Lupus Patogenez Ve Tedavisinde Yenilikler

Epidemiyoloji•Prevelans: 40‐200/100.000•20-30 yaşlarda başlar•İnsidansın arttığı aralık 15‐45 yaş•Kadın/Erkek: 11/1•Çocuk ve yaşlıda K/E: 2/1•Yaşam beklentisi:•1955 li yıllarda 5-yıllıksağkalım %80•Tanı anında hastaların %35böbrek tutulumu mevcut•İlk 10 yılda %50-60 hastada LNgelişmekte

SLE Tanı Kriterleri1.Malar rash2.Diskoid rash3.Fotosensitivite4.Oral ülser5.Artrit (noneroziv)6.Serozit• Plörit• Perikardit7.Renal hastalık• 0.5 g/gün proteinüri• hücresel silendirler8.Nörolojik hastalık• Konvülziyon• Psikoz9.Hematolojik hastalık• Hemolitik anemi• Lökopeni (4000/mm3)• Lenfopeni (1500/mm3)• Trombositopeni (100000/mm3)10.İmmünolojik hastalık• anti dsDNA• Anti Sm• ACA/LAK veya yalancı pozitifVDRL11. ANA pozitifliğiTanı için 4 kriter gerekli

SLE SLICC Yeni Sınıflama 1• Sınıflandırma Kuralı: 4 kriter (en az 1 klinik, 1 immünolojikkriter) Bx ile kanıtlanmış Lupus Nefriti + ANAveya anti- dsDNA pozitifliğiPetri M, Arthritis Rheum. 2012Aug;64(8):2677-86

Petri M, Arthritis Rheum. 2012Aug;64(8):2677-86

Petri M, Arthritis Rheum. 2012Aug;64(8):2677-86

Petri M, Arthritis Rheum. 2012Aug;64(8):2677-86

PATOGENEZGenetik faktörler•HLA DR 3/2•İmmunregülatuargenler•Kompleman düzeyi•HormonalÇevresel faktörler•Ultraviole•İlaçlar•Mikrobiyal yanıtOtoimmun proliferasyon•Hiperaktif B cell/ T cellaktivasyonu•Yüksek CD4:CD8 T cell•İmmunkompleks klirensindebozulma•Tolerans yanıtında bozulmaOtoantikor gelişimi•Defektif Apoptoz•Artmış hücre ölümü•Yabancı antikorlarlareaksiyon

ApoptozOtoantikorlarImmunkompleksC aktivasyonuDoku hasarı

SLE - Biyomarkırlar

SLE Klinik Seyir

Lupus Nefriti sınıflamaInternational Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003• Class I Minimal mesangial LN• Class II Mesangial proliferativ LN• Class III Focal LN ( %50 glomerül )• Diffuz segmental (IV-S) veya global (IV-G) LNIV (A): aktif lezyonIV (A/C): aktif ve kronik lezyonlarIV (C): kronik lezyonlar• Class V : Membranöz• Class VI Skleroz LN ( glomerüllerde %90 global skleroz)

SLE Biyopsi EndikasyonlarıACREULAR1.Proteinüri > 0.5 gr/24 s ile beraber glomerülerhematürive/veya hücresel silendir olması2. ISN /RPS 2003 sınıflaması kullanılmalı 9.69.7

Klas I LN (Minimal Mezangial LN )• Ekstrarenal SLE klinik bulgularının tedavisi(2D)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

Klas II LN (Mezangial-proliferatif LN )• KlasII LN proteinüri < 1gr/gün varlığındaböbrek dışı klinik bulguları tedavi edilmeli• Klas II LN proteinüri > 3gr/gün isekortikosteroid veya CNI ile tedavi edilmeli(MCD gibi)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

Klas V LN• Normal böbrek fonksiyonu, nefrotik düzeydeolmayan proteinürili LN: antiproteinürik,antihipertansif tedavi, böbrek dışı tutulumlariçin ks ve diğer İS tedavi verilmeli (2D).• Pür klas V ve persistan nefrotik proteinürili LN:Ks ve diğer İS ajanlar; CYC (2C), CNI (2C), MMF(2D) veya AZA(2D).Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

