Diyabet: Laboratuvar Takipte Ne Kadar Yardımcı Olur? - Düzen ...

Diabetes Mellitus’ta
Tarama,Tanı T ve eT Takip Testleri
Bio.Kim.Uzm.Sema ARAL
XVIII.Düzen Laboratuvarları
Klinik Biyokimya Günleri 2008

Diabetin Tanı ve Takibinde
Laboratuvar Niçin Önemlidir?
• Kardiovasküler hastalıkların erken ortaya
çıkışında önemli bir risk faktörüdür.
• Uzun dönemde retinopati, nefropati ve
periferal nöropati gibi mikrovasküler
komplikasyonların gelişmesi yaşam süre ve
kalitesini kısıtlar.
• Morbidite ve mortalitesi yüksektir.

DM SINIFLANDIRMASI
1- Tip 1 DM: Beta hücre hasarı, mutlak insülin eksikliği.
a- Otoimmün b- İdiopatik
2- Tip 2 DM: Rölatif insülin eksikliği ve/veya insülin direnci
yada insülin salınım defekti.
3- Sekonder Diabet: Beta hücre fonksiyonunda genetik
defektler, İnsülin etkisinde genetik defektler, Ekzokrin pankreas
hastalıkları, Endokrinopatiler, İlaç veya diğer kimyasal maddelere
bağlı gelişenler, Enfeksiyonlar, İmmün sistem aracılığı ile oluşanlar
(Anti-insülin reseptör antikorları), Diabetle ilişkili olan diğer
genetik sendromlar (Down sendromu).
4- Gestasyonel diabet: Gebelik sonrası kadınların %5-
10’unda ortaya çıkar. Genellikle Tip 2 DM’tur.
5- Pre-Diabet: Bozulmuş açlık glukozu , bozulmuş glukoz
toleransı ve insülin direnci bu grup içerisinde yorumlanır.
Diabetli olguların yaklaşık 2 katı oldukları sanılmaktadır.
Amerika Diabet Birliği (ADA) tarafından 2001 / Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 2001

APG
OGTT 2. Saat

Global Goba Diabet Epidemisi: pde 2007-2025
2025
DÜNYA
2007 = 246 M
2025 = 380 M
↑ 55%
KA
28.3 M
40.5 M
↑43.0%
GOA
16.2 M
32.7 M
↑102%
AVR
53.2 M DAOD
BP
64.1 M
24.5 M
GDA
↑21% 67.0M
44.5 M
46.3 M 99.4 M
↑81%
80.3 M ↑48%
↑73%
AFR
10.4M
18.7 M
↑80%
M = milyon, AFR = Afrika, KA = Kuzey Amerika, AVR = Avrupa,
GOA=Güney Güney ve Orta Amerika, DAOD = Doğu Akdeniz ve Orta Doğu,
GDA = Güney Doğu Asya, BP = BatıPasifik
Diabetes Atlas Committee. Diabetes Atlas 3 nd Edition: IDF 2007.
©2005. American College of Physicians. All Rights Reserved.
2007
2025

Tip 1 Diabetes Mellitus: Tüm diabet olgularının %10’unu oluşturur.
AKŞ↑
Yüksek
Otoantikor
titresi
Tip-1 Diabetes Mellitus Evreleri

Otoimmün Belirteçler
1- IAA (İnsülin otoantikoru)
2- Anti-GAD;GAD-65;GADA
(Glutamik asit dekarboksilaz otoantikoru)
Tip-1 DM’da Tarama Testi olarak
önerilmektedir
3- ICA (Adacık khü hücre antikoru)
4- Tirozin Fosfataz IA-2 2veIA-2 2beta
otoantikorları

OTOANTİKORLAR ve Tip 1 DİABET
• Tip 1 diabetin başlangıcında >%95 olguda
pozitif olan otoantikorlar kanda giderek
azalmaya başlar ve çoğu hastada tanıdan
2 yıl sonra ancak %5-10 oranında görülebilir.
• Risk grubundaki olgularda klinik dönem
öncesi tarama testi olarak yapılması önerilir.

