STEATOZ VE STEATOHEPATÄ°T STEATOZ VE STEATOHEPATÄ°T

STEATOZ VE STEATOHEPATİTYağlı Karaciğer HastalığıDr. Gülen AKYOLGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim DalıANTALYA 2012

Yağlı Karaciğer Hastalığı (YKH)Basit steatoz (+/- inflamasyon)Steatohepatit (SH)SirozKC yetmezliğiKanser– Hepatosellüler– Kolanjiosellüler

EtyolojiAlkolikNonalkolik- NAYKH– Obezite– İnsülin direncine yol açanmetabolik hastalıklar (Tip II DM,metabolik sendrom X, polikistikover send.)– Hiperlipidemi– Leptin defektleri / direnci(lipodistrofik ailesel send.)İlaç ve toksinler– Tamoksifen, kortikosteroidler,metotreksat, nifedipin– Petrokimyasallar– KokainViral hepatitler– HCV >>>> HBV, HDVLipoprotein metabolizması kalıtsalhastalıkları– Abetalipoproteinemi– Ailesel hipobetalipoproteinemiObezite dışı beslenme bozuklukları– TPN– Kwashiorkor– Obezite cerrahileriSistemik hastalıklar– Kaşeksi, febril hastalıklar, MI– İnflamatuar barsak hastalıkları– Weber-Christian hastalığı– Kistik fibrozisMetabolik Hastalıklar– Galaktozemi– Tirozinemi– Herediter fruktoz intoleransı– Wilson hastalığıDiğerleri– Yaşlanma– Bakteriyel endotoksemi

Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı(NAYKH)Metabolik sendromun hepatikyansımasıdırSantral obezite, insüline direnç, Tip IIDM, hipertansiyon, hiperlipidemi

NAYKH - Siroza progresyon (%)Tip ITip II- Basit steatoz- Steatoz + inflamasyon% 4Tip III - steatoz +balonlaşmaTip IV - steatoz + Mallory cisimciğiveya perisinüzoidal fibrozis%19-33Tip III-IV steatohepatit

Steatoz – Patogenez (1)ALIMSerbest Yağ Asitleri (SYA)KATABOLİZMAApoproteinYağ AsitleriTrigliserid(depo)AsetatMitokondrialPeroksizomalCYP2E1FosfolipidlerKolesterol esterleriOksidasyonSentezLipoproteinSEKRESYONVLDL

Steatoz – Patogenez (2)Yağ Asidi GirişiYağ Asidi Oksidasyonu TrigliseridYağ asidi SenteziVLDL Oluşumu / Sekresyonu

İnsülin direnciFFA‘İyi yağdepolanması’NAYKH‘Kötü yağdepolanması’LipotoksisiteROSSaf steatozBenign gidiş‘İkinci Vuruş’SitokinlerEndotoksinİlaçlarVirus vs.NASHFibrogenezSiroz

STEATOZ

Steatozen sık karşılaşılan,geriye dönebilen,dinamik değişikliklipid > %5

SteatozOtopsilerde fokal steatoz- %3Kadavra donörlerde -%13-28Sistemik hastalık (+)Febril hastalık (+)KC dışı hastalıkKronik hepatitler– HCV %50-55– HBV %26– Otoimmün hepatit %17%5-10 steatoz

SteatozSteatozMakrovezikülerKüçük ve büyük damlacık, periferde nukleus

SteatozMikroveziküler (Köpüksü Hepatosit)– sitoplazmayı dolduran damlacıklar

SteatozMikstMikro-makroveziküler (küçük-büyük damlacıklar)Gelişim süreci

Diyete bağlı steatozTrigliserid sentezi– Hafif klinik– MakrovezikülerReye sendromuMitokondrial Disfonksiyon– Ağır klinik– Mikroveziküler

Makroveziküler SteatozAlkolObeziteDMSteroid, metotreksat,tamoksifen, CCl 4MalnutrisyonKronik C hepatitiKalıtsal lipoproteinmetabolizma hastalıklarıFokal yağlanmaMikroveziküler SteatozGebeliğin akut yağlı KCReye sendromuAlkolik köpüksüdejenerasyonİlaç ve toksinlarValporik asitTetrasiklinNükleozid analoglarıKolesterol ester depohastalıklarıÜre siklusu defektleriBacillus aereus toksini

Steatoz tipi(Mikro – Makro)+Asiner yerleşimi(Zonal dağılım)Etyoloji

SteatozZon 3 – perivenüler – makroveziküler hakimmikst– Alkol– Obezite– DM– SteroidNAYKHZon 1 – periportal– Kwashiorkor– AIDS– TPNFokal steatoz – makroveziküler– Subkapsüler, 0,5-4 cm, %3

Steatoz – SONUÇPatogenez ve birikim şiddeti klinikZemin karaciğer hastalığı (+) “benign”steatoz??Steatoz varlığı / derecesi raporlanmalıdır.

