Kistik fibrozis akciğer hastalığında patogenez - Çocuk Sağlığı ve ...

Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47: 299-302DerlemeKistik fibrozis akciðer hastalýðýnda patogenezUður ÖzçelikHacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi Pediatri ProfesörüSUMMARY: Özçelik U. (Department of Pediatrics, Hacettepe University Facultyof Medicine). Pathogenesis of cystic fibrosis lung disease. Çocuk Saðlýðý veHastalýklarý Dergisi 2004; 47: 299-302.Cystic fibrosis (CF) is an inherited multisystem disorder characterized chieflyby obstruction and infection of airways; pulmonary complications are the mostserious complications in CF. Since the localization of the CF gene in 1989 onthe long arm of chromosome 7 was defined, knowledge about the pathogenesisof the disease has rapidly increased. On the other hand, the exact mechanismfor how an abnormal gene leads to disease still remains unclear. In this article,the pathogenesis of CF lung disease is reviewed based on the recent literature,focusing on genetics, molecular defect, physiologic mechanisms that regulatemucus, infection and inflammation.Key words: cystic fibrosis, genetics, pathogenesis.ÖZET: Kistik fibrozis birçok sistemi tutan kalýtsal bir hastalýktýr ve özelliklesolunum yollarýnýn obstrüksiyonu ve enfeksiyonu ile karakterizedir. Burada,kistik fibrozis hastalýðýnda akciðer tutulumunun patogenezi; genetik, molekülerbozukluk, mukus düzenlenmesindeki fizyolojik mekanizmalar, enfeksiyon veenflamasyon konularýna odaklanýlarak gözden geçirilmiþtir.Anahtar kelimeler: kistik fibrozis, genetik, patogenez.Kistik fibrozis (KF) geninin 1989 yýlýndaklonlanmasýndan sonra KF hastalýðýnýn hücredüzeyinde genetik ve moleküler patogenezikonusunda önemli geliþmeler elde edildi.Hastalýðýn oluþ mekanizmasý konusunda artanbilgiler, hastalýðýn tedavisinde de önemligeliþmelere neden oldu. Bunun sonucundagünümüzde KF’li hastalarýn ortalama yaþamsüreleri ve beklenen yaþam süreleri belirginolarak uzadý.Kistik fibrozis hastalýðýnda genetik vehücre düzeyinde hastalýðýn patogeneziÝkiyüzelli kilobaz büyüklüðünde olan kistikfibrozis geni ilk kez 1989 yýlýnda yedincikromozomun uzun kolunda tanýmlandý. Ýlktanýmlanan ve kuzey Avrupa ile Amerika’da ensýk görülen mutasyon (KF kromozomlarýnýn%70’inden fazlasýnda görülen) Delta F 508mutasyonudur 1 . Ülkemizde ise bu mutasyonunsýklýðý ancak %20 kadardýr. Günümüzdetanýmlanan mutasyon sayýsý 1000’den fazladýrve bu mutasyonlarýn sýklýðý ülkeden ülkeye ciddifarklýlýk göstermektedir 2 . Bu genin salgýladýðýprotein 1480 amino asitten oluþur ve kistikfibrozis transmembran regülatör (KFTR)protein olarak bilinmektedir 3 . Normal hücredeendoplazmik retikulumdan salgýlanmakta, Golgicisimciðinde glikolize olmakta ve epitelhücresinin apikal membrana yerleþip cAMP ileaktive olan klor kanalý görevini görmektedir.Mutasyonun tipine göre bu aþamalarýn herhangibir basamaðýnda KFTR’nin yapýmý etkilenmektedirve hiç yapýlamadýðý gibi, kýsmenfonksiyon gören bir protein de yapýlabilmektedir.Özellikle solunum yolu epiteli,pankreas kanal epiteli, vas deferens, safra kanalýepiteli ve ince ve kalýn baðýrsak epitellerindekiKFTR’nin mutant olmasý hastalýðýn kliniðinibelirler.Mutasyon ile hastanýn klinik bulgularýnýnaðýrlýðý arasýndaki iliþki hastalýðýn genetiðinintanýmlanmasýndan beri önemli bir odak noktasýolmuþtur. Mutasyon sonucu oluþan KFTRproteinin fonksiyonunun etkilenme derecesinegöre mutasyonlar hafif veya aðýr mutasyonlarolarak ayrýlmaktadýr. Hafif mutasyonlar genellikle“mis-sense” mutasyon þeklinde olup, biramino asitin yerini baþka bir amino asit almýþtýr.Hafif mutasyonlarý taþýyan bireylerde hastalýk

