Ülkemizde Kullanılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA) Atipik ...

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-DopaminAntagonisti (SDA) Atipik Antipsikotik ilaçlar ınŞizofrenideki Bili şsel Bozukluklara Etkileri:Kısa Bir Gözden GeçirmeBülent KAYAHAN *, Baybars VEZNEDARO ĞLU **ÖZETSon yirmi y ılda şizofreni belirtilerinin değerlendirilmesinde önemli de ğişiklikler olmu ştur. Geçmişte değerlendirmelerin odaknoktas ı paranoid belirtiler ve hallisinasyonlar gibi klinik olarak gözlemlenebilen fenomenlerken, son zamanlarda hastalığınnörogelişimsel ve bili şsel yönleri ilginin odak noktas ı olmaya başlam ıştır.Şizofreni hastaları değişik bilişsel bozukluklar gösterirler. Dikkat, bellek ve yönetici i şlevlerdeki bozukluklar yayg ın bir bilişselbozuklu ğun zemininde geli şirler.Tipik antipsikotikler şizofrenide bili şsel bozukluklar üzerinde etkisizdirler ya da daha da kötüle ştirirler. Günümüzde kullan ı-ma giren güçlü 5-HT2A reseptör antagonizmas ı yapan atipik antipsikotiklerin, tipik antipsikotiklere göre bili şsel işlevleri düzeltmedeanlaml ı derecede daha iyi olduğu gösterilmiştir.Bu gözden geçirme yaz ısında atipik antipsikotiklerin şizofrenide bili şsel işlevlere etkilerinin nörobiyolojik temelleri tart ışılmış ve ülkemizde halen kullan ılmakta olan serotonin-dopamin antagonisti antipskotiklerin (klozapin, risperidon, olanzapin veketiyapin) şizofrenideki bili şsel bozukluklar üzerindeki etkileri gözden geçirilmi ştir.Anahtar kelimeler: Şizofreni, bili şsel bozukluklar, atipik antipsikotiklerDüşünen Adam; 2004, 17(4): 214-220ABSTRACTThe Effects of Serotonin-Dopamin Antagonistic Atypical Antipsychotics Currently Used in Turkey on CognitiveDysfunctions in Schizophrenia: A Brief ReviewThere are considerable differences in the assessment of schizophrenic symptoms in the last 20 years. Formerly, the focus ofassessments was observable symptoms like hallucinations and paranoid symptoms but recently neurodevelopmental and cognitiveaspects of schizophrenia has become the focus of interest.Schizophrenic patients have various cognitive dysfunctions. Dysfunctions in attention, memory and executive functions developon the basis of a generalized cognitive dysfunction.Typical antipsychotics have no effect on the cognitive dysfunctions of schizophrenia, on the contrary they worsen the cognitivedysfunctions. It is shown that atypical antipsychotics which have strong 5-HT2A antagonism improve cognitive dysfunctionsin schizophrenia in comparative studies with typical antipsychotics.In the present review, the neurobiological basis of the effects of atypical antipsychotics on cognitive dysfunctions in schizophreniais discussed and the effects of serotonin and dopamin antagonistic atypical antipsychotics currently used in Turkey (clozapine,risperidone, olanzapine and quetiapine) on cognitive dysfunctions in schizophrenia are reviewed.Key words: Schizophrenia, cognitive dysfunctions, atypical antipsychoticsEge Üniversitesi T ıp Fakültesi, * Uzm. Dr., ** Doç. Dr.214

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA)Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bili şsel BozukluklaraEtkileri: K ısa Bir Gözden GeçirmeKayahan, Veznedaro ğluG İRİŞSon yirmi y ılda şizofreni belirtilerinin değerlendirilmesindeönemli deği şiklikler olmu ştur. Geçmi şte değerlendirmelerinodak noktas ı paranoid belirtiler vehallüsinasyonlar gibi klinik olarak gözlemlenebilenfenomenlerken, son zamanlarda hastal ığın nörogelişimselve bili şsel yönleri ilginin odak noktas ı olmayabaşlamışt ır. Şizofreni hastalar ı değişik bili şsel bozukluklargösterirler. Dikkat, bellek ve yönetici i ş-levlerdeki bozukluklar yayg ın bir bilişsel bozukluğunzemininde geli şirler. Erken hastal ık başlang ıçyaşı, erken ya şlarda ilk hastaneye yat ış, uzun hastalık süresi olan şizofreni hastalar ının daha fazla bili ş-sel bozukluğa sahip olduğu gösterilmi ştir (I).