Klas V LNRemisyonRelapsJ Am Soc Nephrol 2009

Klas V ( ACR Kılavuzu )Pür Klas V, nefrotik proteinüri li hastalarBevra H, Arthritis Care & Research , 64;797-808, 2012

Klas V EULAR - 2012•Pür klas V LN nefrotik proteinüri, MPA (MMF 3g/gün 6 ay veks. (0.5mg/kg ) PO başlanmalı. CYC veya CNI veyaRituximab yanıtsız vakalarda alternatif seçenek olmalıdır(8.9)•AZA (2mg/kg/gün) MPA veya CY yan etkileri gelişenlerde ,kontrendike olanlarda düşünülmeli. AZA kullanımı ilehastalık alevlenme oranları yüksektir. (8.6)

Klas III LN (fokal LN ) ve klas IV LN(diffüz proliferatif LN)

Klas III / IV LN Başlangıç Tedavi Çalışmaları

Klas IV LN – CYC Tedavi

KLAS IV LN

MMF / Siklofosfamid

MMF / Siklofosfamid

MMF / Siklofosfamid

KORTİKOSTEROİDLER• Başlangıç oral PRD dozu 1mg/kg/’a kadarklinik cevaba göre doz azaltılıp, 6-12 aytedavi• Ek olarak IV metilprednizolon daha ağırolgularda kullanılmalı• Kortikosteroidlerin doz ve süresikonusunda henüz RKÇ yokKidney International Supplements (2012) 2, 221-232

SİKLOFOSFAMİD• CYC (0.5-1 g/m² ) IV / ay 6 ay süreyle (NIH)• CYC Cr Cl 25-50 ise %20, 10-25 ise %30azaltılmalı• Ağır klas III /IV LN başlangıçta CYC tercihedilmeli• Düşük doz CYC 500mg/ 15 gün 3 ay (Euro-Lupus) Özellikle beyazlarda etkili• Oral CYC 1-1.5 mg/kg/gün (max. 150 mg) IVkadar etkili (ancak mesane toksisitesi fazla)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

MYCOPHENOLATE MOFETİL (MMF)• MMF (max. 3 gr/gün) 6 ay tedavi ağır LNolgularında CYC kadar etkili (ALMS çalışması)• Yan etkiler CYC ile benzer (ciddi enfeksiyonlarve ölüm)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management ofLupus NephritisİNDÜKSİYONİDAME*Hispanik ve Afrikan AmerikanhastalarArthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

BAŞLANGIÇ TEDAVİEULAR - 2012

İDAME TEDAVİLER

MAINTAIN ( AZA/ MMF ) İDAME TEDAVİ

ALMS Çalışmasıp= 0.033

İdame TedaviALMS (36 ay) MMF AZA dan daha iyi• 370 hasta• Çift kör• Etnik farklılıklar var• Farklı indüksiyon tedavi• Yanıtlı hastalar MMF’ erandomize edilmiş• Sonlanım noktaları farklıMAINTAIN (5 yıl) MMF AZA benzer etki• 105 hasta• Değil• Yok• İndüksiyon aynı• Yanıt olmayanlar varBu iki çalışma karşılaştırılmamalı !

Klas III / IV LN İdame Tedavisi• İdame tedavi: İndüksiyon sonrası AZA (1.5-2mg/kg/gün )veya MMF (1-2g/gün) ve düşük doz PR (< 10mg/gün)(1B)• MMF ve AZA tolere edemeyenlerde PR ve düşük doz CNI( 2C)• Tam remisyon sağlandıktan sonra 1 yıl idame td. verilip,ardından doz azaltılmalı (2D)• İdame td. 1 yıl sonra remisyon sağlanmazsa rebiyopsi(derecelendirilmemiş)• İdame ilaç dozu azaltılırken böbrek fonksiyonlarındabozulma veya proteinüride artış olursa remisyonsağlanan önceki doza dönülmeli (2D)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management ofLupus NephritisindüksiyonİDAME*Hispanik ve Afrikan AmerikanhastalarArthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

