HEPATİK ENSEFALOPATİ - Prof. Dr. Sadettin Hülagü

Hepatik EnsefalopatiProf.Dr.Saadettin HÜLAGÜKocaeli Üniversitesi Tıp FakültesiGastroenterohepatoloji Bilim Dalı

Karaciğerin durumuna göreAkut karaciğer yetmezliği (Tip A, Alfa HE )Hepatosellüler yetmezlik olmaksızın portal sistemik bypass(Tip B)Siroz ve portal hipertansiyon ( Tip C)Nörolojik belirtilerin süre/özelliklerine göreEpizodik hepatik ensefalopati ( presipite veya spontan)Persistan hepatik ensefalopati ( hafif veya ciddi)Minimal hepatik ensefalopati ( subklinik hepatik ensefalopati )

Tip A (Akut karaciğer yetmezliği)• Son 8 hafta içinde ortaya çıkan bir karaciğer hastalığı olması• Akut hepatosellüler yetmezlik bulunması• Akut geliĢen bir klinik tablo olması• Presipitan faktörlerin bulunmaması• Serebral ödeme sık rastlanması• Kollateral venlerin çok nadir görülmesi• Sağkalım oranının çok düĢük olması gibi özellikler ön planaçıkmaktadır.

Hepatik ensefalopatiTip A• Hızlı başlar• Sıklıkla fetal• Ana neden• Beyin ödemi• Tedavi• Genelde KCtransplantasyonuTip C• Yavaş progresyon• Nadiren fetal• Ana neden• Shunt ve toksinler• Presipite edici fak.• Tedavi• Genelde etkili

Tip B•Karaciğerde hücresel bir bozukluk olmamasına karĢın çokgeliĢmiĢ bir porto-sistemik Ģant söz konusudur.•Diğer özellikleri yönünden Tip C „den pek bir farklılıkgöstermez. Oldukça az rastlanan bir hepatik ensefalopatiĢeklidir.

Persistan tip HE• Kalıcı bir algılama bozukluğu yanında ekstra piramidaldeğiĢiklikler ve uyku bozuklukları gibi algılama dıĢıbozukluklar da görülmektedir.•Mental fonksiyonlarda ortaya çıkan minimal bozukluk,sirozlu hastanın günlük yaĢantısını etkileyebilmektedir.

Klinik Bulgular• Hasta, az sayıda bir takım parçalarla yapılabilen basit Ģekilleri oluĢturamaz. Yazısıbozulmaya baĢlar ve zamanla okunmaz hale gelir. Benzer objeleri ayırt etmedeki güçlük,uygunsuz yerlerde miksiyon veya defekasyon yapma gibi semptomlara yol açar.• KonuĢma yavaĢ ve bozuk olup monotondur. Derin stuporda konuĢma güçlüğü belirgin halegelir.• Flapping tremordur (asteriksis). Derin komada flapping tremor kaybolur. Flappingtremor hepatik pre-koma için spesifik değildir; üremi, solunum yetmezliği ve ciddikalp yetmezliğinde de gözlenebilir.• Derin tendon refleksleri genellikle artmıĢtır. Koma esnasında hastada kas tonusugevĢer ve refleksleri kaybolur.• Plantar refleks derin stupor veya komada genellikle ekstensor hale gelir.• Hiperventilasyon ve ateĢ yükselmesi, terminal dönemin iĢareti olabilir.• Serebral bozukluğun diffüz Ģekli daha sonra kas seğirmesi, yakalama ve emme reflekslerininortaya çıkıĢıyla görülebilir.• Reversibl kortikal körlük gibi görme bozuklukları oluĢabilir.

Klinik bulgular• Fetor hepatikus : Feçesteki bakteriler tarafından oluĢturulan merkaptanların nefesteoluĢturduğu ekĢimsi bir fekaloid kokudur. Bu uçucu maddeler karaciğer tarafındanuzaklaĢtırılamazsa akciğerler yoluyla atılır. Fetor hepatikus, ensefalopatinin derecesi vesüresi ile ilgili değildir ve yokluğu hepatik ensefalopatiyi ekarte ettirmez.• Hiperventilasyon ciddi HE‟li hastalarda sık görülen bir bulgu olup, hipokalemi,asidoz ve kısa zincirli yağ asitleri veya amonyak artıĢına bağlı olabileceğidüĢünülmüĢtür. Akut hepatik yetmezlikli hastalarda ise serebral ödem nedeniylegeliĢebilmektedirKlinik seyir iniĢ-çıkıĢlar gösterdiğinden hastanın sık sık gözlenmesi gereklidir.Nöropsikiyatrik bulguların ciddiyetini belirleme ve değiĢiklikleri takip etme açısındanyaygın olarak kullanılan klinik bir evreleme faydalı olmaktadır

Evre IV : Koma, ağrılı uyarılara cevapsızlık ,deserebre pozisyonEvre I : Hafif konfüzyon, dikkat süresinin kısalması,irritabilite,uyku paternine geçiĢ-tremor ve el yazısınınbozulması-koordinasyon bozukluğuEvre II : Uyuklama-KiĢilik değiĢikliği-Aralıklıoryantasyon bozukluğu, Adalelerde uyum bozukluğukonuĢmanınbozulması,Evre III : Derin uyku hali , belirgin konfüzyon,Israrlı uyarılara cevap , hiperfleksia , Babinski (+) ,Kaslarda rijidite

