Ülkemizde Kullanılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA) Atipik ...

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA)Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bili şsel BozukluklaraEtkileri: K ısa Bir Gözden GeçirmeKayahan, Veznedaro ğluG İRİŞSon yirmi y ılda şizofreni belirtilerinin değerlendirilmesindeönemli deği şiklikler olmu ştur. Geçmi şte değerlendirmelerinodak noktas ı paranoid belirtiler vehallüsinasyonlar gibi klinik olarak gözlemlenebilenfenomenlerken, son zamanlarda hastal ığın nörogelişimselve bili şsel yönleri ilginin odak noktas ı olmayabaşlamışt ır. Şizofreni hastalar ı değişik bili şsel bozukluklargösterirler. Dikkat, bellek ve yönetici i ş-levlerdeki bozukluklar yayg ın bir bilişsel bozukluğunzemininde geli şirler. Erken hastal ık başlang ıçyaşı, erken ya şlarda ilk hastaneye yat ış, uzun hastalık süresi olan şizofreni hastalar ının daha fazla bili ş-sel bozukluğa sahip olduğu gösterilmi ştir (I).Şizofrenide bili şsel işlevlerin düzeyi ile sosyal vemesleki yeterlilik aras ında ili şki vard ır. Şizofrenihastalannda uygulanan yo ğun bilişsel tedavi, bili şseli şlevlerin baz ı alanlar ın ı geliştirebilmektedir, fakatnormale döndürememektedir. Ço ğu bili şsel bozuklukayn ı kalmaktad ır hatta antipsikotik tedaviyle semptomlardaiyile şmeler görülse bile, bili şsel bozukluklardadüzelme görülmemektedir (2).Yap ılan çal ışmalar ın sonuçlar ı değerlendirildiğinde,şizofrenik hastalarda tipik antipsikotiklerin farkl ı bilişseli şlevler üzerindeki etkisinin çok az oldu ğu sonucunavar ılmışt ır. Tipik antipsikotiklerin mezokortikalsistemlerden frontal loblara uzanan fonksiyoneldopaminerjik innervasyona zarar vererek bu etkiyiyapt ığı öne sürülmektedir. Dopaminerjik iletiyi D2reseptör blokaj ı arac ıl ığıyla azaltan tipik antipsikotikilaçlar dikkati ve bilgi i şlemleme kapasitesini azaltmaktadırlar (3).Günümüzde güçlü 5-HT2A reseptör blokaj özellikleriolan yeni antipsikotik ilaçlar ın kullan ıma girmesiyle,bilişsel işlevlerle ilgili olarak "serotonin"in rolüüzerinde daha çok durulmaya ba şlanmışt ır. Serotonin-Dopaminantagonisti (SDA) ilaçlarla, tipik antipsikotiklerinkar şılaşt ırıldığı çal ışmalarda, SDA ilaçların (risperidon ve klozapin) şizofrenik hastalardabilişsel işlevleri düzeltmede anlaml ı derecede dahaiyi olduğu gösterilmi ştir. Gallhofer ve ark.'n ın(1999) yapt ığı bir çal ışmada, risperidon ve klozapinkullanan şizofrenik hastalar ın, frontal i şlemlemeyideğerlendiren testlerde, ilaç kullanmayan ve tipik antipsikotikkullanan hastalardan daha iyi performans-lar ının olduğu gösterilmi ştir (4).SDA ilaçlar ın Bilişsel İşlevlere Etkilerinin Dopaminerjik-Kolinerjik ve Serotonerjik TemelleriDopaminin santral bilgi i şlemlemede bütünleyici birrolü vard ır. Prefrontal korteksteki nöronlarda, di ğernörotransmitterlerin girdisine (input) duyarl ıl ığı arttırdığı şeklinde bir hipotez vard ır. Böylece nöronlarıniletme yetisini art ırmaktad ır. Dopaminagonistleri dikkati ve bili şsel fonksiyonlan geli ştirmektedir.Dopamin agonistleri ile CPT (ContinuousPerformance Test)'de performans ın arttığı gösterilmiştir.Yap ılan çal ışmalarda D2 reseptör agonistleriverildikten sonra "faal bellek" performans ında da düzelmelerbildirilmi ştir. D1 reseptörleri arac ıl ığıyla dadopaminerjik mekanizmalar ın "faal bellek"le ilgiliolduğu dü şünülen prefrontal korteksin aktivitesinderol oynayabileceği öne sürülmü ştür ( 5).Beyinde serotonerjik sistem ile dopaminerjik sistemaras ında güçlü bağlar mevcuttur. Dorsal raphe çekirdeğikortikal ve striatal bölgelere uzant ılar gönderirken,mediyan raphe çekirde ği limbik bölgelere uzantılargönderir. 5-HT2 reseptörleri dorsal raphe çekirdeğiile substantia nigra aras ındaki iletime arac ıl ıkeder ve dopaminerjik nöronlar ın ate şlenmesini inhibeeder. 5-HT2 antagonizmas ı dopaminerjik sistemüzerindeki bask ın ın kalkmas ına neden olur. Atipikantipsikotikler 5-HT2 antagonizmas ı yaparak ve dopaminerjikreseptörleri daha az bloke ederek etkigöstermektedirler. Böylelikle serotonin azalmas ı aracılığıyla, özellikle frontal kortekste dopamin üzerindekibask ı kalkmaktad ır (6).Keefe ve arkada şları asetil kolin, dopamin, 5-HT, NEve glutamat gibi nörotransmitterlerle antipsikotikilaçlar aras ındaki ilişkiyi ve bu ili şkinin bili şsel işlevlereetkisini gözden geçirmi ştir.Klozapinin kolinerjik iletideki tek etkisinin, güçlümuskarinik antagonist olduğu şeklindedir. Buna göreklozapinin değişik bilişsel işlevlerde özellikle sözel(verbal) bellek testlerinde gerekli olan yeni bilgilerikaydetme i şlevini bozmas ı beklenmektedir. Ancakklozapinin, klonlanm ış insan M1 -M5 reseptör genleriile transfekte edilmi ş hamster ovaryum hücrelerindeM4 reseptörlerinin tam agonisti, klonlanm ış M4reseptörlerinin k ısmi agonisti ve striatal M4 reseptör-215