Şizofrenide bili şsel işlevlerin düzeyi ile sosyal vemesleki yeterlilik aras ında ili şki vard ır. Şizofrenihastalannda uygulanan yo ğun bilişsel tedavi, bili şseli şlevlerin baz ı alanlar ın ı geliştirebilmektedir, fakatnormale döndürememektedir. Ço ğu bili şsel bozuklukayn ı kalmaktad ır hatta antipsikotik tedaviyle semptomlardaiyile şmeler görülse bile, bili şsel bozukluklardadüzelme görülmemektedir (2).Yap ılan çal ışmalar ın sonuçlar ı değerlendirildiğinde,şizofrenik hastalarda tipik antipsikotiklerin farkl ı bilişseli şlevler üzerindeki etkisinin çok az oldu ğu sonucunavar ılmışt ır. Tipik antipsikotiklerin mezokortikalsistemlerden frontal loblara uzanan fonksiyoneldopaminerjik innervasyona zarar vererek bu etkiyiyapt ığı öne sürülmektedir. Dopaminerjik iletiyi D2reseptör blokaj ı arac ıl ığıyla azaltan tipik antipsikotikilaçlar dikkati ve bilgi i şlemleme kapasitesini azaltmaktadırlar (3).Günümüzde güçlü 5-HT2A reseptör blokaj özellikleriolan yeni antipsikotik ilaçlar ın kullan ıma girmesiyle,bilişsel işlevlerle ilgili olarak "serotonin"in rolüüzerinde daha çok durulmaya ba şlanmışt ır. Serotonin-Dopaminantagonisti (SDA) ilaçlarla, tipik antipsikotiklerinkar şılaşt ırıldığı çal ışmalarda, SDA ilaçların (risperidon ve klozapin) şizofrenik hastalardabilişsel işlevleri düzeltmede anlaml ı derecede dahaiyi olduğu gösterilmi ştir. Gallhofer ve ark.'n ın(1999) yapt ığı bir çal ışmada, risperidon ve klozapinkullanan şizofrenik hastalar ın, frontal i şlemlemeyideğerlendiren testlerde, ilaç kullanmayan ve tipik antipsikotikkullanan hastalardan daha iyi performans-lar ının olduğu gösterilmi ştir (4).SDA ilaçlar ın Bilişsel İşlevlere Etkilerinin Dopaminerjik-Kolinerjik ve Serotonerjik TemelleriDopaminin santral bilgi i şlemlemede bütünleyici birrolü vard ır. Prefrontal korteksteki nöronlarda, di ğernörotransmitterlerin girdisine (input) duyarl ıl ığı arttırdığı şeklinde bir hipotez vard ır. Böylece nöronlarıniletme yetisini art ırmaktad ır. Dopaminagonistleri dikkati ve bili şsel fonksiyonlan geli ştirmektedir.Dopamin agonistleri ile CPT (ContinuousPerformance Test)'de performans ın arttığı gösterilmiştir.Yap ılan çal ışmalarda D2 reseptör agonistleriverildikten sonra "faal bellek" performans ında da düzelmelerbildirilmi ştir. D1 reseptörleri arac ıl ığıyla dadopaminerjik mekanizmalar ın "faal bellek"le ilgiliolduğu dü şünülen prefrontal korteksin aktivitesinderol oynayabileceği öne sürülmü ştür ( 5).Beyinde serotonerjik sistem ile dopaminerjik sistemaras ında güçlü bağlar mevcuttur. Dorsal raphe çekirdeğikortikal ve striatal bölgelere uzant ılar gönderirken,mediyan raphe çekirde ği limbik bölgelere uzantılargönderir. 5-HT2 reseptörleri dorsal raphe çekirdeğiile substantia nigra aras ındaki iletime arac ıl ıkeder ve dopaminerjik nöronlar ın ate şlenmesini inhibeeder. 5-HT2 antagonizmas ı dopaminerjik sistemüzerindeki bask ın ın kalkmas ına neden olur. Atipikantipsikotikler 5-HT2 antagonizmas ı yaparak ve dopaminerjikreseptörleri daha az bloke ederek etkigöstermektedirler. Böylelikle serotonin azalmas ı aracılığıyla, özellikle frontal kortekste dopamin üzerindekibask ı kalkmaktad ır (6).Keefe ve arkada şları asetil kolin, dopamin, 5-HT, NEve glutamat gibi nörotransmitterlerle antipsikotikilaçlar aras ındaki ilişkiyi ve bu ili şkinin bili şsel işlevlereetkisini gözden geçirmi ştir.Klozapinin kolinerjik iletideki tek etkisinin, güçlümuskarinik antagonist olduğu şeklindedir. Buna göreklozapinin değişik bilişsel işlevlerde özellikle sözel(verbal) bellek testlerinde gerekli olan yeni bilgilerikaydetme i şlevini bozmas ı beklenmektedir. Ancakklozapinin, klonlanm ış insan M1 -M5 reseptör genleriile transfekte edilmi ş hamster ovaryum hücrelerindeM4 reseptörlerinin tam agonisti, klonlanm ış M4reseptörlerinin k ısmi agonisti ve striatal M4 reseptör-215

