Antibiyotikler & Etki Mekanizmaları - Çanakkale Onsekiz Mart ...

Antibiyotik - TanımlarESKİ: Çeşitli mikroorganizmalar tarafındanüretilen ve düşük konsantrasyonlardakullanıldığında diğer mikroorganizmalarınbüyümesini engelleyen kimyasallarYENİ: Mikroorganizmalarca üretilen veyayarı/total kimyasal sentez yoluyla elde edilmiş,düşük konsantrasyonlarda kullanıldığında diğermikroorganizmaların büyümesini engelleyenkimyasallar

Fleming ve PenisilinMikrorganizmalar antibiyotik üretirPenisilin, 1928(Nobel Tıp Ödülü, 1945)

İdeal bir antimikrobiyal ilacın özellikleri•Mikroorganizmalara karşı seçici toksisite•Mikrobisidal etki•Kolay çözünür•Uzun süre bozunmadan vücutta kalabilen•Antimikrobiyal direnç gelişimine neden olmayan•Enfeksiyon bölgesine kolay ulaştırılabilen•Uygun fiyat•Konakçının sağlığını olumsuz etkilemeyen (alerji vb)İdeal ilaç yok

KontrolCanlı bakteri sayısıİlaçuygulamaPenisilin (bakterisidal)Tetrasiklin(Bakteriyostatik)Zaman (saat)

Antibiyotikler•Doğal olarak üretilen antimikrobiyal maddeler–Bakteri, küf ve mantarların metabolik ürünleri–Besin maddeleri ve yaşam alanı için üreticiye avantajsağlarlar–Antibiyotik üreten bakteriler: Streptomyces, Bacillus vs.–Küfler: Penicillium, Cephalosporium vs.•Sentetik antibiyotikler: analoglar veya türevler

Minimum toksisite&Özgül hedefÖzgül olarak mikrobiyal mekanizmalar hedefalınırken, insan hücrelerine olumsuz etkileriolmamalı.

Seçici toksisite(potansiyel hedefler)– Hücre duvarı– Nükleik asit sentezi– Protein sentezi– Hücre membranı– Metabolik yollar (Örnek: Folik asit sentezi)

Protein Sentezi50S AltbiriminietkileyenlerKloramfenikolEritromisinKlindamisinLinezolid30S AltbiriminietkileyenlerAminoglikozitlerTetrasiklinlerStreptomisinAmikasinHücre MembranıPolimiksinlerHücre DuvarıSentez ve tamirin inhibisyonuPenisilinlerSefalosporinlerVankomisinBasitrasinMonobaktamlarFosfomisinDNA + RNAReplikasyon/transkripsiyoninhibisyonuGiraz inhibisyonuRNA Polimeraz inhibisyonuKinolonlar, rifampinFolik asit senteziFolik asit metabolizmasının inhibisyonuSülfonamidlerTrimetoprim

Hücre duvarı sentezi inhibitörleri(seçici toksisite yüksek!!!)β-Laktam Antibiyotikleri– Penisilinler– Sefalosporinler– Karbapenemler– Monobaktamlar

Beta-laktamhalka yapısı

Hücre duvarı sentezi inhibisyonu(β-laktamlar)Bakterisidal– Penisilin ve sefalosporinlerGlikan moleküllerinin çapraz bağlanmasınısağlayan transpeptidaz enzimlerine bağlanarak(yarışmalı) inhibe ederler.