Ensefalopatinin Derecesi

PATOFĠZYOLOJĠ :• Karaciğerde yüksek volümlü ve düĢük basınçlı kan akımı +yaygın sinusoidal ağbarsaklardan gelen toksinleri temizlemek için ideal mekanizmadır.• Siroz ve fibroziste detoksifikasyon iĢlemi bozulur ve porto-venöz rezistans artmasınedeniyle kan akımı kollateral dolaĢıma yönelir.• Hepatositler dereceli olarak izole olurlar ,bunun sonucu olarakta :-Hepatositlerin sinüzoidlere bakan kısmında defenetrasyon-Subendotelyal kollagen birikimi-Ġntra hepatik porto-sistemik kolateral formasyonu oluĢur.• Fibrositler tarafından makrositlerin izolasyonu vardır.Bu izolasyondetoksifikasyonu bozma yanında hepatosit kitlesini ve/veya fonksiyonununazalmasına neden olur.

İLERİ SÜRÜLEN HİPOTEZ VE GÖRÜŞLERA. DolaĢan nörotoksinler (Splaknik alandan gelmektedir)B. Astrosit ve diğer nöroanatomik modifikasyonlarC. Major patofizyolojik değiĢiklik olarak nörotransmission‟lardakideğiĢiklikler

Tip C : Siroza bağlı ensefalopatidir• Siroza ait nöropsikiyatrik değişiklikler• Rezolüsyon• Spontan• Cerrahi & Radyolojik shunt• Nörotoksik maddelerin metabolizasyonunda yetersizlikmevcut• Astrosit morfolojisi ve fonksiyonlarında bozulma(Alzheimer tip II astrosit)

patofizyopatolojiAmonyakAstrositik periferal BenzodiazepinReseptörlerinin upregülasyonuNörosteroid yapımıGABA A reseptör modulasyonuHEPATĠK ENSEFALOPATĠ

Hepatik Ensefalopati & Fizyopatoloji

Amonyak Multipl Sinerjik Nörotoksinler Yalancı Nörotransmitterler/Plasma a.a.imbalansı Triptofan/Serotonin GABA Benzodiazepine Eksitatör Nörotransmitterler Manganase Opiate

Barsaklardan köken alan 4 adet toksin bilinmektedir1.Amonyak2.Amonyak ile sinerjik etki yapan maddeler3.Octapamine ve diğer yalancı nörotransmitterler4.GABA/Endojen benzodiazepinler

MULTĠPL SYNERGĠSTĠC NEUROTOXĠN HĠPOTEZĠ:-Mercaptanlar (Methanethiol,dimetilsülfid, methionine)-Octanoic acid ,Propionate,butyrate ve valerate. Kısa ve orta zinzirli yağasidleri beyindeki amonyağın etkilerini potansiyalize edebilir.-Phenol birikimi(Fenil alanin ve tyrosinin metabolizma ürüdür.Bu üç madde amonyak ile sinerjik etki yapar.

FALSE NEUROTRANSMĠTTER/PLASMA A.A. ĠMBALANCEHĠPOTEZĠ• a.asid metabolizması bozulmuĢtur.Bu mekanizmalar çeĢitliaminoasidlerin normal balansını bozmakta yalancı nörotransmitterlerimeydana getirmektedir.• Sirozdaki tedavide de zincirli a.a. artırmak,aromatik a.a. leri azaltmaktedavinin bir kısmıdır.Halen tartıĢmalıdır.Beyin dokusunda tyrosinden...>noradrenalin ve dopamine olan sentez......> Octapamine,tyramine ve betaphenylethanolamine „e dönmektedir

TRYPTOPHAN / SEROTONĠN HĠPOTEZĠH.E. de presnaptik nöronlarda aĢırı serotonin üretilmektedir.BeyindeçeĢitli serotonin reseptörleri tespit edilmiĢ,hatta hayvan deneylerindeserotoninin sinaptik eksikliği tespit edilmiĢtir.Serotoninin 13 tane altgrubu vardır.Ayrıca serotoninin parçalanmasında etkili Mono amine –oxidase –A aktivitesinde artma mevcuttur.Özellikle S2 reseptör sayısındaartıĢ mevcuttur. Methysergide ,nonspesifik reseptör antagonisti, hayvanmodellerinde faydalı olduğu görülmüĢtür.

GABA/ENDOJEN BENZODĠAZEPĠNLER1982 de öne sürülen hipoteze göre GABA güçlü bir inhibitörtransmitter olup ; barsaklarda Glatamate‟ın dekarboksilasyonundanüretilmektedir. Beyinde ileti sistemi üzerine inhibitör etkiyapar.Karaciğer hastalıklarında aĢırı üretildiği ve serebral nöroninhibisyonuna neden olduğu ileri sürülmektedir.Nörotransmiter larGABA-Benzodiazepin reseptör kompleksi yoluyla etki yapmaktadır.Benzodiazepin reseptör antagonissti “ Flumazenil” hayvan modellerindeHE de iyileĢtirici etki yapmaktadır.Ġnsanlarda plaseboya oranla dahaetkili olduğu gösterilmiĢtir.

