İmmün Sistem Organ ve Hücre - hacettepe üniversitesi tıp fakültesi

Bağışık Yanıtta Rol Oynayan Doku , Organ ve HücrelerDr.Cumhur ÖzkuyumcuBağışıklıkta rol oynayan hücreler vücudumuzda bulunan çeşitli doku ve organlarda yer alırlar. Buhücrelerin tamamının ilk kaynağı kemik iliğidir. Kemik iliğinde bulunan ana(kök) hücrelerin farklıyönde gelişmeler göstermesi ile bağışık yanıtı oluşturan hücreler meydana gelir.Kemik iliğinde bulunan ana hücreler immun cevapta rol oynamadan önce farklılaşması gereklidir.Bu farklılaşma için primer(birinci) lenfoid organlar adını verdiğimiz organlara gitmelidir. Buorganlarda farklılaşması ve gelişmesini tamamlaması gereklidir. Daha sonra sekonder(ikinci)lenfoid organlar dediğimiz organlara gelen, artık gelişimini tamamlamış, hücreler immün cevaptarol oynamaya hazırdırlar. Gelişimlerini tamamlamış, B ve T lenfositleri olarak sekonder lenfoidorganlara yerleşmiş, bu hücreler antijenle karşılaştıkları zaman etkin hücre olarak humoral vehücresel bağışık cevabı oluşturlar.Primer Lenfoid OrganlarKemik iliğinden kan dolaşımına geçen lenfositler primer lenfoid organlarda B ve T lenfositleriolarak farklılaşırlar. T lenfositi olarak gelişecek öncü hücre timusa girerler ve olgun T lenfositihaline gelirler. B lenfositi olarak gelişme gösterecek hücreler kemik iliğinde farklılaşarakolgunlaşırlar. Kuşlarda, memelilerden farklı olarak, B lenfositi gelişmesi fabricius kesesi (“bursaof fabricius”) adı verilen organda olur.Kemik İliğiKemik iliği lenfoid ve myeloid seriden tüm kan hücrelerinin yapım yeridir. Fötal yaşamın 4.ayından itibaren kan hücrelerinin oluştuğu organdır. Tüm kan hücrelerinin ana hücrelerini vegenç hücrelerini içermektedir. Kemik iliği hem primer lenfoid organ görevi görerek B lenfositlerinolgunlaşmasını sağlar; hem de sekonder lenfoid organ olarak antikor sentezinin yapıldığı önemlibir yerdir.Fabricius KesesiFabricius kesesi kuşlarda anüs civarında bulunan kesecik şeklinde bir lenfoid organdır. Bukesecik B lenfositlerinin olgunlaşmasında etkilidir. Memelilerde böyle bir organ yoktur.Memelilerde bu görevi kemik iliği yapmaktadır. Memelilerde B lenfositlerin ilk görüldüğü yerfetus karaciğeridir. Fetusun geç döneminde ve doğumdan sonra B lenfosit olgunlaşması kemikiliğinde olur.Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 1

TimusTimus immun yanıtın oluşmasında rol oynayan önemli bir organdır. Kemik iliğinden göçeden Tlenfositlerin olgun T lenfositlere dönüştüğü organdır.Göğüs boşluğunda, kalp ve büyükdamarların üstünde bulunur. Fetusda 6.haftada şekillenen bu organ ergenlik çağında en büyükşekline ulaşır. Daha sonra küçülür.Timusu fibröz yapılı bir kapsül ile çevrilidir. İki loplu bir organdır. Bağ dokusu yapısındatrabeküllerle lobüllere ayrılmıştır. Lobüller kabuk(korteks) ve ilik(medulla) kısımları olmak üzereikiye ayrılmıştır. Korteks kısmında olgunlaşmamış lenfositler(timosit) bulunur. Medullada olgunlenfositler bulunmaktadır.Lobüllerin her tarafında ağ şeklinde epitel hücreleri vardır. Kapsüle yakın korteks bölgesindebüyük ve özel epitel hücreleri yer alır; bu hücreler sitoplazmalarında lenfosit içermektedirler, buhücrelere “hemşire hücre,(nurse cell)” adı verilmiştir. İkinci epitel hücre grubu kortikal epitelhücreler olup epitel ağını oluştururlar. Üçüncü epitel hücre grubu ise medullar epitel hücrelerdir.Medullada da, özellikle korteks ve medulla birleşim yerinde, parmaksı görünümlü “interdigite”dentritik hücreler ve makrofajlar bulunmaktadır. Bu bölgede “High Endothelial Venules,” ( HEV)yapıları da bulunmaktadır. HEV lenfosit trafiğinin yoğun olduğu yerlerdir. Epitel hücreleri,parmak görünümlü dentritik hücreler ve makrofajlar MHC molekülleri