2011 nobel tıp ödülü

2011 NOBEL TIP ÖDÜLÜ
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN DEVRİMCİLERİNE VERİLDİ
Dr. S. Altuğ Kesikli, Prof.Dr.Dicle Güç ve Prof.Dr.Emin Kansu
Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji Anabilim Dalı
İsveç’te bulunan Karolinska Enstitüsü Nobel Ödül Komitesi’nin 3 Ekim 2011 tarihli
basın açıklamasında, 2011 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nün Amerikalı
araştırmacılar Bruce A. Beutler (53) ve Ralph M. Steinman (68) ile Fransız
araştırmacı Jules A. Hoffmann’a (70) verilmesinin kararlaştırıldığı bildirildi. 2011 yılı
Nobel Ödülü sahiplerinin, bağışıklık sisteminin etkinleştirilmesindeki temel prensipleri
keşfettikleri ve bağışıklık sisteminin işleyişini anlamamıza önemli katkılarda
bulundukları özellikle vurgulanmıştır. Komitenin açıklamasında, ödülün bir yarısının
doğal bağışıklığın aktivasyonuyla ilgili keşifleri için Bruce A.Beutler ve Jules
A.Hoffmann’a, diğer yarısının ise dendritik hücrelerin keşfi ve bu hücrelerin edinsel
bağışıklıktaki rollerinin aydınlatılması nedeniyle Ralph M.Steinman’a verildiği
belirtilmiştir.
2011 Nobel Tıp Ödülü’nü paylaşan üç bilim insanından biri olan Prof.Dr. Ralph M.
Steinman bağışıklık (immünoloji) alanına yaptığı önemli katkıların yanı sıra Nobel
Ödülü’nün ilk kez vefat eden bir kişiye verilmesiyle de ismini tarihe yazdırdı. Nobel
Ödülleri bir kural olarak ölümden sonra verilmemektedir. Ancak ödül tarihi ve Dr.
Ralph M. Steinman’ın vefatının New York’ta görev yaptığı Rockefeller Üniversitesi
tarafından duyurulma tarihinin aynı zamana rastlaması nedeniyle Karolinska
Enstitüsü’nde toplanan Nobel Komitesi, ödülün 30.Eylül.2011 günü vefat eden Dr.
Steinman’ a verilmesine karar verdi.
Yaşadığımız çevrede, sürekli olarak bizleri tehdit eden bakteriler, virüsler, mantarlar
ve parazitler gibi pek çok hastalık etkeni olan mikroplar bulunur. Enfeksiyon
hastalıklarına neden olduğu gösterilmiş bu kadar çok çeşitli mikrobun varlığına
rağmen insan vücudu, “bağışıklık sistemi (immün sistem)” adı verilen güçlü
savunma mekanizmalarına sahiptir. Organizma, yabancı tehditlere karşı immün
sistem tarafından iki basamakta korunur. Birinci basamağı doğal immünite oluşturur.
Mikroplara karşı ilk savunma, “doğal (innate) bağışıklık” adı verilen ve mikroplarla
1