300 Özçelik Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi • Ekim - Aralýk 2004genellikle daha hafif klinik bulgular ileseyretmekte, bu hastalar genellikle daha geçyaþlarda taný almakta, pankreas yetersizliðigörülmeme oraný bu hastalarda daha yüksekoranda olmakta ve terde klor deðerleri genellikledaha düþük olmaktadýr. Pankreas yetmezliði ilemutasyon arasýndaki iliþki çok daha belirginolmakla beraber, þimdiye kadar akciðer hastalýðýile ilgili genotip-fenotip iliþkisi tam olaraktanýmlanamamýþtýr 4 . Bazen ayný mutasyonutaþýyan iki kardeþte bile hastalýðýn klinikbulgularýnýn aðýrlýðý farklý olabilmektedir. Budurumdan sigara dumaný veya enfeksiyonetkenleri ile daha sýk karþýlaþma veya tedaviyeuyum gibi çevresel faktörler kýsmen sorumluolmakla beraber, hastalýktan etkilenmeyibelirleyecek olan baþka genetik faktörlerin derolü olduðu düþünülmektedir. Hastalýðýnaðýrlýðýný etkileyen bu genler “kistik fibrozisdemodifiyer genler” olarak adlandýrýlmaktadýr.Üzerinde çalýþýlanlar alfa-1 antitripsin, mannozbinding-lektin, transforming growth faktör beta,proenflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunuetkileyen genlerdir 5-8 . Buna karþýn, bazý KFmutasyonlarý ise KF olmadýðý halde hastalýðýnkomponentlerini taþýyan bazý bireylerde daha sýkgörülmektedir. Ýdiopatik bronþektazilerde,pankreatitlilerde KF mutasyonlarýnýn sýklýðýdaha fazladýr 9,10 .Bozuk KFTR nedeni ile hücreden dýþarýya klorsekresyonu olmaz. Sodyum kanallarýnýn daikincil etkilenmesi ile hücre içine sodyum giriþiartar ve oluþan sekresyon su ve elektrolittenfakir hale gelir 11,12 .Ter bezlerinde durum farklýdýr. Ter normaldeizotonik bir solüsyon olarak yapýlýr ve terkanalýndan ilerlerken içindeki elektolitler aktiftransport ile reabsorbe olarak ter oluþur. Bukanallar suya geçirgen olmadýðý için sonuçolarak hipotonik bir ter oluþur. KF’li hastalardaise klor reabsorbe olmadýðý için terde kloryüksektir ve bu hastalýðýn tanýsýnda kullanýlanen önemli testtir.Kistik fibrozisde akciðer savunmamekanizmalarýnýn etkilenmesiKistik fibrozis hastalýðýnda yaþam kalitesini vesüresini belirleyen en önemli organ tutulumuakciðerlerdir. KF’li bebeklerin akciðerlerininintrauterin dönemde etkilenmediði, ancakdoðumdan hemen sonra deðiþikliklerin baþladýðýkabul edilmektedir. Akciðerlerdeki tutulum,solunum yollarýndaki kronik enflamasyondur.Bunun ileri aþamasý kendini bronþektazi olarakgösterir ve özellikle üst loblarý tutan, yaygýnbronþektazi hastalýðýn klasik akciðer bulgusudur.Akciðerdeki zedelenmenin artmasý ilefibrozis ilerler ve solunum yetmezliði görülür.KF’li hastalarda solunum yollarýnda bazýmikroorganizmalarýn çok sýk görüldüðübilinmektedir. Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus özellikle küçük yaþlardakiKF’li hastalarda görülürken, Pseudomonasaeruginosa her yaþta görülebilir ve yaþilerledikçe KF’li hastalarýn çoðu bu mikroorganizmaile kolonize olur 13 . KF’de solunumyollarýndaki savunma mekanizmasýnýn azalmasýnýaçýklamaya yönelik bazý teoriler önesürülmüþtür 14-16 . Bunlardan birine göre normaldesolunum yolu epitelinin yüzeyinikaplayan sývýda “defensin” adý verilen küçükyapýda proteinler vardýr ve bunlar solunumyollarýndaki tuz konsantrasyonundan etkilenirler.Normal solunum yollarýnda NaCl