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA)Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bili şsel BozukluklaraEtkileri: Kısa Bir Gözden Geçirmelerinin tam antagonisti oldu ğu gösterilmi ştir. Dahaönemlisi, yak ın zamanda klozapinin fare prefrontalkorteks, nukleus akkumbens ve striatumunda asetilkolinin ekstrasellüler konsantrasyonunu artt ırdığın ınin vivo mikrodializ yöntemi kullan ılarak gösterilmi şolmas ıd ır. Asetil kolin konsantrasyonundaki art ışklozapin taraf ından olu şturulan muskarinik reseptörblokaj ın ın üstesinden gelebilecek kadar büyüktür.Böylece, klozapin direkt etkili muskarinik agonistveya antagonist oldu ğu kadar, bir indirekt kolinerjikagonist olarak da kabul edilmelidir. Sonuç olarakklozapinin belleğe kay ıt etme i şlevini güçlendirmesive sözel ak ıc ıl ık i şlevini de etkilememesi beklenmelidir(7).İkinci olarak Goldman-Rakic ve arkada şlar ının "faalbellek"in şizofreninin etiyolojisindeki önemini belirtenve dopaminerjik aktivitenin ve uygun düzeylerdekiD1 reseptör uyar ılmas ın ın düzenleyici rolü üzerindekihipotezleridir. Bu, "faal bellek"in prefrontalkorteks etkinli ğine ve özellikle prefrontal korteksteartm ış dopaminerjik etkinli ğe bağl ı olduğu görüşü ilede uyumlu bir hipotezdir. Hem "faal bellek", hem deyönetici i şlevlerin ölçümünde kullan ılan WisconsinKart S ıralama Testi (WKST) s ıras ında şizofrenikhastalarda dorsolateral prefrontal kortekste azalm ışkan ak ımı olduğuyla ilgili bulgular vard ır. Bununlaberaber yak ın zamanda fare prefrontal korteks piramidalnöronlann ın apikal dendritleri üzerinde 5-HT2A reseptörlerinin varl ığın ın ke şfedilmesi, 5-HT2A reseptörlerinin "faal bellek" için D1 reseptörlerikadar veya daha önemli oldu ğu şeklinde hipotezinileri sürülmesine neden olmu ştur. Klozapinin bilişsel işlevler ve psikopatoloji üzerindeki yararl ı etkilerini5-HT2A reseptörlerini antagonize ederek veyabu reseptörlerde down-regulasyon yaparak ortaya ç ı-kardığı ileri sürülmü ştür. Bu ilginç bir hipotezdir, fakatklozapinin neden verbal çal ışan bellek üzerindekietkisinin çok az oldu ğunu aç ıklamakta yetersizkalmaktad ır. Uzaysal (Spasiyal) faal bellek üzerindekietkileriyle ilgili de henüz veri yoktur. Dahas ı 5-HT2A reseptörlerinin down regulasyonu antidepresanlar,haloperidol ve klorpromazin gibi tipik antipsikotikilaçlarla da olu şturulabilmektedir. "Faal bellek"ve diğer bili şsel i şlevler üzerindeki 5-HT, DAve asetil Kolinin birle şik etkisini saptamak için dahaileri çal ışmalara ihtiyaç vard ır (8).Kayahan, Veznedaro ğluAtipik Antipsikotik ilaçlar ın Bili şsel İşlevler ÜzerineEtkileriGünümüzde kullan ılan atipik antipsikotik ilaçlar farmakolojikprofil olarak baz ı benzerliklere sahiptir (D2 reseptör affinitesine görece, güçlü 5-HT2A affinitesigibi), fakat ayn ı zamanda önemli farkl ıl ıklarıda vard ır.Bu ilaçlar aras ında klozapin en geni ş etki spektrumunasahipdir. 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, M1-M5, alfa-1 adrenerjik, histamin H1 ve D4 reseptörlerineyüksek affinitesi vard ır. Olanzapinin 5-HT2A,5-HT6, D2, M1 -M5 ve H1 reseptörlerine yüksek affinitesivard ır. Risperidonun 5-HT2A, 5-HT7, D2,D3, alfa-1 ve alfa-2 adrenerjik ve H1 reseptörlerineyüksek affinitesi vard ır (9). Ketiyapinin D1 ve D2 reseptörlerinedü şük/orta, 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerinedü şük/orta, alfal ve alfa2 reseptörlerine orta/yüksekve H1 reseptörlerine yüksek düzeyde affinitesivard ır ( 1 °).Farmakolojilerindeki farkl ıl ıklar atipik antipsikotikilaçlar aras ındaki önemli klinik farkl ıl ıklar ın da temeliniolu şturmaktad ır. Örneğin, EPS olu şturma potansiyelleriaras ındaki farkl ıl ıklar, bu ilaçlar ın farmakolojisindekifarkl ıl ıklar ı yans ıtmaktad ır. Bu önemlifarmakolojik farkl ıl ıklar bili şsel i şlevler üzerindekietkilerine de