KOAH Epidemiyolojisi

KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI: EPİDEMİYOLOJİ VE DOĞAL GELİŞİMAli KOCABAŞGirişKronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tam olarak geri dönüşlü olmayan hava akımı kısıtlanmasıile karekterize, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. KOAH’ın tipik özelliği olan yerleşik havaakımı kısıtlanması, genellikle ilerleyicidir ve zararlı partiküllere karşı akciğerlerde gelişen anormalinflamatuvar yanıt ile ilişkilidir. KOAH akciğerleri etkilemekle birlikte, ciddi sistemik etkilere de yolaçabilmektedir (1).Zararlı partikül ve gazların uzun süre solunum yoluyla alınması sonucu akciğerlerde gelişen kronikenflamasyon; büyük hava yolları, küçük hava yolları ve akciğer parankimini etkilemekte ve sonuçtakronik bronşit, küçük hava yolu hastalığı ve amfizem gelişimine yol açmaktadır. Gelişen küçük havayolu hastalığı ve amfizem ise KOAH’a özgü yerleşik hava akımı obstrüksiyonu gelişiminde belirleyiciöneme sahiptirler (2). Genetik olarak duyarlı kişilerin uygun çevresel risk faktörleri ile uzun sürekarşılaşması, hastalık gelişimine neden olmaktadır. KOAH değişken bir doğal gelişim göstermekte, aynirisk faktörleri ile karşılaşan kişilerde hastalık farklı seyir izleyebilmektedir.KOAH gelişiminde günümüzde bilinen tek genetik risk faktörü alfa-1 antitripsin enzim eksikliğidir.İnhale edilen zararlı partikül ve gazlara karşı konakçının antiproteaz, antioksidan savunmasından veyatamir mekanizmalarından sorumlu genlerdeki mutasyonların veya sigara içiminin neden olduğukazanılmış somatik mutasyonların veya oto-immün nedenlerin genetik duyarlılıkta rol oynayabileceğidüşünülmektedir. Gelişmiş ülkelerde en yaygın görülen çevresel risk faktörleri sigara içimi ve meslekikarşılaşmalardır. Buna karşılık gelişmekte olan ülkelerde iç ortam hava kirliliği önemli bir çevresel riskfaktörü olarak kendini göstermektedir. Hastalık genellikle 50 yaş üstünde, genellikle 20 paket/yıldan dahauzun süre sigara içmiş erkeklerde görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişimi yönünden kadınlarve erkekler arasındaki farklılık giderek kapanmaktadır. KOAH’ın en önemli semptomları; efor dispnesi,kronik öksürük, balgam ve genellikle alevlenmelerde ortaya çıkan hışıltılı solunumdur (3). Klinik olarakhastalığın tanısı, kronik semptomlara ve/veya çevresel risk faktörleri ile karşılaşma öyküsüne sahipkişilerde akciğer fonksiyonlarının ölçümü ile sağlanmaktadır.Günümüzde, sigara içme salgınının yaygınlaşmasına ve yaşlı nüfusun artmasına paralel olarak, KOAHda tüm dünyada giderek ivme kazanan bir salgın haline gelmektedir (4). Nitekim hastalık bugün tümdünyada önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir ve oldukça büyük ve giderek artan ekonomik vesosyal yüke neden olmaktadır. KOAH’ın küresel bir sağlık sorunu olduğu giderek anlaşılmakla birliktehastalık kamuoyu, sağlık görevlileri, hükümetler ve araştırmacılarca büyük oranda ihmal edilmiş birhastalık özelliğini sürdürmektedir. Hastaların büyük kısmı halen teşhis edilmemiş durumdadır ve tanıkonulanlar da büyük oranda yetersiz tedavi almaktadırlar. Bu durum hastalık morbidite ve mortalitesiartırmaktadır (Tablo 1).Gelişmiş batı ülkelerinde yapılan çalışmalar, hastaların ancak % 10-30’unun kendilerinde hastalıkolduğunu bildiklerini göstermektedir (5). Yeterli finans, sağlık alt yapısı ve spirometre olanağına sahipolmayan gelişmekte olan ülkelerde bu rakamlar daha düşük düzeylerdedir. KOAH’ın yavaş seyirli birhastalık oluşu, akciğer fonksiyonlarında % 50’ye varan kayıplar geliştikten sonra klinik olarak anlamlısemptomların ortaya çıkması, hastaların semptomlarına adapte olmaları, doktorların hastalık vesemptomları konusunda yeterli bilgiye sahip olmamaları ve çoğu sağlık kuruluşunda spirometreninbulunmaması hastalığın teşhisinde yetersizliğe neden olmaktadır. Bu durumda, hastalık oldukça geçdönemde, hastalığın orta-ileri aşamasında teşhis edilebilmektedir.Bugün elimizde var olan olanaklarla hastalığı erken dönemde tanı koyabilmek, hastalığın gelişiminidurdurabilmek, semptomları ve yaşam kalitesini iyileştirmek ve alevlenmeleri önlemek mümkündür.Buna karşın tanı konulan hastaların önemli bir kısmının yeterli tedavi almadıkları izlenmektedir. Hekimve diğer sağlık görevlilerinde etkin tedavi konusunda yeterli bilinç bulunmamasının yanı sırahekimlerdeki yanlış tutum ve inanışlar da bu sonuçta rol oynamaktadır (6). Çünkü hekimlerin bir kısmı,bu hastalığın sigara içiminden kaynaklandığı ve kişinin kendi suçu olduğunu düşünmekte, bir kısmı dahastalığın geri donusumsuz olduğunu ve tedavinin etkili olamayacağını düşünmekte ve bu nedenle etkintedavi uygulama konusunda yeterli çaba içinde bulunmamaktadırlar..

KOAH’ın epidemiyolojik özellikleri konusunda yapılan çalışmalarda karşılaşılan en önemli sorunhastalığın herkes tarafından kabul görmüş tanımı ve akciğer fonksiyon test kriterinin bulunmayışıdır (7).Bu durum, hem bu alanda yapılan çalışmaları karşılaştırmakta güçlük yaratmakta, hem de hastalığınzaman içindeki seyrini değerlendirmemizde güçlük oluşturmaktadır. Karşılaşılan bir diğer sorun ise,hastaların ancak küçük bir grubunun sağlık kuruluşlarınca bilinmesi nedeniyle, bu kuruluşlarından eldeedilen verilerle hesaplanan hastalık insidansı, mortalite hızı vb. epidemiyolojik ölçütlerin güvenilirolmama gerçeğidir. KOAH prevalansı ile ilgili çalışmalarda, hastaların belirttiği solunumsal semptomlar,doktor tanılı KOAH ve hava akımı kısıtlanmasının varlığı gibi ölçütler kullanılmaktadır. GünümüzdeKOAH’ın epidemiyolojik özelliklerini değerlendirmede daha çok toplumu temsil eden örneklemgruplarında yapılan epidemiyolojik çalışmalar temel alınmaktadır. Bu amaçla, semptom ve riskfaktörlerini sorgulamaya yönelik anketler ile yerleşik hava akımı obstrüksiyonunun varlığını göstermeyeyönelik spirometrik testler uygulanmaktadır. 