Tip 2 Diabetes Mellitus:
Tüm diabetlilerin %90’ını oluşturur.
100
İNSÜLİN EKSİKLİĞİ
iyonu (%)
Beta hüc
cre fonks
Bozulmuş
Açlık
Glukozu
Bozulmuş
Glukoz
Toleransı
Postprandial
Hiperglisemi
Tip-2 DM
Faz I
Tip-2 DM
Faz II
Tip-2 DM
Faz III
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
20
Tanı
Yıl

Tip 2 DM’ta Klinik Dönem :
1- Preklinik Dönem: Asemptomatik.
* Preklinik ik dönem 10-151 yıl sürebilir. İyii beslenme ve fizikselik aktivite ile diyabet gelişmesi önlenebilir veya geciktirilebilir.
2- Erken Klinik Dönem:
* Hiperglisemi
* Glukozüri varlığı
3- Klinik Dönem:
*Mikroalbüminüri
* Hiperglisemi
* Glikozillenme ürünleri (HbA1c ve Fruktozamin) artmıştır.
* Ketoasidoz, hipoglisemi i gibi komplikasyonlar
l
4- İleri Klinik Dönem:
* Endojen C peptid düzeylerinde d azalma.

Uluslararası Diabet Federasyonu (IDF) ve Amerikan Diabet Birliği
(ADA) Preklinik Dönem Tanı Kriterleri Konsensus Kararları
≥45 yaş;
*APG 4 kg bebek doğurma
* Hipertansiyon (140/90 mm Hg)
* HDL kolesterol düzeyi 250 mg/dL,
* Bozulmuş GT ya da bozulmuş AG öyküsü varsa yıllık tarama
önerilmektedir.

Glukoz Düzeyi Ölçümleri
Glukoz düzeyi ölçümleri biyokimyasal uygulamalar
içerisinde en sık kullanılan testtir.
Glukoz düzeyleri farklılık gösterebilir.
- Kan alma yeri : Arteriyel, kapiller ve venöz.
- Örnek tipi : Plazma / Serum veya Tam kan.
• Plazma / Serum >Tam kan ( %15 )
• Arteriel ve Kapiller kan > venöz kan ( %10 )
• DM tanısı için plazma kullanılması önerilmektedir.
(WHO / IDF /ADA)

Diabetes Mellitus tanısı için APG değerleri:
ğ
< 100 mg/dL DM yok
100-125125 mg/dL Bozulmuş Açlık Glukozu
> 126 mg/dL DM

Diabetes Mellitus tanısı için PPG değerleri:
ğ
ADA Hedef değer belirlememektedir
EASD / IDF

ERİŞKİNLERDE “OGTT” UYGULAMASI:
- 3 gün öncesinden en az 150-200
gr/gün karbonhidrat içeren
normal bir beslenme uygulanır.
- Hastaların fiziksel aktivitesi kısıtlanmaz
(Fiziksel aktivite pankreasta insülin salınımını uyarır).
- Testin 8-14
saat açlığı takiben, sabah yapılması önerilir (bazal ve
glukoz uyarısına plazma insülin cevabı sabah daha yüksektir).
- OGTT yapılırken yakın zamanda geçirilmiş ş enfeksiyon, akut ağırğ
stresler, travma, büyük cerrahi girişimler, akut kardiovasküler
veya serebrovasküler olay öyküsü olmamalıdır.
- Hasta
test
süresince
yiyecek,
içecek
almamalı
ve
sigara
kullanmamalıdır.
(ADA)

OGTT’de Glukoz Miktarları
• Çocuklarda:
• 10
yaş 75 g
• Yetişkinlerde 75 g
• Hamilelerde 100 g

OGTT: Normal Glukoz/İnsülin Cevabı
Glukoz solüsyonu içimi
180
mg/d dL
08
1
44
1
KŞ
72
36
İnsülin

