Bakteri Enfeksiyonlarının Patogenezi Enfeksiyon hastalığı oluşması ...
Bakteri Enfeksiyonlarının Patogenezi Enfeksiyon hastalığı oluşması ...
Bakteri Enfeksiyonlarının Patogenezi Enfeksiyon hastalığı oluşması ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Bakteri</strong> <strong><strong>Enfeksiyon</strong>larının</strong> <strong>Patogenezi</strong><br />
<strong>Enfeksiyon</strong> <strong>hastalığı</strong> <strong>oluşması</strong> için, patojen bakterinin konak ile temasa geçmesi, konak<br />
hücrelerine tutunması, kolonize olması, hücre ve dokuların içine girmesi ve sonunda hasar oluşturması<br />
gereklidir. <strong>Bakteri</strong> bu kademeleri geçerken konak bağışık yanıtından kurtulmalıdır. <strong>Bakteri</strong>nin konak<br />
hücre yüzeyine tutunma işlemine aderans denir. Patojen bakterinin konak dokusunda çoğalması<br />
enfeksiyon olarak ifade edilir. Normal flora üyesi olan bakteriler için bu deyim yerine kolonizasyon<br />
deyimi kullanılır. Konak dokusuna tutunan ve enfeksiyon oluşturan bakterinin içeri girmesine<br />
invazyon denilir. <strong>Bakteri</strong>nin enfeksiyon oluşturma kabiliyetine patojenite ve enfeksiyon oluşturan<br />
bakteriye patojen adı verilir. Aynı tür içindeki suşlar arasındaki patojen olanı belirtmek için virulan<br />
kelimesi kullanılır. Konakta oluşan enfeksiyon, klinik belirtiler ile seyrederse enfeksiyon <strong>hastalığı</strong><br />
gelişmiştir. Bazı bakteriler her zaman patojen olduğu halde bazıları konak bağışıklık sisteminin hasara<br />
uğraması veya yabancı cisim varlığı gibi kolaylaştırıcı faktörler olduğu zaman enfeksiyon oluştururlar.<br />
Bu tür patojenlere fırsatçı patojen denir. <strong>Bakteri</strong>ler enfeksiyon hastalıklarını toksin dediğimiz<br />
maddeleri salgılayarak oluşturabilir. Toksin salgılayan bakterilere toksijenik bakteriler denir.<br />
<strong>Enfeksiyon</strong><br />
<strong>Bakteri</strong> organizmaya girdikten sonra genellikle epitel hücrelerine tutunur. Daha sonra çoğalır. Bu<br />
aşamada bakteri virulans faktörleri hastalık oluşturma mekanizmasını belirler. Bazı bakteriler içeri<br />
girer, lenfatik sistem yoluyla kana karışır, kanda geçici veya kalıcı bakteriyemiye neden olur.<br />
<strong>Bakteri</strong>yemi sayesinde doku ve organa ulaşarak oralarda da çoğalır. Bazı bakteriler ise konakta<br />
tutunma işlemini başardıktan sonra orada kolonize olurlar. Daha sonra toksin dediğimiz zehrini<br />
salgılayarak hastalık oluştururlar.<br />
İlk grup için Haemophilus influenzae tip b enfeksiyonunu örnek olarak verebiliriz. H.influenzae tip<br />
b, sağlıklı insanların sadece %1-2’sinin normal floralarında bulunur. Konak tarafından alındıktan sonra<br />
kolonize olur ve translokasyon ile epitel hücrelerini geçerek kan dolaşımına katılmaktadır. Kapsül,<br />
doğal fagositoz ve kompleman etkisinden bakteriyi korumaktadır. <strong>Bakteri</strong>, kapsüle karşı gelişmiş<br />
antikoru olmayan bireylerde, epiglottit, menenjit ve pnömoniye neden olur. Bir başka örnek olarak<br />
Vibrio cholerae verilebilir. Polar flagellası sayesinde barsak yüzeyinde mukus tabakasını geçer ve pilileri<br />
ile epitel yüzeyine tutunur. Burada çoğalarak toksin salgılar ve hastalığa neden olur. Kana karışmaz.<br />
Toksin etkisi ile lümene su ve tuz atılımı sonucunda elektrolit bozukluğu ortaya çıkar.<br />
<strong>Enfeksiyon</strong>un Bulaşması<br />
<strong>Bakteri</strong>ler çevremizde toprak, su, çürüyen sebze ve meyvelerde, çiftliklerde ve doğal yaşam<br />
ortamlarında yaşayan hayvanlarda bulunmaktadır. <strong>Bakteri</strong>ler çeşitli yollar ile insanlara bulaşarak<br />
enfeksiyon oluşturur.<br />
İnsanlarda sık olarak enfeksiyon <strong>hastalığı</strong>na neden olan Salmonella ve Camylobacter, hayvanlarda<br />
hastalık yapmadan bulunabilirler. İnsanlara hayvansal gıdalar ile bulaşırlar. Hayvanlarda hafif şiddette<br />
enfeksiyon <strong>hastalığı</strong>na yol açan bazı bakteriler insanlara bulaştıkları zaman çok daha şiddetli<br />
enfeksiyon <strong>hastalığı</strong>na neden olabilirler. Örneğin Yersinia pestis, kemirici ve bunların pirelerinde<br />
bulunur, insanlarda şiddetli hastalık yapar. Toprakta bulunan Bacillus anthracis hayvanları enfekte<br />
eder, hayvanlardan insanlara bulaşarak enfeksiyon <strong>hastalığı</strong>na neden olur. Toprakta bulunan<br />
Clostridium türleri gıdaları kontamine edebilir, bütünlüğü bozulmuş deri ve yumuşak dokuda<br />
enfeksiyon meydana getirirler. Gastroenterit, botulizm, yara enfeksiyonu ve tetanoza neden olurlar.<br />
Hastalığın kliniği bulaşma yolunu da gösterir. Örneğin Vibrio cholerae su ile bulaşır ve şiddetli<br />
ishale neden olur. İshal ile ortama atılan bakteri su kaynağına ulaşır ise başka kimselerin de<br />
hastalanmasına neden olur. Benzer olarak E.coli taşıyan atık sular ile yiyeceklerin kontamine olması<br />
sonucu ishal oluşur. Mycobacterium tuberculosis solunum sisteminde enfeksiyona neden olup damlacık<br />
yoluyla başka insanlara bulaşır.<br />
Birçok hastalık insanlar arasında eller ile bulaşır. El yıkama hastane enfeksiyonlarının geçişini<br />
engellemede en önemli yollardan birisidir. <strong>Bakteri</strong>lerin insan vücuduna başlıca giriş yolları; deri ve<br />
mukozalar, solunum sistemi, gastrointestinal sistem ve genitoüriner sistemdir. Bunların dışında kan,<br />
vertikal ve prenatal yol ile bulaşma olabilir.<br />
Koch Postülası<br />
Klinik örnekten izole edilen bakterinin klinik tablodan sorumlu olup olmadığı hep sorgulanmıştır. Bu<br />
soruya cevap olarak 1884 yılında Robert Koch kendi adıyla anılan postülasını ortaya atmıştır.