1990’lı yıllarda Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve DünyaBankası’nın desteği ile yürütülen “Küresel Hastalık Yükü” çalışmalarıyla değişik ülkelerde KOAHprevalansı tahmin edilmeye çalışılmıştır. Fakat bu çalışmalarda ancak klinik olarak orta-ağır KOAH’lıhastaların değerlendirmede dikkate alındığı, ve elde edilen sonuçların KOAH’ın gerçek yükünüyansıtmaktan uzak olduğu bildirilmiştir. Son yıllarda KOAH’ın yaygınlığını değerlendirmede standart birmetadoloji gemiştirmek amacıyla Akciğer Hastalığı Yükü Girişimi, BOLD (Burden of Lung DiseaseInitiative) oluşturulmuşturTablo 1: Günümüzde KOAH Sorunu• Günümüzde en büyük morbidite ve mortalite nedenlerinden biri• Hastalığın prevalans, morbidite ve mortalitesi giderek artıyor• Her yıl 2.7 milyon kişi KOAH’dan ölüyor• Çok büyük toplumsal ve ekonomik yük• Hastalık yeterince bilinmiyor ve önemsenmiyor• Hastalık yeterince teşhis edilmiyor ve tedavi edilmiyorEpidemiyolojiMortalite: KOAH tüm dünya ülkelerinde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Dünya SağlıkÖrgütü 2002 Dünya Sağlık Raporuna göre KOAH dünyada 5. ölüm nedenidir her yıl 2.7 milyon kişiKOAH nedeniyle ölmektedir ve hastalığın prevalansı ve mortalitesinde önümüzdeki yıllarda önemliartışlar beklenmektedir (Tablo 2) (4). KOAH ve diğer hava yolu hastalıklarıyla ilgili mortalite hızları,ülkeler arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Risk faktörleri ile karşılaşmadaki farklılıkların vemetodolojik farklılıkların (ölüm kayıtlarında ve kodlamada) bu sonuçlardan sorumlu olduğudüşünülmektedir. Avrupa ülkelerinde KOAH, astım ve pnömoniden oluşan hastalık grubu ölüm nedenleriiçinde 3. sırayı alırken, ABD’de KOAH tek başına 4. ölüm nedeni olarak izlenmektedir (1991) (8). Bugüntüm dünyada en sık rastlanan ölüm nedenleri içinde 5. sırada yer alan KOAH’ın, 2020 yılında 3. ölümnedeni haline gelmesi beklenmektedir . ABD’de 1966-1986 yılları arasında diğer tüm hastalıklardan (kalphastalıkları ve serebrovasküler hastalıklar dahil) kaynaklanan ölümlerde %22 azalma görülürken, yaşagöre düzenlenmiş ölüm hızları KOAH’ta %71 artmıştır (9). Bu özellikleri ile KOAH, çoğu gelişmişülkede modern bir veba özelliği taşırken, üçüncü dünya ülkelerinde en hızlı artan hastalıkların arasındayer almaktadır.Tablo 2. Dünyada ölüm nedenleri (2001)Hastalıklar1.İskemik kalp hastalığı2.Serebrovaskuler hastalık3.Alt solunum yolu enfeksiyonları4.HIV/AIDS5.KOAH6.Perinatal nedenler7.Diyare8.Tüberküloz9.Akciğer kanseri10.Trafik kazalarıÖlüm sayısı7 181 0005 454 0003 871 0002 866 0002 672 0002 504 0002 001 0001 644 0001 213 0001 194 000Kaynak: WHO: 2002 World Health Report

Morbidite-prevalans: KOAH’ta semptomlar ve fizik muayene bulguları ile hastalığın şiddeti ve hattavarlığı arasında zayıf bir ilişki bulunmaktadır. Bu durum hastaların büyük bir kısmının teşhis edilmesinigüçleştirmektedir. Nitekim Avrupa ülkelerinde bulunan KOAH’lı hastaların sadece %25’inin bir sağlıkkuruluşunda KOAH tanısı aldığı bildirilmiştir (10). DSÖ verilerine göre tüm dünyada KOAH prevalansı;erkeklerde binde 9.34, kadınlarda ise binde 7.33’dür (tüm yaş gruplarında) (11) ABD’de tanı konulanKOAH’lı hasta prevalansının yetişkin beyaz erkeklerde %4-6, beyaz kadınlarda ise %1-3 olduğubildirilmiştir (8). Avrupa ülkelerinde KOAH prevalansının 40 yaş üstü yetişkinlerde % 4-6 olduğu tahminedilmektedir (12). Fakat son yıllarda Güney Amerika’nın değişik ülkelerinde yapılan PLATINO çalışmasıve BOLD grubunun Çin ve Türkiye’de yaptığı çalışmalar daha önce sanılanın aksine 40 yaş üstüyetişkinlerde KOAH prevalansının % 10’ların üstünde olduğunu göstermektedir.Hastalık erkekler arasında daha yaygındır ve yaşla birlikte artmaktadır. Cinsiyet farklılığı erkeklerin dahaçok sigara içmeleri ve mesleki toksik ajanlarla daha çok karşılaşmaları ile açıklanmaktadır. Gençkadınlar arasında sigara içme alışkanlığının giderek yaygınlaşması, gelecekte hastalık prevalansının bucinsiyet grubunda da artacağını düşündürmektedir. Nitekim ABD’de 2002 yılında KOAH’dan ölenkadınların sayısı, erkeklerin sayısını geçmiştir (9). KOAH morbiditesi ile ilgili değerlendirmede sıklıklaDALY (hastalık nedeniyle oluşan erken ölümler ve hastalığın oluşturduğu solunumsal sakatlık nedeniylekaybedilen yılların toplamı) parametresi kullanılmaktadır (11). DSÖ verilerine göre KOAH, 1990 yılındaen sık görülen DALY nedenleri içinde 12. sırada yer alırken, 2020 yılında en sık görülen 5. DALY nedeniolması beklenmektedir (Tablo 3).Tablo 3. KOAH’ta 1990 yılında gerçekleşen ve 2020 yılı için öngörülen küresel yük————————————————————————————————————1990 2020————————————————————————————————————Mortalite 6. ölüm nedeni 3. ölüm nedeniMorbidite (DALY) 29.1x106 (12. neden) 57.6x106 (5. neden)————————————————————————————————————DALY: Erken ölümler ve solunumsal sakatlık nedeniyle yaşamdan kaybolan yılların toplamıKaynak: Dünya Sağlık Örgütü ve Dünya BankasıTürkiyede durumTürkiye’de 1976 yılında Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalışmada, 40 yaş üstündeki KOAHprevalansının %13.6 olduğu (erkeklerde %20.1, kadınlarda %8.2) bildirilmiştir (13). Mevcut verilerülkemizde 2.5-3 milyon KOAH’lı hastanın bulunduğunu işaret etmektedir (Tablo 4). SağlıkBakanlığı verilerine göre 1965-1997 yılları arasında kronik bronşit, amfizem ve astım tanısıylahastanelerden taburcu edilen hastaların sayısı 3.1 kat (100 binde 65.9-202.9) ve bu hastalar arasındaölümler 5.1 kat (100 binde 0.46-2.33) artmıştır (Tablo 5). 1997 yılı verilerine göre 126 832 hastakronik bronşit, amfizem veya astım tanıları ile hastanelerden taburcu edilmiş ve bunların 1460’ıölmüştür. Bu verilere göre KOAH, hastanelerde gerçekleşen en yaygın ölüm nedenleri sıralamasında11. sırada yer almaktadır (14). Türkiye’de KOAH gelişiminde sigara içimine ek olarak, ısınma veyemek pişirme amacıyla tezek ve odun sobası kullanımı, keten-kenevir işçiliği, ve asbestlekarşılaşmanın rolü konusunda çalışmalar sürmektedir. Son yıllarda Sağlık Bakanlığı ve DünyaSağlık Örgütü’nün birlikte yürüttüğü ve henüz sonuçları açıklanmayan Ulusal Hastalık Yükü veMaliyet Etkililik Çalışması (Sağlık Bakanlığı, 2003), KOAH’a ikincil mortalite, KOAH gelişiminderisk faktörleri ve KOAH’ın ekonomik ve toplumsal yükü konusunda oldukça değerli bilgilersağlayacaktır. Aralık 2003-Ocak 2004 döneminde Adana ilinde yapılan BOLD çalışmasında da builde yaşayan 40 yaş üstü nüfusda KOAH prevalansı, hastalık gelişimini etkileyen risk faktörleri vehastalık yükü araştırılmıştır. Bu çalışmanın ilk sonuçları Adana ilindeki 40 yaş üstü yetişkinlerdeKOAH prevalansının % 20 civarında olduğunu göstermektedir (15).Tablo 4: Türkiye’de Durum Nedir?• Tütün kullanımı yaygın: > 18 yaşta Erkek: % 50.8, Kadın: % 19.1• Biyomas kullanımı yaygın• İşyeri sağlığı ile ilgili önlemler yeterli değil• Güvenilir epidemiyolojik veriler yok• Birinci basamakda spirometri kullanımı yok denecek kadar az• Kamuoyu, sağlık personeli ve yöneticiler arasında KOAH bilinci yetersiz