ilk teması sağlayarak onları hızla ortadan kaldırmaya çalışan sağlıklı bir vücüdun
“hazırda bulunan-doğal” bu bağışıklık sistemi ile sağlanır. Mikropların, bu ilk
savunma hattını aştıklarında karşılarına çıkan, enfeksiyonlu hücreleri ortadan
kaldıran ve uzun süreli bağışıklığı sağlayan sistem ise “edinsel (adoptive)
bağışıklık” olarak isimlendirilir. Birbiriyle ilişkili olarak çalışan ve mikroplara karşı
güçlü bir savunma sağlayan bu iki savunma sistemi, yetersiz veya aşırı çalıştığında
ise kanserlere ve iltihabi hastalıklara yok açabilmektedir.
Canlıların, özellikle insan dahil memelilerin, kendilerine yabancı ve hastalık
yaratabilecek mikroplara karşı bağışıklık sistemlerinin en güçlü bileşenlerini
etkinleştirebildikleri çok uzun bir zamandır bilinmektedir. Mikrobik bir hastalığa
yakalandığımızda başlangıçta kendimizi genellikle yorgun, halsiz ve kötü hissederiz.
Bu ilk karşılaşmalar sırasında bağışıklık sistemimizin moleküler düzeyde bir mikrobu
nasıl tanıdığı ve onu ortadan kaldırmak üzere nasıl hazırlandığı ise yüz yılı aşkın
süredir araştırılmaktadır. Ondokuzuncu yüzyılın sonlarında Robert Koch’un
öğrencilerinden Richard Pfeiffer’in, deney hayvanlarında ateş ve şoka yol açan ve
sonraki yıllarda tüm moleküler yapısının aydınlatılarak lipopolisakkarit (LPS) olarak
adlandırılan “endotoksin” molekülünü keşfiyle, yabancı molekülleri algılayan
sensörlere duyulan merak ve ilgi de artmıştır.
Jules A.Hoffmann’ın Çalışmaları
Bu temel sorunun yanıtlarının meyve sinekleriyle yapılan deneylerle keşfi ise
araştırmacıları oldukça şaşırtmıştır. Meyve sinekleri (Drosophila melanogaster) ile
araştırmalar aslında 1980’lerde başlamıştır. Christiane Nüsslein-Volhard (1995 Nobel
Fizyoloji ve Tıp Ödülü Sahibi) 1985’te değişime (mutasyon) uğrayan bir genin meyve
sineklerinin olduklarından farklı ve oldukça garip görünmelerine yol açtığını
göstermiştir. Araştırmacı ekibi şaşkınlıklarını gizleyemeden Almanca “Das ist ja toll
(Bu harika)!” diye haykırmış ve sonrasında bulunan bu gene Toll adı verilmiştir.
1996 yılında Jules A. Hoffmann ve ekibi, o zamana kadar yalnızca gelişim ile ilgili
olduğu düşünülen bu genin, meyve sineklerinde mantar enfeksiyonlarına karşı
bağışıklıkta, mantarlara ait protein yapıların fark edilmesini ve antimikrobiyal
maddelerin üretimini sağlayarak çok önemli olduğunu göstermiştir. Araştırmalarını
halen Fransa’da Strazburg Louis Pasteur Üniversitesi Moleküler ve Hücresel Biyoloji
2

Enstitüsü’nde yer alan Fransız Araştırma Kurumu’na (CNRS) ait “Böceklerde İmmün
Yanıt ve Gelişim” laboratuvarında yürüten Prof.Hoffmann ve ekibi sonraki yıllarda,
meyve sinekleri ve anofel sivrisineklerinin bağışıklık sistemlerinin hücresel ve
moleküler temelleri hakkında sürdürdükleri çalışmalarıyla, insanlarda pek çok
bağışıklıkla ilgili hastalığın aydınlatılması için mükemmel hastalık modelleri
oluşturmuş, 250’den fazla uluslararası makale ve çok sayıda kitap bölümü
yazmışlardır.
Bruce A. Beutler’in Çalışmaları
Bulunuşunun ilk yıllarında yalnızca gelişim ile ilgili olduğu düşünülen meyve
sineklerindeki Toll proteininin keşfi, bu genin insanlardaki karşılığını bulma
arayışlarını hızlandırmıştır. Gerçekten de insanda Toll-benzeri (toll-like) yapılar
Nomura ve ekibi tarafından 1994 yılında saptanmış, 1996 yılında Taguchi ve ekibi
genin insan kromozomu üzerindeki yerini haritalandırmıştır. 1998 yılında ise Bruce A.
Beutler ve ekibi, memelilerde mikrobiyal şoka neden olabilen bir mikrobik molekül
olan lipopolisakariti bağlayabilen yapıları araştırdıkları çalışmalarında, bu molekülü
aldığında şok tablosu göstermeyen dirençli farelerde, meyve sineklerindeki Toll
genine çok benzer bir genin (tlr4) değişime uğradığını keşfetmişlerdir. Beutler ve
ekibinin La Jolla, Amerika Birleşik Devletleri’nde Scripps Araştırma Enstitüsü’nde
gerçekleştirdiği sonraki çalışmalar, Toll-benzeri reseptör-4 (TLR4) olarak
adlandırılan proteinin memelilerde, LPS molekülü için gereken duyarlı (sensör)
yapının çok önemli bir temel elemanı olduğunu ortaya koymuştur (RESİM-1 ).
Duyarlı yapı LPS molekülü ile bağlandığında, bağışıklık sistemi iltihabi yanıtlar
oluşturmak üzere etkin hale gelmiş, çok yüksek LPS dozlarında ise şok tablosu
ortaya çıkmıştır. Konuyla ilgili 140’tan fazla uluslararası makale yazan Prof.Bruce
Beutler ve ekibi, immünoloji araştırmalarına ileri genetik yaklaşımları ekleyerek
memelilerde “rezistom” adı verilen ve enfeksiyonlara karşı dirençten sorumlu
genlerin aydınlatılmasına çok büyük katkılarda bulunmuştur.
Prof.Hoffmann ve Prof.Beutler’in yayınladığı araştırmalar, mikroplarla
karşılaştıklarında meyve sineklerinin ve memelilerin benzer yapıları kullanarak doğal
bağışıklık (innate) yanıtlarını başlattıklarını göstermiştir. Günümüzde, insanlarda 10
ve farelerde 12i olmak üzere, çeşitli canlılarda 10 ile 15 arasında farklı Toll-benzeri
reseptör (TLR) olduğu bilinmektedir. Bu hücre yüzeyinde mikropları tanımaya duyarlı
3