EKSĠTATÖR NÖROTRANSMĠTTER HĠPOTEZĠGlutamate major bir eksitatör nörotransmitter dir.HE de seviyesinde azalmalarolduğu ileri sürülmüĢ,reseptör bağlanma yerlerinde değiĢiklikler olduğu yapılançalıĢmalarda gösterilmiĢtir.MANGANASE NÖROTOKSĠSĠTESĠHE li hastaların beyninde manganase seviyesi yüksek bulunmuĢtur.Bunun sebebitam aydınlatılmamıĢtır.Potansiyel Ģelasyon tedavisi gelecekte düĢünülen tedavilerarasındadır.OPĠATE HĠPOTEZĠOpiate birikimi.Sadece HE değil pruritistede rol oynamaktadır.Opiate antagonistlerihayvan deneylerinde faydalı bulunmuĢ gelecekteki tedavi modelleri arasındadır.

NÖROANATOMĠKAL DEĞĠġĠKLĠKLERBeyinde astrositler ana fonksiyonu gören hücrelerdir.BunlardaGlutamine sentetaz ihtiva ederler ve beyinin amonyak detoksifikasyonundaçok önemli rol oynarlar.Sirozda astrosit nükleolüslerindegeniĢleme + Kortikal atrofi + Bazal ganglionlarda değiĢiklikler vardır.

Presipitan faktörler• Gastrointestinal kanama• Sepsis• Azotemidir• Sıvı-elektrolit bozukluğu ( kusma, ishal, diüretikkullanımı, geniĢ parasentez gibi nedenlere bağlı )• Konstipasyon• AĢırı proteinli diyet ve santral sinir sistemini etkileyen ilaçkullanımı da önemli faktörler olarak bilinmektedir.

Presipitan faktörler• Akut hepatit,• Enfeksiyonlar (spontan bakteriyel peritonit, pulmoner veüriner enf. vb. )• Alkol alımı veya alkol alımının kesilmesi• cerrahi Ģant oluĢturulması• TĠPS uygulaması• Çinko eksikliği de hepatik komayı presipite edebilmekdir.

HE klinik bir tanıdır• Klinik bulgular ve öykü çok önemlidir• Amonyak seviyeleri güvenilir değildir• Amonyak ile tanı arasında korelasyon iyideğil• Amonyak ölçülmesi gerekli değil• Numara ilişkililendirme testi• EEG de yavaş ritimli dalga hakimiyeti

AmonyakAmonyak, HE‟nin patogenezinde en çok çalıĢılan faktördür.Amonyak, proteinlerin,aminoasitlerin, pürinlerin ve pirimidinlerinyıkılmasından oluĢur.Barsaktan kaynaklanan amonyağın yaklaĢık yarısı bakterilertarafından sentez edilir. Geri kalanı ise diyetteki protein veglutaminden oluĢur.Karaciğer normalde üre siklusu içinde amonyağı üre ve glutamineçevirir. Üre siklusu hastalıkları (konjenital defektler, Reye sendromu)da ensefalopati oluĢumuna yol açar.HE de hastaların % 90‟ında kan amonyak seviyeleri yüksektir.Bazı hastalarda, oral amonyum tuzları alınmasıyla yapılan çalıĢmalar,sirotik hastalarda amonyağa karĢı kan beyin bariyeri geçirgenliğininarttığını ortaya koymaktadır.

Siroz da Hiperamonyakemi için bir çok mekanizma yardımcı olmaktadıra.)Portal Hipertansiyonda splaknik kan akımının artmasından dolayı barsaktan emilimfazla olabilirb.)Karaciğerden portosistemik shunt nedeniyle fazla miktarda amonyak çıkıĢıc.)Hepatik kitlenin azalması( ayni oranda glutamin yapımıda azalır ve amonyaktan üresentezinde azalma olabilir.)d.)Ekstra-hepatik bölgelerin hiperamonyakemi geliĢimine yardımcı olması kaslardaglutamin sentezi amonyak metabolizması için önemli bölgelerdir. Sirotik hastalarda kaskitlesi azalmıĢtır.Bu özellikle asitli siroz hastalarında sık rastlanılan klinik bir bulgudur.e.)Respiratuar alkolozis durumunda böbrekler tarafından yapılan amonyak-ta artıĢolabilir.(Siroz hastalarında görülen primer hiperventilasyon durumunda bu etkenolabilir) Ayrıca diüretik kullanımı olmaksızın sirozlularda görülen potasyum eksikliği.....> amonyak yapımını artırır. Amonyak membranlardan karĢıya gaz formu (NH3) ilegeçer ve dolaĢımda çoğunlukta (NH4) ionize formda bulunur.Sistemik alkolozistediffuz olabilen amonyak oranı artar.

