ildirilmiştir. Kronik mukus hipersekresyonun zayıf da olsa <strong>KOAH</strong> mortalitesi ile ilişkili olabileceğiraporlanmıştır.I. Reversibilite: <strong>KOAH</strong>, akciğer fonksiyonlarında büyük oranda geri dönüşümsüz kayıp ile karakterize birhastalıktır. <strong>KOAH</strong>’lı hastaların küçük bir grubunda bronkodilatatör ilaç sonrasında FEV1’de anlamlıiyileşme gözlenmektedir. Reversibilite varlığının FEV1’deki yıllık azalma hızına ve <strong>KOAH</strong>’ta prognozaetkisi konusunda çelişkili sonuçlar yayınlanmıştır.<strong>KOAH</strong>’ta Doğal GelişimSigara içenlerin yaklaşık %50’sinde kronik bronşit gelişirsen, sadece %15-20’sinde sakatlık yaratacakboyutta hava akımı obstrüksiyonu gelişmektedir. Sigara içiciler arasında, sigara dumanının zararlıetkilerine karşı belirgin bireysel duyarlılık farklılıklarının bulunduğu değişik çalışmalarda gösterilmiştir.1977’de Burrows ve arkadaşları, Tuscon’da yaptıkları longitudinal bir çalışmada, sigara içimininyoğunluğu ile akciğer fonksiyonlarındaki (FEV1) azalma arasında ilişkiyi araştırmışlardır (29). Buçalışmada sigara içiciler, içme yoğunluklarına (paket x yıl) göre altgruplara ayrılmış ve her yıl altgruptayıllar içinde FEV1 değerlerindeki değişim incelenmiştir. Çalışmanın sonucunda, sigara içicilerin her biraltgrubunda FEV1’deki azalma yönünden büyük bireysel farklılıkların bulunduğu, ağır sigara içicilergrubunda bile bazı içicilerin sigara içiminin olumsuz etkilerine karşı belirgin dirence sahip olduklarıgörülmüştür. Fakat, sigara içme yoğunluğu arttıkça, FEV1’de bozulma görülen kişilerin oranının daarttığı izlenmiştir.1977’de Fletcher ve Peto, Londra’da taşıma işçilerinde yaptıkları geniş ölçekli longitudinal birçalışmanın sonuçlarına dayanarak, sigara içimi, yaş ve akciğer fonksiyonları arasındaki ilişkiye yönelikbir model geliştirmişlerdir (30). Bu modelde, <strong>KOAH</strong> gelişiminin göstergesi olarak yıllar içindeFEV1’deki azalmayı kullanmışlardır (Şekil 1). Fletcher ve arkadaşları, 35 yaşından sonra sigaraiçmeyenlerin FEV1 değerlerinde her yıl ortalama 30 ml’lik bir azalma olduğunu göstermişlerdir. FEV1’in1 litreye düşmesiyle semptomatik <strong>KOAH</strong> gelişeceği düşünülürse, sigara içmeyen kişilerin ancak 120yaşına geldiklerinde semptomatik hale gelmeleri beklenir. Ortalama sigara içicilerde, FEV1’deki yıllıkazalma miktarı sigara içmeyenlerin yaklaşık 2 katıdır ve bu kişilerin de 89-90 yaşlarında semptomatikhale gelmeleri beklenir. Oysa, sigara içicilerin %15-20’si, sigara içimine karşı yüksek duyarlılığa sahiptirve bu kişilerde FEV1’deki yıllık azalma hızı 120-150 ml’ye ulaşmaktadır. Bu duyarlı grupta semptomatikhava yolu hastalığı 50-60 yaşlarında gelişecektir. Ortalama sigara içiciler veya duyarlı sigara içicilerin 40-50 yaşlarında sigarayı bırakmaları durumunda, akciğer fonksiyonlarındaki kayıp düzelmemekte veya çokaz düzelmektedir. Fakat, sigarayı bıraktıktan sonra FEV1’deki yıllık azalma hızı düşmekte ve hiç sigaraiçmeyenlerde gözlenen düzeye inmektedir. Bu durum, sigarayı bırakanlarda semptomatik hava yoluhastalığı gelişimini 70 yaş ve ötesine geciktirmektedir (31). Fletcher ve arkadaşlarının elde ettikleri busonuçlar,yeni yayınlanan Akciğer Sağlığı Çalışması’nda da doğrulanmıştır. Buna göre, <strong>KOAH</strong>’taspirometrik testlerde şiddetli bozulmanın gelişmesi, akcger fonksiyonlarının uzun yıllar içinde hızlanmışazalması sonucu ortaya çıkmaktadır.Duyarlı sigaraiçici (<strong>KOAH</strong>)Sigara içmeyenDüzenli sigaraiçen (duyarsız)FEV1 %45 yaşında bırakmışSakatlıkÖlüm65 yaşında bırakmışYaş (yıl)Şekil 1. Akciğer fonksiyonları (FEV1), yaş ve sigara içimi arasındaki ilişki. Sigara içmeyenlerde yaş arttıkça FEV1’de her yılortalama 30 ml azalma olmaktadır. Günde 30 sigara içen sigara içicilerde FEV1’deki yıllık azalma hızı biraz daha fazladır. Sigaraiçicilerin küçük bir kısmında (%15-20), FEV1’deki yıllık kayıp 150 ml’ye ulaşmakdadır (Duyarlı sigara içiciler). 45 yaşında