Tablo 5. Türkiye’de 1965-1997 yılları arasında tüm hastanelerden kronik bronşit, amfizem, astım tanılarıyla taburcu edilenve ölen hastaların sayıları ve 100 bin nüfus başına oranları—————————————————————————————————————Yıllar Nüfus Taburcu olan Ölen(x100 bin) hastalar hastalar—————————————————————————————————————n 100 binde n 100 binde—————————————————————————————————————1965 31.151 20.539 65.9 146 0.461975 40.078 40.873 102.0 396 0.981985 50.306 55.362 110.1 779 1.541997 62.510 126.832 202.9 1460 2.33——————————————————————————————————————Kaynak: Sağlık BakanlığıKOAH’a ikincil ekonomik yükKOAH, önemli oranda sakatlığa, üretim kaybına ve yaşam kalitesinde azalmaya neden olmaktadır.Hastalıktaki alevlenmeler ve solunum yetersizliği gelişimi, hastanelere başvurulan ve dolayısıyla sağlıkharcamalarını da artırmaktadır. Nitekim ABD’de, 40 yaş üstü yetişkinlerde KOAH’ın, koroner arterhastalığından sonra ikinci sırada kalıcı maluliyet nedeni olduğu ve bu hastalığın doğrudan (sağlıkharcamaları) ve dolaylı (üretim kaybı) maliyetinin 24 milyar dolara ulaştığı bildirilmiştir (1993) (9) BirKOAH’lı hastanın neden olduğu doğrudan maliyet (hastane ve ilaç harcamaları) 522 US$’dan (Fransa),4119 US$ ‘a (ABD) kadar ülkeler arasında farklılık göstermektedir (16) .Risk FaktörleriGünümüzde üç risk faktörünün KOAH gelişimindeki rolü çok iyi bilinmektedir. Bunlar, sigara içimi,mesleki/çevresel toz ve dumanlarla karşılaşma ve kalıtsal alfa-1 antitripsin eksikliğidir (Tablo 6). Bunlaraek olarak, bazı risk faktörlerinin de KOAH gelişiminde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bu olası riskfaktörleri içinde, hava kirliliği, pasif sigara içimi, viral enfeksiyonlar, sosyoekonomik faktörler, alkol, yaş,cinsiyet, ailevi/genetik faktörler ve hava yolu aşırı cevaplılığı bulunmaktadır. Tüm bu risk faktörlerinin,bireysel genetik duyarlılık ve yaşanan/çalışılan çevrenin karşılıklı etkileşimi çerçevesinde işlevgördüklerine inanılmaktadır (16-17).Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişiminden büyük oranda sigara içiminin sorumlu gösterilmiştir. Bunakırşılık gelişmekte olan ülkelerde, sigara içimi giderek artan bir sorun haline gelmekte ise de, KOAH’ınsigara içmeyen kişiler arasında da yaygın olarak bulunduğu izlenmektedir. Bu durum, çevresel/meslekikarşılaşmanın bu ülkelerde KOAH gelişiminde daha büyük rol oynadığını düşündürmektedir.Tablo 6. KOAH’ta risk faktörleri———————————————————————————————————————Çevresel faktörlerKonakçı ile ilgili faktörlerTütünMesleki Tozlar ve Kimyasallara1-antitripsin Eksikliğiİç / Dış Ortam Hava KirliliğiEnfeksiyonlarSosyoekonomik DurumBronşiyal Aşırı CevaplılıkAkciğer Büyümesi———————————————————————————————————————Bilinen Risk FaktörleriA. Aktif sigara içimi: Günümüzde KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Gelişmişülkelerde KOAH gelişiminden %80-90 oranında sigara içiminin sorumlu olduğu, sigara içmeyenlere göresigara içenlerde KOAH gelişme riskinin 9.7-30 kat arttığı, KOAH nedeniyle gerçekleşen ölümlerinerkeklerde %85’inden, kadınlarda ise %69’undan sigara içiminin sorumlu olduğu bildirilmiştir. Son 30yılda yapılan çalışmalarda, sigara içimi ile KOAH gelişimi arasındaki ilişki, herhangi bir kuşkuya yervermeyecek açıklıkta gösterilmiş ve içilen sigara miktarı ile FEV1’deki yıllık azalmanın büyüklüğüarasında çok güçlü bir doz-cevah ilişkisinin bulunduğu öğrenilmiştir. Sigara içiminin etkileri, sigaraiçiminin yoğunluğu ile (günde içilen sigara miktarı (paket) x sigara içme süresi (yıl) ile yakından

ilişkilidir. Hastalarda genellikle 20 paket/yıldan fazla sigara içme öyküsü saptanır. Sigara içimininbırakılması durumunda akciğer fonksiyonlarında düzelme, FEV1’deki yıllık azalmada küçülme, solunumsemptomlarında hafifleme gözlenmektedir. Sigara içicilerin %50’sinde kronik bronşit gelişirken, ancak%15-20’sinde klinik olarak anlamlı boyutta KOAH gelişmektedir. Bu durum, bazı sigara içicilerin sigaradumanının zararlı etkilerine karşı daha duyarlı olmasıyla ilişkili olabilir. Yapılan son çalışmalarda, sigaraiçiminin zararlı etkilerine karşı kadınların daha duyarlı oldukları bildirilmiştir. Bu bulgu, “duyarlılığın”anlaşılmasında yeni açılımlar sağlayabilir.B. Mesleki karşılaşma: İşyeri ortamında organik-inorganik toz, duman ve gazlarla karşılaşan işçilerdeKOAH daha sık görülmektedir. Mesleki riskler arasında, kadmiyum, silika ve tozlarla karşılaşmanınKOAH gelişimine neden olduğu konusunda güenilir kanıtlar bulunmaktadır. Madenlerde, metalişleri/fırınlarda, ulaşımda, odun/kağıt işlerinde, inşaat/beton işlerinde, tahıl ve pamuk işlerinde, hayvanyemi ile ilgili işlerde çalışan işçilerde ve çiftçilerde KOAH gelişme riski yüksektir. Popülasyonçalışmaları, dumanlı ve özellikle de tozlu işyerlerinde çalışanlarda KOAH gelişme riskinin daha yüksekolduğunu göstermektedir. Sigara içimi ve çevresel/mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerininetkilerini artırmaktadırlar. Sosyoekonomik durum da bu etkileşime katkıda bulunan bir diğer faktör olarakgörünmektedir.C. Kalıtsal alfa-1 antitripsin eksikliği: Konjenital alfa-1 antitripsan (AAT) enzim eksikliği, serum AATdüzeylerinde belirgni azalma ve 30-40 yaşlarında amfizem gelişme riski ile karakterize kalıtsal birhastalıktır (18). Kalıtsal AAT eksikliği, günümüzde KOAH gelişimine neden olduğu bilinen tek genetikanormalliktir. Kuzey Amerika ülkelerinde yapılan çalışmalarda AAT eksikliğinni, KOAH’lı hastaların%1’inden azında hastalık gelişiminden sorumlu olduğu bildirilmiştir. İlk kez 1963 yılında A.B. Lauurellve S. Eriksson tarafından tanımlanan bu anormallik bugün tam olarak anlaşılmış, sorumlu gen vemutasyonları belirlenmiş, neden olduğu amfizem patogenezi anlaşılmış ve özgün tedavi yaklaşımlarıgeliştirilmiştir AAT eksikliği, birbirinden farklı üç organ sisteminde değişik klinik görünümlere nedenolmaktadır. Bunlar; akciğerler (amfizem, hava yolu hastalıkları), karaciğer (yenidoğan hepatiti, çocuk veyetişkinlerde siroz, hepatoma) ve deridir (pannikulit).Olası Risk FaktörleriA. Hava Kirliliği: Hava kirliliğinin KOAH gelişimindeki rolü tartışmalıdır. Kentlerdeki yüksek düzeydekikirliliğin kalp ve akciğer hastalığı bulunan kişilerde zararlı etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Dış ortamkirliliğinin (Özellikle partikül kirliliğinin) KOAH’da alevlenmeleri, hastaneye başvurulan ve mortaliteyiartırdığı gösterilmiştir. Fakat, dış ortam kirliliğinin KOAH gelişimindeki rolünün, sigara dumanı ilekarşılaştırıldığında oldukça küçük olduğu düşünülmektedir. Dış ortam kirleticilerinin, okside edicietkilerinden ötürü KOAH gelişiminde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. Yüksek hava kirliliğine sahipkentlerde oturan kişilerde solunum sistemi semptomlarının daha yaygın olduğu ve akciğerfonksiyonlarında hafif azalma geliştiği gösterilmiştir. Partiküllerle, özellikle 10 mikrondan küçükpartiküllerle yüksek düzeyde karşılaşmanın bu gelişmeden sorumlu olabileceği ileri sürülmüştür (19).