içermekte olup buantijenler T-hücresi gelişmesi ve seçiminde önemlidir.Medullada işlevi bilinmeyen dejenere epitel hücre yığını olabilecek, soğan kıvrımı şeklinde veyüksek molekül ağırlıklı sitokeratinden zengin, Hassal cisimcikleri bulunmaktadır.Memeli timusu yaşla beraber gerilemektedir. İnsanlarda atrofi puberte döneminde başlamaktave yaşam boyu devam etmektedir. Atrofi korteks bölgesinde ve bu bölge tamamen ortadankalkmaktadır. Bu dönemde medulla tam olarak atrofiye uğramamıştır. Kortikal atrofi buradabulunan kortikal timositlerin kortikosteroid hassasiyetine bağlanmaktadır. Bu nedenle streoidartışına neden olan hadiseler, örneğin gebelik ve sitres, timik atrofiyi hızlandırmaktadır.Kemik iliğinden timusa gelen lenfositler kortekden medullaya göçederken farklılaşarakolgunlaşırlar. Bu olgunlaşma yüzey antijenlerinin değişimi ile gözlenmektedir. Bu olgunlaşmasürecinde T lenfositleri antijeni tanıma ve kendi antijenini tanımama özelliği kazanmaktadır.Olgunlaşan T lenfositleri kana geçerler.Sekonder Lenfoid OrganlarPrimer lenfoid organlarda farklılaşarak olgun lenfosit haline gelen lenfositler kan dolaşımıylasekonder lenfoid organlara giderler. Dalak ve lenf düğümleri kapsüllü lenfoid organlardır.Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 2

Sindirim, solunum ve genital sisteminde mukoza yığınlar halinde bulunan kapsülsüz sekonderlenfoid organlar olarak bulunur. Bunlar mukozada bulunduğu için mukoza ile ilgili lenfoid dokuanlamına gelen MALT(“Mucosa Associated Lymhoid Tissue”) denilir. Sindirim sistemi mukozasıilgili dokuya GALT(“Gut Associated Lymhoid Tissue”), solunum sistemiyle ilgili lenfoid dokuyaise BALT (“Bronchiole Associated Lymhoid Tissue”) adı verilmektedir. Sekonder lenfoid organlarhücresel ve humoral bağışık yanıtın oluştuğu organlardır.DalakDalak kan kaynaklı antijenlerin tutulmasından sorumludur. Dalağı olmayan kimseler kana ulaşanmikroorganizmaların enfeksiyonlarına daha hassastır. Karında sol üst köşede, mide arkasında,diyaframa yakın bir organdır. Yaklaşık 180-250 g. ağırlığında ve 13X8 cm. ölçülerindedir. Düzkas fibrilleri içeren kollejen yapıda bir kapsülü vardır. Organ kesitine bakıldığı zaman iki türlüdoku bulunmaktadır. Venöz sinuslerden oluşan kırmızı pulpa ve lenfoid dokularda oluşan beyazpulpa.Ak pulpa dalak arterinin uç arteri olan A.centrali’i çevreleyen lenfoid dokudan meydanagelmekte olup bundan dolayı PALS(“Periarteriolar Lymhoid Sheat”) denilmektedir. PALSbölgesinde T lenfositleri arteriolü hemen saran bölgede bulunmaktadır. B lenfositleri primer vesekonder folliküller halinde kümelenmişlerdir. Primer follikülerde henüz uyarılmamış Blenfositleri, sekonder folliküllerde ise uyarılmış B lenfositleri bulunmaktadır. Sekonderfolliküllerin germinal merkezleri B hücrelerine antijen sunan folliküler dendritik hücreler vefagositik makrofajlar içermektedir.PALS ve kırmızı pulpa arasında arasında bulunan bölgeye Zona Marginalis adıverilmektedir. Bu bölgede özel makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri bulunur.Kırmızı pulpa venöz sinüslerden ve hücrelerden oluşur. Bu hücreler makrofaj, eritrosit,granülosit, platelet, lenfosit, plasma hücresidir. Dalak immünolojik fonksiyonu yanında eritrosit,trombosit ve granülositler için reservuar görevini yerine getirir. Yaşlanmış eritrosit ve plateletlerdalakta tahrip edilirler. Bu işlem dalak kırmızı pulpasında yerine getirilir ve işlem “hemakaterez”olarak tanımlanır. Kapiller arterler kırmızı pulpada açık uçludur. Buraya ulaşan hücreler içindekiyaşlı olanlar fagositik makrofajlar tarafından tahrip edilirler. Tahrip eilmemiş hücreler venözsinüslerden tekrar dolaşıma katılırlar.Lenf DüğümleriLenf düğümleri çevreden gelen lenf damarlarının birleşme yerlerinde lenfin döküldüğü yerlerdir.Vucuda yabancı antijenlerin muhtemel giriş yerlerinde bulunurlar. Buyun, aksilla, kasık,Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 3