Hücre duvarı sentezi inhibitörleri(β-laktam olmayanlar)– VankomisinPeptidoglikan zincirinin uzamasını engeller* Gram (+) koklara karşı aktifken, (-) lere aktifdeğildir (dış membranı geçebilecek kadar küçükdeğil)– Sikloserin – temel peptidoglikan altbirimlerininoluşumunu engeller

Penisilin• Üretici: Küf mantarı (Penicillium chrysogenum)• Geniş grup– Doğal (penisilin G ve V)– Yarısentetik (Ampisilin, Karbenisilin)– Amoksisilin (Ampisilin analoğu)• Yapı– Tiazolidin halkası– Beta-laktam halkası– Değişken yan zincirler (R grupları)

Penisilinlerin kimyasal yapısıR grubu aktivitede belirleyicidir.Beta-laktam halkasının kırılması ilacı etkisiz haledönüştürür

Penisilinaz (β-Laktamaz)β-laktam halkasıTiazolidin halkasıPenisilinazPenisilinPenisiloik asitAugmentin; amoksisilin + klavulanik asitKlavulanik asit laktamazlara bağlanırken, amoksisilinPenisilin Bağlayıcı Proteinleri (PBP) etkinsizleştirir.

Protein sentezinin inhibisyonuProkaryotlar (70S) ve ökaryotlar (80S) farklı ribozomyapılarına sahiptirler ve prokaryot ribozomlarına özgüantibiyotikler kullanılabilir• Aminoglikozitler– 30S ribozoma bağlanırlar– mRNA nın yanlış okunmasına neden olurlar• Tetrasiklinler– tRNA nın ribozomlara tutunmasını engellerler• Kloramfenikol– 50S ribozoma bağlanırlar– Peptidil transferaz aktivitesini inhibe ederler

2009 Nobel Kimya ÖdülüRibozomların yapısını ve fonksiyonunu ayrıntılı şekildeaydınlatan ve bu çalışmalarıyla yeni antibiyotiklerinkeşfine olanak sağlayan 3 araştırmacıya verilmiştirVenkatramanRamakrishnanThomas A.SteitzAda E. Yonath

Protein sentezi inhibitörleri• Geniş spektrum• Örnekler– Aminoglikozitler: Streptomisin, neomisin,gentamisin, kanamisin, amikasin, tobramisin– Tetrasiklinler– Makrolidler: Eritromisin– Kloramfenikol

Aminoglikozitler• Streptomyces bakterileri tarafından sentezlenirlerGentamisin (aminoglikozit)bakterisidal30S altbirimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder.

Tetrasiklinler• Protein sentezi inhibitörü• 30S altbirimine bağlanır ve aminoaçil-tRNA nınribozoma bağlanışı engellenir.• Geniş spektrum, ucuz• Bazı yan etkiler

Makrolidler - Eritromisin• Protein sentezi inhibitörü• 50S altbirimine bağlanır• Peptit bağı oluşumunu engeller• Geniş spektrum• Penisilin alerjisi olanlarda penisiline alternatif• Cerrahiden önce profilaktik ilaç olarak yaygınkullanım

Kloramfenikol• Protein sentezi inhibitörü• Geniş spektrum• Tifo ateşi, beyin abselerinin tedavisi• Yan etkilerinden dolayı düşük kullanım –aplastik anemi

AminoglikozitTetrasiklinlerLakton halkasıEritromisinKloramfenikol

Plazma membran yapılarını bozanlar• Polimiksinler ve kolistinMembran yapılarını bozarlarGram (-) basillere karşı etkilidirlerCiddi yan etkilerDeri ve göz enfeksiyonlarında kullanılır

Deterjan özelliğine sahip bazı antibiyotik veantiseptikler, sitoplazma geçirgenliğinideğiştirerek [arttırarak] hücre için yaşamsalönemi olan bileşiklerin dışarı sızmasına nedenolarak bakterisidal etki oluştururlar.

Kolistin (Polimiksin E)Polimiksin B1

Nükleik asit sentezi inhibitörleri(seçici toksisite düşük)• Rifamisinler (rifampisin/rifampin)– RNA sentezi inhibisyonu– Antituberküloz aktivitesi• Kinolonlar ve florokinolonlar– Siprofloksasin– DNA Giraz inhibisyonu– İdrar yolu enfeksiyonları

Kinolon antibiyotikleri - YapıR: genellikle piperazinF: Flor (florokinolonlar)