Çoğu gelişmiş ülkede dış ortam hava kirlilik düzeyi önemli oranda düşmüş ve bir risk faktörü olmaözelliğini kaybetmiştir. Buna karşılık gelişmekte olan ülkelerde şehirlerin çoğunda hava kirliliği düzeyihala yüksektir. Bu ülkelerde, yeterli havalandırma koşullarının bulunmadığı ortamlarda, ısıtma ve yemekpişirme amacıyla değişik katı yakıtların kullanılması, yüksek düzeyde iç ortam kirliliğine neden olabilirve bu durum da KOAH gelişimi ile ilişkili olabilir. Dış ortam kirliliği, mesleki karşılaşma ve iç ortamkirliliği birbirlerinin etkilerini artırabildiği gibi, sigara içiminin etkisini de artırabilirler.B. Pasif sigara içimi: Sigara içmeyen bir kişinin, başkasının içtiği sigaranın dumanı ile karşılaşması,çevresel tütün dumanı ile karşılaşma, ikinci el sigara içimi veya pasif sigara içicilik olaraktanımlanmaktadır. Pasif sigara içimi, solunum sistemi semptomları (öksürük, hışıltılı solunum, balgam)ile ilişkilidir. Pasif sigara içiminin etkileri prenatal dönemde ve/veya postnatal dönemde görülebilir.Yapılan çalışmalarda, anne-babaları sigara içen çocuklarda ve çevresel tütün dumanı ile karşılaşanyetişkinlerde, solunumsal semptomların ve solunum sistemi hastalıklarının daha sık görüldüğübildirilmiştir. Buna ek olarak, pasif içicilerde akciğer fonksiyon testlerinde küçük fakat ölçülebilirdüzeyde bozulma geliştiği gösterilmiştir. Bu durum çocuklarda hava yolu aşırı cevaplılığına ve çocuklarınerişkin döneme daha düşük akciğer fonksiyonlarına sahip olarak girmelerine neden olabilir. Fakat budurumun daha ileri yaşlarda KOAH gelişimine ne oranda katkıda bulunduğu çok iyi bilinmemektedir.Mevcut bilgiler, pasif sigara içiminin prenatal dönemdeki etkisinin daha önemli olabileceğinidüşündürmektedir. Çünkü bu etki, intrauterin dönemde akciğerlerin gelişmesini etkileyebilir.

C. Ailevi ve genetik faktörler: Son yıllarda, KOAH gelişiminde ailevi ve genetik faktörlerin rolükonusunda ciddi tartışmalar sürdürülmektedir . Genetik duyarlılığın KOAH’da önemli bir risk faktörüolduğunu düşündüren kanıtlar şunlardır:a. KOAH’lı hastaların akrabalarında, kontrol grubuna göre KOAH ve kronik bronşik insidansı yüksektir.b. Akciğer fonksiyonları yönünden anne-babalarla çocukları ve kardeşler arasında anlamlı ilişki vardır.c. Genetik yakınlık azaldıkça hastalık prevalansı ve akciğer fonksiyonları arasındaki korelasyonazalmaktadır.d. Dizigot ikizlere göre monozigot ikizlerde hastalık ve akciğer fonksiyonları yönünden daha büyükbenzerlik vardır.Sigara içenlerin sadece bir kısmında KOAH gelişimine neden olan bireysel özelliklerin niteliği büyükoranda bilinmemektedir. Fakat, ailevi faktörlerin KOAH gelişme riskini artırdığına dair kanıtlarbulunmaktadır. Hastalığın bazı ailelerde daha sık görülmesinde, paylaşılan eve ait iç ortam havakirliliğinin rolü olabilir. Nitekim, sigara içen anne ve babaların çocuklarında solunumsal semptomların vesolunum hastalıklarının dahasık görüldüğü bilinmektedir. Evlerde yemek pişirmede kullanılan doğal gaz,ısınmada kullanılan odun sobaları, yetersiz havalanan evler ve solunumsal enfeksiyonlar hastalığın ailevibirikimine katkıda bulunabilir. Fakat monozigot ve dizigot ikizlerin aile bireylerinde yapılançalışmalarda, kişisel veya ailenin sigara içme özelliğinden ve diğer iç ortam hava kirliliğinden bağımsızolarak kronik bronşit gelişimi için genetik eğilimin bulunduğu ileri sürülmüştür. Yayınlanan son birçalışmada, erken başlangıçlı KOAH’a sahip hastaların birinci derecede akrabalarında akciğerfonksiyonlarının daha düşük olduğu bildirilmiştir (20). Hollanda hipotezine göre, KOAH’ın bazı ailelerdedaha sık görülmesinde, atopik durumu belirleyen genler sorumlu olabilir. Ancak, ailevi geçişin genetikmekanizmaları henüz bilinmemektedir. Günümüzde, AAT eksikliği bulunan hastalarda ve kistikfibroziste kalıtsal risk çok iyi bilinmektedir. Fakat bu iki hastalık dışında ailevi risk henüz çok iyitanımlanamamıştır.D. Cins ve sosyoekonomik faktörler: Gelişmiş ülkelerde yapılan çalışmalar, erkekler arasında KOAHprevalansı ve mortalitesinin kadınlardan daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu farklılığın, cinslerarasında hastalık gelişimi yönünden bir duyarlılık fartından mı kaynaklandığı yoksa çevresel etkenlerlekarşılaşmadaki farklılıktan mı kaynaklandığı henüz çok iyi bilinmemektedir. Yapılan son çalışmalarda,sigara içiminin zararlı etkilerine karşı kadınların erkeklerden daha duyarlı olduğu bildirilmiştir (21).Gelişmekte olan ülkelerde cinsler arasında bu denli belirgin farklılık gözlenmemektedir. Bu ülkelerde riskfaktörleriyle çocukluk döneminde yoğun karşılaşma, farklılığın ortaya çıkışını engelliyor olabilir. Yapılanbirçok çalışmada, KOAH morbidite ve mortalitesinin düşük sosyoekonomik gruplarda (eğitim ve gelirdüzeyi düşük kesimlerde) daha yüksek olduğu ve KOAH tanısı ile hastaneye başvuruların bu kesimlerde3 kat fazla olduğu bildirilmiştir (22). Buna ek olarak, düşük sosyoekonomik gruptaki kadın ve erkeklerinakciğer fonksiyonlarının yüksek gelir grubundaki kadın ve erkeklerden daha düşük düzeylerde olduğugösterilmiştir (23). Sosyoekonomik durum ile ilişkili risk faktörleri; akciğer fonksiyonlarının intrauterinbüyümesini, çocukluk döneminde çevresel etkenlerle karşılaşmayı, çocukluk döneminde sık solunumyolu enfeksiyonlarıı, çocukluk-adolesan ve yetişkinlik döneminde sigara içimini, mesleki faktörleri, evkoşullarını, diyeti ve muhtemelen bazı genetik faktörleri içerir.E. Solunum sistemi enfeksiyonları: Alt solunum yolu enfeksiyonlarıyla KOAH gelişimi arasındakiilişkiler üç başlıkta özetlenebilir:a. Çocukluk dönemi enfeksiyonları, akciğer fonksiyonlarını, akciğer gelişimini veya akciğer savunmamekanizmalarını etkileyerek daha ileri yaşlarda KOAH gelişme riskini artırabilir.b. KOAH’lı hastalarda solunum sistemi enfeksiyonları daha sonraki fonksiyonel bozulmayıhızlandırabilir.c. KOAH varlığı, solunum sistemi enfeksiyonlarının insidansını ve şiddetini artırabilir.Solunum sistemi enfeksiyonlarının, KOAH patogenezinde ve hastalığın ilerlemesindeki rolütartışmalıdır. Mevcut bilgiler, çocukluk döneminde (özellikle 0-1 yaşta) geçirilen viral enfeksiyonların(adeno virüs, RSV) yetişkinlik döneminde kronik solunumsal semptomların ve akciğer fonksiyonlarındaanormalliklerin gelişmesine neden olabileceğini göstermektedir. Bu durum, sigara içicilerin niçin küçükbir kısmında KOAH geliştiğini açıklamada yardımcı olabilir. Çocukluk döneminde geçirdiklerienfeksiyonlar yüzünden daha düşük akciğer fonksiyonlarına sahip sigara içiciler, yaşamın daha ileridönemlerinde sigara içiminin neden olduğu daha ağır fonksiyonel bozulma ile karşılaşabilirler. Sonyıllarda, latent viral enfeksiyonların KOAH patogenezindeki önemi tartışılmaktadır. Adeno virüsenfeksiyonundan sonra latent adenoviral DNA’nın uzun yıllar akciğerde kalabileceği gösterilmiş ve bu