mediasten ve karın boşluğu en fazla bulunduğu bölgelerdir. Deriyi koruyan lenf düğümleriyüzeyel olup subkutan lenf düğümleri olarak tanımlanırlar. Solunum sistemi, sindirim sistemi vegenitoüriner sitemi koruyan lenf düğümleri ise viseral veya derin lenf düğümleri olarakisimlendirilir.İnsan lenf düğümleri 2-10mm. Çapında ve böbrek şeklindedir. Antijenik uyarıma göre farklıbüyüklüklerde olabilir. Lenf lenf düğümlerine farklı afferent yollar ile gelir ve hülus bölgesindebulunan tek bir efferent yol ile çıkar.Lenf düğümleri de dalak gibi kapsül ile sarılmışlardır. Korteks, parakorteks ve medulla olmaküzere üç bölge dikkati çekmektedir. T lenfositler parakorteks denilen bölgede bulunmaktadırlar.Parakorteks bölgesi hücresel bağışık yanıtta rol oynayan bölgedir. MHC sınıf II antijenini taşıyanve antijen sunma görevini yapan parmaksı(interdigite) hücreler bulunur. Bu hücreler deriden(Langerhans) veya mukozalardan (dendritik) antijen getiren hücrelerdir. Medulla kısmındaplazma hücreleri fazla bulunur. Bunun yanında B, T ve fagositik makrofajlar bulunur. Kortekskısmında kümeler halinde B lenfositleri bulunur. B lenfosit kümeleri primer veya sekonderfolliküller şeklindedir. Sekonder folliküllerin ortasında antijenik uyarım sonucu oluşmuş GerminalMerkezler bulunmaktadır. Bu germinal merkezler dalakta PALS ve MALT dokusunda bulunangerminal merkezler ile benzerlik gösterir. Sekonder folliküller; folliküler dendritik hücreler vemakrofajlar içerir. Ayrıca burada germinal merkez dentritik hücreleri ile temasa geçen az sayıdaTH hücresi bulunur.Lenf düğümlerinde lenfosit ve antijenler afferent lenf damarları yoluyla yoluyla girerler ,subkapsüler sinuslardan korteks, parakorteks doku aralıklarından süzülerek medullaya giderler.Ayrıca hilusdan giren lenf arterleri medullayı geçer parakorteksde post kapiller kısımdaHEV(High Entotelial Venules) bölgesinde lenf düğümüne girerler. Lenfositler ise lenf düğümünüsadece çıkan lenf damarları ile terkederler.Mukoza ile İlgili Lenfoid DokuKümeleşmiş halde ve kapsülsüz olarak bulunan lenf dokusu solunum sistemi, sindirim sistemi vegenitoüriner sistemin mukoza altında ve lamina propriasında bulunur. Lenf dokusu kümeleşmişhalde veya soliter nodüller halinde bulunur. Mukozal lenfoid sistem iki kısımdan oluşur MALT veMukoza lenfositleri. MALT sindirim, solunum ve ürogenital sistemin çeşitli organlarının mukozaaltı ve lamina propria dokusunda kapsülsüz yaygın lenfoid doku bulunmaktadır. Bu lenfoid dokuvucuda yabancı antijen veya mikroorganizmaların giriş yolu üzerinde bulunmaktadır.Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 4

Tonsil ciddi miktarda lenf dokusu içerir ki sekonder follikül, bunları çevreleyen T bölgesi ve HEVbölgesi bulunur. Palatin, farengeal ve lingual olmak üzere 3 ana tonsil bulunmakta olup“Waldeyer” halkası olarak isimlendirilir. Sindirim, solunum ve genitoüriner sistem mukozalarıdendritik hücreler de içerir. Bu hücreler antijeni işleyerek lenf nodlarına aktarırlar. Lenf dokusubirikimi sindirim sistemi laminapropriasında görülür ve submukozaya doğru yayılır. Bu birikimappendiks gibi soliter nodül şeklinde de karşımıza çıkar. Peyer plakları aşağı ileumda bulunur.Peyer plaklarının üstünde bulunan intestinal epitelyum (“follicle associated epithelium”, FAE)özelleşmiş olup antijeni lenfoid dokuya aktarırlar. Özellikle M hücresi olarak isimlendirilen epitelhücreleri görülür. M hücresi sadece Peyer plakları üstünde görülmez. Bu hücreler