Cilt 47 • Sayý 4 Kistik Fibrozis Akciðer Hastalýðýnda Patogenez 301azalmaktadýr 20 . Bakteriler azalan klerens nedeniile kolaylýkla temizlenemezler, laktoferrin,lizozim gibi lokal savunma mekanizmalarýnýn venötrofil ve makrofajlar gibi vücudun savunmamekanizmalarýnýn etkisinden korunurlar.Özellikle P. aeruginosa KF’li hastalarda hipoksikortamda aljinat yapýmýný artýrarak biyofilmoluþturur 20 . Bu biyofilm ile oluþan mukoidkoloniler endojen ve ekzojen antimikrobiyaletkilerden korunurlar, bu durum kronik bakteriyelenfeksiyonun oluþmasýndan sorumludur.KF’li hastalarda S. aureus ve daha sýklýklaP. aeruginosa’nýn kronik kolonizasyon oluþturduðubilinmektedir.Kistik fibroziste kronik enflamasyonKistik fibroziste solunum yollarýna yerleþenmikroorganizmalar vücutta immün yanýtýuyararak solunum yollarýnda kronik enflamasyonaneden olurlar. Bu polimorfonükleerlökositlerin hakim olduðu bir enflamasyondur.Ýlginç olan bulgulardan birisi ise altý aylýk KF’libebeklere bronkoskopi ve bronko-alveoler lavajyapýldýðýnda alýnan sývýda mikroorganizmaüretilememesine karþýn, enflamasyonunolduðunun gösterilmesidir 21 . Bu bilgi bozukKFTR’nin kendisinin de enflamasyonu baþlatýcýbir etkisi olabileceði ön fikrini doðurmuþtur.Ortamda baþta interlökin-8 olmak üzere birçokproenflamatuar sitokinin arttýðý gösterilmiþtir 22 .Buna karþýn bir anti-enflamatuar sitokin olaninterlökin-10’un ise azaldýðý gösterilmiþtir 23 .Artmýþ sitokinlerin kemoatraktan etkisi ileortama daha çok polimorfonükleer lökosittoplanmakta ve onlardan baþta elastaz olmaküzere proteolitik enzimler salýnmaktadýr 24 .Elastazýn birçok olumsuz etkisi söz konusudur.Sekretuar aktiviteyi artýrarak solunum yollarýndakiobstruksiyonu artýrýr. Kemoatraktanlarözellikle lökotrien B4 ve interlökin 8’i artýrarakortama polimorfonükleer lökosit göçünü artýrýr.Vital opsoninleri ve reseptörlerini ayýrarakfagositoz üzerine olumsuz etkileri vardýr. Elastazdirekt olarak solunum yollarýnýn yapýsýndabulunan elastini ve diðer yapýsal proteinleriparçalayarak bronþektazi geliþmesine yardýmcýolur. Ayrýca polimorfonükleer lökositlerdensalýnan serbest oksijen radikallerinin dezedeleyici etkileri vardýr. Çok miktarda ortamdabulunan polimorfonükleer lökositlerin ölmesiile yine çok miktarda DNA ortaya çýkmaktadýr.Aðýr bir molekül olan DNA’nýn balgamý dahada koyulaþtýrýcý etkisi bulunmaktadýr ve klerensüzerine olumsuz etki eder 25 . Sonuçta genetikbozukluk sonucu oluþan kolaylaþtýrýcý faktörlerinzemininde geliþen kronik enfeksiyon veenflamasyon KF’li hastanýn akciðerlerinde dokuzedelenmesine ve bronþektaziye kadar gidendeðiþikliklere neden olmaktadýr.Kistik fibrozisli hastalarda günümüzde üzerindeçalýþýlan tedavi yöntemlerinin hepsi bu patogenezindeðiþik aþamalarýna yönelik olarakplanlanmýþtýr. Bozuk genin düzeltilmesi, bozukKFTR oluþumunun düzeltilmesi ve fonksiyongörmesinin saðlanmasý, solunum yollarýndakibozulmuþ klerensin düzeltilmesi ve solunumyollarýna yerleþen mikroorganizmalara karþý aþýve yeni antibiyotiklerin geliþtirilmesi KFtedavisinde çalýþýlmakta olan yeni alanlardýr.KAYNAKLAR1. Rommens JM, Iannuzi MC, Kerem B, et al.Identification of the cystic fibrosis gene: chromosomewalking and jumping. Science 1989; 245: 1059-1065.2. Cystic fibrosis gene analysis consortium, 2000.http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/3. Bear CE, Li C, Kartner N, et al. Purification andfunctional reconstitution of the cystic fibrosistransmembrane conductance regulator (CFTR). Cell1992; 68: 809-818.4. Correlation between genotype and phenotype inpatients with cystic fibrosis. The cystic fibrosisgenotype-phenotype consortium. N Engl J Med 1993;329: 1308-1313.5. Mahadeva R, Sharples L, Ross-Russell RI, et al.Association of alpha-1-antichymotrypsin deficiencywith milder lung disease in patients with cystic fibrosis.Thorax 2001; 56: 53-58.6. Garred P, Pressler T, Madsen HO, et al. Association ofmannose-binding lectin gene heterogeneity withseverity of lung disease and survival in cystic