Amonyak• Hiperamonyemi (tek baĢına) eksitatör nörotransmisyonda azalmaya yol açar.• HE‟ de amonyak için ileri sürülen primer mekanizma; nöral membranlarda veya postsinaptikinhibisyonda direkt, glutamat transmisyondaki bozukluk nedeniyle de nöronaldisfonksiyonda indirekt bir etki oluĢturmasıdır.• Helikobakter Pylori enfeksiyonunun da kan amonyak seviyesinde artıĢlara ve hepatikensefalopatiye neden olabileceği ileri sürülmüĢtür.

Yalancı NörotransmitterlerDopamin ve katekolaminlere bağlı serebral nörotransmisyonun,Buna göre kolonda oluĢan beta-fenil etilamin,tiramin ve oktopamin (yalancı nörotransmitterler), bazıaminoasitlerindekarboksilasyonuyla ortaya çıkmaktadır. Bunlargerçek transmitterlerin yerini alabilmektedir.

Yalancı NörotransmitterlerDiğer bir alternatif yaklaĢım prekürsörlerin varlığındakideğiĢikliğe dayanmaktadır.Plazma aromatik aminoasitleri (tirosin, fenilalanin ve triptofan),muhtemelen hepatik deaminasyonun azalması nedeniyle karaciğeryetmezlikli hastalarda artmaktadır.Dallı zincirli amino asitler(valin, lösin ve izolösin) kronikkaraciğer hastalığındaki hiperinsülinemiye bağlı böbrek ve iskelet kanmetabolizmasındaki artıĢ nedeniyle azalır. Ġki grup amino asitler beyintarafından tutulum için yarıĢır. Plazma seviyelerindeki dengesizlikdaha çok aromatik amino asitlerin anormal kan-beyin bariyerinigeçmesine neden olur. Beyinde fenilalanin artıĢı, dopa yapımınıninhibisyonuna ve feniletanolamin ile oktopamin gibi yalancınörotransmitterlerin oluĢumuna yol açar.

Yalancı NörotransmitterlerL-dopa ve bromokriptin tedavisinden bazı hastalarınistifade ettiğinin bildirilmesi nörotransmisyondaki budeğiĢikliği desteklemektedi. Bütün bunlara karĢılıkdopaminerjik nörotransmisyondaki bozukluğun HE‟ ileiliĢkili olmadığını ortaya koyan çalıĢmalar da mevcuttu.Dolayısıyla bu konu da tam olarak aydınlığa kavuĢmamıĢtır.

Sonuç:HE patogenezindeki çeĢitli hipotezler tek baĢlarınagerçek mekanizmayı izah edebilmekten çok uzaktır. Tarifedilen anormalliklerin çoğu aynı anda mevcut olabilir vesonuçta HE geliĢiminden sorumlu olabilirler. Beyin, mültiplihibitör ve stimülatör reseptör yollarıyla nöropsikiyatrikdavranıĢı kontrol etmektedir. Karaciğer yetmezliği veya portosistemikĢant varlığında ortaya çıkan değiĢiklikler, mültiplnörotransmitter sistemi etkilemektedir. Diğer toksinlerleamonyağın sinerjistik etkisi; nörotransmitter prekürsörlerininkandan beyine transportu, amino asid nörotrasmitterlerininmetabolizması ve serebral glukoz oksidasyonu gibianormalliklerin çoğundan sorumlu olabilir.

Sonuç:Bu değiĢiklilkler inhibitör nörotransmitter sistemlerin(GABA, serotonin) aktivasyonuna, eksitatör nörotransmittersistemlerin (glutamat, katekolaminler ) bozulmasına, neticedenöronal inhibisyonda bir artıĢa yol açabilir. Sonuçta; glutamattakideğiĢikliklerle birlikte amonyağın etkileri, olayların merkezindeyer almakta, buna karĢılık serotonin ve endojen benzodiazepinlerleilgili hipotezler daha ileri çalıĢmalara ihtiyaç duymaktadır. Yalancınörotransmitterler ve GABA‟nın yeri, baĢlangıçta düĢünüldüğündendaha az inandırıcı bir pozisyondadır.

Laboratuar•Amonyak tayini•Beyin omurilik sıvısı•Psikometrik testler•Elektrofizyolojik testlerEEGUyarılmış potansiyeller•Görünteleme yöntemleri•Magnetik resonans spektroskopi•Positron emisyon tomografisi•Nöropatolojik değişiklikler

Ayırıcı Tanı1.Metabolik ensefalopatilerHiponatremi bunlar içinde en sık karıĢanıdır. Sodyum kısıtlaması,diüretik uygulaması ve abdominal parasentez, sirozlu hastalardasıklıkla hiponatremiye yol açabilir. Bu durum, apati, baĢ ağrısı,bulantı ve hipotansiyona neden olur.Bunun yanında hipoksi, hiperkapni, hipoglisemi,hiponatremi, azotemi ve diabetik koma da HE‟deki bulgularabenzer değiĢiklikler oluĢturabilir. Ayırıcı tanıda kan gazları, kanbiyokimyası ve tam idrar tetkiki faydalıdır.