antijeni alarakbazal kısımda bulunan makrofajlar, dendritik hücreler ve lenfositlerin bu antijenler ile temasetmesini sağlarlar.Bu dokuda salgısal IgA sentezleyen plazma hücreleri fazla miktarda görülmektedir. Salgısal IgAmukozayı geçerek mikroorganizmaların vucuda girmesini engellemede rol oynarlar.Organize bir şekilde bulunan ve MALT olarak isimlendirdiğimiz dokuya ilave olarak çok sayıdalenfosit ve plazma hücresi GİS, GÜS ve solunum sistemi mukozasında bulunur. Lenfositlerlamina propria bağ dokusunda ve epiteller arasında bulunurlar.Lamina Propria Lejnfositleri daha ziyade aktive olmuş T lenfositlerinden oluşur. Ayrıca aktive Blenfositleri ve plasma hücreleri görülür. Bu plasma hücreleri IgA sekrete ederler.IEL T lenfositlerden oluşmasına karşılık fenotipik olarak LPL faklıdırLenfositlerin DolaşımıLenfositler primer lenfoid organlardan sekonder lenfoid organlara kan yoluyla göç ederler.Lenfositler sekonder organlar arasında da kan ve lenf yoluyla dolaşmaktadırlar. Kandolaşımından lenfoid dokuya geçişlerinde bazı özel çıkış kapılarını kullanırlar. Bu yerler HEV adıverilen bölgelerdir. HEV bölgesi dalakta zona marginalisde, lenf düğümünde ise parakorteksdebulunmaktadır. Kapsülsüz lenfoid dokulara geçiş de HEV yoluyla olmaktadır. HEV bölgesi küpikendotel hücrelerinden yapılmıştır. Bu hücreler aktifleşmiş olup çeşitli adezyon molekülleriniiçerirler. IFN-IL-1 ve TNF aktifleşmeye neden olan sitokinler arasındadır.Bağışık Yanıtta Rol Oynayan Hücrelerİmmün sistemi oluşturan hücreler kemik iliğinin kök(stem) hücre adı verilen ve farklı yöndegelişme gösteren hücrelerden oluşur. İki grupta toplanabilir :Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 5

Lenfoid Hücreler B ve T Lenfositler, NK Hücreleri Myeloid Hücreler FagositlerT hücresi, B hücresi, NK hücresiBaşlıca iki tür lenfosit vardır; T hücresi ve B hücresi. T hücresi kendi ana hücresinden timusdagelişir. B hücresi ise fetal yaşamda fetal karaciğerde, doğum sonrası ise kemikiliğinde gelişir.Kuşlarda B hücresi gelişimi kuşlara özgü bir organ olan fabrisius kesesinde “Bursa ofFabricius”olmaktadır. Lenfositlerin farklılaştığı bu organlara santral veya primer lenfoid organlardenilmektedir. Buralarda T ve B lenfositlerin kendi yüzey antijenleri gelişirken aynı zamandaantijen tanıma kabiletine kavuşmaktadırlar. Lenfositlerin antijen reseptörü içermeyen üçüncügrubuna doğal katil (NK) hücreleri demekteyiz. NK hücreleri kemik iliğinde bulunan lenfoid öncühücrelerden gelişir ve fonksiyon olarak T ve B hücrelerinden farklıdır. Daha önce uyarılmadanbazı tümör hücreleri (taze tümör hücresi değil) üzerine öldürücü etkiye sahiptir. Bu hücrelermorfolojik olarak LGL (Large Granular Leymphocytes).Monosit/ makrofaj ve polimorfonükleer granülositFagositler monosit makrofaj ve çekirdeği çok lobüllü lokositler (PMNL) olmak üzere ikiyeayrılırlar. PMNL içinde nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller bulunmaktadır. İçerdikleri granüllerinboyanmasına ve etkilerine göre ayrılırlar.Yardımcı Hücreler Antijen Sunan Hücreler (APC) antijeni T ve B hücrelerine sunarlar. Trombositler pıhtılaşma ve enflamasyonda rol oynarlar. Mast hücereleri yapı ve fonksiyon olarak bazofillere benzerler. Endotel hücreleri dolaşımdaki lökositleri tanıyan moleküller, dışarı vururlar. Böylece onlarıntrafiği ve dağılımını kontrol ederler.LenfositlerGünlük olarak çok sayıda lenfosit santral veya primer lenfoid organlarda farklılaşırlar. Bunlardanbir kısmı sekonder lenfoid organlara (dalak, lenf düğümü ve mukozal lenfoid doku). Biryetişkinde toplam 10 12 sayıda lenfosit vardır. Tüm lenfoid doku vucud ağırlığının % 2’si kadardır.Yetişkin dolaşımındaki lökositlerin %20’sini lenfositler oluşturur. Olgun lenfositler uzun süreyaşarlar. Hatta bellek hücreleri olarak ömür boyu yaşayabilirler.Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 6