durumun sigara içicilerde hava yolu enflamasyonunu artırabileceği ve hava akımı obstrüksiyonugelişimine yol açabileceği ileri sürülmüştür (24).Yetişkin dönemde geçirilen akciğer enfeksiyonlarının KOAH gelişimindeki rolu konusundabilgilerimiz yetersizdir. Bronşiyektazi gelişimini açıklamak içir ileri sürülen “Kısır Döngü Hipotezi” nin,KOAH için de geçerli olduğunu savunan bir grup araştırmacı, KOAH’lı hastaların alt solunum yollarındabulunan bakteriyel kolonizasyonun eradike edilmesi veya azaltılması ile, hastalığın ilerlemesininönlenebileceğini ileri sürmektedir (25). Bu hipoteze göre; KOAH’lı hastalarda bronşiyal immünfonksiyonların bozulması (mukus yapımında artış, mukus kalitesinde değişiklik, mukosiliyer temizlemedebozulma), potansiyel olarak patojen bakterilerin hava yollarında kolonize olmasını sağlar. Gerek bukolonizasyona karşı gelişen konakçı enflamatuar yanıt, gerekse bakteriyel ürünlerin ortama verilmesi ile,bronş mukozasında hasar gelişir ve yerel immün fonksiyonlar daha da bozulur. Bu anormallik kalıcıenfeksiyona, kalıcı enfeksiyon da daha fazla zedelenmeye ve enfeksiyona yol açar. Oluşan bu kısır döngüsonuçta hava yolu fonksiyonlarında bozulmaya neden olur. Fakat, sık alevlenme geçirenlerde akciğerfonksiyonlarında bozulma olduğu görüşü, yapılan dört prespektif çalışmadan sadece birindegösterebilmiştir. Kısır döngü hipotezi, KOAH’lı hastalarda doğrulanmasa bile, bu hipotezin bazıaşamalarının, KOAH’lı hastaların hava yollarında gerçekleştiğine dair kanıtlar bulunmaktadır.KOAH’taki kronik hava yolu enfeksiyonu değişik mekanizmalarla epitel zedelenmesine yol açabilir.Bakteriyel patoenlere karşı konakçı yanıtı, hava yollarında nötrofil birikimine neden olabilir.Nötrofillerden salınan elastaz ve toksit oksidanlar, mukus üretimine, siliyer fonksiyonlarda bozulmaya veepitel hasarına neden olabilir. Mukoza zedelenmesi, epitel yüzeyinde bakterilerin bağlanması için yenireseptörlerin ortaya çıkmasına yol açabilir. Tamir sürecinde de H. influenzea ve P. aureongosa gibipatojenlerin bağlanmasını kolaylaştıran yeni yüzey karbonhidratları ortaya çıkabilir.F. Atopi, hava yolu aşırı cevaplılığı (HAC), Astım: Atopi ve HAC’nin KOAH gelişimindeki rolü halentartışmalıdır. Hollanda hipotezini savunnlar, atopi ve yüksek IgE varlığın KOAH gelişimin ana nedeniolduğunu ileri sürmektedir. Fakat, bu görüşü destekleyen yeterli kanıt bulunmamaktadır. Sigara içimi,IgE, deri testleri ve HAC ile semptomlar arasındaki ilişkiler oldukça karmaşıktır. Sigara içimi ile atopiarasında ilişki gözlenmezken, sigara içicilerde IgE’nin ve periferik kan eonizofil sayısının hafif arttığıbildirilmiştir. Yüksek düzeydeki IgE ile FEV1 düzeyi arasında ilişki bulunurken, atopi ileFEV1 düzeyi arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. HAC’nin, KOAH gelişiminde gerçek birrisk faktörü mü olduğu, yoksa sigara içimi ile ilgili hava yolu hastalığı ve akciğer fonksiyonlarındakiazalmanın bir sonucu olarak mıhaC’nin geliştiğini belirlemek güçtür. Yapılan birçok çalışmada HACvarlığı ile FEV1’deki yıllık azalma hızı arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğu gösterilmiştir. AkciğerSağlığı Çalışması’nda, erken dönemde hava akımı obstürksiyonuna sahip sigara içiciler arasında HACinsidansı oldukça yüksek bulunmuştur (erkek sigara içicilerde %59, kadın sigara içicilerde %85). Mevcutkanıtlar, HAC ile KOAH gelişimi arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir. Fakat, builişkini temeli, henüz iyi bilinmemektedir (26). Son yapılan çalışmalarda astım varlığının KOAH gelişimiiçin önemli bir risk faktörü olduğu, astımlı hastalarda FEV1’deki yıllık azalma hızının arttığıbildirilmiştir. Genellikle iyi kontrol edilimeyen ve bu nedenle semptomatik olan astımlı hastalarda havayollarında oluşan önemli yapısal değişiklikler yerleşik hava akımı obstüksiyonu gelişimine yol açabilir.Fakat bu konuda henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır.G. Düşük doğum ağırlığı, beslenme: Düşük doğum ağırlığına sahip çocukların, yetişkinlik dönemindedüşük akciğer fonksiyonlarına sahip oldukları ve bu kişilerde KOAH’a ikincil ölüm riskinin yüksekolduğu bildirilmiştir. Intrauterin dönemde protein-kalori malnütrisyonuna uğratılan deney hayvanlarındada akciğer yapısında kalıcı değişiklikler oluştuğu gözlenmiştir. Beslenme yetersizliği dışında anneninhamilelik döneminde sigara içmesi de intrauterin büyümeyi geciktirecek akciğer fonksiyonlarındabozulmaya yol açabilmektedir. Yapılan çalışmalarda, diyetle antioksidan vitaminlerin(A, C, E) ve doymamış yağ asitlerinin yetersiz alımı ve tuzun fazla alınmasının KOAH gelişimi ileilişkili olduğu bildirilmiştir. Balık yağından zengin bir diyetin ise KOAH gelişimini önlediğine dairkanıtlar bulunmaktadır. Fakat, diyetin KOAH gelişiminde bir risk faktörü olarak rolünü belirlemedegüçlük vardır. Çünkü, şimdi ve geçmişte alınan diyet ile ilgili gerçek ve kapsamlı bir bilgi elde etmekoldukça güçtür. Diyetin, yaşamın hangi döneminde önemli bir rol oynadığı da bilinmemektedir. Mevcutkanıtlar, diyetin sigara içiminin oksijen radikalleri aracılığıyla yaptığı zaralı etkileri değiştirebileceğinidüşündürmektedir. Yeni yayınlanan bir çalışmada, elastaz verilerek akciğerlerinde amfizem benzerideğişiklikler yaratılan sıçanlarda, retinoik asit uygulamasından sonra yeni alveollerin oluştuğu, alveollerintekrar normal sayı ve büyüklüğe ulaştığı gösterilmiştir (27). Bir başka çalışmada ise, diyetlerine alfatokoferolve beta –karoten eklenen KOAH’lı hastaların semptomlarında anlamlı bir değişiklik oluşmadığı,fakat sebze ve meyvelerle alınan vitamin A ve Vitamin E’nin yaralı etkilere sahip olabileceğibildirilmiştir (28).H. Semptomlar: Daha önceki yıllarda yapılan çalışmaların aksine, son yılarda yayınlanan çalışmalardakronik öksürük, balgam ve dispne varlığının, akciğer fonksiyonlarındaki bozulmayla ilişkili olabileceği

ildirilmiştir. Kronik mukus hipersekresyonun zayıf da olsa KOAH mortalitesi ile ilişkili olabileceğiraporlanmıştır.I. Reversibilite: KOAH, akciğer fonksiyonlarında büyük oranda geri dönüşümsüz kayıp ile karakterize birhastalıktır. KOAH’lı hastaların küçük bir grubunda bronkodilatatör ilaç sonrasında FEV1’de anlamlıiyileşme gözlenmektedir. Reversibilite varlığının FEV1’deki yıllık azalma hızına ve KOAH’ta prognozaetkisi konusunda çelişkili sonuçlar yayınlanmıştır.KOAH’ta Doğal GelişimSigara içenlerin yaklaşık %50’sinde kronik bronşit gelişirsen, sadece %15-20’sinde sakatlık yaratacakboyutta hava akımı obstrüksiyonu gelişmektedir. Sigara içiciler arasında, sigara dumanının zararlıetkilerine karşı belirgin bireysel duyarlılık farklılıklarının bulunduğu değişik çalışmalarda gösterilmiştir.1977’de Burrows ve arkadaşları, Tuscon’da yaptıkları longitudinal bir çalışmada, sigara içimininyoğunluğu ile akciğer fonksiyonlarındaki (FEV1) azalma arasında ilişkiyi araştırmışlardır (29). Buçalışmada sigara içiciler, içme yoğunluklarına (paket x yıl) göre altgruplara ayrılmış ve her yıl altgruptayıllar içinde FEV1 değerlerindeki değişim incelenmiştir. Çalışmanın sonucunda, sigara içicilerin her biraltgrubunda FEV1’deki azalma yönünden büyük bireysel farklılıkların bulunduğu, ağır sigara içicilergrubunda bile bazı içicilerin sigara içiminin olumsuz etkilerine karşı belirgin dirence sahip olduklarıgörülmüştür. Fakat, sigara içme yoğunluğu arttıkça, FEV1’de bozulma görülen kişilerin