Ayırıcı Tanı2.Toksik etkilenmelerBazı ilaçların ( hipnotikler, trankilizanlar, analjezikler) alımı, ağırmetaller (kurĢun, manganez, civa) ile zehirlenme ve alkol alımıbenzer tablolara yol açabilir. Akut alkolizm; delirium tremens,sürekli motor ve otonomik aĢırı aktivite, total insomni,halüsinasyonlar ve daha ince, daha hızlı bir tremorun varlığıylaayırd edilir. Ayrıca EEG bulguları yol göstericidir.3.Wernicke ensefalopatisiDerin malnütrisyon ve alkolizmle birliktedir.

4.Hepato-lentiküler dejenerasyon (Wilson Hst.)Gençlerde ve sıklıkla aile hikayesiyle birlikte bulunur. Semptomlar fluktuasyongöstermez. Tremor, “flapping” olmaktan çok kore-ateoid tiptedir. Kayserfleischerhalkası ve bakır metabolizması bozukluğunun gösterilmesi ayırımdayardımcıdır.5.Fonksiyonel psikoz (depresyon, paranoya vb.)YaklaĢan komayla birlikte kaybolur. Psikiyatrik durumun önceki seyrininbilinmesi, klinik ve EEG bulguları, ayırımda katkı sağlar.6.İntrakranial hastalıklarĠntraserebral hemoraji, tromboz, subaraknoid hemoraji, intrakranial tümörler,subdural hematom, intrakranial enfeksiyonlar (menenjit, ensefalit, serebralabse), epileptik bozukluklar, HE ile karıĢabilir. Bütün bunların ayırıcı tanısındaBT, MRG, EEG veya lomber ponksiyondan yararlanılır.

Tedavi• Presipite edici faktörlerin tespit ve tedavisi• İnfeksiyon• GİS hemoraji• Prerenal azotemi• Sedatifler• Konstipasyon• Laktüloz tedavisi( günde 2-3 kez dışkılama)• Protein kısıtlaması-kısa süreli-

TedaviHE‟nin tedavisi belli amaçlara yönelik giriĢimlerdenoluĢmaktadır.Bunlardan biri karaciğer fonksiyon yetersizliği ve bunabağlı bozuklukları kontrol altına almaya çalıĢmak ki ulaĢılması oldukçagüç bir hedeftir. Bu konudaki asıl uğraĢılar, sık karĢılaĢılan presipitanetkenlerin tespiti ve ortadan kaldırılması üzerinedir. HE‟ nin mekanizmasıtam olarak aydınlanmadığından nöropsikiyatrik bulguları geri döndürecekspesifik bir tedavi de henüz yoktur,dolayısıyla tedavi stratejileritamamen, varsayılan toksinler ve nörotransmisyondaki değiĢikliklerleilgili hipotezlere dayanmaktadır.HE‟nin tedavisi beĢ ana baĢlık altında toplanabilir:

1. Presipitan faktörlerin belirlenmesi ve tedavisi• HE geliĢimine yatkın olan hastalarda ishal, kabızlık ve kusma yakınmaları enkısa sürede ortadan kaldırılmalıdır.• GĠS kanamasıyla birlikte ortaya çıkan HE‟ de, mümkünse endoskopi ilekanama kontrol altına alınmalıdır.• HE adaylarında herhangi bir organ veya sistem enfeksiyonu, uygunantibiyotik tedavisi ile giderilmeli, sepsis geliĢmesine izin verilmemelidir.• Hipokalemi ve alkaloz varlığında diüretikler kesilmeli ve sıvı kısıtlamasınagidilmelidir. Potasyum eksikliği, meyve suları ya da efervesan veya yavaĢ salınanpotasyum klorür tabletleriyle tedavi edilebilir. Eğer acilse potasyum, intravenözbir solüsyon içinde verilebilir.• Azotemi geliĢmesi durumunda, yine diüretikler kesilmeli, nefrotoksikajanlardan kaçınılmalı, intravasküler volüm ayarlanmalı, gerekirse diyalizuygulanmalıdır.

Akut bir hepatosellüler hasar söz konusu ise, hepatotoksik ilaçlardansakınılmalı, antiviral ajanlar kullanılmamalı ve hasta, transplant listesinealınmadır.Sirotik hastalar sedatiflere aĢırı derecede hassastırlar. Dolayısıyla mümkünolduğunca bu tür ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. Doz aĢımından Ģüpheedilirse uygun antagonist (Flumazenil,Nalokson gibi) verilmelidir. Eğer hastakontrol altına alınamıyor ve sedasyon gerekiyorsa, küçük dozlarda temazepamveya oksazepam verilebilir; morfin ve paraldehid kesinlikle kontrendikedir.Klordiazepoksid ve heminevrin hepatik komaya doğru giden alkoliklerde dahauygundur.Porto-kaval bir cerrahi anastomozu takip eden ciddi porto-sistemik ensefalopati,Ģantın kapanmasıyla geriye dönebilmektedir. Kanama riskini önlemek için,özofageal transeksiyon, böyle bir tıkama iĢleminden önce yapılabilir. Ayrıca Ģant,invaziv radyoloji yoluyla bir balon veya bir çelik koil yerleĢtirmek yoluylatıkanabilir. Bu tür giriĢimler, spontan bir spleno-renal Ģant için de uygulanabilir .