Periferik kan yayması incelendiği zaman farklı büyüklüklerde (6-10μm) ve farklı şekillerdelenfositler görülmektedir. Lenfositler morfolojik olarak nukleus sitoplazma oranına, nukleusşekline ve azurofilik granül varlığına göre ikiye ayrılır.Nötrofil, bazofil, eozinofil azurofilik granül içerebilir.Tanımlama İşaretleriLenfositler ve diğer lökositler yüzeylerinde CD kısaltması ile gösterilen (Cluster Designation)karekteristik işaretler taşırlar. Bunlar soy, maturasyon ve aktivasyon işareti olabilir. Bir soyişareti olan CD3 sadece T lenfositlerinde bulunur. Bir soyun matürasyon işareti diğer bir soyunaktivasyon işareti olabilir. Bazı işaretler yüzeyde vardır ama aktivasyon sonrası miktarları artar.Örneğin monositlerin yüzeyinde bulunan MHCII molekülleri IFN ile uyarım sonrası artar.T LenfositleriT hücre soy işareti “T cell antigen receptor” TCR’ dir. Bu reseptörler iki polipeptid zincirindenoluşmuşlardır. Halen iki türlü TCR vardır; TCR1 ve TCR2. TCR2 ve polipeptid zincirindenoluşmaktadır. TCR1 ise ve zincirlerinden oluşmaktadır. TCR molekülleri CD3 komplekspolipeptidleri ile birlikte bir kompleks oluştururlar, TCR-CD3 kompleks. T lenfositlerinin % 90-95’iTCR2 , %5-10’ı ise TCR1 taşırlar.T lenfositlerinin çesitli fonksiyonları vardır ve bu fonksiyonlar farklı alt gruplar tarafındanyapılmaktadır. Bu alt gruplar yüzey işareti tanımlamasıyla ayrılmaktadırlar. TCR2 reseptörütaşıyan T lenfositleri iki alt gruba ayrılmaktadır; TH(THelper, Yardımcı T Hücreleri) veTc/s(TSupressor veya Cytotoxic). TH yüzey işareti olarak CD4+ işaretini taşımaktadır. Ts/c isebelirleyici yüzey işareti ise CD8 + dir. T hücre reseptörleri antijenleri serbest olarak tanıyamaz. Tlenfositleri yabancı antijenleri MHC molekülleriyle kompleks olarak tanımaktadır. CD4+ Thücreleri antijeni MHCII molekülleri ile tanırken, CD8+ hücreler antijeni MHCI molekülleri ileberaber tanırlar.Bazı yüzey işaretleri, CD4 ve CD8 gibi, farklı T lenfositlerde bulunmaktadır. Ancakl tüm Tlenfositlerinde bulunan işaretler de vardı ki bunlar ortak T hücre işareti denilir.T lenfositleri hücresel bağışık yanıttan sorumludur. Deride geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonu daTH hücresi fonksiyonudur. Periferik kan dolaşımında bulunan T lenfositlerinin %70’i TH ve %25ise Tc/s dir. Geri kalan %5’i farklı fenotipik özelliklere sahiplerdir.TH lenfositler salgıladıkları sitokinlere göre ikiye ayrılırlar :Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 7

1.-TH1 hücreler IL2 ve IFNγ salgılarlar. Özellikle hücre içi patojenler üzerine sitotoksisite velokal enflamasyona yardımcı olurlar.2.-TH2 hücreler IL-4,5,6 ve 10 salgılarlar, B hücrelerini uyarırlar.TCR1 hücreler ise epidermal ve mukazal yüzeylerde zengin bol miktarda bulunur ve epitel içilenfosit olarak anılırlar (IEL).NKT hücresi olarak tanımlanan bir grup hücre daha vardır. Bu hücreler T ve NK hücresi işaretleritaşırlar. Glikolipid antijeni tanırlar. Antijene cevap olaral IL-4, IL-10 ve IFN-γ salgılarlar. Doğalbağışıklık ve adaptif immün cevap arasındaki etkileşimde rol alırlar ve dendritik hücrefonksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynarlar.B LenfositlerKan dolaşımında bulunan lenfositlerin %5-15’ini oluştururlar. B lenfositleri sentezledikleri Igmoleküllerini yüzeylerinde taşırlar. Bu moleküller antijenlere karşı özgül reseptörlerdir. İnsandaperiferik dolaşımda bulunan B lenfositlerin çoğunda IgM ve IgD molekülleri berabercebulunurlar. Çok az B lenfositinde IgG, IgA ve IgE bulunur. Vücudun