sigarayı barakan duyarlı sigara içicilerde, kaybolan akciğer fonksiyonları tekrar kazanılmamakta veya fonksiyonlarda hafif bir artışgörülmektedir. Fakat bu kişilerde, sigaranın bırakılmasından sonra FEV1’deki yıllık kayıp, sigara içmeyenlerde gözlenen boyutadüşmektedir.Geleneksel epidemiyolojik çalışmalar, yetişkinlerde <strong>KOAH</strong> gelişiminde aktif sigara içiminin %80-90oranında bir sorumluluğa sahip olduğunu göstermektedir. Fakat bu çalışmalar, tek risk faktörü olaraksigara içimini almaları ve sadece yetişkin döneme odaklanmaları nedeniyle eleştirilmektedir. Yapılan bazıçalışmalarda <strong>KOAH</strong> gelişme riskinin intrauterin dönemde başladığı ileri sürülmekte ve bu riskin dahahenüz aktif sigara içiminin başlamadığı yaşamın erken dönemlerindeki bazı faktörlerle de ilişkili olduğusavunulmaktadır.Tablo 7. <strong>KOAH</strong> patogenezine katılan genler———————————————————Alfa-1 antitripsinAlfa-1 antikimotripsinKistik fibrozis transmembran düzenleyici genVitamin D bağlayıcı proteinAlfa-2 makroglobülinSitokrom P-450 1A1Lewis ve ABO kan grubuHLAİmmünoglobülin eksikliğiHücre dışı superoksit dismutazSLPICathepsin G———————————————————Yetişkinlerde <strong>KOAH</strong> gelişimi için aktif sigara içimi zorunlu bir risk faktörü olmakla birlikte, sigaraiçenlerin sadece %15-20’sinde <strong>KOAH</strong> gelişmesi, tek başına sigara içiminin <strong>KOAH</strong> gelişimi için yeterliolmadığını göstermektedir. Bu durum, sigara içimine ek olarak bazı yardımcı genetik ve çevreselfaktörlerin (çocukluk viral enfeksiyonları, çevresel/mesleki kirlilik vb.) <strong>KOAH</strong> gelişimine katkıdabulunduğunu düşündürmektedir. Bir sigara içicinin bu genetik ve çevresel faktörlere sahip oluşu, onunsigara içimine karşı daha duyarlı hale gelmesine (duyarlı sigara içici) yol açabilir. Sigara içimine karşıduyarlılığı artıran faktörler aşağıda özetlenmiştir:Genetik FaktörlerYapılan çalışmalarda, <strong>KOAH</strong>’ın bazı ailelerde birikim gösterdiği, <strong>KOAH</strong>’lı hastaların akrabalarında<strong>KOAH</strong> prevalansının daha yüksek olduğu, anne-babalarla çocukları arasında akciğer fonksiyonlarıyönünden anlamlı korelasyonun bulunduğu, genetik bağ azaldıkça hastalık prevalansının ve akciğerfonksiyonlarındaki benzerliğin azaldığı bildirilmiştir (32). Günümüzde <strong>KOAH</strong> gelişimi için bilinen tekgenetik risk faktörü alfa-1 antitripsinin genindeki homozigot Z allelidir (PiZZ) (Tablo 7). Alfa-1antitripsinin yapısını veya genin regülasyonunu etkileyen mutasyonlar da risk faktörü olarakdeğerlendirilmektedir. Alfa-1 antitripsine ek olarak, birer serum proteini olan alfa-1 antikimotripsin vealfa-2 makroglobülin de enflamatuar hücrelerden salınan proteazları inhibe edebilirler. Bu proteinlerinfonksiyonlarında veya serum düzeylerindeki düşüklük, akciğer parankiminde proteolitik hasara nedenolabilir ve sonuçta amfizem gelişimine yol açabilir. TNF-alfa’nın daha yüksek düzeyde yapıldığı TNFalfagen değişikliği (TNF 2 alleli) kronik bronşitli hastalarda daha yaygın bulunmaktadır. Bu allele sahipkişilerde daha büyük enflamatuar yanıt gelişmesi ve <strong>KOAH</strong> gelişimine zemin hazırlaması beklenebilir.Tütün dumanında bulunan değişik toksik maddelerin detoksifiye edilmesini sağlayan hücresel savunmadaglutatyon-S-transferazlar (GST’s) önemli rol oynar. GAST Pı’in daha az koruyucu bir formunun<strong>KOAH</strong>’lı hastalarda daha yaygın olduğu bildirilmiştir. Sitokrom P450, hava yolu epitelinde (özellikleClara hücrelerinde) bulunan bir enzimdir ve inhale edilen toksik maddeleri metabolitlerine çevirmektedir.Enzimin aktivitesini artıran bir gen çeşidi, akcier kanseri prevalansını artırabileceği gibi, <strong>KOAH</strong> için tipikolan hava yolu enflamasyonunu da hızlandırabilir. Kistik fibrozis transmembran düzenleyici gendeki birmutasyonun yaygın bronşiyektazi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Vitamin D bağlayıcı proteindeki (Gcglobulin)değişiklikler <strong>KOAH</strong>’a duyarlılığı etkileyebilir. Bu proteni bir makrofaj için kompleman faktör5a (C5a) ile etkileşime girebilir. Yapılan son bir çalışmada, karaciğerde yapılan ve oksidanları parçalayanmikrozomal epoxide hidrolaz (mEPHX) enziminin, <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda yavaş aktivite gösterdiğibildirilmiştir. Bu enzimi kodlayan gendeki değişikliğin, <strong>KOAH</strong> ve amfizem gelişme riskini 4-5 katartırdığı bildirilmiştir. <strong>KOAH</strong>’ta değişik fizyopatolojik mekanizmalar ekspiratuar hava akımındaazalmaya neden olmaktadır. Bu mekanizmalara karşı duyarlılık farklı genetik temellere dayanabilir.Nitekim, <strong>KOAH</strong>’ın genetik temeli konusunda yapılan çalışmalardan elde edilen ilk veriler, hastalıkpatogenezine birden çok genin katıldığını düşündürmektedir.