1.-Aynı hastalığa sahip bireylerde aynı mikroorganizma bulunmalı ve mikroorganizma dağılımı ile<br />
lezyonlar uyumlu olmalıdır.<br />
2.-Mikroorganizma in-vitro ortamda saf olarak üretilmelidir.<br />
3.-Elde edilen saf kültür deney hayvanlarına verildiği zaman tipik hastalık oluşturmalıdır.<br />
4.-Deney hayvanlarındaki lezyonlardan alınan örneklerden in-vitro olarak aynı mikroorganizma<br />
üretilmelidir.<br />
Ancak pratikte bazı bakteriler Koch postülasını karşılamaktan uzak kaldığı gözlenmiştir. Örneğin<br />
sifiliz etkeni Treponema pallidum ve lepra etkeni Mycobacterium leprae in-vitro olarak üretilememiştir.<br />
Bir başka örnek gonore etkeni Neisseria gonorrhoeae olup sadece insanlara patojendir. Hayvan modeli<br />
yoktur. Diğer taraftan bazı bakteriler için deneysel hayvan modeli yerine in-vitro yöntemler<br />
geliştirilmiştir. Moleküler tanı yöntemlerinin ilerlemesi ile bu yöntemler patojen ve patojen olmayan<br />
mikroorganizmaların ayırımında kullanılmaya başlanmıştır. Böylece virulans genlerinin moleküler<br />
yöntemler ile saptanması başarılmıştır. Örneğin difteri <strong>hastalığı</strong> etkeni olan Corynebacterium<br />
diphtheriae klinik örnekten izole edildiği zaman toksin salgıladığını göstermek için hayvan deneyi yerine<br />
in-vitro yöntemler tercih edilmiştir. Aynı durum E.coli için de geçerlidir. Virulans genlerinin moleküler<br />
yöntemler ile saptanması giderek artmaktadır. O zaman ikinci bir Koch postülası gündeme gelmiştir.<br />
Moleküler Koch Postülası<br />
1.-Araştırılan özellik patojen suş ile ilgili olmalı.<br />
2.-Araştırılan gen ile şüphe edilen virulans arasında doğru bir ilişki olmalıdır.<br />
3.-Olmayan veya mutasyona uğratılan gen doğal gen ile yer değiştirdiği zaman virulans kazanılmalıdır.<br />
Yukarıdaki ilkelere rağmen sorunlar devam etmektedir. Çünkü gerek Koch gerekse Moleküler Koch<br />
postülalarının uygulanabilmesi için etken bakterinin üretilmesi gereklidir. Konak dokularında veya<br />
sıvılarında etken olduğundan şüphe edilen mikroorganizmaya ait genetik materyallerin bulunması yeni<br />
bir kavramın daha ortaya atılmasına neden olmuştur. Bu konuda yapılan çalışmalar sonucu moleküler<br />
tanı rehberi geliştirilmiş ve uygulamaya konulmuştur.<br />
Moleküler Tanı Rehberi<br />
1.-Aranan NA dizisi enfeksiyon etkenini temsil etmeli.<br />
2.-NA dizisi sağlıklı kontrollerde olmamalı veya kopya sayısı az olmalı.<br />
3.-Hastalığın iyileşmesi ile kopya sayısı azalmalı.<br />
4.-Sağlıklı kimselerde NA dizisi saptandığı zaman ilerde bu kişilerde de hastalık saptanmalıdır.<br />
Klinikten izole edilen bakteriler için patojen, nonpatojen, fırsatçı patojen gibi tanımları yapmak her<br />
zaman mümkün değildir. Mycobacterium tuberculosis ve Yersinia pestis gibi bakteriler ne zaman izole<br />
edilseler patojen olarak tanımlanmaktadırlar. Fakat hem normal flora elemanı olan hem de hastalık<br />
etkeni olan bakteriler için bir tanımlama yapmak zor görünmektedir. Bunun için insan barsak florası<br />
elemanı olan E.coli örnek olarak verilebilir. E.coli aynı zamanda üriner sistem enfeksiyonlarına, seyahat<br />
ishali ve diğer hastalıklara neden olmaktadır. Hastalığa neden olan E.coli ile normal flora elemanını<br />
ayırmak mümkün değildir. Pseudomonas aerigunosa ve Stenotrophonomas maltophilia gibi bazı<br />
bakteriler ise bağışıklık sistemi baskılanmış kimselerde hastalık oluşturur. Böyle bakterilere fırsatçı<br />
diğer bir ifade ile oportunistik patojen denilir.<br />
<strong>Bakteri</strong>lerin Genetik Özellikleri<br />
<strong>Bakteri</strong>ler haploid olup genetik etkileşim ve değişim kapasiteleri sınırlıdır. Kromozomal genler sıkıca<br />
korunmaktadır. Bunun sonucu olarak bakteriyal enfeksiyonlar klonal özellik taşımaktadır. Konuya örnek<br />
vermek istersek, hemen aklımıza Neisseria meningitidis gelir. Dünyada birçok bölgede görülen<br />
epidemik menenjit, N.meningitidis serogrup A tarafından oluşturulmaktadır.Başka bir örnek<br />
H.influenzae olabilir. Bu bakterinin çok sayıda klonal tipi olmasına karşın saptanan enfeksiyonların<br />
büyük çoğunluğundan H.influenzae tip b sorumludur.<br />
<strong>Bakteri</strong>lerde genetik bilgi aktarımını fajlar ve kromozom dışı hareketli genetik elemanlar olan<br />
plazmid ve transpozonlar sağlar. Birçok bakteriyal virulans faktörünü kodlayan gen plazmid veya faj<br />
üzerinde taşınır. Bu genetik elemanların tür içindeki suşlar arasında ve nadiren de olsa türler hatta<br />
cinsler arasında transferi sonucunda virulans faktörleri aktarılabilir. Bazen bir başka kromozom dışı<br />
genetik eleman olan transpozonlar olaya karışır.<br />
Aynı kromozom üzerinde yer alan sayıda patojenite ile ilgili genlerin bulunduğu bölgelere<br />
patojenite adaları denilir. Bir veya daha fazla virulans genini taşıyan patojenite adaları büyük olup<br />
patojenik olmayan suşlarda bulunmazlar. Patojenite adaları genellikle hareketli genetik elemanların<br />
genomu ve tRNA genleri ile beraber bulunur.
Tablo 1.-<strong>Bakteri</strong>lerin hareketli genetik elemanları tarafından kodlanan virulans faktörleri<br />
<strong>Bakteri</strong><br />
Virulans Faktörü<br />
Plazmid<br />
Esherichia coli<br />
LT ve ST toksin<br />
Esherichia coli<br />
Hemolizin<br />
Clostridium tetani<br />
Tetanospazmin<br />
Bacillus antracis<br />
EF, LF, PA<br />
Faj<br />
Clostridium botulinum<br />
Botulinum toksini<br />
Corynebacterium diphtheriae Difteri toksini<br />
Streptococcus pyogenes<br />
Eritrojenik toksin<br />
Vibrio cholerae<br />
Kolera toksini<br />
LT, Isıya duyarlı toksin; ST, ısıya dirençli toksin; EF, Ödem faktörü; LF,<br />
Öldürücü faktör; PA, Koruyucu antijen<br />
<strong>Bakteri</strong>yal Virulans Faktörlerin Düzenlenmesi<br />
Patojen bakteri saprofit veya serbest yaşama uyum sağlamıştır. İnsan vücudunda veya dış<br />
ortamda yaşayabilir. Metabolizmasını bulunduğu ortama göre ayarlar. Kompleks sinyal iletim sistemi<br />
ile virulans genlerini kontrol eder. Bu sinyaller arasında ısı, demir miktarı, pH, iyonlar (Ca 2+ gibi),<br />
çoğalma fazı, osmolalite ve beslenme faktörleri sayılabilir.<br />
Corynebacterium diphtheriae difteri <strong>hastalığı</strong>na neden olur. Hastalığın <strong>oluşması</strong>nda difteri toksini<br />
temel rol oynar. Toksin geni faj tarafından taşınır. Sadece faj ile enfekte olan bakteriler toksin genine<br />
sahip olur ve toksin salgılarlar. Toksin sadece düşük demir içeren ortamda salgılanır.<br />
Bordetella pertussis virulans genleri bakteri 37 o C‘de çoğaldığı zaman aktiftir. Çoğalma, ısı 37<br />
o C’nin altında olduğu zaman, magnezyum sülfat veya nikotinik asit ortamda fazla miktarda olduğu<br />
zaman baskılanır.<br />
Vibrio cholerae virulans faktörleri birçok faktör tarafından kontrol edilir. Kolera toksini salınımı pH<br />
6.0’da pH 8’e göre; 30 o C’de 37 o C ‘ye göre fazladır. Virulans faktörleri açısından osmolalite, pH, ısı ve<br />
amino asit kompozisyonu önemlidir.<br />
Yersinia plazmidleri tarafından kodlanan Yops, antifagositik proteinlerdir. Bu proteinler en fazla 37<br />
o C’de ve kalsiyum yokluğunda sentezlenir. <strong>Bakteri</strong> kalsiyum varlığında 37 o C’de ürediği zaman dahi 25<br />
o C’de ürediğinden daha fazla antifagositik protein salgılar. <strong>Bakteri</strong> hayvan veya insan vücudunda<br />
proteini sentezleyerek fagositozdan kurtulurken kemirici piresinde buna ihtiyaç duymaz.<br />
Bazı bakterilerin hareketleri ortamın ısısına bağlıdır. <strong>Bakteri</strong>nin virulansında hareket özelliği önemli<br />
değil ise bu özelliği kaybedebilir. Örneğin Yersinia enterocolitica ve Listeria monocytogenes 25 o C’de<br />
hareketli ama 37 o C ‘de hareketsiz veya çok az hareketlidir.<br />
Virulans Değişiklikleri<br />
Genetik olarak bakteride oluşan kromozomal veya kromozom dışı değişikliklerle virulans<br />
değişebilir. Mutasyon veya rekombinasyon sonucu bakteride virulansını artıran genlerin <strong>oluşması</strong> bu<br />
yönde etkilidir. Ayrıca virulans genleri dışarıdan aktarılabilir. Buna örnek olarak toksijenite kazandıran<br />
fajlar veya direnç kazandıran plazmidleri verebiliriz. Çevre faktörlerinin etkileriyle de virulans artabilir.<br />
Çeşitli yollarla bakterinin virulansı azalabilir. Virulansın azalması, genetik olarak mutasyon veya<br />
kromozom dışı elemanların kaybolması ile olabilir. Organizmadan yeni ayrılan bakterinin virulansı<br />
yüksek iken uygunsuz besiyerlerine aktarılma sonucu virulans azalabilir. İlk izolasyonda M şeklinde<br />
olan bakteri kolonisi, daha sonra S koloniye ve son olarak R koloniye dönebilir. Virulansın azalmasına<br />
atenüasyon denir. In-vitro yapılan kültürler veya duyarsız hayvanlarda yapılan seri pasajlarla<br />
bakterilerin virulansı azaltılabilir. Ayrıca çeşitli fiziksel ve kimyasal yöntemler kullanılarak bakterilerin<br />
virulansı azaltılabilir.<br />
<strong>Bakteri</strong> Virulans Faktörleri<br />
<strong>Bakteri</strong>yal virulans faktörlerini kolonizasyon, konak bağışık yanıtından kurtulma ve hasar oluşturma<br />
için gerekli faktörler olarak üç başlık altında inceleyebiliriz.