bazı yerlerinde belirli Igmoleküllerini taşıyan B lenfositleri daha çoğunluktadır. Örneğin barsak mukozasında IgA taşıyanB lenfositleri çoğunluktadır.B lenfositlerin çoğunda MHC sınıf II antijenleri vardır. Bu antijenler T lenfositler ile etkileşmedeönemlidir. B lenfosit yüzeyinde C3b, C3d, IgG Fc reseptörleri de bulunur. B Hücrelerinde TCR yebenzeyen BCR vardır.Antijenik uyarım sonucu B lenfositleri plazma hücrelerine farklılaşırlar. Bunun sonucu antijeneözgül Ig sentezlemeye başlarlar. Plazma hücrelerine farklılaşmayan bir grup B lenfositi ise özgülantijenik uyarıyı tanıyıp saklayan bellek hücrelerine dönüşür.Antijen Sunan HücrelerAPC hücreler lökositlerin heterojen bir grubudur. APC hücreler deride, lenf düğümünde,dalakta, mokoza altı lenf dokusunda ve timusda bulunurlar. Deride bulunan Langerhanshücreleri ve skuamoz epitel hücreleri antijeni alarak lenf bezindeki parakorteks bölgesinegelirler. Burada T hücreleri ile karşılaşılaşarak antijeni sunarlar. Burada bulunan APC hücrelerMHCII molekülü açısından zengin olup antijenin TH hücresine sunulmasını sağlarlar.Follüküler dendritik hücreler lenf bezi, dalak ve MALT dokusunun B hücre bölgesinde bulunanprimer ve sekonder foliküller içinde bulunurlar. Bu hücreler göç etmezler ve MHCII antijenleriDr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 8

içermezler. Fakat içerdikleri kompleman resöptörleri ile immün kompleksleri bağlarlar. Buhücreler Fc reseptörü içerirler.Diğer bir grup APC hücre ise sekonder folliküllerin germinal merkezlerinde bulunan “GerminalCentre Dendritic Cell” GCDC MHCII içermeleri ve göç edebilmeleri ile folliküler dendritikhücrelerden farklıdırlar.Timusda bulunan APC hücreleri parmaksı hücrelerdir. Özellikle medullada yerleşmişlerdir.Timusda bu hücrelerin özellikle kendi antijenlerine karşı reaksiyon veren T hücrelerininayıklanmasında önemi vardır.Bir çok APC kemikiliği kaynaklıdır:Myeloid seriden kaynaklanırlar DC1,Lenfoid seriden kaynaklanırlar DC2.Klasik B hücresi aktivasyon sonrası MHCII açısından zengin hale gelir ve antijeni işleyip Thücresine sunma kabiliyeti kazanır.İmmün sistem hücreleri dışındaki somatik hücreler normal şartlar altında MHCII molekülüeksprese etmezler. Ancak IFN ve TNF uyarımı sonucu yüzeylerinde bu antijeni ekspreseederler. Keratinosit, tiroid epitelyumu, endotel hücrelerini örnek olarak verebiliriz.FagositlerFagositler monosit makrofaj ve çekirdeği çok lobüllü lokositler (PMNL) olmak üzere ikiyeayrılırlar. PMNL içinde nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller bulunmaktadır. İçerdikleri granüllerinboyanmasına ve etkilerine göre ayrılırlar.Mononükleer Fagositlerİki önemli görevi üstlenirler :1.-Profesyonel fagositik makrofaj,2.-Antijen sunan hücreler.Fagositik doku makrofajları, endotelyal hücreler RES’i oluştururlar. Fagositik makrofajlar bir çokorganda bulunurlar. Fareye karbon partikülü verildiği zaman bunları göstermek mümkündür.Myeloid progenitör hücre sırasıyla promonosit, kan monosit ve doku makrofajını oluşturur.Makrofajlar sitoplazmaları içinde lizozomlar peroksidaz ve çeşitli asit hidrolazlar içerir.Makrofajlar cam veya plastik yüzeye kuvvetli yapışırlar ve mikroorganizma veya tümör hücresini“in vitro” fagosite ederler.Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 9