fibrosis.J Clin Invest 1999; 104: 431-437.7. Arkwright PD, Laurie S, Super M, et al. TGF-beta (1)genotype and accelerated decline in lung function ofpatients with cystic fibrosis. Thorax 2000; 55: 459-462.8. Knowles MR, Konstan MW, Handler A, et al. Multicenterstudy of gene modifiers for CF lung disease:clinical phenotype of homozygous patients (deltaF/deltaF) with “mild” versus “severe” lung disease.Pediatr Pulmonol 2002; 24 (Suppl): 22.9. Sharer N, Schwarz M, Malone G, et al. Mutations ofcystic fibrosis gene in patients with chronicpancreatitis. N Engl J Med 1998; 339: 645-652.10. Pignatti PF, Bombieri C, Marigo C, Benettazo M,Luisetti M. Increased incidence of cystic fibrosis genemutations in adults with disseminated bronchiectasis.Hum Mol Genet 1995; 4: 635-639.11. Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTRchloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell1993; 73: 1251-1254.

302 Özçelik Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi • Ekim - Aralýk 200412. Burch LH, Talbot CR, Knowles MR, Canessa CM,Rossier BC, Boucher RC. Relative expression of thehuman epithelial Na + channel subunits in normal andcystic fibrosis airways. Am J Physiol 1995; 269: 511-518.13. Saiman L. Microbiology of early CF lung disease.Pediatr Respir Rev 2004; 5(Suppl A): S367-S369.14. Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh MJ. Cysticfibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because ofabnormal airway surface fluid. Cell 1996; 85: 229-236.15. Hull J, Skinner W, Robertson C, Phelan P. Elementalcontent of airway surface liquid from infant with cysticfibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 10-14.16. Knowles MR, Robinson JM, Wood RE et al. Ioncomposition of airway surface liquid of patients withcystic fibrosis as compared with normal and diseasecontrolsubjects. J Clin Invest 1997; 100: 2588-2595.17. Matsui H, Grubb BR, Tarran R, et al. Evidence forpericiliary liquid layer depletion, not abnormal ioncomposition, in the pathogenesis of cystic fibrosisairway disease. Cell 1998; 95: 1005-1015.18. Regnis JA, Robinson M, Bailey DL, et al. Mucociliaryclearance in patients with cystic fibrosis and in normalsubjects. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 66-71.19. Worlitzsch D, Tarran R, Ulrich M, et al. Effects ofreduced mucus oxygen concentration in airwayPseudomonas infections of cystic fibrosis patients. JClin Invest 2002; 109: 317-325.20. de Kievit TR, Parkins MD, Gillis RJ, et al. Multidrugefflux pumps: expression patterns and contribution toantibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosabiofilms. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1761-1770.21. Khan TZ, Wagener JS, Bost T, et al. Early pulmonaryinflammation in infants with cystic fibrosis. Am JRespir Crit Care Med 1995; 151: 1075-1082.22. Bonfield TL, Panuska JR,Konstan MW, et al.Inflammatory cytokines in cystic fibrosis lungs. Am JRespir Crit Care Med 1995; 152: 2111-2118.23. Bonfield TL, Konstan MW, Burfeind P, Panuska JR,Hilliard JB, Berger M. Normal bronchial epithelial cellsconstituvely produce the anti-inflammatory cytokineIL-10 which is down regulated in cystic fibrosis. AmJ Respir Cell Mol Biol 1995; 13: 257-261.24. Birrer P. Proteases and antiproteases in cystic fibrosis:pathogenetic considerations and therapeutic strategies.Respiration 1995; 62 Suppl 1: 25-28.25. Konstan MW, Hilliard KA, Norvell TM, Berger M.Bronchoalveolar lavage findings in cystic fibrosispatients with stable, clinically mild lung disease suggestongoing infection and inflamation. Am J Respir CritCare Med 1994; 150: 448-454.