Glucose tolerance test in diabetic
Renal eşik
Diabetik KŞ
Normal KŞ
Inability to reduce
glucose after a test meal

OGTT Yorumu
ADA Kriterleri:
i
DM, Bozulmuş GT (IGT) ve Bozulmuş AG (IFG)
Diabetes
IGT
IFG
APG*
mg/dL
2. saat PG**
mg/dL
* APG = Açlık plazma glukozu;
** 2. saat PG = 2. saat plazma glukozu
≥126 - ≥100 –

OGTT Sonuçlarını Etkileyen
İlaçlar
• Antibiyotikler,
• Anabolik steroidler,
• Diüretikler,
• Lipid düşürücüler,
• Oral kontraseptifler,
• Antihipertansifler,
• Antikonvulzanlar,
l
• Glukokortikoidler,
• Kas gevşeticiler,
• Östrojenler,
• Kardio selektif ajanlar

İNTRAVENÖZ GLUKOZ TOLERANS TESTİ
• Kısa İntravenöz Glukoz Tolerans Testi (IVGTT):
Genellikle araştırmalarda erken faz insülin cevabının
belirlenmesi için kullanılır. Akut İnsülin cevabı, Tip 1 ve Tip 2
DM olgularında β hücresi azalması ve adacık disfonksiyonuna
bağlı olarak, kaybolur. Anormal IVGTT sonuçları diabet
başlangıcından önce ortaya çıkabilir. Test öncesi hastalara 3
gün süreyle en az 150 g karbonhidrat içeren diyet uygulanır
ve 10 saatlik gece açlığından ğ
sonra IVGTT uygulanır. 25 g
glukoz bolüs
25% glukoz solüsyonu) IV yolla verilir ve akut insülin cevabı
glukoz bolüsünden 3-5 dakika sonra ölçümlenir. Düşük insülin
cevabı (

İnsülinemi ile Eşzamanlı
Glukoz Tolerans Testi
- OGTT sırasında kan şekeri ile birlikte insülin
değerleri de ölçülerek yapılır.
- Glukoz düzeylerinin kabul edilebilir sınırlarda
olmasına karşın ş
insülin düzeylerinde abartılı
yükselmelerin olması “İnsülin Direncinin” ve
“Diabetes Mellitus Risk Gruplarının”
göstergelerinden biri olarak kabul edilir.

GEBELİKTE 50 g GLUKOZ TARAMA TESTİ
Gıda alımından bağımsızğ
olarak50g glukoz
oral yolla verilir.
Yorum (1. saat glukoz düzeyi):
• ≤ 140 mg/dl – Normal
• ≥140 mg/dl – 100 g glukozla OGTT.

GEBELİKTE OGTT
Gebeliğin 24. ve 28. haftasında (HPL’in kanda en yüksek
seviyelere ulaştığı ve diabet gelişme riskinin en yüksek
olduğu dönemde) yapılır.
Gestasyonel D.M. Tanı Kriterleri (100 g OGTT)
PLAZMA GLUKOZ
Alk Açlık
≥95 mg/dl (5.3 mmol/L)
1. Saat
≥180 mg/dl (10.0mmol/L)
2. Saat ≥155 mg/dl (8.6 mmol/L)
3. Saat ≥140 mg/dl (7.8 mmol/L)
Test sabah 8-14 saatlik açlık sonrası yapılmalıdır.
İki veya daha fazla değerin sınırı aşması tanı için yeterlidir.

Glikozile Hemoglobin veya HbA1c nedir ?
• HbA1c, HbA’ nın beta zincirinin N-terminal
amino grubuna glukoz bağlanması ile
oluşan dayanıklı bir yapıdır ve “IFCC”
tarafından HbA1c olarak tanımlanmıştır.
t

Glukoz Aldimine (Schiff bazı) Ketoamin
Glikozile hemoglobin (HbA1c) oluşumu.