katk ıda bulunabilmektedir. De ği şik bilişselölçümler 5-HT, asetil kolin ve glutamat ın etkisineduyarl ıd ır. Bilişsel işlevlerde karma şık nörotransmiterlerinrolünün olmas ı, bilişsel i şlevlerin motorfonksiyonlardan etkilenmesi, bu ilaçlar ın bili şseli şlevler üzerindeki etkileri aç ıs ından önemli farkl ı-l ıkları olabileceğini dü şündürmektedir. Atipik antipsikotikilaçlar aras ındaki bili şsel i şlevler yönündenfarkl ıl ıklar hem teorik, hem de klinik aç ıdan önemlidir(9) .Klozapin1999 y ıl ına kadar klozapinin de ği şik bilişsel ölçümlerüzerindeki etkilerinin de ğerlendirildiği 12 çal ışmatan ımlanm ışt ır. Klozapinin iki bilişsel i şlev alanındagüçlü etkisi olduğu bulunmu ştur: Sözel ak ıcılık ve dikkat. Yönetici i şlevlerin baz ı alanlar ını, sözelö ğrenme ve bellek i şlevlerini düzeltme yetisi olduğuşeklinde baz ı kan ıtlar da vard ır. "Faal bellek"dedüzelmeye neden olduğuna dair ise, daha az kan ıt216

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA)Atipik Antipsikotik ilaçlar ın şizofrenideki Bili şsel BozukluklaraEtkileri: Kısa Bir Gözden GeçirmeKayahan, Veznedaro ğluvard ır. Hiçbir çal ışmada klozapinle tüm bili şsel alanlardadüzelme bulunmam ıştır. Di ğer yandan üç çal ış -mada klozapinin herhangi bir bili şsel alanda önemlietkisi olduğu bulunamam ışt ır. Ancak, bu üç çal ışmanın çe şitli aç ılardan baz ı k ısıtl ıklar ı vard ır (9). 1999y ıl ından sonra yap ılan çal ışmalarda, Pallanti ve arkadaşlara(1999) klozapin tedavisinin şizofreni hastalarındahastal ık fark ındal ığın ı ve içgörüyü artt ırd ığın ısaptam ışt ır (I I). Sharma ve arkada şların ın (2003) çalışmas ında klozapinin sözel ak ıc ıl ık, sözel öğrenme,sözel ve görsel bellek alanlar ında düzelme sağlad ığıgösterilmi ştir ( 12). Scherer ve arkada şlar ın ın çal ışmasında (2004) klozapin kullanan hastalarda, haloperidolkullanan hastalara göre görsel-motor i şlemsel(prosedural) ö ğrenme testinde bozukluk saptanmamışt ır ( 13).Hastalarda tipik antipsikotik ilaçlara iyi yan ıt öyküsüolmas ın ın, bili şsel i şlev bozukluklar ının klozapin tedavisineiyi yan ıt vereceğinin iyi bir öngörücüsü olduğusaptanm ıştır. Gelecekteki çal ışmalarla da budoğrulan ırsa, pozitif belirtileri tipik antipsikotik ilaçlarayan ıt veren hastalarda klozapin kullan ılmas ı içingeçerli bir neden daha ortaya ç ıkmış olacakt ır ( 14).Klozapinle bili şsel ölçeklerde sa ğlanan düzelmeyle,yaşam kalitesi aras ında da anlaml ı ili şkiler bulunmuştur ( 15).Testlerde, tedaviden önceki ba şlang ıç performans ı-n ın, cinsiyetin, hastal ık süresinin, tedavi süresinin,ilaç dozunun ve ek ilaç tedavilerinin klozapinin bili ş -sel i şlevler üzerindeki etkilerine nas ıl katk ıda bulunduğununanla şılmas ı için daha ileri çal ışmalaragereksinim vard ır (16).Klozapin tedavisi sonucu olu şan bili şsel deği şikliklerinhangilerinin psikopatolojideki de ği şmelerle bağlantıl ı olduğu da aç ık değildir. Hagger ve arkada şları(1993) negatif belirtilerdeki düzelmenin, dikkat, yöneticifonksiyonlar, sözel ö ğrenme ve bellek ve sözelakıc ılık testindeki düzelmeyle bağlant ıl ı olduğunubulmu şlard ır. Pozitif belirtilerdeki düzelmeyle, bili ş-sel i şlev bozukluklar ında düzelme aras ında bağlant ıbulunmamas ı ilginçtir ( 17). Bununla beraber Galletlyve arkada şları (1997) pozitif belirtileri de içeren psikopatolojidekidüzelmenin, çe şitli bilişsel ölçeklerdekidüzelmeyle beraber oldu ğunu bulmu ştur. Sonuçolarak, bili şsel performanstaki baz ı değişiklikler, psi-kopatolojideki değişikliklerle bağlantıl ıd ır ( 18).RisperidonRisperidon klinik pratikte kullan ılmaya ba şlananikinci atipik antipsikotik ilaçt ır. EPS ve psikopatolojiüzerine olan etkileri klozapin ve muhtemelen olanzapindendaha fazla doza ba ğıml ıdır. 6 mg/g'den dahadü şük dozlarda genellikle daha az EPS'ye nedenolur. Daha yüksek dozlarda EPS s ıkl ığı artar ve ayn ızamanda daha