Mikroorganizma üzerindeki karbonhidratlara, IgG, IgE ve komplemana bağlanarak etkisinigösterir. Üzerinde bulunan çeşitli reseptörler ile yok etmesi gereken hücreleri tanır. IL-2, IL-4,MIF, ve IFN- reseptörlerine sahiptir. Diğer taraftan aktive makrofaj kendisi IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF, IFN salgılar.PMNLKan dolaşımında bulunan alyuvarların %60-70’ini PMNL oluşturur. Kemik iliğinden oluşan (7milyon/dakika) bu hücreler çekirdeklerinin çok loplu olmaları ile bu adı almışlardır. Makrofajlaraylar ve yıllar yaşarken PMNL 23 gün yaşamaktadırlar. Kemik iliğinde çok hızla oluşurlar.Lokositlerin fagositoz yeteneği nedeniyle vücut savunmasında çok önemli görev alırlar. Antikorve kompleman ile birlikte hücre dışı mikroorganizmaların temizlenmesinde çok etkilidirler. Akutenflamasyonda önemlidir. Antijene özgüllük göstermez. Antikor ve komplemanla sinerjik etkigösterir. Predominant rolü fagositozdur.NötrofillerDolaşımdaki lökositlerin %90’ını oluşturular. Kendini çeken, kemotaksis yapan maddelere karşıhareketlerini o yöne kaydırırlar. Kemotaktik (C5a, Fibrinolitik Sistem Ürünleri, Kinin SistemÜrünleri, Lokosit, Trombosit Ürünleri) maddeler damar içine ulaştığı zaman nötrofiller öncedamar endoteline yapışırlar. Daha sonra endoteli geçerler. Yapışma işlemi “marginasyon” geçmeişlemi ise “diapedesis” olarak isimlendirilir. Nötrofillerde Primer ve Sekonder olmak üzere iki çeşitgranül bulunmaktadır. Primer granülde asit hidrolaz, myeloperoksidaz ve lizozim içeren lizozombulunur. Sekonder follikülde ise lizozim ve laktoferrin bulunur. Bunun yanında Defensin,Seprocidin, Cathelicidin ve BPI olmak üzere çeşitli antibiyotik proteinler vardır.Nötrofil ve monositler damar dışına çıkarak enfeksiyon sahasına gidebilirler. Mikrop, epiteli geçipsub-epitelyal dokuya geldiği zaman burada bekleyen makrofajlar mikrobu tanırlar ve sito-kinolarak isimlendirilen eriyebilir proteinler salgılarlar. Bunlardan en önemlileri TNF ve IL-1’dir.Sitokinler enfeksiyon bölgesindeki damar duvarını uyararak selektin ve ICAM-1 olarak isimlendirilenadezyon molekülü eksprese etmelerini sağlarlar. Bu moleküllere karşı nötrofil vemonositlerde reseptör bulunur.Bağlanma zayıf olup hücreler adeta yuvarlanmaya başlar. Yuvarlanma devresinde TNF ve IL-1salgılanması devam eder ve bölgeye daha fazla nötrofil gelir. Nötrofillerde aktive olmamışhalde integrin olarak tanımlanan ikinci bir grup molekül vardır. Bu yuvarlanmalarDr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 10

esnasında integrinler aktif hale gelir. İntegrinler ve endotel yüzeyindeki reseptörlerinintutunması ilk tutunmaya göre daha sıkı olur. Diğer taraftan devamlı TNF ve IL-1 uyarımı endotelyüzeyindeki reseptörlerin eksprese edilmesini uyarır. Daha sonra lökositler sitokinlerin daha fazlaolduğu damar dışına geçmeye başlarlar. Şekilde IL-8 görülmektedir. IL-8 en kuvvetlikemoatraktan maddeler arasındadır. Lökositleri bölgeye çağırmaktadır.Selektin sorumluİntegrin sorumluSitokin sorumluYuvarlanmaSıkı yapışmaDamar dışına çıkmaOlayı bu cümleler ile özetleyebiliriz. Lökositlerin bölgeye toplanması, damar dilatasyonun vegeçirgenliğin artması eflamasyona neden olur. Enflamasyon sonucu ağrı, kızarıklık, ısı artışımeydana gelir. Daha önce de belirttiğim gibi olay lokal olmayıp yaygın hale gelirse kinin vekoagülasyon sistemi uyarılır.Kısaca PMNL dediğimiz zaman aklımıza gelen diğer hücreler olan eozinofil ve bazofillerdenbahsetmek istiyorum. Özellikle bazofil ve mast hücrelerin rolüne dikkatinizi çekerim. Bazofillerve Mast HücreleriKandaki lökositlerin %0.2’den azını oluştururlar. İki türlü mast hücresi vardır; mukozadabulunan(Mucosa Asociated, MMC) ve bağ dokusunda bulunan(Connective Tissue Mast Cell,CTMC). MMC çoğalması T lenfosite bağımlıdır. CTMC ise T lenfositlere bağımlı değildir.Bazofil ve mast hücre granülleri; heparin, SRSA(Slow Reacting Substance of Anaphylaxis), ECFA(Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis) içerirler. Bu maddeler degranüle oldukları zamanhücre dışına dökülürler.TrombositlerKanda bulunan trombositler büyük