Raporlamada: SteatozunTipi mikro – makro – mikstDiffüz – fokalAsiner zonal dağılımı Z 1, 3YaygınlığıŞiddetiKomplikasyonları% Grade (Derece)> 5-33 G1 (hafif)>33-66 G2 (orta)>66 G3 (şiddetli)SteatohepatitFibrozisNeoplazi

Hepatik Steatoz varsa… 1 -antitripsineksikliğiGraft fonksiyonuProgresyonuErken disfonksiyon– Anoksi– Oksidatif strese intolerans– Hepatosit duyarlılığıDemir Birikimi HFE mutasyonu +/-

Hepatik Steatoz varsa…Kronik C hepatiti– Fibrozis progresyonu– Antiviral tedaviye cevapAlkolik KC hast.İlaçlar / Toksinler– Steatohepatite progresyon(hepatosit duyarlılığında )– Sinerjik etki ile zedelenme

Steatoz + inflamasyon - YKHLobüler inflamasyon - mononükleer baskın– Mikst – eozinofil, PMN– Lipogranülom, mikrogranülom

Lipogranülomİnflamasyon vederecesiraporlanmalı

STEATOHEPATİT

İsimlendirmeNon alkolik steatohepatit (NASH) -steatohepatit (SH)steatohepatitAlkolObeziteDMHipertrigiseridemiİlaçlar (%2)

Steatohepatit- Histolojik ÖzelliklerHepatosit bulgularıBalonlaşma - K8/18 kaybıLitik nekroz, apoptozisMallory cisimciği - ubiquitin, p63MegamitokondriNükleer glikojenizasyon

Histolojik ÖzelliklerBalonlaşma -kolesterol seviyesiinsülin direnciserum nekroinflamasyonbelirteçleriBasit steatoz SH

Balonlaşmaİntermediyer filamen zedelenmesiNekroz ve apoptozise ilerleme (+)Hepatositte büyümeHegzogonal şekilde kayıpSitoplazmada retikülasyonHiperkromatik, periferal –büyük nükleusK 8/18 kaybı

Balonlaşma - Ayırıcı TanıGlikojenik hepatopatiGlikojen depo hast.Mikroveziküler steatozWilson hast.Akut/kronik kolestaz-(feathery dej/kolat stazı)

Mallory-Denk Cisimcikleriintermediyer filamanzedelenmesi…ubiquitinp 63, K8/18

MD - SH Dışı DurumlarPBSWilson HastalığıIndian ChildhoodSirozuFokal Nodüler HiperplaziHepatosellüler Karsinom

Megamitokondri - mitokondriyal zedelenme

GlikojenizenukleuslarApoptozis

SteatohepatitFibrozis Zon 3PerisinüzoidalPerisellülerZon 1 PortalköprüleşmeSiroz

Fibrozis - 0.08-028 evre/yıl hızda– Perisinüzoidal– PerisellülerPortal fibrozis

SH - FibrozisSentrzonal duktuler reak. matür hepatositkökenliSentrzonal CD34(+) arterler portal hepatikarter kökenlineoanjiogenez // fibrozisSH’de fibrotik progresyonGill RM. Am J Surgical Pathol, 2011

Çocuklarda YKH

Çocuklarda YKHGenel popülasyonda %2-3Obezite / Metabolik S %50Risk faktörleri:Ayırıcı TanıYaş 10 yGenetik-ailesel yatkınlıkCinsiyet IrkEtnik kökenObeziteHızlı kilo verme