az etkin oldu ğuna dair kan ıtlar vard ır.Risperidonun bili şsel i şlevlere etkisinin de doza bağımlı olup olmad ığı henüz saptanmam ışt ır.Risperidonla yap ılan iki çal ışmada risperidonun alg ı-sal/motor i şlemleme, tepki (reaksiyon) zaman ı, yöneticii şlevler, "faal bellek", sözel ö ğrenme ve bellek,ve motor fonksiyon gibi baz ı bilişsel ölçeklerdeistatiksel olarak anlaml ı etkiler gösterdi ği bulunmuştur.Fakat, verbal ak ıc ılık ve motor ö ğrenme üzerindebenzer etkiler bulunamam ıştır. UCLA çal ışmas ındatedaviye dirençli hastalarda risperidon ve haloperidolkarşılaştınldığında, psikopatolojideki de ğişikliklerin,nörobili şsel performansda gözlenen düzelmelerekatk ısı olmad ığı bulunmu ştur. Benzer şekildeMeltzer ve arkada şların ın çal ışmas ında risperidonladüzelen "faal bellek"in, total BPRS skorlar ındaki düzelmeyleba ğlantıl ı olmadığı gösterilmi ştir (19,20) .Cuesta ve arkada şların ın (2001) çal ışmas ında risperidonunolanzapin ve tipik antipsikotiklere göreWKST'de daha fazla say ıda kategoride düzelme sa ğ-ladığı gösterilmi ştir (21 ). Weiser ve arkada şlann ın(2000) çal ışmas ında risperidonun tipik antipsikotikleregöre dikkat ve yönetici i şlevleri ölçen görselmotortestde daha fazla düzelme sa ğladığı gösterilmiştir. Risperidon kulllanan hastalarda EPS şiddetihaloperidol kullanan hastalarla ayn ı olduğu halde, bilişseltestlerdeki performans daha iyi bulunmu ştur.Bu sonuç, atipik antipsikotiklerle bili şsel i şlevlerdesağlanan düzelmenin, EPS'deki düzelmeyle ba ğlantıl ı olmad ığın ı dü şündürmektedir (22). Scherer ve arkadaşlarınınçal ışmas ında (2004) risperidonun, haloperidolkadar görsel-motor i şlemsel öğrenme testindebozulmaya neden olmad ığı saptanm ışt ır ( 13).Chua ve arkada şlarının (2001) çal ışmas ında risperidonlasözel ak ıc ıl ık, bellek ve yönetici i şlevlerde dü-217

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA)Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bili şsel BozukluklaraEtkileri: Kısa Bir Gözden Geçirmezelme sağlandığı gösterilmi ştir (23). Mazza ve arkadaşların ın (2003) çal ışmas ında bir y ıll ık izlem sonucundarisperidon ile tedavi edilen hastalarda sosyalyeterlilik becerisinde anlaml ı düzelme gösterilmi ştir(24).Barkic ve arkada şlarının (2003) çal ışmas ında tipikantipsikotiklerden risperidona geçilen hastalarda, tedavinin3. ay ında entelektüel yetilerde, soyut ve somutdüşünme yetisinde ve mental h ızda anlaml ı düzelmeoldu ğu saptanm ışt ır (25).OlanzapinOlanzapin etkinlik olarak haloperidole e şit veya üstünbulunan fakat önemli derecede daha az EPS'yeneden olan atipik bir antipsikotik ilaçt ır. Weiser vearkada şların ın (2000) yapt ığı çal ışmada olanzapinin,tipik antipsikotiklere göre dikkat ve yönetici i şlevleriölçen görsel-motor testde daha fazla düzelme sa ğ-lad ığı gösterilmi ştir (22).Cuesta ve arkada şların ın (2001) yapt ığı çal ışmadaolanzapinin di ğer antipsikotik ilaçlara göre sözel bellekdedaha fazla düzelme sa ğladığı bulunmu ştur (21 ).Stip ve arkada şlar ı (2003) olanzapinin sözel ak ıc ıl ıkve sözel öğrenme testlerinde düzelme sa ğladığın ıgöstermi ştir (26). Harvey ve arkada şları (2003) ziprasidonlakarşılaşt ırmal ı yapt ıkları bir çal ışmada olanzapinindikkat, bellek, "faal bellek", motor h ız, yöneticii şlevler ve sözel ak ıc ıl ıkta anlaml ı düzelme sağladığını göstermi ştir (27).Özet olarak, olanzapin yönetici i şlevler, sözel ö ğrenmeve bellek, ve sözel ak ıcıl ık gibi bili şsel fonksiyonların ölçüldüğü baz ı ölçeklerde önemli etkiye sahiptir.Bu etkiler daha önce klozapin ve risperidonlabildirilenlerden genellikle daha fazlad ır. Bununlabirlikte, bu sonuçlar di ğer atipik antipsikotiklerlekarşılaşt ırmal ı, çift-kör, randomize ara şt ırmalarladesteklenmelidir (9).KetiyapinPurdon ve arkadaşlarının (2001) çal ışmas ında ketiyapinve haloperidol kullanan hastalar kar şılaşt ırılmıştır. 