megakaryositlerden oluşmaktadır. Kemik iliğinde myeloidseriden oluşan hücrelerdir. Trombositler kan pıhtılaşmasındaki rolleri dışında immün cevapta veiltihap oluşmasında rol oynamaktadırlar. Trombosit yüzeyinde birçok reseptör bulunmaktadır.MHCI antijeni taşırlar, CD32, CD23, Faktör VIII reseptörü, CD41 ve CD42 reseptörleritaşımaktadırlar. Damar endotelinde hasar meydana geldiği zaman trombositler o yere yapışarak,toplanırlar. Serotonin ve fibrinojen salgılarlar. Bunun sonucu damar geçirgenliğini artırarakkompleman aktivasyonuna ve o sahaya lökosit toplanmasına neden olurlar.Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 11

Doğal Katiller , “Natural Killer”Şimdi gelelim meşhur katilimize diğer bir deyişle doğal katilimiz, “Natural Killer” hücrelerine. Bircümleyle; hücre içindeki mikroplara cevap olarak hücrenin ölümüne neden olan ve makrofajlarıaktive eden IFN- salgılayan lenfosit hücre sınıfıdırlar. Kan lenfositlerinin %15’ini oluştururlar.TCR ve BCR işareti taşımazlar. Morfolojik olarak büyük granüllü lenfositler( Large GranulerLymphocytes, LGL) olarak tanımlanmaktadır. Tümör hücrelerine ve virüsle enfekte olmuşhücrelere karşı sitotoksik etki göstermektedirler. NK Hücresinin bir antijenik özgüllüğü ve MHCmolekülüne bağlı tanıma özelliği yoktur. Özellikle hematopoetik tümör hücrelerine karşı litik etkigöstermektedir.NK hücreleri timusta olgunlaşma süreci geçirmezler. NK hücrelerinde Ig, TCR ve CD3 molekülleribulunmaz. Bu hücrelerde CD2 ve IgG nin Fc sine karşı reseptör bulunmaktadır. NK hücreleri Tip1 IFN, IFN , TNF ve IL2 ile aktive olurlar. NK hücresi Ig molekülüyle özgül olarak bağlanmışhücreyi Fc reseptörü ile tanıyarak yok eder.IL-2 ile özgül olmayan sitotoksik fonksiyon gösterir. Bunlara LAK hücreleri (LymphokineActivated Killer) ismi verilir. Bazı TCR1 ve TCR2 CD8+ hücreler de LAK özelliğine sahiptirler.NK hücreleri : Tümör hücrelerini tanır ve öldürür. Virüs ile enfekte hücreyi tanır ve öldürür. IgG ile kaplı hedefe bağlanır ve öldürür. Buna ADCC (Antibody dependent cellularcytotoxicity) denir. IFN, IL-1, GM-CSF salgılar.Hücre üzerinde bulunan reseptörler NK hücresini aktive ederken bazı reseptörler ise inhibitörfonksiyon görürler. NK hücresi virüsle enfekte hücreyi tanıyarak öldürürken normal hücreyiöldürmemektedir. Peki bunu nasıl yapmaktadır ? MHC I molekülleri NK hücreleri için inhibitörgörev yapmaktadır.NK hücresi hedef hücreye bağlanmaktadır. Ancak inhibitör motif var ise zarar vermemektedir.İnhibitör motif yoksa zarar vermektedir. Virüsle enfekte hücre CTL’den kurtulmak için hücreninMHC I ekpresyonunu baskılamaktadır. Ancak bu durum NK hücresinin hücreyi öldürmesineneden olmaktadır. Yukarıdaki şekillerde bu durum açıkça görülmektedir. MHC I karşılığı olarakNK hücresin KIR, CD94 veya NKG2 molekülleri bulunmaktadır. Bağlanma sonucu NKhücresindeki tirozin fosfatın aktive olmasına neden olmaktadır. Aktive olan tirozin fosfat ise NKDr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 12

hücresinin aktivasyonunu durdurmaktadır. NK hücrelerinin aktivasyonu makrofajlar tarafındansalgılanan IL-12 tarafından arttırılır. NK hücresi buna IFN- salgılayıp makrofajları aktive ederekcevap verir.NK hücresi aktive olduğu zaman iki yola gider. Birincisi sitoplazmik granüllerini enfekte hücreyegöndererek plasma membranında delikler oluşturur. Diğer moleküller hücre içine girerekapoptotik enzimleri aktive ederler ve hücre ölümüne neden olurlar. İkinci olarak NK hücresiIFN- salgılayarak makrofajları aktive ederler. Biraz önce fagositoz olayında değindiğimizenzimlerin bu sitokin tarafından aktive edildiğini tekrar hatırlatmak isterim.Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD 13