 4 mg/gün iken, akut atak sýrasýnda 50-200mg/gün deðerine ulaþýr. Taný için ucuz ve basitWatson-Scwartz tarama testi veya kolonkromatografisi ile daha duyarlý sonuç saðlayanMauzerall–Granick testi kullanýlabilir 1-4,19 .Hastamýzda Watson-Scwartz testi kullanýlmýþtýr.Hastalýk genetik geçiþli olduðu için, ailede deWatson-Scwartz testi ile tarama yapýlýp, 12 yýldýrtekrarlayan karýn aðrýlarý olan ve son beþ yýldýrailevi Akdeniz ateþi tanýsý ile kolþisin kullanmaktaolan 27 yaþýndaki halada pozitif sonuçbulundu. Aile hastalýk konusunda bilgilendirildi.Taný için baþka bir yol olarak sunulan ve sessizvakalarýn ortaya çýkarýlmasýnda da etkin olangenetik çalýþma, hastamýzda yapýlamadý 1,2 .Tedavide katabolik süreci kesmek için yüksekkalorili diyet, yapýlamayan son ürünü vermekiçin hem preparatý (Panhematin 4 mg/kg/12saatte bir veya Normosang 2-3 mg/kg/6 saattebir) önerilmektedir 1,4 . Hastamýza 2500 kcal/gündiyet, Panhematin infüzyonu uygulandý.Hastada 48 saatte tedaviye dramatik yanýtgörüldü, hipertansiyon dýþýnda tüm ilaçlarkesildikten sonra bile durumunun bozulmadýðýgözlendi.Sonuç olarak karýn aðrýsý, yaygýn kas aðrýlarý vekas güçsüzlüðü, ajitasyon, afebril konvülsiyonile birlikte ise veya bu bulgular olmasa da ailedeya da özgeçmiþte sözü edilen bulgularla ilgiliöykü varsa, hipertansiyonlu hastalarda akutporfiri ataðý olabileceði düþünülmelidir.KAYNAKLAR1. McKusic 176000. www4.ncbi.nlm.nih.gov/omim/query.fcgi2. Gross U, Sassa S, Jacob K, et al. 5-Aminolevulinic aciddehydratase deficiency porphyria: a twenty-year clinicaland biochemical follow-up. Clin Chem 1998; 44: 1892-1896.3. Kostrzewska E, Zienkiewicz K, Nosal S, Strachurska H.Acute intermittent porphyria and arterial hypertension.Pol Arc Med Wewn 1991; 86: 84-87.4. Chesney RW, Chesney T. Disorders of porphyrin, purineand pyrimidine metabolism. In: Burg FD, Ingelfinger JR,Wald ER (eds). Gellis and Kagan’s Current PediatricTherapy (14 th ed). Philadelphia: WB Saunders, 1993:334-337.5. Goldberg A. Molecular genetics of acute intermittentporphyria. Brit. Med J 1985; 291: 499-500.6. Doss MO, Kuhnel A, Gross U. Alcohol and porphyrinmetabolism. Alcohol Alcohol 2000; 35: 109-125.7. Tishler PV. The effect of therapeutic drugs and otherpharmacologic agents on activity of porphobilinogendeaminase, the enzyme that is deficient in intermittentacute porphyria. Life Sci 1999; 65: 207-214.8. Oomman A, Gurtoo A. Acute intermittent porphyria asa cause of acute respiratory failure. J Indian Med Assoc2002;100: 44-46.9. Onuki J, Teixeira PC, Medeiros MH, et al. Is 5-aminolevulinic acid involved in the hepatocellularcarcinogenesis of acute intermittent porphyria? Cell MolBiol (Noisy-le-grand) 2002; 48: 17-26.

Cilt 47 • Sayý 2 Akut Ýntermitan Porfiri ve Hipertansiyon 13110. De Siervi A, Vazquez ES, Rezaval C, Rossetti MV, delBatlle AM. Delta-aminolevulinic acid cytotoxic effectson human hepatocarcinoma cell lines. BMC Cancer2002; 22: 6.11. Bjersing L, Andersson C, Lithner F. Hepatocellularcarcinoma in patients from northern Sweden with acuteintermittent porphyria: morphology and mutations.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: 393-397.12. Bylesjo I, Forsgren L, Lithner F, Boman K. Epidemiologyand clinical characteristics of seizures in patients withacute intermittent porphyria. Epilepsia 1996; 37: 230-235.13. Cohen PL, Hadler NM, Starkenburg R. Acuteintermittent porphyria presenting as acute muscle pain,fever, and weakness. Arthritis Rheum 1997; 40: 586-587.14. Frere T, Roy-Peaud F, Ripault MP, et al. Acuteintermittent porphyria associated with hyperaldosteronismand inappropriate antidiuretic hormonesecretion syndrome. Gastroenterol Clin Biol 1998; 22:727-731.15. Usalan C, Erdem Y, Altun B, et al. Severe hyponatremiadue to SIADH provoked by acute intermittentporphyria. Clin Nephrol 1996; 45:418.16. Andersson C, Wikberg A, Stegmayr B, Lithner F. Renalsymptomatology in patients with acute intermittentporphyria. A population-based study. J Intern Med2000; 248: 319-325.17. Wikberg A, Andersson C, Lithner F. Signs ofneuropathy in the lower legs and feet of patients withacute intermittent porphyria. J Intern Med 2000; 248:27-32.18. Becker DM, Kramer S. The neurological manifestationsof porphyria: a review. Medicine 1977; 56: 411-423.19. Rossi E. Increased fecal porphyrins in acuteintermittent porphyria. Clin Chem 1999; 45: 281-300.