İdame TdvEULAR - 2012

Klas VI (İleri Sklerozan LN)• Kortikosteroid ve immunsupresifler böbrekdışı lupus tutulumu varsa verilmeli (2D )Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

LN RELAPS TEDAVİ• Tam veya kısmi remisyon sonrası LNtekrarlarsa, başlangıçta remisyon sağlanantedavilere dönülmeli (2B)• Başlangıç CYC dozu ile ilgili toksisite sorunuvarsa CYC içermeyen td verilmeli (2B)• Histolojik sınıflama ile ilgili kuşku varsa veyakreatinin artışı, proteinüride bozulma varsabiyopsi yapılmalı (derecelendirilmemiş)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

DİRENÇLİ LN TEDAVİSİ• Başlangıç tedaviden sonra kreatinin/veyaproteinüride bozulma gelişen hastalarda skargelişimi kontrolü için rebx (derecelendirilmemiş)• Biyopside aktif lezyonları olan hastalardaalternatif indüksiyon tedavileri düşün(derecelendirilmemiş)• Önerilen başlangıç tedavilerden (CYC / MMF)hiçbirine yanıt alınamayanlarda Rituximab, IVIGveya CNI kullanılabilir (2D)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

RİTUXİMAB• Tedaviye Dirençli olgularda RandomizeKontrollü 2 çalışma• EXPLORER- Extra-renal Lupus• LUNAR-Klas III / IV Lupus Nefriti

GEBELİK VE LUPUS• Tam remisyon sağlanana dek gebelik ertelenmeli(2D)• Gebelikte CY, MMF, ACEI/ARB kullanılmamalı (1A)• Hidroksiklorokine devam edilmeli (2B)• MMF tedavisi sırasında gebelik gelişirse AZAgeçilmeli (1B)• Gebelik sırasında relaps olursa ks. ve AZA (1B)• Düşük doz ASA fetal kayıp riskini azaltır (2C)• Ks ve AZA kullanan gebede, gebelik boyunca vedoğum sonrası en az 3 ay İS dozu azaltılmamalı(2D)Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

Gebelikte (Klas III, IV, V LN) TedaviACR kılavuzu. Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

YARDIMCI TEDAVİLER• Hidroksiklorokin• ACEİ / ARB (proteinüri>0.5 gr/gün)• Hedef kan basıncı: ( < 130/80mmHg )• Statinler (LDL > 100mg/dl)• Gebelik planlamada tedavi önerileri• Plasma değişimi (TMA olguları)ACR -Hahn BH. Arthritis Care Res , 797-808, 2012• ASA ( APL ak +)• D vitamini• Aşılama• Albumin

HidroksiklorokinTüm hastaların tedavisinde olmalı Hastalık alevlenmesini azaltır Organ hasarını azaltır Lipidleri azaltır Trombozu azaltır Membranöz SLE’de MMF yanıtını 3 katı arttırır Sağkalımı iyleştirir

Takip Parametreleri, Takip Sıklığı (ay )

Prednizolon KV olay riskini arttırır

SLE HASTALARDA KAH BAŞLAMA YAŞI

BELİMUMAB [Soluble B lenfosit stimülatör (BLIS) inhibitörü ] PRD.ihtiyacı azalmış

ÖZET• CYC başlangıç tedavisi için özellikle ağırolgularda ilk seçenek olmalı• Diğer hastalarda yan etki profili yönünden deolumlu olması nedeniyle MMF iyi bir seçenek• Devam tedavisinde düşük doz steroide MMFveya AZA veya CsA eklenebilir• Dirençli hastalarda Rituximab etkili değil• Belimumab son olarak üzerinde çalışılan ümitverici tedavi seçeneğidir

Dikkatiniz için teşekkür ederim.