Çocuklarda YKH EtyolojisiGenel / Sistemik Genetik / Metabolik Diğer Herediter /Genetik HastalıklarİlaçlarAkut Sistemik Hst.Kistik FibrozisWeber-ChristianAlkolAkut AçlıkWilson Hst.HastalığıEkstaziProtein MalnutrisyonuGalaktozemiBardot-BredalKokainTPNObezite / Metabolik S.FruktozemiKolesterol Ester Depo Hst.SendromuCohen SendromuE 2SteroidlerPolikistik Over S.Glikojen Depo Tip I ve VIAmiadoroneObstruktif Uyku ApnesiMitokondriyal /MetotreksatHızlı Kilo KaybıPeroksizomal Yağ AsitValporateAnorexia nervozaOksidasyon DefektleriVitaminlerKaşeksiLipodistrofilerPestisidlerİnflamatuar Barsak Hst.Abeta / HipobetaÇölyak HastalığıLipoproteinemilerHCVPorfiria KutaneatardaNefrotik SendromTirozinemi Tip 1Tip I DiyabetSafra Asidi Sentez DefektiTiroid HastalıklarıHipotalamo-pitüer Hst.

Çocuklarda NAYKH 3 TipTip 1 - yetişkine benzer - %17Tip 2 - portal dominant - %50Tip 3 - tip1-2 hibrid

Çocuklarda NAYKH BulgularıLezyonlarda zon 1 dominansıSteatozis (zon 1’de)Balonlaşma +/-Mallory cisimciği +/- Lobüler inflamasyon, lökositPortal inflamasyon / fibrozisİnterfaz aktivite -/+Brunt, 2004

Makroveziküler steatoz+/- lobüler mikst inflamasyonsteatozZon (3) hepatosellüler zedelenme– Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği– +/-perisinüzoidal fibrozisSH

SteatohepatitGerekli olanlar– Steatoz (makroveziküler > %5, zon 3)– Balonlaşma (zon 3)– Mikst lobüler inflamasyonGenellikle olan, ama gerekli olmayan– Zon 3 perisinüzoidal / perisellüler fibrozis– Zon 1 glikojenize nükleuslar– LipogranülomlarOlabilen ama gerekli olmayanlar– Mallory cisimcikleri– Fe depolanması– Megamitokondri

SH - Minimal Tanı KriteriMakroveziküler steatozLobüler inflamasyon (PMN>L)Zon (3) hepatosellüler zedelenme(Balonlaşma, apoptozis, mallorycisimciği)Perisinüzoidal fibrozis

SH - Minimal Tanı KriteriSteatoz ve lobüler inflamasyon ile ölümoranları korele değilBalonlaşmaMallory-DenkPerisellüler/perisinüzoidalfibrozisPortal inflamasyonPortal fibrozis// ölüm oranları

SH - Minimal Tanı KriteriHerhangi derecede makroveziküler steatoz +perivenüler balonlaşma ve/veya Mallory-Denk cisimciğiVEYAHerhangi derecede makroveziküler steatoz +perivenüler perisellüler/perisinüzoidalfibrozis veya köprüleşme fibrozisiYounossi et al. Hepatology 2011

SKORLAMALAR

Aktivite Grade’i - Brunt 1999Steatoz tanımsal olarak vardır ama grade’i etkilemezGRADE 1.HAFİFGRADE 2.ORTAGRADE 3.ŞİDDETLİSteatozmakroveziküler66farklı derecelerde>%33, >%66>%66Balonlaşmazon 3LobülerinflamasyonPortalinflamasyonMinimal Var BelirginHafif mikst Orta, mikst Belirgin, mikst+ / - Hafif – orta Hafif - orta

Fibrotik Evre - Brunt 1999– Evre 1: zon 3 perivenüler perisinüzoidal /perisellüler fibrozis, fokal - yaygın– Evre 2: 1 + fokal / yaygın portal/periportalfibrozis– Evre 3: köprüleşme fibrozisi, fokal - yaygın– Evre 4: siroz

NAYKH Skorlama - NAS (1)Histoloji 5 grupta toplandıSteatozis (0-3)Balonlaşma (0-2)Lobüler inflamasyon (0-3)AktifZedelenmeFibrozis (0-4)Diğerleri (skorlama dışı)

Portal inflamasyonDiğerleri +/-Lipogranülom, mikrogranülomApoptozisMegamitokondriMikroveziküler steatozMallory cisimciğiGlikojenize nükleuslerPigmente makrofajlar