HbA1c Kullanımı
- ‘ADA’ HbA1c düzeylerinin, diabetiklerde
glisemik kontrolün monitörizasyonu için
kullanılmasını önermektedir.
-Standardizasyon çalışmaları henüz devam
etmektedir.
- A1c düzeyleri son 6-8 haftalık ortalama kan
şekeri düzeylerinin göstergesidir g
ve diabetik
komplikasyonların gelişimi ile iyi korelasyon
gösterir.

Hb A1c / Ortalama Plazma Glukoz Eşdeğerliği
GHB(%)
mg/dL
Approximate Mean Plasma Glucose*
mmol/l
4 65 3.5
5 100 5.5
6 135 7.5
Interpretation
Non-Diabetic
Range
7 170 95 9.5 ADA Target
8 205 11.5
9 240 13.5
10 275 15.5
5
11 310 17.5
12 345 19.5
Action
Suggested

Hb-A1c
4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9
mg/dl 65 69 72 76 79 83 86 90 93 97
mmol/l 3.6 36 3.8 38 4.0 40 4.2 42 4.4 44 4.6 46 4.8 48 5.0 50 5.2 52 5.4
54
Hb-A1c
5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9
mg/dl 101 104 108 111 115 118 122 126 129 133
mmol/l 5.6 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4
Hb-A1c
6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9
mg/dl 136 140 143 147 151 154 158 161 165 168
mmol/l 7.6 7.8 8.0 8.2 8.4 8.6 8.8 9.0 9.2 9.4
Hb-A1c
7.0 70 7.1 71 7.2 72 7.3 73 7.4 74 7.5 75 7.6 76 7.7 77 7.8 78 7.9
79
mg/dl 172 176 180 183 186 190 193 197 200 204
mmol/l 9.6 9.8 10.0 10.2 10.4 10.6 10.8 11.0 11.2 11.4
Hb-A1c
8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 8.9
mg/dl 207 211 215 218 222 225 229 232 236 240
mmol/l 11.6 11.8 12.0 12.2 12.4 12.6 12.8 13.0 13.2 13.4
Hb-A1c
9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 12.5 13.0 13.5
mg/dl 243 261 279 297 314 332 350 368 386 403
mmol/l 13.6 14.6 15.6 16.6 17.5 18.5 19.5 20.4 21.4 22.4
Color Key:
Optimal
Good
High
Bad
Terrible
Horrible
Deathly
Suicidal
Suicidal
Hb-A1c ile Ortalama Plazma Glukoz (MPG) Hesaplama Formülleri:
Suicidal
DCCT/NGSP STANDARDİZASYONUNA GÖRE:
Mean Plasma Glucose mg/dL = 35.6xHbA1c (%) - 77.3
IFCC STANDARDİZASYONUNA GÖRE:
Mean Plasma Glucose mg/dL = 31.2xHbA1c (%) +3.51
(Rohlfing CL and coworkers.Diabetes care25:275-278,2007)

Figure 1— MPG versus HbA 1c
:
Figure 1 MPG versus HbA 1c
:
n = 1,439; r = 0.82; PG (mmol/l) = (1.98 ·1 HbA 1c
) – 4.29.
The dashed line indicates the regression line.

Algorithm for the metabolic management of type 2 diabetes. Reinforce lifestyle intervention at every visit. aCheck A1C every 3 months
until 7% and then at least every 6 months. 174 DIABETES CARE, VOLUME 31, NUMBER 1, JANUARY 2008

IFCC Standardization of HbA1c
“International Federation of Clinical i l Chemistry Working Group
(IFCC-WG) on HbA1c Standardization” HbA1c analizleri için
referans yöntemler geliştirmiştir.
• Mass Spektrometri
•Kapiller Elektroforez
HbA1c ölçümlerinde pürifiye HbA1c ve HbA0 kalibratör olarak
kullanır.
NGSP ağındaki ğ HbA1c sonuçları ile IFCC ağındaki ğ değerler ğ karşılaştırılarak aşağıdaki temel eşitleme formülü elde
edilmiştir.
(NGSP = [0.915 * IFCC] + 2.15)
PROTOCOL 1 (IFCC) 2.9 – 4.2 %HbA1c
PROROCOL 2 (DCCT/NGSP) 4.8 – 5.9 %HbA1c
IFCC HbA1c sonuçları NGSP sonuçlarına göre 1.5-2 % daha
düşüktür.