1.Kolonizasyon<br />
<strong>Bakteri</strong>nin hastalık oluşturabilmesi için önce konakta kolonize olması gereklidir. Konak hücresine<br />
tutunmalı ve çoğalmalıdır. Bunun istisnaları da vardır. Bazen bakterinin konak dışında oluşturduğu<br />
toksinin alınması ile hastalık oluşabilir. Ama bu olayı enfeksiyon olarak tanımlamak pek doğru değildir.<br />
1.A.Konak Hücre ile Temas<br />
<strong>Bakteri</strong>nin konak hücreye tutunmasına aderans denilir. Barsak ve mesanenin mukozal yüzeyinde<br />
devamlı bir yıkama vardır. Bu sayede kolonizasyon engellenmektedir. Hareketli bakteri mukozal yüzeye<br />
doğru hareket ederek mukoza ile temas eder ve kolonize olabilir. Bu nedenle barsaklarda ve mesanede<br />
kolonize olan bakterilerin büyük bir çoğunluğu hareketli bakterilerdir. Buna örnek olarak Vibrio<br />
cholerae hareketsiz mutantlarının hareketli doğal tiplere göre daha az virulan olmasını gösterebiliriz.<br />
Spiroketler çok ince olup endoflagellaları vardır. Bu sayede mukozaları ve hasarlı deriyi kolaylıkla<br />
geçebilirler ve organizmaya girerler.<br />
Helicobacter pylori flagellası sayesinde mukus içinde mukoza epitel hücrelerine doğru hareket<br />
eder.<br />
1.B.Tutunma ve Uzaklaştırılmaya Direnç<br />
<strong>Bakteri</strong> deri ve mukoza ile temasa geçtiği zaman o bölgeden uzaklaşmasını sağlayacak birçok<br />
fiziksel faktörle karşılaşır. Öksürük, burun akıntısı, kusma, ishal, idrar, tükürük gibi fiziksel yollar ile<br />
bakteri uzaklaştırılır. <strong>Bakteri</strong> fiziksel olarak uzaklaştırılmaya pili, hücre adezin proteinleri, kapsül yapıları<br />
ve biyofilm oluşturarak karşı koyar.<br />
1.B.1.Pili<br />
Pili, konak hücrede bulunan reseptörlere tutunmayı sağlar. Sonlandığı yapışkan kısım konak hücre<br />
yüzeyinde bulunan glikoprotein veya glikolipid reseptörlere uygunluk göstermektedir. <strong>Bakteri</strong> konak<br />
hücreye tutunduğu zaman, pili depolimerize olarak bakterinin konak hücreye yapışmasını<br />
sağlamaktadır.<br />
N.gonorrhoeae kolumnar epitel ile kaplı mukozaları enfekte eder. Pili ilk tutunmayı sağladıktan<br />
sonra kaybolur. N.gonorrhoeae yeni pili sentezler, bu pililerde yapışkan uç daha farklı olup sperm,<br />
boğaz, genitoüriner sistem, rektum, konjunktiva gibi birçok mükoz membran epitel hücrelerine<br />
tutunmayı sağlar. <strong>Bakteri</strong> sentezlediği Opa gibi diğer adezinler ile tutunmasını kuvvetlendirir.<br />
N.meningitidis pilileri ile nazofarenks mukozasında bulunan epitel hücrelere tutunur ve kolonize olur.<br />
Daha sonra buradan kana karışıp ve menenkslere ulaşarak sepsis ve menenjite neden olmaktadır.<br />
Üropatojenik E.coli suşları, bakterinin üriner sistem epitel dokusuna tutunmasını sağlayacak pililere<br />
sahip olduğu için idrarın yıkayıcı etkisine direnir. Bu bakteriler pili dışında adezinlere de sahiptir.<br />
V.cholerae pilileri ile barsak mukozasına tutunur ve ishalin uzaklaştırıcı etkisine dayanır. Pseudomonas<br />
aeruginosa pilileri sayesinde yarada ve akciğerlerde kolonize olur.<br />
1.B.2.Adezinler<br />
<strong>Bakteri</strong>lerin yüzeyinde bulunan ve konak hücredeki özgül reseptörlere bağlanarak bakterilerin<br />
tutunmasını sağlayan proteinlere adezin denilir. Adezinler ile tutunan bakteri fiziksel uzaklaştırılmaya<br />
direnç gösterir. Streptococcus pyogenes çeşitli adezinlere sahiptir. Bunlar arasında bulunan protein F<br />
birçok epitel yüzeyinde yaygın olarak bulunan fibronektine bağlanmaktadır. Lipoteikoik asit<br />
fibronektine bağlanan bir diğer adezinidir. S.pyogenes’de bulunan M proteini de adezin fonksiyonuna<br />
sahiptir. T.pallidum uçlarında adezin proteinler içerir ve bu sayede fibronektine bağlanırlar. Borrelia<br />
burgdorferi kendisinin çeşitli hücrelere yapışmasını sağlayacak olan ve uçlarda bulunan adezinlere<br />
sahiptir. Bordetella pertussis filamentöz hemaglütinin, pertussis toksin ve pertaktin gibi çeşitli<br />
adezinlere sahiptir. N.gonorrhoeae Opa veya protein II olarak isimlendirilen adezinlere sahiptir.<br />
<strong>Bakteri</strong>de bulunan çeşitli Opa proteinleri sayesinde birçok tip konakçı hücresine bağlanabilir.<br />
Streptococcus pneumoniae yüzeylerinde çeşitli choline-binding protein taşırlar. Bu proteiner<br />
nazofarenks, akciğer ve epitel hücrelerinde bulunan kolin moleküllerine bakterinin bağlanmasını<br />
sağlarlar. Bağlanma, tutunma kadar bakterinin kan ve BOS’a geçişi için de önemlidir.<br />
1.B.3.Kapsül<br />
<strong>Bakteri</strong>lerin bir kısmı polisakkarit kapsüle veya glikokalikse sahip olup konak hücrede biyofilm<br />
oluştururlar. Streptococcus mutans diş yüzeyinde bulunan glikozu dekstrana çeviren glukoziltransferaz<br />
enzimine sahiptir. Dekstran ise glikokaliks yapısında bulunur. <strong>Bakteri</strong>nin diş yüzeyine yapışmasını
sağlar. Böylece Streptococcus mutans, diğer bakteriler ve artıklar plak şeklinde oluşum meydana<br />
getirirler.<br />
1.B.4.Biyofilm<br />
Biyofilm katı bir yüzeye veya birbirine tutunmuş olan bakteri topluluklarından oluşur. <strong>Bakteri</strong>ler,<br />
ekzopolisakkarit bir matrikse gömülüdür. Biyofilm, katı yüzeylerde yapışkan bir örtü oluşturur. Doğada<br />
yaygın olarak bulunur. Biyofilm tek bir türden oluşabileceği gibi birden fazla türden de oluşabilir.<br />
Mayalar da oluşan biyofilm içinde yer alabilir. Biyofilm oluşumu, insanda oluşan enfeksiyonun<br />
devamlılığı ve tedavide karşılaşılan zorluklar açısından önemlidir. Staphylococcus aureus ve<br />
Staphylococcus epidermidis, kateter ve lens gibi yabancı cisim varlığında biyofilm oluştururlar. Kistik<br />
fibrozisli hastalarda, Pseudomonas aeruginosa aynı şekilde enfeksiyon oluşturur. Biyofilm oluşturan<br />
bakteriler, konak bağışıklık sisteminden ve antibiyotiklerden korunurlar.<br />
1.C.Konak Hücrenin İçine Girme<br />
<strong>Bakteri</strong>nin konak hücreye girmesine invazyon denir. Salmonella epitel hücreleri arasındaki<br />
birleşim yerlerinden dokuya girerler. Yersinia türleri, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis<br />
gibi bazı bakteriler ise doğrudan epitel hücrelerine yapışarak hücre içine girmektedir. <strong>Bakteri</strong> hücre<br />
içine girdiği zaman hücre membranından oluşan vakuol içinde olabilir veya vakuol membranının<br />
erimesi sonucu sitoplazma içinde bulunabilir. Birçok enfeksiyonda bakteri virulans faktörleri, konak<br />
hücresi üzerine etki göstererek bakteriyi içine almasını sağlayacak çıkıntılar <strong>oluşması</strong>na neden olurlar.<br />
Bazı bakteriler çeşitli proteinler oluşturur ki bunlara invazin denilir. İnvazinler konak hücre<br />
fagositoz sistemini uyararak bakterinin hücre içine alınmasını sağlarlar.<br />
Shigella ve enteroinvaziv E.coli invazinleri sayesinde kolona yerleşirler. Bu tür bakterilerde tip III<br />
sekresyon sistemi vardır. Tip III sekresyon sistemi ile bakteri sitoplazmik membranından konak<br />
hücre sitoplazmik membranına kanal benzeri porlar oluşur. Bu porlar sayesinde bakteriye ait<br />
proteinlerin bakteri sitoplazmasından konak hücre sitoplazmasına doğrudan ulaşması sağlanır. <strong>Bakteri</strong><br />
kolon epiteli ile temasa geçtiği zaman tip III sekresyon sistemi sayesinde aktin sistemini polimerize ve<br />