Folik asit senteziSülfonamidler– PABA (para-aminobenzoik asit) analogları– Yarışmalı enzim inhibisyonu– DNA, RNA, amino asit metabolizması inhibisyonuSeçicilik: İnsan hücreleri folik asidi ortamdan hazır alabilir,Bakteriler ise ortamdaki folik asidi hücre duvarındngeçiremez ve kendilerinin sentezlemesi gerekir

Sülfonamidler enzimin aktif merkezine bağlanmaküzere PABA (para-aminobenzoik asit) ile yarışırNormal metabolik yol

SülfonilamidTrimetoprim

Antimikrobiyal direnci• Bir antimikrobiyalin daha önce etkiedebildiği bir mikroba karşı etkinliğinikısmen veya tamamen kaybetme durumu

Antibiyotik Direnç Mekanizmaları1. Antibiyotik modifikasyonu: Bazı bakteriler antibiyotiği kesenveya modifiye eden enzimlere sahiptirler (Penisilinaz)2. Girişin engellenmesi: Membran antibiyotiğe geçirgen değildir(imipenem)3. Antibiyotik girişinden daha hızlı dışarı atılır (tetrasiklin)4. Hedefte değişiklik: Hedef yapısındaki değişiklikden dolayıantibiyotik istenen hedefine bağlanamaz5. Antibiyotiğe dirençli alternatif hedef (genellikle enzim)üretilmesi (MRSA da alternatif penisilin bağlanma proteinioluşumu (PBP2a))

Direnç MekanizmalarıImipenem dirençliPseudomonasaeruginosaeStreptococcuspneumoniaepenisilindirenciMRSApenisilinbağlanmaproteiniPBP2A452-3Hawkey, P. M BMJ 1998;317:657-6601TetrasiklinPenisilinler,Sefalosporinler

Bakteriyel DNAPlazmidler

Antimikrobiyal direnç gelişimineneden olan bazı faktörler• Antimikrobiyalin optimum dozunun altında dozlaramaruz kalma• Gereksiz kullanım• Direnç geni taşıyan mikroorganizmalara maruzkalma

Konjugasyon• Bakteriler konjugasyonla gen değişimigerçekleştirebilirler.• İki organizma arasında sitoplazmik köprüvasıtasıyla genetik materyal değişimi• Birbiriyle ilişkili olmayan bakteri türleriarasında da olabilir

Uygun olmayan antibiyotik kullanımı• Reçetelendirmede hata• Antibiyotiklerin viralenfeksiyonlarda kullanımı• Doktor kontrolü olmadan satılanantibiyotikler• Dirençli mikroorganizmalarınhijyen eksikliğinden dolayıhastanelerde yayılması

Uygun olmayan antibiyotik kullanımı• Hatalı duyarlılık testleri• Gıda hammaddelerinde antibiyotik kullanımı• Antibiyotik üretiminden kaynaklanan hatalar veson kullanım tarihi geçmiş antibiyotik kullanımı

Tedavi için uygun ilacınbulunması• Enfeksiyon ajanının tespiti• Duyarlılık testi yapılması• MIC (Minimum İnhibitör konsantrsayonu)belirlenmesi

Antimikrobiyallere direnç gelişimiylemücadele• Yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi• Direnç oluşumlarının yerel ve uluslararası takibi• Antimikrobiyal kullanımını sınırlandırma• Dar spektrumlu antibiyotiklerin kullanımı• Antimikrobiyal karışımlarının kullanımı

Sonuç olarak• Antibiyotikler modern yaşamın bir parçası• Enfeksiyonlarla baş etmenin vazgeçilmez öğeleri• Gereksiz ve aşırı kullanımdan kaynaklanan sorunlar (direnç)• Daha etkili, daha düşük toksisiteli, daha özgül yenimoleküllere duyulan sürekli ihtiyaç• İlaç endüstrilerinin yüksek bütçeler ayırdıkları bir alan(Satışlar açısından 2. büyük terapötik kategori)• Kimyagerlerin önemli katkılarının (sentez, modifikasyon,izolasyon, teşhis, saflaştırma vb.) olabileceği biraraştırma alanı