HbA1c Ölçüm Periyodu
• İyi kontrollü diabetiklerde yılda 2 kez
• İyi kontrol sağlanamayanlarda ve insülin
tedavisi alanlarda 3 ayda bir yılda 4 kez
yapılması önerilir.
(ADA)

HbA1c ölçümünde hangi durumlar
hatalı sonuçlara sebep olur?
• Çeşitli hemoglobinopatilerde,
hemoglobinopatinin tipine ve ölçüm
metoduna göre sonuçlar artmış veya azalmış
bulunabilir.
• Hemolitik anemi ve akut kanamalarda düşük ş
sonuçlar elde edilir.
• Vitamin C ve E hemoglobinin glikozillenmesini
baskılayarak düşük sonuçlara neden olur.

HbA1c Ölçüm Yöntemlerine Hb Varyantlarının etkisi:
Method
Abbott Architect/Aeroset
Interference
from HbS
Yes
Interferenc
e from HbC
Interferenc
e
From HbE
Yes -
Ai
Axis-Shield Afinion
i No
No
No
Bayer (Metrika) A1cNOW
Beckman Synchron System
Yes
No
Bio-Rad D-10
No
Bio-Rad Variant A1c
Bio-Rad Variant II A1c
Bio-Rad Variant II Turbo A1c
No
No
No
Yes
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Yes
Dade Dimension
i No
No
No
Olympus AU system
Ortho-Clinical Vitros
Primus HPLC (affinity)
Roche Cobas Integra *
Roche Cobas Integra Gen.2
Roche/Hitachi (Tina Quant II)
Yes
No
No
Yes
No
No
Yes
No
No
No
No
No
Yes -
No
Siemens (Bayer) Advia
Yes
Yes -
Siemens (Bayer) DCA 2000
Tosoh A1c 2.2 Plus
Tosoh G7
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Yes
Yes
*This method is being replaced by the Roche Cobas Integra Gen 2

FRUKTOZAMİN
(Glikozile Albumin)
• Plazma proteinlerinden albüminin lisin kalıntılarındaki
NH 2 grubu ile glukoz arasında yavaş ilerleyen
enzimatik olmayan reaksiyonla oluşur.
• İnsan serum albuminin yarı ömrü 20 gündür. Hb’den
çok daha kısa olduğundan 2-3 haftalık glisemik
kontrolü yansıtır.

FRUKTOZAMİN ve HbA1c İLİŞKİSİ
•Serum S fruktozamin değerlerinin ğ i HbA1c değerleri ğ ile
korelasyonu iyidir.
• Kan glukoz değişikliklerine HbA1c’den daha çabuk
cevap verir.
• HbA1c’nin kullanılamadığı durumlarda, özellikle
hemoglobinopatilerde ve hemolitik anemilerde
fruktozamin kullanılır.

Mikroalbuminüri
• Mikroalbüminüri günlük idrarla 30-300300 mg albümin
atılımıdır.
• Diabetik nefropatinin erken göstergesidir.
• Prognostik değeri vardır.
• Mikroalbüminürili Tip 1 ve Tip 2 DM lu hastalarda
mikrovasküler hastalık riski artmıştır.
• Spot idrar (tercihen sabah ilk idrar), bir gecelik idrar
veya 24 saatlik idrarda ölçüm yapılır.
• 24 saatlik idrar

Mikroalbüminüri
ölçümleri ne zaman yapılmalıdır?
ADA yeni tedavi klavuzunda,
• Tip 1 DM’lu olgularda yaşa bakılmaksızın
ilk tanı konulduğunda ğ d ve daha sonra
her yıl,
• Tip 2 DM’lu olgularda ilk tanı konduğunda
mutlaka aranması her yıl tekrarlanması
öneriliyor.