6. ay ın sonunda ketiyapinin özellikle sözel anlamlandırma, sözel ak ıc ıl ık, anl ık bellek, yönetici i ş-levler ve görsel-motor testlerde olumlu etkisi oldu ğugösterilmiştir (28).Kayahan, Veznedaro ğluVelligan ve arkada şların ın (2002) çal ışmas ında yineketiyapin ve haloperidol kar şılaşurılmıştır ve 6. ay ınsonunda ketiyapinin yönetici i şlevler, bellek ve dikkatleilgili bili şsel testlerin hepsinde anlaml ı olarakdaha fazla düzelme sa ğladığı gösterilmi ştir. Bu farkın benztropin kullan ım ı, ilaç yan etkisi ve şizofrenibelirtilerindeki düzelmeyle ba ğlant ıl ı olmadığı dagösterilmi ştir (29).Good ve arkada şlarının (2002) çal ışmas ında ise ketiyapinlebir y ıll ık tedavinin sonucunda ilk atak 13 şizofrenihastas ında dikkat, sözel ak ıc ıl ık ve yöneticii şlevlerde anlaml ı düzelme saptanm ıştır ( 3°).Velligan ve arkada şların ın bir diğer çal ışmas ında(2003) ketiyapinin, tipik antipsikotiklere göre sözelak ıc ıl ık ve sözel bellek testlerinde anlaml ı olarak dahafazla düzelme sa ğladığı gösterilmiştir. Ayr ıca, ketiyapinkullanan hastalarda ya şam kalitesi de anlamlı olarak daha iyi bulunmu ştur (31 ).Tyson PJ ve arkadaşlarının (2004) bir çal ışmas ında5-HT2A reseptör affinitesi yüksek olan atipik antipsikotiklerle(klozapin, olanzapin, risperidon) ile 5-HT2A reseptör affinitesi dü şük olan veya hiç olmayanatipik antipsikotikleri (ketiyapin ve amisulprid)kullanan hastalar nöropsikolojik testlerle kar şılaştırılmıştır. Yüksek 5-HT2A reseptör affinitesi olan atipikantipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda görseltan ıma belleği ve planlama yetisi testlerinde performansdü şük bulunmu ştur. 5-HT2A reseptörüne düşükaffinitesi olan antipsikotiklerle tedavi edilen hastalardadi ğer testlerde oldu ğu gibi, bu testlerde de düzelmesaptanm ıştır (32).SonuçEğer çal ışmalardan elde edilen sonuçlar, do ğrulan ırsave geni şletilebilirse, yukarıda kısaca gözden geçirilençal ışmalar ın klinik pratik için büyük önemi olabilir.Herhangi bir ilaç için bildirilen bili şsel işlevlerdekidüzelmenin oran ının, klinik anlam ın ın olup olmadığı henüz belli değildir. Ancak, sözel ö ğrenme vebelleğin, mesleki ve sosyal i şlevsellik için önemli olduğunadair kan ıtlar vard ır. Klozapin kullanan hastalarınönemli bir oran ın ın, bir y ıl veya daha uzun sürelitedavi sonunda part time veya full time çal ışabil-218

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA)Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bili şsel BozukluklaraEtkileri: K ısa Bir Gözden GeçirmeKayahan, Veznedaro ğludiği gösterilmi ştir. Risperidonun "faal bellek" üzerindegüçlü etkisi var gibi görünmektedir. Bu bili şselalan ın (boyutun) tüm şizofreni sendromunda büyükönemi olduğu dü şünülmektedir (9).Atipik antipsikotik ilaçlar ın bili şsel işlevlerin değişikalanlar ındaki etkilerinin e şsiz bir profile sahip olduğudoğrulan ırsa, birçok ilginç sonuçlar ortaya ç ıkacaktır.İlk olarak, şizofrenisi olan hastalar ı, özel bili şsel i ş-lev alanlar ındaki bozukluklar ına göre grupland ırmakve de özellikle bu bozuklu ğu en çok düzeltme ihtimaliolan antipsikotik ilac ı seçmek gerekli olacakt ır.Örneğin, risperidon özellikle "faal bellek" ve yöneticii şlev bozukluğu olan hastalarda, klozapin ve olanzapinde sözel ak ıcıl ığı bozuk olan hastalarda kullanılabilecektir. Elbet de, hastalar ın gösterebilece ği bilişseli şlev bozukluklar ın ın yapılan, ilaçlar ın etki yapılar ından farkl ı olabilecektir. Bu ikinci soruyu aklagetirmektedir: Antipsikotik ilaçlar ı bu gibi hastalariçin kombine olarak kullanmak ve her iki ilac ın daavantajlar ından yararlanmaya çal ışmak işe yarayacakm ıdır? Böyle bir stratejide her iki ilac ın da yanetkileri ve maliyeti dikkate al ınmal ıdır. Klozapin verisperidon veya olanzapin kombinasyonlar ıyla bildirilenanektodal raporlarda bu kombinasyonun avantajlarınıfarmakolojik olarak aç ıklamak zor olmu ştur(9).Hangi faktörlerin atipik antipsikotik ilaçlar ın bili şseli şlevleri düzeltmesine etkide bulundu ğunun saptanması da önemlidir. Örne ğin, cinsiyet, hastal ığın süresi,ya ş, e şlik eden tedaviler ve antipsikotiklere dirençdurumu gibi faktölerin etkisi oldu ğu dü şünülmektedir.Bu ve di ğer konularda geni ş klinik çal ışmalaraihtiyaç vard ır (9).