C. Ailevi ve genetik faktörler: Son yıllarda, <strong>KOAH</strong> gelişiminde ailevi ve genetik faktörlerin rolükonusunda ciddi tartışmalar sürdürülmektedir . Genetik duyarlılığın <strong>KOAH</strong>’da önemli bir risk faktörüolduğunu düşündüren kanıtlar şunlardır:a. <strong>KOAH</strong>’lı hastaların akrabalarında, kontrol grubuna göre <strong>KOAH</strong> ve kronik bronşik insidansı yüksektir.b. Akciğer fonksiyonları yönünden anne-babalarla çocukları ve kardeşler arasında anlamlı ilişki vardır.c. Genetik yakınlık azaldıkça hastalık prevalansı ve akciğer fonksiyonları arasındaki korelasyonazalmaktadır.d. Dizigot ikizlere göre monozigot ikizlerde hastalık ve akciğer fonksiyonları yönünden daha büyükbenzerlik vardır.Sigara içenlerin sadece bir kısmında <strong>KOAH</strong> gelişimine neden olan bireysel özelliklerin niteliği büyükoranda bilinmemektedir. Fakat, ailevi faktörlerin <strong>KOAH</strong> gelişme riskini artırdığına dair kanıtlarbulunmaktadır. Hastalığın bazı ailelerde daha sık görülmesinde, paylaşılan eve ait iç ortam havakirliliğinin rolü olabilir. Nitekim, sigara içen anne ve babaların çocuklarında solunumsal semptomların vesolunum hastalıklarının dahasık görüldüğü bilinmektedir. Evlerde yemek pişirmede kullanılan doğal gaz,ısınmada kullanılan odun sobaları, yetersiz havalanan evler ve solunumsal enfeksiyonlar hastalığın ailevibirikimine katkıda bulunabilir. Fakat monozigot ve dizigot ikizlerin aile bireylerinde yapılançalışmalarda, kişisel veya ailenin sigara içme özelliğinden ve diğer iç ortam hava kirliliğinden bağımsızolarak kronik bronşit gelişimi için genetik eğilimin bulunduğu ileri sürülmüştür. Yayınlanan son birçalışmada, erken başlangıçlı <strong>KOAH</strong>’a sahip hastaların birinci derecede akrabalarında akciğerfonksiyonlarının daha düşük olduğu bildirilmiştir (20). Hollanda hipotezine göre, <strong>KOAH</strong>’ın bazı ailelerdedaha sık görülmesinde, atopik durumu belirleyen genler sorumlu olabilir. Ancak, ailevi geçişin genetikmekanizmaları henüz bilinmemektedir. Günümüzde, AAT eksikliği bulunan hastalarda ve kistikfibroziste kalıtsal risk çok iyi bilinmektedir. Fakat bu iki hastalık dışında ailevi risk henüz çok iyitanımlanamamıştır.D. Cins ve sosyoekonomik faktörler: Gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalar, erkekler arasında <strong>KOAH</strong>prevalansı ve mortalitesinin kadınlardan daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu farklılığın, cinslerarasında hastalık gelişimi yönünden bir duyarlılık fartından mı kaynaklandığı yoksa çevresel etkenlerlekarşılaşmadaki farklılıktan mı kaynaklandığı henüz çok iyi bilinmemektedir. Yapılan son çalışmalarda,sigara içiminin zararlı etkilerine karşı kadınların erkeklerden daha duyarlı olduğu bildirilmiştir (21).Gelişmekte olan ülkelerde cinsler arasında bu denli belirgin farklılık gözlenmemektedir. Bu ülkelerde riskfaktörleriyle çocukluk döneminde yoğun karşılaşma, farklılığın ortaya çıkışını engelliyor olabilir. Yapılanbirçok çalışmada, <strong>KOAH</strong> morbidite ve mortalitesinin düşük sosyoekonomik gruplarda (eğitim ve gelirdüzeyi düşük kesimlerde) daha yüksek olduğu ve <strong>KOAH</strong> tanısı ile hastaneye başvuruların bu kesimlerde3 kat fazla olduğu bildirilmiştir (22). Buna ek olarak, düşük sosyoekonomik gruptaki kadın ve erkeklerinakciğer fonksiyonlarının yüksek gelir grubundaki kadın ve erkeklerden daha düşük düzeylerde olduğugösterilmiştir (23). Sosyoekonomik durum ile ilişkili risk faktörleri; akciğer fonksiyonlarının intrauterinbüyümesini, çocukluk döneminde çevresel etkenlerle karşılaşmayı, çocukluk döneminde sık solunumyolu enfeksiyonlarıı, çocukluk-adolesan ve yetişkinlik döneminde sigara içimini, mesleki faktörleri, evkoşullarını, diyeti ve muhtemelen bazı genetik faktörleri içerir.E. Solunum sistemi