Amonyak seviyesinin azaltılmasıProtein kısıtlamasıAkut atak esnasında, evre III ve IV ensefalopatili hastalargenelde oral alamazlar. Oral almaya baĢlar baĢlamaz 30-40 mg/ günprotein, diyete eklenmelidir. Düzelme esnasında gün aĢırıeklemelerle protein alımı artırılmalıdır. Bu Ģekilde 60 g/gün‟e kadarçıkılmalıdır. Herhangi bir relaps durumunda bir önceki seviyeyeinilmelidir.Kronik grupta mental semptomları kontrol etmek için kalıcıprotein kısıtlamasına ihtiyaç olabilir. Tolerans sınırı genelde 40-60g/gün kadardır. 40 gr.ın altındaki protein alımları negatif nitrojenbalansına neden olarak klinikseyrin daha da kötüleĢmesine yolaçabilmektedir. Günlük 70 gr.ın üzerine çıkılmaması da ensefalopatiöyküsü olan her sirotik hastaya tavsiye edilmelidir.

Amonyak seviyesinin azaltılmasıProtein kısıtlamasıBitkisel protein hayvansal proteinden daha iyi tölere edilmektedir.Bitkisel protein daha az amonyak ihtiva eder. Ayrıca daha fazla laksatifetkiye sahiptir ve diyetle lif alımını artırır. Bu Ģekilde fekal bakterilerceoluĢturulan nitrojenin atılımını da artırır .Kolonik bakteriyel fermantasyon ve kolonik asidifikasyon için de lifalımı önerilmektedir. Fakat flatulans, diare oluĢturması ve hacim fazlalığınedeniyle alımı zor olabilir.Protein kısıtlaması, yalnızca ensefalopati bulguları gösterenhastalarda uygundur. Karaciğer hastalığı olan ve ensefalopatisiolmayanlar ise yüksek proteinli diyetten fayda görürler. Beraberindelaktuloz veya laktilol verilmesi de ideal bir kombinasyon oluĢturur.

AntibiyotiklerKolon florasında yol açtıkları değiĢiklikle üre ve proteinleri parçalayanbakterileri inhibe eden antibiyotikler, HE tedavisinde önceliklebaĢvurulan ilaç grubudur. Bunlardan Neomisin, oral olarakverildiğinde gastrointestinal kanalda amonyum oluĢumunu azaltmaktaçok etkilidir. Barsaktan çok az miktarda absorbe edilmesine karĢılıkkanda belirli bir seviyede tespit edilebilir ve uzun süreli kullanımdaiĢitme kaybı, hatta sağırlığa yol açabilir. Dolayısıyla yalnızca akutvakalarda 5-7 gün için (bölünmüĢ dozlarda 4-6 g/gün) kullanılmalıdır.Akut hepatik komada laktuloz verilir ve cevap yavaĢ ise neomisineklenir. Ġkisini birlikte kullanımının sinerjistik etki oluĢturduğugösterilmiĢtir.Metronidazol (oral olarak günde 4 kez 200 mg) neomisin kadar etkiligörülmektedir (S/40- 60). Doza bağlı santral sinir sistemi toksisitesinedeniyle uzun süreli kullanılmamalıdır. Yukarıdaki antibiyotikler dıĢındaparomomisin, vankomisin ve rifaximin de bu amaçla kullanılabilmektedir

Laktuloz ve LaktilolĠnsan intestinal mukozasında bu sentetik disakkaritleri parçalamak içinbir enzim yoktur. Laktuloz oral olarak verildiğinde, çekumda bakterilertarafından öncelikle laktik aside parçalanır. Fekal pH‟nın düĢmesiyleamonyak üreten bacteroid gibi organizmalar baskılanır.Ayrıca fekal asidite amonyağın iyonizasyonunu, dolayısıyla absorbsiyonunuda azaltacaktır.Laktuloz, bakterilerce kan ve proteinlerden kısa zincirli yağasitleri üretimini de inhibe eder . Çünkü kolonda kan ve laktulozunbirlikte bulunması durumunda fermentatif bakteriler laktulozu kana tercihederler. Dolayısıyla laktuloz, kanamayla oluĢan hepatik ensefalopatide özelbir öneme sahiptir.Ayrıca kolonun osmotik volumünü artırarak hem toksinlerindilüsyonuna hem de pasajın hızlanmasına yol açar.

Laktuloz ve LaktilolLaktulozun kullanımında amaç diare oluĢturmaksızın asidik feçes oluĢturmaktır.Doz günde 3 kez 10-30 ml‟dir ve günde 2 kez yumuĢak dıĢkılamayısağlayacak Ģekilde ayarlanır.Yan etkileri flatulans diare ve intestinal sancıdır.Laktilol (beta-galactoside sorbitol), kimyasal olarak kolaylıkla üretilen,toz olarak hazırlanabilen, ikinci nesil bir disakkariddir. Ġnce barsaktayıkılmaz ve absorbe olmaz. Fakat kolonik bakterilerce metabolize edilir.Toz olarak sıvı laktulozdan daha kullanıĢlıdır ve tatlandırıcı bir maddeolarak kullanılabilir. Daha az tatlı olduğundan alımı daha kolaydır.Günlük doz yaklaĢık 30 g.dır ( 0.5 g/kg). Kronik ve akut HE‟ de laktulozkadar etkili görünmektedir. Hastalar laktilole laktulozdan daha hızlı cevapverirler ve daha az diare ve flatulans olur .Minimal HE‟nin sürekli tedavisiiçin de laktilol ve laktuloz uygulaması çok faydalıdır.