Şizofreninin gidi ş ve sonlan ışında bili şsel i şlevlerinçok önemli oldu ğunu bildiren verilerle beraber, atipikantipsikotik ilaçlar ın bili şsel i şlevleri güçlendiricietkileriyle, tipik antipsikotik ilaçlar kar şısında klinikolarak önemli avantajlar ı olduğu sonucuna varmakmümkündür. Şizofreninin tedavisi için geli ştirilenilaçlarda bili şsel i şlevlerdeki düzelmenin hedefolarak belirlenmesi gerekti ği ileri sürülmektedir.Sonuç olarak, şizofrenide bili şsel işlevlerde, hastalarınöğrenme ve normal sosyal etkile şim için gerekliolan becerilerini bozan bir gerileme vard ır. Tedavidekullan ılan tipik antipsikotik ilaçlar da bili şsel fonksiyonlardakibozulmay ı artt ırmaktad ırlar. İyi bir bilişselfonksiyon sosyal rehabilitasyonu sa ğlamak ve yaşamkalitesini en üst düzeye ç ıkarmak için gereklidir.Bili şsel i şlevlerdeki bozuklu ğun temelini ve bili şselbozukluklarla, şizofreni semptomlar ı aras ındaki ili ş-kiyi ayd ınlatmak için daha ileri ara ştırmalar gereklidir.Şizofreni ilk ortaya ç ıktığında, hastalarda bili şseli şlevlerde h ızl ı bir gerileme görülmektedir. Hastal ı-ğın daha sonraki y ıllarında bili şsel kay ıplar ayn ı kalmaktadır. Bundan dolay ı ilk atak şizofreni hastalar ındabilişsel gerilemeyi en dü şük düzeyde tutmak çokönemlidir (9).KAYNAKLAR1.Lindström E: Symptoms in schizophrenic syndromes in relationto age, sex, duration of illness and number of previous hospitalizations.Acta Psychiatry Scand 89:274-278, 1994.2. Borison RL: The role of cognition in the risk- benef ıt and safetyanalysis of antipsychotic medication. Acta Psychiatr Scand 94: 5-11, 1996.3. Mortnner AM: Cognitive function in schizophrenia- Do neurolepticsmake difference? Phannacol Biochem Behav 56(4): 789-795, 1997.4. Gallhofer B, Lis S, Meyer ve Lindenberg A, et al: Cognitivedysfunction in schizophrenia: a new set of tools for the assessmentof cognition and drug effects. Acta Psychiatr Scand (Suppl 395):118-128, 1999.5. Ganguli R, Brar JS, Vemulapalli, et al: Mini-Mental State Examination(MMSE) performance of partially remitted communitydwellingpatients with schizophrenia. Schizophr Res 33(81-2): 45-52, 1998.6. Tibbo P, Warneke L: Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia:epidemiologic and biologic overlap. J Psychiatry Neuroscience24:15-24, 1999.7. Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, et al: The effects of atypicalantipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia:a review and meta-analysis. Schzophr Bull 25(2): 201-22,1999.8. Jakab RL, Goldman-Rakic: 5-HT2A serotonin receptors in theprimate cerebral cortex: possible site of action of hallucinogenicand antipsychotic drugs in pyramidal cell apical dendrites. ProcNatl Acad Scj USA 20, 95(2):735-40, 1998.9. Meltzer HY: The effects of clozapine, risperidone, and olanzapineon cognitive function in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin25: 2, 1999.10.Hirsch SR, Link CG, Goldstein JM, et al: ICI 204,636: a newatypical antipsychotic drug. Br J Psychiatry Suppl 29: 45-46,1996.11. Pallanti S, Quercioli L, Pazzagli A: Effects of clozapine onawareness of illness and cognition in schizophrenia. PsychiatryRes 86(3): 239-49,12.Sharma T, Hughes C, Soni W et al: Cognitive effects of olanzapineand clozapine treatment in chronic schizophrenia. Psychopharmacology169: 398-403, 2003.13. Scherer H, Bedard MA, Stip E ve ark: Procedural learninginschizophrenia can reflect the pharmacologic properties of theantipsychotic treatment. Cogn Behav Neurol 17(1): 32-40, 2004.14.Lee MA, Jayathilake K, Meltzer HY: A comparison of the effectof clozapine with typical neuroleptics on cognitive functionon neuroleptic responsive schizophrenia. Schizophrenia Research219