enfeksiyonları: Alt solunum yolu enfeksiyonlarıyla <strong>KOAH</strong> gelişimi arasındakiilişkiler üç başlıkta özetlenebilir:a. Çocukluk dönemi enfeksiyonları, akciğer fonksiyonlarını, akciğer gelişimini veya akciğer savunmamekanizmalarını etkileyerek daha ileri yaşlarda <strong>KOAH</strong> gelişme riskini artırabilir.b. <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda solunum sistemi enfeksiyonları daha sonraki fonksiyonel bozulmayıhızlandırabilir.c. <strong>KOAH</strong> varlığı, solunum sistemi enfeksiyonlarının insidansını ve şiddetini artırabilir.Solunum sistemi enfeksiyonlarının, <strong>KOAH</strong> patogenezinde ve hastalığın ilerlemesindeki rolütartışmalıdır. Mevcut bilgiler, çocukluk döneminde (özellikle 0-1 yaşta) geçirilen viral enfeksiyonların(adeno virüs, RSV) yetişkinlik döneminde kronik solunumsal semptomların ve akciğer fonksiyonlarındaanormalliklerin gelişmesine neden olabileceğini göstermektedir. Bu durum, sigara içicilerin niçin küçükbir kısmında <strong>KOAH</strong> geliştiğini açıklamada yardımcı olabilir. Çocukluk döneminde geçirdiklerienfeksiyonlar yüzünden daha düşük akciğer fonksiyonlarına sahip sigara içiciler, yaşamın daha ileridönemlerinde sigara içiminin neden olduğu daha ağır fonksiyonel bozulma ile karşılaşabilirler. Sonyıllarda, latent viral enfeksiyonların <strong>KOAH</strong> patogenezindeki önemi tartışılmaktadır. Adeno virüsenfeksiyonundan sonra latent adenoviral DNA’nın uzun yıllar akciğerde kalabileceği gösterilmiş ve bu
durumun sigara içicilerde hava yolu enflamasyonunu artırabileceği ve hava akımı obstrüksiyonugelişimine yol açabileceği ileri sürülmüştür (24).Yetişkin dönemde geçirilen akciğer enfeksiyonlarının <strong>KOAH</strong> gelişimindeki rolu konusundabilgilerimiz yetersizdir. Bronşiyektazi gelişimini açıklamak içir ileri sürülen “Kısır Döngü Hipotezi” nin,<strong>KOAH</strong> için de geçerli olduğunu savunan bir grup araştırmacı, <strong>KOAH</strong>’lı hastaların alt solunum yollarındabulunan bakteriyel kolonizasyonun eradike edilmesi veya azaltılması ile, hastalığın ilerlemesininönlenebileceğini ileri sürmektedir (25). Bu hipoteze göre; <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda bronşiyal immünfonksiyonların bozulması (mukus yapımında artış, mukus kalitesinde değişiklik, mukosiliyer temizlemedebozulma), potansiyel olarak patojen bakterilerin hava yollarında kolonize olmasını sağlar. Gerek bukolonizasyona karşı gelişen konakçı enflamatuar yanıt, gerekse bakteriyel ürünlerin ortama verilmesi ile,bronş mukozasında hasar gelişir ve yerel immün fonksiyonlar daha da bozulur. Bu anormallik kalıcıenfeksiyona, kalıcı enfeksiyon da daha fazla zedelenmeye ve enfeksiyona yol açar. Oluşan bu kısır döngüsonuçta hava yolu fonksiyonlarında bozulmaya neden olur. Fakat, sık alevlenme geçirenlerde akciğerfonksiyonlarında bozulma olduğu görüşü, yapılan dört prespektif çalışmadan sadece birindegösterebilmiştir. Kısır döngü hipotezi, <strong>KOAH</strong>’lı hastalarda doğrulanmasa bile, bu hipotezin bazıaşamalarının, <strong>KOAH</strong>’lı hastaların hava yollarında gerçekleştiğine dair kanıtlar bulunmaktadır.<strong>KOAH</strong>’taki kronik hava yolu enfeksiyonu değişik mekanizmalarla epitel zedelenmesine yol açabilir.Bakteriyel patoenlere karşı konakçı yanıtı, hava yollarında nötrofil birikimine neden olabilir.Nötrofillerden salınan elastaz ve toksit oksidanlar, mukus üretimine, siliyer fonksiyonlarda bozulmaya veepitel hasarına neden olabilir. Mukoza zedelenmesi, epitel yüzeyinde bakterilerin bağlanması için yenireseptörlerin ortaya çıkmasına yol açabilir. Tamir sürecinde de H. influenzea ve P. aureongosa gibipatojenlerin bağlanmasını kolaylaştıran yeni yüzey karbonhidratları ortaya çıkabilir.F. Atopi, hava yolu aşırı cevaplılığı (HAC), Astım: Atopi ve HAC’nin <strong>KOAH</strong> gelişimindeki rolü halentartışmalıdır. Hollanda hipotezini savunnlar, atopi ve yüksek IgE varlığın <strong>KOAH</strong> gelişimin ana nedeniolduğunu ileri sürmektedir. Fakat, bu görüşü destekleyen yeterli kanıt bulunmamaktadır. Sigara içimi,IgE, deri testleri ve HAC ile semptomlar arasındaki ilişkiler oldukça karmaşıktır. Sigara içimi ile atopiarasında ilişki gözlenmezken, sigara içicilerde IgE’nin ve periferik kan eonizofil sayısının hafif arttığıbildirilmiştir. Yüksek düzeydeki IgE ile FEV1 düzeyi arasında ilişki bulunurken, atopi ileFEV1 düzeyi arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. HAC’nin, <strong>KOAH</strong> gelişiminde gerçek birrisk faktörü mü olduğu, yoksa sigara içimi ile ilgili hava yolu hastalığı ve akciğer fonksiyonlarındakiazalmanın bir sonucu olarak mıhaC’nin geliştiğini belirlemek güçtür. Yapılan birçok çalışmada HACvarlığı ile FEV1’deki yıllık azalma hızı arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğu gösterilmiştir. AkciğerSağlığı Çalışması’nda, erken dönemde hava akımı obstürksiyonuna sahip sigara içiciler arasında HACinsidansı oldukça yüksek bulunmuştur (erkek sigara içicilerde %59, kadın sigara içicilerde %85). Mevcutkanıtlar, HAC ile <strong>KOAH</strong> gelişimi arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir. Fakat, builişkini temeli, henüz iyi bilinmemektedir (26). Son yapılan çalışmalarda astım varlığının <strong>KOAH</strong> gelişimiiçin önemli bir risk faktörü olduğu, astımlı hastalarda FEV1’deki yıllık azalma hızının arttığıbildirilmiştir. Genellikle iyi kontrol edilimeyen ve bu nedenle semptomatik olan astımlı hastalarda havayollarında oluşan önemli yapısal değişiklikler yerleşik hava akımı obstüksiyonu gelişimine yol açabilir.Fakat bu konuda henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır.G. Düşük doğum ağırlığı, beslenme: Düşük doğum ağırlığına sahip çocukların, yetişkinlik dönemindedüşük akciğer fonksiyonlarına sahip oldukları ve bu kişilerde <strong>KOAH</strong>’a ikincil ölüm riskinin yüksekolduğu bildirilmiştir. Intrauterin dönemde protein-kalori malnütrisyonuna uğratılan deney hayvanlarındada akciğer yapısında kalıcı değişiklikler oluştuğu gözlenmiştir. Beslenme yetersizliği dışında anneninhamilelik döneminde sigara içmesi de intrauterin büyümeyi geciktirecek akciğer fonksiyonlarındabozulmaya yol açabilmektedir. Yapılan çalışmalarda, diyetle antioksidan vitaminlerin(A, C, E) ve doymamış yağ asitlerinin yetersiz alımı ve tuzun fazla alınmasının <strong>KOAH</strong> gelişimi ileilişkili olduğu bildirilmiştir. Balık yağından zengin bir diyetin ise <strong>KOAH</strong> gelişimini önlediğine dairkanıtlar bulunmaktadır. Fakat, diyetin <strong>KOAH</strong> gelişiminde bir risk faktörü olarak rolünü belirlemedegüçlük vardır. Çünkü, şimdi ve geçmişte alınan diyet ile ilgili gerçek ve kapsamlı bir bilgi elde etmekoldukça güçtür. Diyetin, yaşamın hangi döneminde önemli bir rol oynadığı da bilinmemektedir. Mevcutkanıtlar, diyetin sigara içiminin oksijen radikalleri aracılığıyla yaptığı zaralı etkileri değiştirebileceğinidüşündürmektedir. Yeni yayınlanan bir çalışmada, elastaz verilerek akciğerlerinde amfizem benzerideğişiklikler yaratılan sıçanlarda, retinoik asit uygulamasından sonra yeni alveollerin oluştuğu, alveollerintekrar normal sayı ve büyüklüğe ulaştığı gösterilmiştir (27). Bir başka çalışmada ise, diyetlerine alfatokoferolve beta –karoten eklenen <strong>KOAH</strong>’lı hastaların semptomlarında anlamlı bir değişiklik oluşmadığı,fakat sebze ve meyvelerle alınan vitamin A ve Vitamin E’nin yaralı etkilere sahip olabileceğibildirilmiştir (28).H. Semptomlar: Daha önceki yıllarda yapılan çalışmaların aksine, son yılarda yayınlanan çalışmalardakronik öksürük, balgam ve dispne varlığının, akciğer fonksiyonlarındaki bozulmayla ilişkili olabileceği