depolimerize edebilir. Bu değişim bakterinin, fagositik hücrede yalancı ayak şeklinde çıkıntılar<br />
oluşturmasına neden olur ve bakteri fagosite edilerek vakuol içinde tutulur. Bundan sonra bakteriye<br />
düşen görev vakuol membranını parçalayarak sitoplazmaya ulaşmaktır.<br />
Shigella hücre içine girdiği zaman fagositik vezikülden kurtulur ve sitoplazmada çoğalır. Aktin<br />
polimerizasyonu Shigella bakterisini hücre içinde ileriye doğru iterek diğer komşu hücrelere iletir.<br />
Listeria monocytogenes sahip olduğu internalin olarak tanımlanan proteinler sayesinde konak<br />
hücreye tutunur. <strong>Bakteri</strong> konak hücreyi uyararak konak hücrenin filopod olarak tanımlanan çıkıntılar<br />
oluşturmasına neden olur. Bu çıkıntılar sayesinde hücre içine alınan bakteri aktin kökenli hareket<br />
mekanizmasıyla komşu hücrelere ve dışarı doğru hareket eder. Legionella pneumophila makrofaja<br />
tutunduğu zaman uzun ve ince psödopod oluşumuna neden olur. <strong>Bakteri</strong>yi saran halka vezikül<br />
oluşturur. Vezikül <strong>oluşması</strong>na rağmen fagolizozom oluşumu inhibe olduğu için bakteri vezikül içinde<br />
çoğalır.<br />
Streptococcus pneumoniae invazini olan fosforokolin bakterinin konak hücreye girmesi ve<br />
fagositoza dirençli olmasını sağlar. Özellikle bakterinin kan ve menenkslere ulaşmasında önemlidir.<br />
Streptococcus pyogenes F ve M proteinleri bakterinin konak hücreye girmesini ve derin dokulara<br />
yayılmasını sağlarlar. Borrelia burgdorferi ve Treponema pallidum gibi spiroketler invazin proteinleri ve<br />
hareketli olma özellikleri sayesinde konak hücrelere girerler. <strong>Bakteri</strong> konak hücreye tutunur ve bu<br />
esnada invazinleri ile konak hücreyi uyararak enzim salgılamasını sağlar. Bu enzimler spiroketin burgu<br />
hareketi ile konak hücreye girmesine yardımcı olan sindirim enzimleridir.<br />
Toksin yapımı ve diğer virulans faktörleri invazyondan bağımsızdırlar. Örneğin Corynebacterium<br />
diphtheriae toksin salgılamasa dahi nazofarenks epitelini tutunur ve semptomatik boğaz ağrısına neden<br />
olur.<br />
1.D.Beslenme<br />
Patojenik bakteriler besin ihtiyaçlarını karşılarken nonpatojenik bakteriler ve konakçı hücreleri ile<br />
yarış içindedirler. <strong>Bakteri</strong>ler açısından en önemli besin maddelerinden birisi demirdir. Demir, sahip<br />
olduğu geniş oksidasyon-redüksiyon potansiyeli sayesinde metabolik birçok olayda önemli rol<br />
oynamaktadır. <strong>Bakteri</strong>ler üreme ortamlarında 0.4-4 mol/L oranında demir olmasını isterler. Hayvan ve<br />
insanlarda fazla miktarda demir vardır ancak bu demir hemoglobin, myoglobin gibi hücre içindedir. Bu<br />
durum bakteriler için uygun değildir. Serbest demir ferrik formda (Fe 3+ ) olup, primer olarak yüksek<br />
oranda çözülmez hidroksil, karbonat, fosfat şeklinde bulunur. Serbest demir iyonu konsantrasyonu
kan, lenf, ekstrasellüler doku ve eksternal sekresyonda son derece düşük olup 10 18 mol/L Fe 3+<br />
düzeyindedir. Serbest iyonik demir, konak hücrede bulunan demir-bağlayan ve taşıyan proteinlere<br />
bağlı olarak bulunur. Bu proteinler kan ve lenf için transferin, ekstrasellüler sekresyon için<br />
laktoferrindir. Transferrin ve laktoferrin Fe 3+ için yüksek düzeyde afiniteye sahiptir. Normal demir<br />
metabolizmasında kısmen doymuş halde bulunurlar. Bu nedenle normal koşullarda konak demir<br />
metabolizması, bakteri için yeterli demiri sunmaz.<br />
<strong>Bakteri</strong>ler kendilerine yeterli miktarda demir temin etmek için çeşitli yöntemler geliştirmişlerdir.<br />
<strong>Bakteri</strong>lerin çoğunluğu, düşük afiniteli demir asimilasyon sistemlerine sahip olup bu sistemler<br />
sayesinde demirin polimerik formlarını kullanabilirler. Diğer bakteriler ise, yüksek afiniteli demir<br />
asimilasyon sistemine sahiptirler. Bu sistem siderofor olarak isimlendirilen düşük molekül ağırlıklı<br />
taşıyıcı proteinlere sahiptir. Sideroforlar ferrik demire özgül olup bakteri hücresinin demir ihtiyacını<br />
karşılarlar. Siderofor üretimi ortamda bulunan demir konsantrasyonuna genetik bir cevap şeklinde<br />
gelişir. Sideroforun görevi ortamdaki demiri yakalamaktır. Siderofor demiri bağladığı zaman bakteri<br />
membranında bulunan kendisine özgül reseptörleri sayesinde demiri hücre içine sokar. Membranda<br />
bulunan demir reseptörleri düşük demir konsantrasyonunda sentezlenir. Bazı bakteriler kendi<br />
sideroforlarının yanında başka bakterilere ait sideroforlar için de reseptör içerirler. Yine bir grup bakteri<br />
insan transferrin, laktoferrin, ferritin ve hemini demir kaynağı olarak kullanabilirler. Neisseria<br />
gonorrhoeae, Neisseria meningitidis ve Haemophilus influenzae transferrin ve laktoferrini; Y.pestis ise<br />
transferrin ve hemini demir kaynağı olarak kullanır. Hücre içinde çoğalabilen Listeria, Salmonella,<br />
Legionella pneumophila ve diğer bakteriler hücre içindeki demir havuzundan ihtiyaçlarını temin ederler.<br />
Borrelia burgdorferi ise kofaktör olarak demir yerine manganezi kullanır. Bazı bakterilerin<br />
ortamdaki demir konsantrasyonu azaldığı zaman toksin salgılayarak konak hücrelerinin ölümüne ve<br />
demirin açığa çıkmasına neden olurlar.<br />
2.Konak Bağışık Yanıtından Kurtulma<br />
2.A.Doğal Bağışıklıktan Kurtulma<br />
Doğal bağışık yanıtta meydana gelen fagositoz, bakteride bulunan ama memeli hücresinde<br />
olmayan yapıların fagositer hücreler tarafından algılanmasıyla gelişir. <strong>Bakteri</strong> üzerindeki bu yapıların<br />
algılanması aynı zamanda makrofajlardan sitokin salgılanmasına neden olur. Salgılanan sitokinler ve<br />
bakterinin kendisi, kompleman sistemini aktive eder. Doğal bağışıklıktan kurtulma dendiği zaman<br />
fagositozdan ve komplemanın litik etkisinden korunma anlaşılır.<br />
2.A.1.Kapsül Yapısı<br />
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Bacillus anthracis ve<br />
Bordetella pertussis gibi bakteriler kapsülleri sayesinde doğal fagositozdan kurtularak enfeksiyon<br />
hastalıklarına neden olurlar. Kapsülün etkileri aşağıda belirtilmiştir.<br />
C3 konvertazın oluşumunu engellerler.<br />
Sialik asitten zengin kapsüller kompleman düzenleyici protein olan protein H’yi bağlar.<br />
C3b’yi kapatarak opsonizasyonu engeller.<br />
<strong>Bakteri</strong>deki patojenite ile ilgili yapıları kapatarak doğal fagositozu engeller.<br />
Bağışıklık sistemi kapsüle karşı antikorlar sentezleyerek bakteriyi etkisiz hale getirir.<br />
2.A.2.Fagozom Oluşumunun Engellenmesi<br />
Patojen Yersinia, tip III sekresyon sistemi sayesinde aktin filamentlerini depolimerize ederek<br />
fagositozdan kurtulur. Staphylococcus aureus koagülaz oluşturarak kendisine fagositoza karşı direnç<br />
sağlar.<br />
2.A.3.Fagozomdan Kaçış<br />
Shigella flexneri ve bazı Rickettsia türleri fagozom ile lizozom birleşmeden önce fagozomdan<br />
kaçarlar.<br />
2.A.4.Fagozom-Lizozom Birleşmesinin Engellenmesi<br />
Neisseria gonorrhoeae por proteinleri sayesinde fagozom ile lizozom birleşmesini engeller.<br />
Chlamydia, Mycobacterium ve Legionella pneumophila lizozomu fagozoma taşıyan veziküler taşıma<br />
mekanizmasını bozarlar.