NAS 2005Steatozis< %5 grade 0%5-33 grade 1%34-66 grade 2>%66 grade 3Lobülerinflamasyon (x200)4 odak grade 3BalonlaşmaYok grade 0Dağınık grade 1Belirgin grade 2NAS = 0-2 SH değil (non-SH)NAS = 3-4 olasılıkla sınırda SHNAS 5 kesin SH

NAS 2005 - FibrozisEvre 1 – perisinüzoidal veya periportal– 1A – hafif, zon 3 perisinüzoidal– 1B – orta, zon 3 perisinüsoidal– 1C – portal / periportal

SH Tanısı ve Skorlar…Brunt SH tanısında abartıya… grade 1NAS SH tanısında kaçaklara…steatoz 2, balonlaşma 1, inflamasyon 1= 4 sınırdaSH??steatoz 2, balonlaşma 0, inflamasyon 2= 4 SH değilsteatoz 3, balonlaşma 0, inflamasyon 3= 6 SH??neden olabiliyor

YKH’da Histolojik KategorilerKategoriTanım1. YKH bulgusu (-) Steatoz

Kategoriler - NASLezyon YKH (-) Steatozis SH Zon 1 Sınırda P. KriptojenikFibrozis / SirozSteatoz(-) minimal(>%5) Her derecede(>%5) Her derecedeHer derecede(-) minimal( lobüler, herPortal,her derecedeher derecedederecedeher derecedeBalonlaşma (-) (-) Kesinse (+)Sınırda (-) / minimal(+)Genelde (-)(+) Zon 1(-)Fibrozis (-) / Evre 1-2(-) / Evre 1-2(-) / Zon 3 perisellülerPeriportal (1c)> Evre 2Portal /Portal / periportal(+)portal-portal septaperiportalNAS 0-1 1-5 3-8 Kesin2-6 Sınırda2-6 0-4Kleiner, Brunt. Semin Liver Dis, 2012

Skorlamanın DeğeriSH tanısı histolojik bulgularlakonmalıSkorlama tanıda değil, çalışma vetedavi değerlendirmedekullanılmalı

Z 3 makroveziküler steatozLobüler hafif inflamasyon– Lenfosit baskın– MikrogranülomlarBalonlaşma (-)Fibrozis (-)TANI: Orta derecede steatoz ve lobülerinflamasyon, SH (-)

Z 3 makrovezikülersteatozLobüler hafifinflamasyonZ 3 ’de seyrekbalonlaşmaTANI: Steatohepatit

Steatohepatitte Karaciğer BiyopsisiPopülasyon NAYK NASHKaraciğer biyopsisi %15-39 %1-32Otopsi %16-24 %2.1-2.4Ultrason %16-23 -Bilgisayarlı Tomografi %9.7 -Klinik olarak NAYKH olanların %25’denormal histoloji

YKH - BiyopsiSteatoz-SH ayırımında altın standartÖrnekleme hatalarıBiyopsi yeterliliği≥ 1.5 cm, ≥ 11 portal alanBoyalar:– HE, trikrom, Prusya mavisi– PAS - d.PAS, retikülin (??)

YKH - BiyopsiSteatoz ve fibrozis derecesiDiyabetlilerde görülen diğer patolojiler:– Glikojenik hepatopati– Diyabetik hepatosklerozEşlik eden diğer kronik KC hastalıkları– Otoantikor (+) olgular (%3- 40)– HCV, alkol, Fe birikimiTedavi etkisi

Hepatik Steatoz veDiğer Patolojiler3581 bx’de %22 başka bir karaciğer hastalığı (+)Başka bir KC hastalığı olanları %1-7’sindesteatohepatit (+)Brunt et al., 2007

SH - Overlap1. Klinik ve bx SH eşlik eden patoloji?2. Klinik ve bx (+) hastalık eşlik eden SH?