oranının daarttığı izlenmiştir.1977’de Fletcher ve Peto, Londra’da taşıma işçilerinde yaptıkları geniş ölçekli longitudinal birçalışmanın sonuçlarına dayanarak, sigara içimi, yaş ve akciğer fonksiyonları arasındaki ilişkiye yönelikbir model geliştirmişlerdir (30). Bu modelde, KOAH gelişiminin göstergesi olarak yıllar içindeFEV1’deki azalmayı kullanmışlardır (Şekil 1). Fletcher ve arkadaşları, 35 yaşından sonra sigaraiçmeyenlerin FEV1 değerlerinde her yıl ortalama 30 ml’lik bir azalma olduğunu göstermişlerdir. FEV1’in1 litreye düşmesiyle semptomatik KOAH gelişeceği düşünülürse, sigara içmeyen kişilerin ancak 120yaşına geldiklerinde semptomatik hale gelmeleri beklenir. Ortalama sigara içicilerde, FEV1’deki yıllıkazalma miktarı sigara içmeyenlerin yaklaşık 2 katıdır ve bu kişilerin de 89-90 yaşlarında semptomatikhale gelmeleri beklenir. Oysa, sigara içicilerin %15-20’si, sigara içimine karşı yüksek duyarlılığa sahiptirve bu kişilerde FEV1’deki yıllık azalma hızı 120-150 ml’ye ulaşmaktadır. Bu duyarlı grupta semptomatikhava yolu hastalığı 50-60 yaşlarında gelişecektir. Ortalama sigara içiciler veya duyarlı sigara içicilerin 40-50 yaşlarında sigarayı bırakmaları durumunda, akciğer fonksiyonlarındaki kayıp düzelmemekte veya çokaz düzelmektedir. Fakat, sigarayı bıraktıktan sonra FEV1’deki yıllık azalma hızı düşmekte ve hiç sigaraiçmeyenlerde gözlenen düzeye inmektedir. Bu durum, sigarayı bırakanlarda semptomatik hava yoluhastalığı gelişimini 70 yaş ve ötesine geciktirmektedir (31). Fletcher ve arkadaşlarının elde ettikleri busonuçlar,yeni yayınlanan Akciğer Sağlığı Çalışması’nda da doğrulanmıştır. Buna göre, KOAH’taspirometrik testlerde şiddetli bozulmanın gelişmesi, akcger fonksiyonlarının uzun yıllar içinde hızlanmışazalması sonucu ortaya çıkmaktadır.Duyarlı sigaraiçici (KOAH)Sigara içmeyenDüzenli sigaraiçen (duyarsız)FEV1 %45 yaşında bırakmışSakatlıkÖlüm65 yaşında bırakmışYaş (yıl)Şekil 1. Akciğer fonksiyonları (FEV1), yaş ve sigara içimi arasındaki ilişki. Sigara içmeyenlerde yaş arttıkça FEV1’de her yılortalama 30 ml azalma olmaktadır. Günde 30 sigara içen sigara içicilerde FEV1’deki yıllık azalma hızı biraz daha fazladır. Sigaraiçicilerin küçük bir kısmında (%15-20), FEV1’deki yıllık kayıp 150 ml’ye ulaşmakdadır (Duyarlı sigara içiciler). 45 yaşında

sigarayı barakan duyarlı sigara içicilerde, kaybolan akciğer fonksiyonları tekrar kazanılmamakta veya fonksiyonlarda hafif bir artışgörülmektedir. Fakat bu kişilerde, sigaranın bırakılmasından sonra FEV1’deki yıllık kayıp, sigara içmeyenlerde gözlenen boyutadüşmektedir.Geleneksel epidemiyolojik çalışmalar, yetişkinlerde KOAH gelişiminde aktif sigara içiminin %80-90oranında bir sorumluluğa sahip olduğunu göstermektedir. Fakat bu çalışmalar, tek risk faktörü olaraksigara içimini almaları ve sadece yetişkin döneme odaklanmaları nedeniyle eleştirilmektedir. Yapılan bazıçalışmalarda KOAH gelişme riskinin intrauterin dönemde başladığı ileri sürülmekte ve bu riskin dahahenüz aktif sigara içiminin başlamadığı yaşamın erken dönemlerindeki bazı faktörlerle de ilişkili olduğusavunulmaktadır.Tablo 7. KOAH patogenezine katılan genler———————————————————Alfa-1 antitripsinAlfa-1 antikimotripsinKistik fibrozis transmembran düzenleyici genVitamin D bağlayıcı proteinAlfa-2 makroglobülinSitokrom P-450 1A1Lewis ve ABO kan grubuHLAİmmünoglobülin eksikliğiHücre dışı superoksit dismutazSLPICathepsin G———————————————————Yetişkinlerde KOAH gelişimi için aktif sigara içimi zorunlu bir risk faktörü olmakla birlikte, sigaraiçenlerin sadece %15-20’sinde KOAH gelişmesi, tek başına sigara içiminin KOAH gelişimi için yeterliolmadığını göstermektedir. Bu durum, sigara içimine ek olarak bazı yardımcı genetik ve çevreselfaktörlerin (çocukluk viral enfeksiyonları, çevresel/mesleki kirlilik vb.) KOAH gelişimine katkıdabulunduğunu düşündürmektedir. Bir sigara içicinin bu genetik ve çevresel faktörlere sahip oluşu, onunsigara içimine karşı daha duyarlı hale gelmesine (duyarlı sigara içici) yol açabilir. Sigara içimine karşıduyarlılığı artıran faktörler aşağıda özetlenmiştir:Genetik FaktörlerYapılan çalışmalarda, KOAH’ın bazı ailelerde birikim gösterdiği, KOAH’lı hastaların akrabalarındaKOAH prevalansının daha yüksek olduğu, anne-babalarla çocukları arasında akciğer fonksiyonlarıyönünden anlamlı korelasyonun bulunduğu, genetik bağ azaldıkça hastalık prevalansının ve akciğerfonksiyonlarındaki benzerliğin azaldığı bildirilmiştir (32). Günümüzde KOAH gelişimi için bilinen tekgenetik risk faktörü alfa-1 antitripsinin genindeki homozigot Z allelidir (PiZZ) (Tablo 7). Alfa-1antitripsinin yapısını veya genin regülasyonunu etkileyen mutasyonlar da risk faktörü olarakdeğerlendirilmektedir. Alfa-1 antitripsine ek olarak, birer serum proteini olan alfa-1 antikimotripsin vealfa-2 makroglobülin de enflamatuar hücrelerden salınan proteazları inhibe edebilirler. Bu proteinlerinfonksiyonlarında veya serum düzeylerindeki düşüklük, akciğer parankiminde proteolitik hasara nedenolabilir ve sonuçta amfizem gelişimine yol açabilir. TNF-alfa’nın daha yüksek düzeyde yapıldığı TNFalfagen değişikliği (TNF 2 alleli) kronik bronşitli hastalarda daha yaygın bulunmaktadır. Bu allele sahipkişilerde daha büyük enflamatuar yanıt gelişmesi ve KOAH gelişimine zemin hazırlaması beklenebilir.Tütün dumanında bulunan değişik toksik maddelerin detoksifiye edilmesini sağlayan hücresel savunmadaglutatyon-S-transferazlar (GST’s) önemli rol oynar. GAST Pı’in daha az koruyucu bir formununKOAH’lı hastalarda daha yaygın olduğu bildirilmiştir. Sitokrom P450, hava yolu epitelinde (özellikleClara hücrelerinde) bulunan bir enzimdir ve inhale edilen toksik maddeleri metabolitlerine çevirmektedir.Enzimin aktivitesini artıran bir gen çeşidi, akcier kanseri prevalansını artırabileceği gibi, KOAH için tipikolan hava yolu enflamasyonunu da hızlandırabilir. Kistik fibrozis transmembran düzenleyici gendeki birmutasyonun yaygın bronşiyektazi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Vitamin D bağlayıcı proteindeki (Gcglobulin)değişiklikler KOAH’a duyarlılığı etkileyebilir. Bu proteni bir makrofaj için kompleman faktör5a (C5a) ile etkileşime girebilir. Yapılan son bir çalışmada, karaciğerde yapılan ve oksidanları parçalayanmikrozomal epoxide hidrolaz (mEPHX) enziminin, KOAH’lı hastalarda yavaş aktivite gösterdiğibildirilmiştir. Bu enzimi kodlayan gendeki değişikliğin, KOAH ve amfizem gelişme riskini 4-5 katartırdığı bildirilmiştir. KOAH’ta değişik fizyopatolojik mekanizmalar ekspiratuar hava akımındaazalmaya neden olmaktadır. Bu mekanizmalara karşı duyarlılık farklı genetik temellere dayanabilir.Nitekim, KOAH’ın genetik temeli konusunda yapılan çalışmalardan elde edilen ilk veriler, hastalıkpatogenezine birden çok genin katıldığını düşündürmektedir.