Ülkemizde Kullan ılan Serotonin-Dopamin Antagonisti (SDA)Atipik Antipsikotik ilaçlar ın Şizofrenideki Bilişsel BozukluklaraEtkileri: K ısa Bir Gözden GeçirmeKayahan, Veznedaro ğluin press15.Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, et al: The effect of clozapineon cogniton and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia.Br J Psychiatry 162: 43-48, 1993.16.Buchanan RW: The comparative efficacy and long-term effectof clozapine treatment on neuropsychological test performance.Biological Psychiatry 36: 717-725, 1994.17.Hagger C: Improvement in cognitive function and psychiatricsymptoms in treatment-refractory schizophrenic patients receivingclozapine. Biological Psychiatry 34: 702-712, 1993.18.Galletly CA, Clark CR, McFarlene AC, et al: Relationshipsbetween changes in symptom ratings, neurophysiological test performanceand quality of life in schizophrenic patients treated withclozapine. Psychiatry Res 72(3): 161-166, 1997.19.Stip E, Remington GJ, Dursun SM, et al: The effect of risperidoneon cognition in patients with schizophrenia. Canadian JournalPsychiatry 41(Suppl): 35-40, 1996.20. Rossi A: Risperidone, negative symptoms, and cognitive deficitin schizophrenia: An open study. Acta Psychiatr Scand 95: 40-43, 1997.21. Cuesta MJ, Peralta V, Zarzuela A: Effects of olanzapine andother antipsychotics on cognitive function in chronic schizophrenia:a longitudinal study. Schizophrenia Res 48(1):17-28, 2001.22. Weiser M, Shneider-Beeri M, Nakash N et al: Improvement incognition associated wid ı novel antipsychotic drugs: a direct drugeffect or reduction of EPS? Schizophrenia Res 46(2-3):8I-9, 2000.23. Chua J, Chong SA, Pang E ve ark: The effect of risperidone oncognitive functioning in a sample of Asian patients with schizophreniain Singapore. Singapore Med J 42: 243-46, 2001.24. Mazza M, Tozzini C, Giosure P et al: Social cognition and atypicalantipsychotic agents in the treatment of persons with schi-zophrenia: preliminary data from a naturalistic study. Clin Ter 154(2): 79-83, 2003.25. Barkic J, Filakovic P, Radanovic- Grguric L: The influnce ofrisperidone on cognitive functions in schizophrenia. Coll Antropol27 Suppl 1: 111-8, 2003.26. Stip E, Remington GJ, Dursun SM, et al: A Canadian multicentertrial assessing memory and executive functions in patientswith schizophrenia spectrum disorders treated with olanzapine. JClin Psychopharmacol 23: 400-4, 2003.27. Harvey PD, Siu CO, Romano S. Randomized, controlled, double-blind,multicenter comparison of the cognitive effects of ziprasidoneversus olanzapine in acutely ill inpatients with schizophreniaor schizo-affective disorder. Psychopharmacology, 2003.28. Purdon SE, Malla A, Labelle A ve ark: Neuropsychologicalchange in patients with schizophrenia after treatment with quetiapineor haloperidol. J Psychiatry Neurosci 26: 137-49, 2001.29. Velligan DI, Newcomer J, Csemansk ve ark: Does cognitivefunction improve with quetiapine in comparison to haloperidol?Schizophr Res 53: 239-48, 2002.30. Good KP, Kiss I, Buiteman C ve ark: Improvement in cognitivefunctioning in patients with first episode psychosis during treatmentwith quetiapine: an interim analysis. Br J Psychiatry Suppl43: 45-9, 2002.31. Velligan DI, Prihoda TJ, Sui D ve ark: The effectiveness of quetiapineversus conventional antipsychotics in improving cognitiveand functionaloutcomes in standart treatment settings. J ClinPsychiatry 64: 524-31, 2003.32. Tyson PJ, Roberts KH, Mortimer AM: Are the cognitive effectsof atypical antipsychotics influenced by their affinity to 5-HT2A receptors? Int J Neurosci 114(6): 593-611, 2004.220