Diğer Hastalıkları DüşündürenDiffüz mikroveziküler steatozPortal inflamasyon > lobüler inflamasyonSklerozon hyalen nekroz, VOD,flebosklerozKolestazKonfluen nekrozGranülomlar

Eşlik Eden SHMakroveziküler steatozBalonlaşma +/-MD cisimleri +/-Lobüler inflamasyon +/-Perisinüzoidal / perisellüler fibrozis

SH - OverlapPBSOtoimmün hepatitHemokromatozis%12.7HCVBrunt, Gastroenterology – Hepatology 2010

SH - OverlapPortal inflamasyon / FibrozisAlkolPortal lenfoidagregatİnterfaz aktiviteHCVSHWilsonotoimmünhepatitPlazma hücrelilobüler / portalKonfluen /köprüleşmenekrozlarıHepatosit rozetleriKlinikCu birikimiKolestaz

HCV Asosiye SteatohepatitSteatoz (+)Balonlaşma ve zon 3 fibrozisi (-)Portal inflamasyon > lobüler inflamasyonSteatoz derecesi fibrozisle koreleAntiviral tedavi ile gerileme

HCV + SHSteatoz > %25 (nonzonal)Balonlaşma (+)Mallory cisimciği (+)Periselüller / perivenüler fibrozisHCV + SH fibrotik evre– Antiviral tedaviye direnç– Kanser gelişimi

SH - Fe Birikimi Kofaktör?HFE gen mutasyonlar (+)Hepatosit hasarlanması Fe birikimiFe birikimi lipid peroksidasyonu ROSoluşumuhepatosit hasarıfibrozisTürkiye’de NASH’de Fe birikimi Uraz, et al. Digest Dis and Sci 2005

SH - Fe Birikimi Kofaktör?Prognozu etkiler mi?Zedelenme bulgusu mu yoksa nedeni mi?İnsülin direnci bulgusu mu?Boya yapılmalıDerecesi raporlanmalı

Alkolik Hepatit – NASHAlkolik HepatitisNASHSteatoz (şiddetli) 15 65Lobüler PMN infiltrasyonu 85 54Periportal fibrozis 33 0Mallory cisimcikleri (şiddetli) 16 (satellitozis +) 3Nükleer vakuolizasyon 7 76Duktuler proliferasyon 96 53Fibrozis / siroz 63 38Köpüksü dej., sklerozan hyalennekroz, damar lezyonları+ -

YKH - Kriptojenik SirozKarakteristik bulgularda kayıpSteatoz, balonlaşma, lobüler inflamasyon +/-,Mallory, glikojenize nükleuslar, perisinüzoidal - sellülerfibrozis,septal lipogranülomlar

Kriptojenik Sirozda YKH AlgoritmiHistolojik ParametreRezidü SH ve diğer YKH bulgularıaranmalıFibrozis patterniYapısal anomalilerİmmünhistokimyaİleri YKH’daki Anemi1. Steatoz ve SH -/+2. Periportal / periseptal SH (+)3. Glikojenize nukleuslar4. Mallory Denk -/+ Ubiquitin kullan1. İnce septa +/- mikrodamarlar2. İnce septa PASantral ven3. İrregüler fibrozis (ince-kalın septalar)4. Noninflame / kaba fibrozis rezidüsantralobüleralan bulgusu1. Santral ven kaybı2. Fokal PA yokluğu tersine lobülasyon3. Portal / periportal duktuler reak. ödem (-)Ubiquitin MDK 7/19 duktuler reak., progenitör h.Glutamin sentetaz (GS)İnce santralobülerseptal patternPeriportalperiseptal dağılımLefkowitch, Morowski. Semin Liver Dis, 2012

YKH - Hepatosellüler Karsinom(HSK)Kriptojenik sirozda HSK gelişimi %18Kriptojenik siroz + obezlerde HSK %27Nonsirotik SH’de HSK (+)neden mi, epifenomen mi?

YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK)Steatoz,metabolik send.Hepatosit duyarlılığıROS oluşumuROS-ilişkili genetik zedelenmeAlkolHCVDiğerleriPrimer hepatosit proliferatif cevap kaybıreplikasyon arrestiProgenitör hücre proliferasyonu – stem cellekspansiyonuFibrozisNeoplastik Transformasyon

, 72 yaşHiperlipidemiNonsirotik karaciğerViral, otoimmün belirteçler (-)HSKCK7

SH - HSKHCV (+) / SH overlap Steatohepatitik HSKGlypican 3Glutamin sentetazHSP 70Retikulin (??)neoplazi

Tedaviye Histolojik CevapSkorlamada en az 3 puan (steatoz,balonlaşma, inflamasyon) gerilemeFibrozisde kaba kollajen ince kollajenPortal inflamasyon > lobular inflamasyon

Teşekkürler...