C-PEPTİD
İ
Proinsülinin insüline dönüşümü sırasında açığa
çıkar.
Biyolojik
olarak
aktif
değildir.
Portal
dolaşıma insülinle eşit miktarlarda salgılanmakla
beraber
yarı
ömrünün
daha
uzun
olması
nedeniyle açlık C-peptid
düzeyleri insüline göre
5-10
kat daha fazladır. 8saatlik
bir açlık sonrası
ölçülür. Endojen insülin düzeylerini yansıtır.

C-PEPTİD
ÖLÇÜMÜNÜN AVANTAJLARI
• Tip 1DM
de C-peptid
düzeyleri düşüktür.
• Tip 2DM’de
C-peptid
düzeyleri yüksektir.
• İnsülin tedavisi gören diyabetik hastalarda
endojen insülin rezervinin göstergesidir.
• Dolaşımda
bulunan
insülin
antikorlarının
varlığı
nedeniyle insülinin
ölçülemediği
durumlarda
d veya
insülin
tedavisi
i gören
hastalarda C-peptid
düzeylerine bakılabilir.

İNSÜLİN Ü İ ÖLÇÜMLERİ
İ
• APG (Açlık Plazma Glukozu) ile
eş zamanlı insülin ölçümleri HOMA-IR
modeli kullanılarak insülin direnci
hesaplamasında kullanılır.
l

İnsülin Direnci Hesaplanması
• Bugün insülin direncini ölçmek amacıyla birçok
yöntem geliştirilmiştir. ş ş Bunlardan en yaygın
yg
kullanılanı:
HOMA=Açlık Açlık İnsülini uIU/ml xAKŞ mg/dl x 0.0555
22.5
Homeostasis Model assesment ( HOMA-IR)

İnsülin,glukoz ve C-peptid
oranlarına göre insülin direnci
• İnsülin ( pmol) / Glukoz ( mmol) > 22
• Glukoz ( %mg) / İnsülin (uU/ml) < 6
• İnsülin (pmol) / C-peptid ( pmol) > 0.1
bulunması periferik insülin direncinin
göstergesidir.
• Klinikte, pratik günlük kullanımda ve geniş vaka
gruplarını içeren toplum çalışmalarında IR
hakkında fikir verir.

Adipokinler İnsülin Rezistansı ve
İnflamasyon Mediatörüdür
↓ İnsülin Duyarlılığı
İnsülin Direnci
↑ Kardiometabolik Risk Faktörleri

Genetik Belirteçler
• Tip 1 DM riskini göstermek için
Diyabet gelişimi ile HLA DR bölgesindeki klas 2
antijenleri kuvvetli korelasyon göstermektedir.
Tip 1 diabetli vakaların % 90’ından fazlasının HLA DR3
ve/veya DR4 taşıdığı ğ saptanmıştır. t Ancak normal
popülasyonda da bu oran % 40 civarındadır. Bu
nedenle HLA tiplendirme çalışmalarının l toplumsal
l
taramalardaki yararlılığı kısıtlıdır.

DİABETTEN KORUNMAK İÇİN
Ülkemizde ve dünyada hızla artan diyabetten
Korunma amaçlı:
• Kilo ve MS açısından bel çevresi takibi
• Egzersiz (haftada 3 gün en az 30 dk.)
• Kan şekeri ve Mikroalbuminüri taramaları
• HDL, Trigliserit, LDL kontrolü
• Tansiyon kontrolü
• Enflamasyon belirteçlerinin izlenmesi (hsCRP)
• Riskli kişilerde il otoantikor tik ölçümleri
l • Gebelik dönemi diyabet tarama testleri
yapılmalıdır.