2.A.5.Fagozom Asidifikasyonunun Engellenmesi<br />
Streptococcus pyogenes M proteini bakteriye fagositik ölüme karşı direnç sağlar. Mycobacterium<br />
ve Legionella pneumophila fagozomun asidifikasyonunu engellerler. Lizozomal enzimler etkilerini asit<br />
pH’da çok daha iyi gösterebildikleri için, bu enzimlerin etkileri engellenmiş olur.<br />
2.A.6.Fagozomun Maturasyonunun Engellenmesi<br />
Mycobacterium tuberculosis’in hücre duvar lipidleri fagozomun maturasyonunu engeller.<br />
2.A.7.Fagositik Ölüme Direnç<br />
Legionella pneumophila ve Mycobacterium türleri toksik oksijen bileşiklerinin <strong>oluşması</strong>nı<br />
engelleyerek vakuol içinde yaşamlarını sürdürürler. Salmonella gibi bazı bakteriler oksijenin toksik<br />
formlarına ve defensin olarak tanımlanan bakteri öldüren peptidlere karşı daha dirençlidir. Salmonella<br />
acid tolerance response (ATR) genine sahip olup bakteri bu sayede fagozomun ve midenin asit<br />
pH’sından kurtulur.<br />
2.A.8.Kompleman Aktivasyonunun Engellenmesi<br />
Streptococcus pyogenes C5a’yı parçalayan proteaz oluşturur. Yersinia proteinleri ise C3b ve C5a’yı<br />
yıkarlar. Streptococcus pyogenes M proteini kompleman düzenleyici protein olan protein H’yi bağlar.<br />
Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis ve Neisseria gonorrhoeae, LPS yapısının O antijenlerine<br />
siyalik asit bağlayarak C3 konvertaz oluşumunu engellemektedir.<br />
2.A.9.Nötrofillerden Korunma<br />
Staphylococcus aureus altın sarısı, Grup B Streptococcus portakal rengini veren karatenoid<br />
pigmente sahip olup bu sayede nötrofillerin mayınlarından korunurlar. Staphylococcus aureus ve<br />
Streptococcus pyogenes lökosidin olarak isimlendirilen ekzotoksinleri sayesinde fagositer hücreleri<br />
öldürürler. Enzimleri sayesinde fagosit veya lizozom membranında hasar oluştururlar ve kendi<br />
enzimleri ile fagositer hücrenin ölümüne neden olurlar.<br />
2.A.10.MAC Etkisini Ortadan Kaldırma<br />
Salmonella gibi bakteriler LPS tabakasında bulunan O-polisakkarit zincirlerini uzatarak MAC’ı dış<br />
membrandan uzaklaştırmaktadırlar.<br />
2.A.11.Makrofaj Apoptozisine Neden Olma<br />
Salmonella ve Shigella gibi bakteriler ise makrofaj apoptozisine neden olurlar.<br />
2.B.Adaptif Bağışıklıktan Kurtulma<br />
Organizma tarafından enfeksiyon etkenlerine karşı oluşturulan en önemli savunma silahlarından<br />
birisi antikorlardır. Antikor Fab kısmı ile antijene yapışır. Bunlara epitop denir. Antijene Fab kısmı ile<br />
yapışmış olan antikorlar Fc kısımları ile üzerlerinde Fc reseptörü bulunan hücrelere yapışırlar. Bu<br />
yapışma opsonizasyon veya antijenin erimesi ile sonuçlanır. IgG ve IgE tipi antikorlar opsonin olarak<br />
görev alırlar ve opsonizasyona neden olurlar. Yine IgG, IgM ve IgA sınıfı antikorlar bakterinin yüzeyine<br />
bağlanarak konak hücreye tutunmasını önlerler. IgG ve IgM klasik yoldan komplemanı aktive ederler.<br />
IgM ve IgA bakterilerinin kümeleşmesine neden olarak daha kolay fagosite edilmelerini sağlarlar.<br />
2.B.1.Antijenik Değişiklik<br />
Neisseria gonorrhoeae, pililerin adezin uçlarında devamlı değişiklik yaparak konak antikorlarından<br />
kurtulur. Salmonella, K ve H antijenlerinde değişiklik yaparak, daha önceki antijenik yapıya karşı<br />
oluşmuş olan antikorlardan kurtulur.<br />
2.B.2.Antijenik Benzerlik<br />
Neisseria meningitidis siyalik asit, Streptococcus pyogenes ise hyalüronik asit içeren kapsüle<br />
sahiptir. Bu yapılar konak dokusunda bulunanlar ile benzerlik gösterir. Bu nedenle kapsüle karşı<br />
antikorların <strong>oluşması</strong>nı engelleyerek konak savunmasından kaçarlar. Diğer bazı bakterilerin de<br />
yüzeylerini fibronektin, laktoferrin ve transferrin gibi konak proteinleri ile kapladığı görülmektedir.<br />
2.B.3.Antikora Tersten Bağlanma
Staphylococcus aureus protein A ve Streptococcus pyogenes protein G oluşturur. Bu proteinler<br />
konak antikorlarının Fab kısmı yerine Fc kısmına bağlanırlar. Böylece bakteri antikorla kaplanmasına<br />
rağmen opsonizasyon gerçekleşmez.<br />
2.B.4.Ortama Salınan Benzer Antijen Oluşturma<br />
Streptococcus pyogenes, IgG ve IgM antikorlarını bağlayan M-like protein oluşturur. Neisseria<br />
gonorrhoeae Rmp (protein III) olarak tanımlanan proteini ile diğer yüzey proteini ve LOS’a karşı<br />
oluşan antikorlardan korunur.<br />
2.B.5.İmmunglobilinleri Parçalayan Proteaz Oluşturma<br />
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Helicobacter pylori, Shigella flexneri,<br />
Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae ve enteropatojenik E.coli immünglobülin proteaz<br />
salgılayarak sekresyonda bulunan IgA’ları parçalarlar.<br />
3.Konak Hasarı<br />
<strong>Bakteri</strong>lerin konakta hasar oluşturma mekanizmalarının<br />
yapıları ile konakta hasar oluşturdukları görülmektedir.<br />
temeline baktığımız zaman iki farklı<br />
3.A.Endotoksinler<br />
Endotoksin bakteri hücre duvar yapısını oluşturan moleküllerdir. Gram-negatif bakteride LPS,<br />
Gram-pozitif bakteride peptidoglikan ve lipoteikoik asit endotoksinleri oluşturmaktadır.<br />
<strong>Enfeksiyon</strong> etkeni konağa girdiği zaman konak onu yabancı olarak algılar. Patojenin tanınması<br />
enfeksiyon etkeninde olan ama konakta olmayan moleküller ile olur. Yani konak daha önce<br />
karşılaşmadığı yabancı cismi tanımakta ve ona karşı cevap oluşturmaktadır. Bu yanıta doğal bağışık<br />
yanıt denir. Konak bağışık sisteminin daha önce hiç karşılaşmadığı halde tanıdığı bu moleküllere,<br />
patojenite ile ilişkili moleküler dizilim denilmektedir. Bunlar peptidoglikan monomerleri, teikoik<br />
asit, LPS, mikolik asit ve mannoz gibi yapılardır ki işte bunlar endotoksinlerdir. Konak hücrelerinde bu<br />
molekülleri tanıyan ve patojen tanıyan reseptörler veya PRR olarak isimlendirilen özel reseptörler<br />
vardır. Gram-negatif bakteri hücre duvarının dış membranından ayrılan LPS ilk olarak kanda bulunan<br />
LPS-bağlayan proteinlere bağlanarak kompleks oluşturur. Bu kompleks makrofajlar üzerinde<br />
bulunan CD14 moleküllerine bağlanır. LPS doğrudan TLR-4’e de bağlanabilir. LPS bağlayan proteinin<br />
CD14 ile temas etmesi sonucu TLR-4, LPS’e cevap verir. Gram-pozitif bakteri peptidoglikan<br />