Barsak TemizliğiHE, konstipasyonu takiben oluĢabilir ve remisyon, genelde normal birbarsak aktivitesine dönüĢle birliktedir. Bu bakımdan HE‟li hastalarda lavmanlarayrı bir önem kazanmaktadır. Laktuloz (%20) veya laktilollü(%20) lavmanlarkullanılabilir ve asidifiye olmayan lavmanlardan daha üstündürler. Bütünlavmanlar amonyak absorbsiyonunu azaltmak için nötr veya asidik olmalıdır.Disakkaridlerle oluĢturulan asidifiye lavmanlar HE için standart tedavi olarakdeğerlendirilebilir.Magnezyum sülfat lavmanları tehlikeli hipermagnezemiye nedenolabilirler. Fosfat lavmanları ise güvenlidir.Barsak bakterilerinin modifikasyonuBu amaçla Lactobacillus acidophillus kullanılmıĢ, fakat HE‟nintedavisinde çok etkli bulunmamıĢtır .Fermentatif, laktik asit üreten, çeĢitlibakterilere karĢı dirençli ve ureaz-negatif bir bakteri olan Enterococcusfaecium SF 68‟in, kronik HE‟nin tedavisinde laktuloz kadar etkili olduğugösterilmiĢtir. Ayrıca laktulozun aksine hiçbir yan etkisi söz konusu değildir.

Ornitin AspartatKaraciğerde amonyaktan üre yapımı ornitin aspartat tarafından uyarılabilir.Ayrıca ornitin, üre sentezinin ilk basamağında da rol almaktadır. Ornitinaspartatın, kronik HE‟li hastalarda belirgin düzelmeye yol açtığı kontrollübir çalıĢmada gösterilmiĢtir.Sodyum BenzoatSodyum benzoat kullanarak amonyağın metabolik fiksasyonu bir çokçalıĢma ile araĢtırılmıĢtır. Bir çalıĢmada 10gr/gün dozda sodyum benzoat alımılaktuloz kadar etkili bulunmuĢtur. Oral veya parenteral kullanılabilir. En önemlisınırlaması tadı ve sodyum yüklemesidir.Amino asitlerin alfa-keto analoglarıAmonyakla birleĢip amino asit oluĢturan ve deamine amino asit deriveleriolan dallı zincirli keto analoglarının kullanımı, sınırlı çalıĢma sonucu nedeniyletartıĢmalı olup temini de oldukça zordur.H.Pylori eradikasyonuH.Pylori eradikasyonunun kan amonyak seviyesini düĢürdüğünü ileri süren yayınlarolmasına karĢılık bu konuda prospektif, randomize çalıĢmalara ihtiyaç vardır.

4. Nörotransmitter dengesinin değiştirilmesiLevodopa ve Bromokriptin-ġayet portal-sistemik ensefalopati, dopaminerjik nörotransmisyondaki birdefektle ilgiliyse serebral dopaminlerin yerine konulması faydalı olacaktır.Dopamin, kan-beyin bariyerini geçmez, fakat onun prekürsörü levodopa geçerve akut HE‟de geçici uyanıklığa neden olabilir . Fakat yalnızca çok az sayıda hastaistifade etmektedir.Bromokriptin, uzun etkili, spesifik bir dopamin reseptör agonistidir.Protein kısıtlamasına ve laktuloza ilaveten verilmesi, klinik, psikometrik ve elektroensefalografikdüzelmeyi artırır . Tedaviye dirençli kronik portal sistemik ensefalopatilive karaciğer fonksiyonları iyi olan hastalarda akla getirilmelidir.Flumazenil-Fulminan karaciğer yetmezlikli veya sirozla birlikte HE olan hastaların % 70‟indegeçici, değiĢken fakat belirgin düzelmeye yol açabilen bir benzodiazepinreseptörantagonistidir. Randomize bir çalıĢma, etkisini teyit etmiĢ ve karaciğeryetmezliğinde beyinde sentez edilen benzodiazepin reseptör agonisti ligandlarınetkisini bloke edebileceğini ileri sürmüĢtür . Bu tür bileĢiklerin klinik kullanımdakiyeri henüz kesinlik kazanmamıĢtır.-DeğiĢik zaman aralıklarıyla bolus tarzında 1 ya da 2 mg verilen Flumazenil‟infaydalı olduğunu gösteren çalıĢmalar, ileride standart tedavide yer alabileceğikonusundaki ümitleri de beraberinde getirmiĢtir.