Çevresel FaktörlerSon yıllarda geliştirilen bir teorik modelde, erken adolesan dünemde akciğer fonksiyonlarındakimaksimal artış ve 15-35 yaş grubunda akciğer fonksiyonlarındaki erken azalma ile ilişkili risk faktörleriincelenmektedir (33,34). Bu modele göre; normalde akciğer fonksiyonları (FEV1) adolesan döneme kadarartmakta (yükselme dönemi), 12-35 yaş arasında stabil seyretmekte (plato dönemi) ve 35 yaşından sonraise düşmeye başlamaktadır (düşme dönemi) (Şekil 1/A eğrisi). Bu modelde, akciğer fonksiyonlarınıyansıtan FEV1 değerini azaltan ve böylece KOAH gelişme riskini artıran üç farklı mekanizma üzerindedurulmuştur.FEV1 20yaşındakinormaldüzeyin%’siYaş (yıl)Şekil 2. Akciğer fonksiyonlarının zaman içindeki artış ve azalışını gösteren bir teorik modelAşağıda belirtilen bu mekanizmaların değişik kombinasyonları aynı kişide gerçekleşebilir ve bu durumyetişkin KOAH’lılarda gözlenen karmaşık klinik farklılıklara neden olabilir:a. Çocukluk döneminde FEV1 artışındaki yetersizlik ve sonuçta adolesan döneme düşük FEV1düzeyi ile girilmesi (B eğrisi):Üç önemli faktör, akciğer fonksiyonlarındaki büyümeyi etkilemektedir. Bunlar; aktif-pasif sigara içimi,astım ve cinsiyettir. Sigara içen anne-babaların çocukları, daha düşük akciğer fonksiyonlarına sahipolarak doğmaktadırlar. Intrauterin dönemde çevresel tütün dumanı ile karşılaşmanın etkileri kızçocuklarında daha belirgindir. Çocukların doğumdan sonra pasif sigara dumanı ile karşılaşmaları ise, budönemde akciğer fonksiyonlarının gelişmesi üzerinde önemli sonuçlara yol açabilmektedir. Nitekim,çevresel tütün dumanı ile karşılaşan çocukların FEV1’lerinde 15 yaşına kadar %5-7’lik bir azalmagerçekleşmektedir. Bu sonuçta en büyük rolün intrauterin dönemde karşılaşma olduğu ileri sürülmektedir.Çocukluk döneminde geçirilen şiddetli viral alt solunum yolu enfeksiyonları da FEV!’in maksimalbüyümesinde %5’lik azalmaya neden olmaktadır. Doktor tarafından astım tanısı konulması da çocuklardaulaşılacak maksimum FEV1 düzeyinde %7-10’luk kayba yol açmaktadır. FEV1’deki azalmanın şiddetli,astım semptomlarının şiddeti ile doğru orantılıdır. Astımlı kız çocuklarda bu etkilenme daha büyükboyutlardadır. Maksimal büyüme noktasında kızların akciğerleri ve hava yolları erkeklerden dahaküçüktür. Fakat, akciğer büyüklükleri ile orantılandığında kız çocukların hava yolları erkek çocuklardandaha geniştir. Doğum sırasında da cinsiyet farklılığı bulunmaktadır. Fakat plato döneminde bu farklılık enüst düzeye ulaşır. Hava yollarının değil, akciğer büyümesindeki farklılık 25 yaşına kadar artar. Uzunsüreli KOAH gelişiminde bu anatomik cinsiyet farklılığının rolü çok iyi bilinmemektedir. Çocuklukdöneminde gerçekleşen tüm bu olaylar, birbirlerinden bağımsız etkiye sahiptirler ve birlikte olmalarıdurumunda yarattıkları olumsuz sonuçlar daha büyük olmaktadır. Belirtilen risk faktörlerinin tümünesahip bir çocuk, plato dönemine beklenenin %80 düzeylerindeki FEV1 ile girmektedir.b. Plato döneminin kısalması ve FEV1’deki azalmanın erken yaşta başlaması (C eğrisi)::Plato döneminde akciğer fonksiyonlarını etkileyen en önemli faktörler, kronik solunumsal semptomlar(astım) ve aktif sigara içimidir. 15-20 yaş grubunda 1 paket/yıl gibi düşük yoğunluktaki aktif sigara içimi,intrauterin pasif sigara içiminin 15. yaşta akciğer fonksiyonlarındaki etkisine benzer oranlarda etkigöstermektedir. Kızlarda maksimal FEV1’e 15. yaşta ulaşıldığı için, aktif sigara içiminin maksimal FEV1üzerindeki etkisinin kızlarda büyük boyutlarda olmayacağı düşünülmektedir. Fakat erkeklerde maksimalFEV1’e yaklaşık 20. yaşta ulaşıldığından, aktif sigara içimi erkeklerde ulaşılacak maksimal FEV1düzeyini etkilemekte, muhtemelen de plato döneminin erken sonlanmasına yol açmaktadır. Plato

döneminde en büyük etkiye sahip risk faktörleri astım ve/veya hava yolu aşırı cevaplılığındaki artıştır.Astımlılarda, 14 yaşında hışıltılı solunumun başlaması ve bunun 28 yaşına kadar sürmesi halinde, platofazının sonunda beklenen akciğer fonksiyonlarında yaklaşık %20’lik kayıp gerçekleşmektedir. Yapılançalışmalarda, hava yolu aşırı cevaplılığı ne kadar fazla ise, plato döneminin sonunda ulaşılan FEV!’in deo kadar küçük olacağı bildirilmiştir. Aktif sigara içimi ve kronik solunum sistemi semptomları, akciğerfonksiyonlarındaki azalmayı hızlandırmaktan çok, plato döneminin kısalmasına ve FEV1’deki azalmanındaha erken yaşlarda başlamasına yol açmaktadır.c. Yetişkinlik döneminde FEV1’deki azalmanın hızlanması (D eğrisi):Otuz beş yaşından sonra akciğer fonksiyonlarındaki azalmayı ve KOAH gelişimini etkiyen en önemlifaktör sigara içimidir. Son yıllarda, sigara içiminden bağımsız olarak HAC’nin de akciğerfonksiyonlarındaki hızlı azalmadan sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir. Mevcut bilgilere göre, KOAHgelişimi için en çok risk altında bulunan sigara içiciler, yaşamlarında daha önce pasif sigara dumanı ilekarşılaşmış, çocukluk astımı öyküsüne sahip ve halen sigara içmekte olan kişilerdir. Fletcher vearkadaşları, dah adüşük düzeyde akciğer fonksiyonlarına sahip kişilerin, daha hızlı FEV1 azalmasınasahip olduklarını bildirmişlerdir. “At yarışı” etkisi olarak tanımlanan bu olay, hızlı FEV1 azalmasıgösteren kişilerin, başlangıçta daha düşük FEV1 değerlerine sahip olduğunu işaret etmektedir. Fletcher vearkadaşları çalışmalarında yetişkin hastaları incelemiş iseler de, ulaştıkları sonuçlar yukarıda önerilenteorik modeli destekler niteliktedir. Bu durum, intrauterin, çocukluk ve adolesan ve gençlik yıllarındabazı risk faktörleri ile karşılaşmanın, kişiyi yetişkinlik dönemine daha düşük FEV1 değeri ilegetirebileceğini, bu durumun da sigara içen yetişkinlerde FEV1’deki azalmayı hızlandırarak kişininduyarlı sigara içici özelliği kazanmasına yol açabileceğini düşündürmektedir.Akciğer fonksiyonlarında ulaşılan maksimal düzey, KOAH gelişimi için önemli bir belirleyici gibigörünmektedir. Örneğin, aynı boyda ve her ikisi de 30 