monomerleri ve lipoteikoik asit hücre duvar komponentleri makrofaj yüzeyinde bulunan TLR-2 ve TLR-<br />
4 gibi reseptörlere bağlanır. TLR gibi PRR ile bağlanma sonucu makrofaj proenflamatuar sitokin<br />
olarak isimlendirilen sitokinleri salgılar. Sitokinler hücre içi düzenleyici proteinler olup sentez edildiği<br />
hücreyi veya bir diğer hücreyi etkilemektedirler. Sitokinler enflamasyona neden olurlar. <strong>Bakteri</strong> aynı<br />
zamanda kompleman yolağını aktive eder. Kompleman yolağı ise pıhtılaşma sistemi üzerine etki eder.<br />
LPS, peptidoglikan veya lipoteikoik asit nötrofiller üzerinde bulunan PRR olan TLR’lere bağlandığı<br />
zaman, nötrofiller içinde taşınan proteaz ve toksik oksijen radikalleri dışarıya boşalır. Bu hücre dışı<br />
ölümü IL-8 gibi kemokinler uyarır.<br />
LPS ve sitokinler NO sentezini artırırlar. Bazı Gram-negatif bakterilerde LPS dışında veya LPS ile<br />
beraber lipoproteinler ve bazılarında ise LPS yerine LOS enflamasyonda rol oynarlar. Bunlara örnek<br />
olarak Mycobacterium tuberculosis ve Mycobacterium leprae gibi patojen bakterilerden ortama mikolik<br />
asit ve peptidoglikan açığa çıkar. Mikolik asit ve peptidoglikan molekülleri makrofajlarda bulunan<br />
PRR’lere bağlanarak sitokin salgılanmasına neden olurlar ve enflamasyonu başlatırlar. Mycobacterium<br />
tuberculosis enfeksiyonunda ortaya çıkan enflamasyondan sorumlu olan sitokinlerden en önemlisi TNFα’dır.<br />
Şimdi enflamasyon cevabının <strong>oluşması</strong>nı basamaklar halinde inceleyelim. <strong>Bakteri</strong> insan vücuduna<br />
girdiği zaman bölgedeki makrofajlar tarafından genel anlamda yabancı olarak tanınır. Bu tanıma<br />
sonucunda IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, ve TNF-α salgılanır. IL-1 ateş ve damar epitelinde adezyon<br />
moleküllerinin ekpresyonuna neden olurken IL-6 karaciğerde akut faz reaktanlarının sentezlenmesine<br />
yol açar. TNF-α ise damar geçirgenliğinin artmasına neden olur ve IL-1 gibi damar endotelinde<br />
adezyon moleküllerin ekspresyonuna yol açar. IL-8 bölgeye enflamatuar hücrelerin kemotaksisine yol<br />
açar ve IL-12 ise NK hücrelerin aktivasyonuna neden olur. <strong>Bakteri</strong>nin kendisi, immün kompleksler ve<br />
IL-6 uyarımı sonucu karaciğerde sentezlenen lektinler kompleman sistemi uyarır. Uyarım sonucu C3a<br />
ve C5a, IL-8 tarafından yapılan kemotaksis görevine yardım ederler. İmmün kompleksler , C3a ve C5a<br />
mast hücreleri ve bazofillerden vazoaktif aminlerin salınımına neden olur. Kemotaktik maddeler<br />
tarafından bölgeye çağrılan nötrofiller bakterilerin patojenite ile ilişkili moleküler dizilimleri ile
irleşerek fagositoza ve içeriklerini dışarı boşaltmalarına bunun sonucu olarak endotel hasarına neden<br />
olurlar. Endotel hasarı bradikinin sistemini ve fibrin sistemini aktive eder. Kompleman sistemi ve<br />
vazoaktif aminlerin etkisiyle vazodilatasyon, damar geçirgenliğinde artma meydana gelir. Uzamış<br />
vazodilatasyon ve kapiller geçirgenliğin bozulması sonucu plazma enfeksiyon bölgesine geçer,<br />
vasküler direnç düşer.Dolaşımdaki kan volümü azalır. Bunun sonucunda hipotansiyon, organ ve<br />
dokuların kanlanmasında azalması ortaya çıkar. Karaciğer fonksiyonları bozulur ve kan şekeri düşer.<br />
Aynı şekilde böbrek ve GİS hasarı ortaya çıkar. Koagülasyon yolağının aktivasyonun sonucu kan<br />
damarlarında pıhtılaşma meydana gelir. Kan ve oksijen hayati organlara ulaşamaz. Pıhtılaşma<br />
faktörlerinin tükenmesi sonucu yaygın kanamalar görülür. Pıhtılaşma sistemindeki iki kademeli tabloya<br />
yaygın damar içi koagülasyon veya DIC denir.<br />
Akciğer alveollerinde bulunan kapiller damarlarda ortaya çıkan geçirgenlik artışı sonucu pulmoner<br />
ödem ve gaz değişiminde azalma meydana gelir. Akciğerlerde oluşan klinik tabloya akut solunum<br />
yetmezliği sendromu veya ARDS denilir.<br />
Hipotansiyon, hipovolemi, perfüzyon azalması, ARDS birlikte asidoz ve kalp kan atım volümü<br />
azalması ortaya çıkar. Sitokin uyarımı sonucu kalp kaslarının aşırı NO üretimi kalp yetmezliğine neden<br />
olur.<br />
İşte küçük bir sivilce ile septik şokun oluşma mekanizması budur. Bu iki klinik tablo arasındaki fark<br />
ortamdaki antijen ve sentezlenen sitokin miktarıdır. Bu miktarlar az olursa küçük bir enflamasyon,<br />
yüksek miktarda ise şok ortaya çıkar.<br />
3.B.Ekzotoksinler<br />
Toksin Yunanca toxikon kelimesinden gelmekte olup zehir anlamı taşımaktadır. <strong>Bakteri</strong>ler duvar<br />
yapılarından başka, çeşitli toksinler oluşturarak konağa zarar verirler.<br />
Toksin sentezi genellikle plazmid veya faj tarafından aktarılan genetik bilgiler ile sağlanır. Toksin<br />
sentezinin kontrolü kromozomal veya plazmid kaynaklı olabilir. Toksin sentezini kontrol eden genler<br />
çevresel uyarılar ile aktive olurlar. Corynebacterium diphtheriae’de toksin sentezleyen genler faj<br />
tarafından bakteriye aktarılırken kontrol geni DtxR kromozomda bulunmaktadır. Staphylococcus aureus<br />
enterotoksinin yapısal genleri kromozomal veya plazmid kaynaklı olabilir ama kontrol genleri plazmid<br />
kaynaklıdır.<br />
Gram-pozitif bakteriler sentezledikleri toksinlerini doğrudan dış ortama salarlar. Gram-negatif<br />
bakteriler ise toksinlerini beş değişik sekresyon mekanizmasından birisini kullanarak hücre dışına<br />
ulaştırmaktadırlar. Bunlar bir tablo halinde sunulmuştur. Tabloda yer alan ekzotoksinlerin dışında<br />
elastaz, fosfolipaz gibi membran hasarı yapan toksinlerin birçoğu tip II sekresyon sistemi ile salınırlar.<br />
Tablo 2.-Ekzotoksinlerin Salınım Mekanizmaları<br />
<strong>Bakteri</strong> Toksin veya Protein Sekresyon<br />
Esherichia coli Hemolizin Tip I<br />
Pasteurella haemolytica Lökosidin Tip I<br />
Bordetella pertussis Adenilaz Siklaz Tip I<br />
Vibrio cholerae Kolera Toksin Tip II<br />
Pseudomonas aeruginosa Ekzotoksin A Tip II<br />
Yersinia Yop E, H, J Tip III<br />
Pseudomonas aeruginosa Ekzoenzim s Tip III<br />
Enteropatojenik E.Coli Tir Tip III<br />
Bordetella pertussis Boğmaca Toksini Tip IV<br />
Helicobacter pylori Cag A Tip IV<br />
Serratia marcescens Hemolizin Tip V<br />
Helicobacter pylori VOT Tip V<br />
Bordetella pertussis BrkA Tip V<br />
<strong>Bakteri</strong> ekzotoksinleri Tip I, II ve III olmak üzere üç başlık altında incelenebilir.<br />