Dallı Zincirli Amino Asitler (dzaa)Dallı zincirli amino asitlerin aromatik amino asitlere oranında birazalma, HE geliĢimiyle iliĢkilendirilmiĢtir. Yüksek konsantrasyonda dzaaiçeren solüsyonların infüzyonu akut ve kronik HE‟ de kullanılmaktadır.Fakat sonuçlar biribiriyle uyumlu değildir. Kontrollü çalıĢmaların analizi,intravenöz dzaa.lerin HE „yi kontrol ettiği konusunda bir fikir birliğiolmadığını göstermektedir.ĠV amino asim karıĢımlarının yüksek maliyetleri göz önündebulundurulduğunda, dzaa seviyelerinin bir Ģeklide yüksek olduğu HE ‟dekullanımını doğru bulmak zordur.Oral dzaa tedavisinin faydalı olduğunu gösteren nadir çalıĢmalaryanında, etkisiz olduğunu ortaya koyan yayınlar da mevcuttur.

5. Diğer tedavi seçenekleriÇinko replasmanıÇinko eksikliğinin sirozlu hastalarda sık görüldüğü ve deneysel çalıĢmalarda çinkoeksikliğinin kan amonyak seviyesinde yükselmeye neden olduğu gösterilmiĢtir. Çinkoreplasmanının hafif kronik ensefalopatide faydalı olduğunu gösteren yayınlar yanında ,etkisiz olduğunu ileri sürenler de mevcuttur.Hepatik Transplantasyon-Karaciğer transplantasyonu kronik HE problemi için kalıcı bir cevap olabilmektedir.Kronik rekürren veya refraktör HE‟nin tedavisinde karaciğer transplantasyonu artık dahasık gündeme gelmektedir. Fakat posttransplant hastanın tedaviye uyumu göz önündebulundurulduğunda, ciddi, kronik ve/veya tedaviye cevapsız olgularda, merkezi sinirsisteminin organik irreversibl bozuklukları bir kontrendikasyon oluĢturmaktadır.-Artifisyel karaciğer desteği ve hepatosit transplantasyonu ile ilgili çalıĢmalar yıllardırsürdürülmesine karĢılık, bu uygulamalar henüz standart tedavi aĢamasında değildir.Oral olarak melatonin verilmesi, L-karnitin, memantin (glutamat reseptör antagonisti),metiserjid ( serotonin antagonisti) ve naltrekson ( opioid antagonisti) tedavileride henüz deneysel aĢamadaki çalıĢmalardandır-Tedavinin Ģekillendirilmesinde klinik tablonun tipi de (minimal HE, akut, persistan kronikensefalopati) önem kazanmaktadır(Tablo 2) Nitekim gerek minimal gerekse akutHE‟ de tedavi genellikle çok etkilidir. Fakat kronik seyirli tablolarda tedaviye cevap çokyüz güldürücü olmayabilir. HE‟ de tamamen düzelme görülmesi çok nadirdir ve sıkkullanılmayan tedavi seçeneklerine baĢvurmak gerekebilir.

Tablo 2 : Hepatik ensfalopatinin klinik tabloya göre tedavisiAkut HE1. Destekleyici tedbirler (kalori, sıvı ve elektrolit dengesinin devamı)2. Presipitan faktörün belirlenmesi ve tedavisia. GĠS kanaması → Endoskopi → varis ligasyonu veya skleroterapib. Enfeksiyon → Antibiyotikc. Hipokalemi,alkaloz → Diüretiklerin kesilmesi, sıvı kısıtlaması, potasyum replasmanıSedatif,trankilizanlar → Flumazenil, naloxon denemesie. Azotemi → Nefrotoksik ajanlardan kaçınma, intravasküler volümün ayarlanmasıf. Akut hepatik hasar → Hepatotoksik ilaçlardan sakınma, antiviral kullanılmamatransplant listesinealınması3. Barsakların nitrojen içeren materyelden temizlenmesi ( lavman )4. Proetinsiz diyet (düzelmeyle birlikte diyetteki proteinin artırılması)5. Laktuloz veya laktilol6. Antibiotik tedavisi

7.Ampirik yaklaĢımlara. Amonyağın biyokimyasal nötralizasyonuSodyum benzoatOrnitin L-aspartatAmino asitlerin keto analoglarıAsidifiye lavmanlarb. Yalancı nörotransmitterlerin etkisinin azaltılmasıBarsak bakteriyel florasının baskılanmasıL-Dopa, Bromokriptinc. Amino asim balansının değiĢtirilmesiDallı zincirli amino asim infüzyonuHayvansal proteinlerin yerine bitkisel proteinlerin konmasıd. Endojen benzodiazepinlerin etkisizleĢtirilmesiFlumazenil

Kronik HE1. Nitrojen içeren ilaçlardan kaçınmak2. Proteini tolerans sınırında ( yaklaĢık günde 50 g) kısıtlamak vebüyük oranda bitkisel olmasını sağlamak3. Günde en az iki kez dıĢkılamayı temin etmek4. Laktuloz veya laktilol kullanmak5. Hepatik perfüzyonu düzeltmekġant daraltılması/tıkanmasıTĠPS daraltılması6. Hepatik destek sağlamakArtifisyel karaciğerHepatosit transplantasyonuKaraciğer transplantasyonuEğer semptomlar kötüleĢirse rejimi akut komadaki gibi uygulamak