yaşında, fakat birinin FEV1 değeri 5 litre,diğerinin FEV1 değeri 4 litre olan iki kişi karşılaştırılabilir. Bu iki kişi, yetişkinlik döneminde benzer riskfaktörleri ile karşılaşsalar ve her ikisinde de FEV1’deki yıllık azalma hızı aynı olsa bile, FEV1 değeri 4litre olan kişi diğer kişiye göre çok daha kısa zamanda semptomatik KOAH oluşturacak FEV1 düzeyineulaşacaktır. Mevcut bilgiler, ulaşılan maksimal FEV1 düzeyinin KOAH gelişimi açısından önemli biröngösterge olduğunu düşündürmektedir. Buna göre, yetişkin döneme düşük FEV1 ile giriş, KOAHgelişimi açısından önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır. Bu bilgiler ışığında KOAH gelişimi iki şekildegerçekleşiyor görünmektedir:a. Yetişkinlik dönemine beklenen FEV1 düzeyi ile giren ve sigara içen “duyarlı içicilerde FEV1’in yıllıkdoğal kaybının hızlanması ile KOAH gelişimi: Bu kişilerde sigara içiminin bırakılması semptomatikKOAH gelişimini geciktirecektir.b. Yetişkinlik dönemine düşük FEV1 düzeyi ile giren ve sigara içen kişilerde FEV1’de normal yıllıkkayıp ile KOAH gelişimi: Bu kişilerde KOAH gelişimini geciktirecek herhangi bir girişimbulunmamaktadır.Yukarıda belirtilen modelin önemi, kişinin herhangi bir yaşındaki FEV1 değerine bakarak, daha ilerkiyaşlarındaki FEV1 değeri hakkında büyük bir doğrulukla tahmin yapma olanağı sağlamasıdır. Bu durum,kişinin daha sonraki yıllarda karşılaşabileceği çevresel risk faktörlerini dışlamamaktadır. Tam aksine, burisk faktörlerine karşı en duyarlı bireyleri belirlemede bir fizyolojik belirteç işlevi görmektedir. Nitekimmodelin temel iddiası, kişinin erken yetişkinlik döneminde ulaştığı maksimal FEV1’in, daha sonrakiyıllarda KOAH gelişimi için önemli bir gösterge olduğu şeklindedir. Fakat önerilen model teorikniteliktedir ve yeni kanıtlarla desteklenmeye gereksinim göstermektedir.

Kaynaklar1.Celi BR, MacNee W et al. Standarts for the diagnosis and treatment of patients withCOPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-9462. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am JRespir Crit Care Med 1999;160:S17-S20.3.Snider FL. Defining chronic obstructive pulmonary disease. In: Clarverley P, Pride N(eds). Chronic Obstructive Pulmonary Disease. London: Chapman Hill Med; 1995:1-8.4. Pauwels RA, Rabe KF. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonarydisease (COPD). Lancet 2004; 364: 613-6205.Coultas DB, Mapel DW. Undiagnosed airflow obstruction:prevalance andimplications. Curr Opin Pulm Med 2003; 9: 96-1036.Barnes PJ, Kleinert S. COPD-a neglected disease. Lancet 2004; 364: 564-5657.Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalance estimates.What is the true burden of disease. Chest 2003; 123: 1684-16928.Vollmer WM. Epidemiology of COPD: overview and the US perspective. Eur RespirJ 2003; 22: Supp 43: 1s-3s9.Mannino DM. Chronic obstructive pulmonary disease: definition and epidemiology.Respir Care 2003; 48: 1185-119110.Viegi G. Epidemiology of COPD: a European perspective. Eur Respir J 2003; 22:Supp 43:3s7s11.Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause1990-2020: Global burden of disease study. Lancet 1997;349:1498-150412.ERS: European Lung White Book. London, 2003: 34-4313.Baykal Y. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı üzerinde epidemiyolojik bir araştırma.Tüberküloz ve Toraks 1976;24:3-18.14.Sağlık İstatistikleri 1964-1994. SB APK Dairesi Yayınları, Ankara; 1995.15. Kocabas A ve ark. BOLD-Adana çalısması (yayınlanmamış çalışma)16.Hansel TT, Barnes PJ. An atlas of chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Parthenon Publishing Group, New York, 2004: 1-1917.Busset AS. Risk factors for COPD. Eur Respir Rev 1996;6:253-258.18.Wiedermann HP, Stoller JK. Lung disease due to alfa-1 antitrypsin deficiency.Current Opinion in Pulmonary Medicine 1996;2:155-160.19.Rijcken B, Britton J. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease.European Respiratorş Monograph 1998;3:41-72.20.Molfino N. Genetics of COPD. Chest 2004; 125: 1929-194021.Gold DR, Wang MPHX, Wypij D et al. Effects of cigarette smoking on lungfunction in adolescent boys and girls. N Engl J Med 1996;335:931-937.22..Prescott E, Lange P, Vestbo J. Socieconomic status, lung function and admission tohospital for COPD. Eur Respir J 1999;13:1109-111423.Prescent E, Bjerg EM, Andersen PK et al. Gender difference in smoking effect onlung function and risk of hospitalization for COPD. Eur Respir J 1997;10:822-827.24. Hogg J. Latent adenoviral infections in the pathogenesis of COPD. Eur Respir Rev1997;7:216-22025. Niederman MS. Acute exacerbations of chronic bronchitis: The role of infection andthe selection of appropriate therapy. ACCH The Best of PCCU; 1997;11(lesson:27).26. Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER et al. The Lung Health Study: airwayresponsiviness to inhaled methacholine in smokers with mild to moderate airflowlimitation. Am Rev Respir Dis 1992;145:301-31027.Massaro GDC, Massora D. Retinoic acit treatment abrogates elastase-inducedpulmonary emphysema in rats. Nature Medicine 1997;3:675-677.

28. Rantalahti IU, Virtamo J, Haukka J et al. The effect of Alpha-tocopherol and Betacarotenesupplementation on COPD symptoms. Am J Respir Crit Care Med1997;156:1447-145229.Burrows B, Knudson RJ, Cline MG et al. Quantitative relationship between cigarettesmoking and ventilatory function. Am Rev Respir Dis 1997;115:195-205.30. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J1977;1:1645-164831. Anthonisen N. Epidemiology and lung health study. Eur Respir Rev 1997;7:202-205.32. Bandford AJ, Weir TD, Pare PD. Genetic risk factors for chronic obstructivepulmonary disease. Eur Respir J 1997;10:1380-1391.33. Weiss ST. Early life predictors of adult chronic obstructive lung disease. Eur RespirRev 1995;5:303:309.34.Silverman EK, Speizer FE. Risk factors for the development of chronic obstructivepulmonary disease. Med Clin North Ame 1996;80:501-522.