3.B.1.Tip I Ekzotoksinler (Pirojenik Ekzotoksinler)<br />
Tip I ekzotoksinler süper antijenlerdir. Normal bir antijene baktığımız zaman konak hücre APC<br />
tarafından alınır, epitoplarına ayrılır ve MHC-II ile bağlanır. İşlenmiş antijen APC yüzeyinde MHC-II ile<br />
beraber sunulur. Bu şekilde T4 lenfositler tarafından tanınır. Süper antijenler ise dışarıda bulunan<br />
MHC-II molekülüne doğrudan bağlanarak T4 lenfositler ile etkileşime girmektedir. Çok fazla sayıda T4<br />
lenfositin aktivasyonu sonucunda ciddi miktarda IL-2 salgılanır. Salınan IL-2 kana karışarak ateş,
ulantı, kusma, ishal ve halsizlik gibi semptomlara neden olur. Diğer taraftan IL-2 bazı sitokinlerinin<br />
salgılanmasına neden olur. Bu sitokinler arasında TNF-α, IL-1, IL-8 ve PAF sayılabilir. Tüm bunlar<br />
endotel hasarına, akut solunum yetmezliği sendromuna, DIC, şok ve organ yetmezliği gibi daha önce<br />
gördüğümüz septik şok tablosuna neden olur. Bazı Staphylococcus aureus suşları toksik şok sendromu<br />
toksin-1 üretirler. Bu toksin toksik şok sendromuna neden olur. Şiddetli sitokin üretimi ateş, döküntü<br />
ve sonunda şok gelişimine neden olur.<br />
Streptococcus pyogenes’in bazı suşları tarafından pirojenik ekzotoksin üretilmektedir. Pirojenik<br />
ekzotoksin, süper antijen etkisiyle toksik şok sendromu benzeri klinik tabloya neden olmaktadır.<br />
Staphylococcus aureus suşları enterotoksin salgılayabilir. Enterotoksin süper antijen olarak<br />
davranmaktadır. Fazla miktarda IL-2 salınması sonucunda ateş, bulantı, kusma ve ishal ortaya<br />
çıkmaktadır. Kusma, toksinin vagus sinirini uyarımı sonucu ortaya çıkabilir.<br />
3.B.2.A-B Modeli Toksinler<br />
<strong>Bakteri</strong> ekzotoksini dediğimiz zaman esas anlaşılan toksin grubu bu grup olup tip III toksin olarak<br />
da bilinmektedirler. Bu toksinler için A-B modeli toksin nitelendirmesi yapılmaktadır. Toksinlerin A ve<br />
B olmak üzere iki kısımdan oluşmaları nedeniyle böyle bir tanımlama yapılmıştır. B kısmı toksinin etki<br />
ettiği hücrede bulunan uygun reseptöre bağlanma görevini yürütmektedir. Bağlanma olduğu zaman ya<br />
A ve B kısmı birlikte endositoz yoluyla hücre içine girmekte ve burada A kısmı ayrılarak sitoplazmaya<br />
geçmekte veya bağlanma sonrası sadece A kısmı konak hücresine girerek sitoplazmaya geçmektedir.<br />
A-B modeli toksinlerde aktif olan A kısmı etkisini farklı şekillerde göstermektedir.<br />
Geçmişte B kısmının sadece bağlanmadan sorumlu olduğu ve inaktif olduğu düşünülmüştür. Ancak<br />
günümüzde boğmaca toksini, kolera toksini, ısıya-duyarlı enterotoksin ve E.coli alfa-hemolizini B<br />
birimlerinin reseptörlerine bağlandığı zaman biyolojik etki ortaya çıkardıkları gösterilmiştir.<br />
<strong>Bakteri</strong> toksinlerin bir kısmının ise A-B modeline uymadığı, sadece aktif A kısımlarının olduğu<br />
görülmüştür. Bu toksinlerin, bakterilerin tip III sekresyon sistemleri sayesinde doğrudan konak<br />
hücrenin içine doğru verildiği gösterilmiştir. Pseudomonas aeruginosa ve Yersinia türleri tarafından<br />
salgılanan bazı toksinler bu grup toksinlere örnek olarak verilebilir.<br />
Bacillus anthracis şarbon toksini salgılamaktadır. Aktif olan A kısmı Lethal Faktör (LF) ve Ödem<br />
Faktörü (EF), B kısmı ise Koruyucu Antijen (PA) içermektedir. LF ve PA birlikte metalloproteinaz etki<br />
göstermekte ve mitojen ile aktif olan protein kinazın kesilmesine neden olmaktadır. Oluşan kompleks<br />
aynı zamanda makrofajlardan proenflamatuar sitokinlerin salınımına yol açmaktadır. EF ise PA ile<br />
birlikte adenilaz siklazın artmasını sağlar. LF ve EF konak doğal bağışıklık sistemini baskılamaktadır.<br />
Bordetella pertussis toksini guanin nükleotid bağlayan G proteinlerini ADP-ribozilasyonu yaparak<br />
etkisiz hale getirir. Düzenlemenin ortadan kalkması sonucu siklik adenozin monofosfat (cAMP) seviyesi<br />
artar. Bu artış solunum sekresyonu ve mukus miktarında artmaya neden olur. B.pertussis<br />
patogenezinde yer alan ikinci toksin olan adenilaz siklaz/hemolizin hücre içindeki ATP’yi cAMP’ye<br />
çevirir. Toksin lökositlerin kemotaksis, fagositoz ve öldürme yeteneğini inhibe eder. Bir diğer Bordetella<br />
toksini olan trakeal toksin peptidoglikan parçası olup IL-1 salınımına ve bunun sonucunda ateşin ortaya<br />
çıkmasına neden olur. Trakeal toksinin başka bir etkisi ise silya fonksiyonlarının bozulmasıdır.<br />
Corynebacterium diphtheriae tarafından salgılanan difteri toksini, konak hücrede bulunan HB-EGF<br />
reseptörlerine bağlanarak EF-2 üzerine etki eder ve protein sentezini bozar. Klinik tablodan toksinin<br />
yanında bakteriye ait diğer virulans faktörleri de sorumludur. Pseudomonas aeruginosa tarafından<br />
sentezlenen Ekzotoksin-A toksini aynı mekanizma ile hücrede protein sentezini durdurur. Fakat<br />
reseptörleri farklı olduğu için difteri klinik tablosunu oluşturamaz.<br />
Clostridium botulinum botulinum toksini salgılar. Botulinum toksininin yedi farklı serotip vardır.<br />
Toksinlerin hedefi SNARE proteinleri olan synaptobrevin, SNAP-25 ve syntaxin olup nörötransmiter<br />
taşıyan veziküllerin sinapslara füzyonu engellenir. Asetilkolin salınımının engellenmesi sonucu yumuşak<br />
paraliziler görülür. Clostridium tetani metalloproteinaz aktivitesine sahip olan tetanoz toksini salgılar.<br />
Bu toksine tetanospazmin denir. Toksin alındıktan sonra GD1b gangliozid reseptöre bağlanır ve<br />
retrograd yolla alfa motor nöronlara gelir. Toksin inhibitör γ-aminobütürik asit nöronlarına gelir.<br />
Burada nörötransmiter taşıyan veziküllerin sinapslara füzyonu engellenir. İlginç olan, bu engelleme<br />
SNARE proteini olan synaptobrevin üzerinden yapılmasıdır. İnhibitör nörotransmiterlerin engellenmesi<br />
sonucu asetilkolin salınımı durdurulamaz ve sert paraliziler meydana gelir. Metalloproteinaz<br />
inhibitörlerinin verilmesinin tedavide yeri olabilir. Clostridium botulinum ve Clostridium tetani hedef<br />
olarak SNARE proteinlerinden synaptobrevini kesmelerine rağmen etkileri farklı olmaktadır. Bunun<br />
nedeni hedef olan hücrelerin farklı olmasıdır. Yüksek miktarda tetanoz toksini lokal verildiği zaman<br />
yumuşak paraliziler <strong>oluşması</strong> bu tezi desteklemektedir.
Tablo 3.-A-B Modeli Toksinlerde Aktif Kısım Fonksiyonları<br />
<strong>Bakteri</strong><br />
Toksin<br />
cAMP Üzerine Etkili Toksinler<br />
Bordetella türleri<br />
Adenilat Siklaz Toksin<br />
Bacillus anthracis<br />
EF+PA<br />
Pseudomonas aeruginosa<br />
ExoY<br />
Vibrio cholerae<br />
Kolera Toksini<br />
Esherichia coli<br />
Isıya-Duyarlı Toksin<br />
ADP-Ribozilasyonu Yapan Toksinler<br />
Corynebacterium diphtheriae Difteri Toksin<br />
Pseudomonas aeruginosa<br />
Ekzotoksin A<br />
Bordetella pertussis<br />
Boğmaca Toksini<br />
Clostridium botulinum<br />
C2 Toksin<br />
Clostridium botulinum<br />
C3 ADP-ribozil transferaz<br />
Rho Proteinleri Üzerine Etkili Olan Toksinler<br />
Escherichia coli<br />
CNF1, CNF2<br />
Bordetella pertussis<br />
Dermonekrolitik Toksin<br />
Clostridium difficile<br />
Toksin A ve B<br />
Metalloproteaz Toksinler<br />
Enterotoksijenik Bacillus fragilis Bacillus fragilis enterotoksin<br />
Clostridium botulinum<br />
Botulinum Nötotoksini<br />
Clostridium tetani<br />
Tetanoz Nörotoksini<br />
Bacillus anthracis<br />
LF+PA<br />
RNA Üzerine Etkili Toksinler<br />
Shigella dysenteriae<br />
Shiga Toksin<br />
Escherichia coli<br />
Shiga Benzeri Toksin<br />
Vibrio cholerae tarafından salgılanan kolera toksini Gs olarak ifade edilen proteinin ADPribozilasyonuna<br />
neden olarak etki eder. Bu işlem sonucu cAMP oluşur. Fazla miktarda cAMP barsak<br />
lümeninde bulunan epitel hücrelerinden sodyum geri emilimini engellemekte ve fazla miktarda klor<br />
atılımına neden olmaktadır.<br />
Escherichia coli ısıya duyarlı toksin salgılar. Isıya duyarlı toksin LT-I ve LT-II olarak ayrılır. LT-I<br />
kolera toksini ile aynı etki mekanizmasına sahiptir.<br />
Escherichia coli ısıya dayanıklı olan ve ST ile gösterilen ikinci bir toksin daha oluşturur. ST endojen<br />
guanilat siklazı aktive ederek cGMP artışına ve ishale neden olur. Memeli hormonu olan guanilin ile ST<br />
benzer yapı gösterdiği için ST guanilin reseptörüne bağlanır. Toksin etkisiyle cGMP artışı protein G<br />
fosforilasyonuna ve klor atılımına neden olur.<br />
C.difficile toksin A ve toksin B olmak üzere iki toksin oluşturur. Toksin A bir enterotoksin olup aynı<br />
zamanda nötrofiller üzerine kemotaktik etkiye sahiptir . Toksin A, sitokin salınımına ve barsak hücreleri<br />
arasındaki birleşmenin gevşemesine neden olur. Barsaklarda hücreler arası sıkı bağlanmanın<br />
gevşemesi ile lümene barsak içeriği kaçar, ishal ortaya çıkar. Toksin B ise bir sitotoksin olup aktin<br />
depolimerizayonuna neden olur.<br />
3.B.3.Tip II Toksinler<br />
Birçok bakteri membran hasarı oluşturan toksin salgılar. Membran hasarı oluşturan toksinler<br />
Tip II toksin olarak bilinir. Tip II toksinler etkilerine göre 3 başlık altında incelenebilir.<br />
A.-Membran fosfolipidini hidrolize eden toksinler :<br />
Bu toksinlere örnek olarak fosfolipaz C, fosfolipaz D, spingomyelinaz aktivitesi gösteren toksinler<br />
verilebilir.<br />
B.-Deterjan benzeri etki ile membranın erimesine neden olan toksinler:<br />
Staphylococcus aureus θ toksin örnek olarak verilebilir.<br />
C.-Kanal veya por oluşturan toksinler :<br />
Tip II toksinlerin en büyük grubunu oluşturur. Por oluşturan toksinlerin bir grubu kolesterol bağımlı<br />
sitolizinlerdir. Kolesterol bağımlı sitolizinler Clostridium, Listeria, Streptococcus, Bacillus ve<br />
Arcanobacterium gibi Gram-pozitif bakteriler tarafından salgılanır. Escherichia, Enterobacter, Proteus<br />
ve Bordetella gibi Gram-negatif bakteriler tarafından salgılanan por oluşturan toksinler RTX yani<br />
salınmaya hazır toksin yapısındadır. Örnek olarak hemolizin ve lökosidin verilebilir. Por oluşturan<br />
toksinleri aşağıdaki fonksiyonları yerine getirirler.
a.-Konak hücre besinlerin dışarıya çıkması ve hücrenin ölümü.<br />
b.-Tip III sekresyon sistemi içinde görev alma.<br />
c.-Vakuol membranının hasarı ve bakterinin sitoplazmaya kaçması.<br />
d.-Hücre membranın içten hasarı ve bakterinin dışarıya kaçması.<br />
Tip II toksinlerden bazıları aşağıda sunulmaktadır.<br />
H. pylori musinaz ve fosfolipaz oluşturarak mide mukozasında hasara neden olur. S.pneumoniae<br />
pnömolizin oluşturur ve konak hücre kolesterolüne bağlanır. Silyalı epitel hücreleri, akciğer dokusu<br />
ve damar epitel hücrelerinde hasara neden olur. S.pyogenes eritrosit membranına litik etkili olan<br />
hemolizin, proteinleri parçalayan proteaz, DNA’yı parçalayan DNAz ve fibrin üzerine eritici olan<br />
streptokinaz salgılar. Lökosit ve lizozom mebranlarını etkileyen lokosidin salgılarlar.<br />
S.aureus lökositleri eriten lökosidin salgılar. Streptokinaz ile aynı fonksiyona sahip stafilokinaz, kan<br />
plazmasını pıhtılaştıran koagülaz, memeli hayvanların dokularını birbirine bağlayan ve bağ dokusunun<br />
esasında bulunan hyalüronik asidi parçalayan Duran-Reynals faktörü olan hyalüronidaz salgılar.<br />
C.perfiringens lesitini yıkan lesitinaz, bağ dokusunu yıkan kollagenaz ve bağ dokusundaki hyalüronik<br />
asidi parçalayan hyalüronidaz salgılar. P.aeruginosa doku hasarına neden olan alkalen proteaz,<br />
lökositlerin membranlarında hasar oluşturan sitotoksin, akciğerdeki elastini parçalayan elastaz<br />
sentezler. Bazı bakterilerde bulunan IgA proteaz, IgA1’ i parçalar. Buna örnek olarak N.gonorrhoeae,<br />
S.pneumoniae, N.meningitidis, H.influenzae verilebilir.<br />
Tablo 4.-Tip III Ekzotoksin ve Endotoksin farkları<br />
EKZOTOKSİN<br />
ENDOTOKSİN<br />
Gram-pozitif ve Gram-negatif Gram-pozitif ve Gram-negatif<br />
bakteriler tarafından salgılanır. bakterilerin parçalanması sonucu<br />
oluşur.<br />
Yaşayan hücreler tarafından<br />
<strong>Bakteri</strong> ölümü veya çoğalmasında<br />
sentezlenir.<br />
ortaya çıkar. Hücre duvarı parçasıdır.<br />
Polipeptid yapısındadır.<br />
Peptidoglikan, muramik asit ve LPS.<br />
Isıtmakla toksisitesi kaybolur. Isıtmaya dayanıklıdır.<br />
Antijeniktir. Anti toksik antikorlar Zayıf antijeniktir.<br />
oluşturur ve bu antikorlar toksini<br />
nötralize eder.<br />
Genellikle ısı, formalin vb. yöntemler Toksoid hale dönmez.<br />
ile toksoid hale döndürülerek aşı<br />
olarak kullanılır.<br />
Deney hayvanlarına son derece Deney hayvanlarına orta derecede<br />
toksiktir.<br />
toksiktir.<br />
Özgül reseptörlere bağlanır.<br />
Özgül reseptörü yoktur.<br />
Genellikle ateş oluşturmaz.<br />
IL-1 ve diğer mediatörlerin salınımına<br />
bağlı olarak ateş oluşturur.<br />
Genellikle ekstrakromozomal genler<br />
tarafından kontrol edilir.<br />
Kromozomal genler tarafından<br />
kontrol edilir.