yapıların (reseptörler) , mikrobik yapılara ek olarak canlının kendi moleküllerine
(endojen moleküller) de yanıt verdiği keşfedilmiştir. Bu reseptörlerin, hücre
ölümünden mikropların ortadan kaldırılmasına ve iltihabi yanıtların başlatılmasına
kadar çeşitli süreçlerden sorumlu oldukları gösterilmiştir. Bununla ilişkili olarak,
kanserlerden çeşitli alerjik ve oto-immün hastalıklara ve immün yetmezliklere kadar
olan çok geniş bir hastalık spektrumunda bu reseptörler yapılarının görevleri
aydınlatılmaya devam etmektedir. Hoffmann ve Beutler’in doğal bağışıklığın duyarlı
reseptör yapılarını belirledikleri ve yeni bir çağ açan keşifleri, hastalıkların önlenmesi
ve tedavisinde yeni yaklaşımlara imkan vermektedir. Günümüzde enfeksiyonlara
karşı çok daha güçlü ve gelişkin koruyucu aşıların hazırlanması, bağışıklık sisteminin
etkinleştirilerek kanserlere karşı koyabilir hale getirilmesi çalışmaları yeni bir boyut
kazanmıştır. Bağışıklık sistemi elemanlarının canlının kendi dokularına saldırdığı bir
durum olan iltihabi ve oto-immün hastalıkların tedavisi için ise modern hedefler ortaya
konulmaktadır.
Çok yakın bir gelecekte Teksas Üniversitesi Southwestern Tıp Merkezi’nde “Konakçı
Savunmasının Genetiği Merkezi” kurucu direktörlüğüne getirilme heyecanıyla
Dallas’a taşınacak olan Prof.Bruce A. Beutler, aldığı Nobel Ödülü ile ilgili verdiği son
röportajında bilim ve inovasyonun bir ekip işi olduğunu vurgulayarak: “Pek çok insan
Nobel Ödülü’nü aklından geçirir, ancak bu çok da bağlanılabilecek bir fikir değildir,
çünkü ancak çok az insan bu ödülü kazanır. Yıllar süren araştırmaların en büyük
ödülü ise, eski ya da yeni pek çok arkadaş ve meslektaştan alınan tebrik
mektuplarının insanda yarattığı sıcaklık hissidir” şeklinde, tüm genç araştırmacılara
örnek olabilecek ve yol gösterecek anlamlı bir açıklama yapmıştır.
Ralph M. Steinman’ın Çalışmaları
Dr. Ralph M Steinman, 1943 yılında Montreal Kanada’da doğdu. McGill
Üniversitesi’nde Biyoloji ve Kimyayı eğitimi aldıktan sonra, Harvard Tıp Fakültesinden
mezun oldu. 1970 yılından vefatına kadar Rockefeller Üniversitesi’nde çalıştı.
İmmünoloji profesörü olan Dr. Steinman aynı zamanda aynı üniversitede “İmmünoloji
ve İmmün Hastalıklar Merkezi” nin direktörü olarak görev yapmaktaydı.
4

Günlük yaşamda sürekli olarak karşılaştığımız mikroorganizmalar doğal bağışıklık
sistemine ait hücresel ve sıvısal elemanlar tarafından yok edilirler. Eğer bu doğal
savunma yetersiz kalırsa bu dönemde edinsel (kazanılmış) bağışıklık , T - ve B -
hücreleri adını verdiğimiz özel donanımlı ve yüksek özgüllükte görev yapan
Lenfositler olarak tanımlanan bir grup akyuvarlar aracılığıyla devreye girer. Bu ikinci
basamakta B hücreleri (lenfositleri) antikor (Antibody) üreterek, T hücreleri
(lenfositleri) ise öldürücü işlev görerek organizmadaki tehdidin ortadan kaldırılmasını
sağlar. T- ve B- hücrelerinin doğal bağışıklığa ait hücrelerde bulunmayan hafıza
(memory) ve özgüllük (specificity) gibi çok özel yetenekleri vardır. Bu özellikleri
sayesinde, aynı mikroplarla tekrar karşılaştıklarında daha hızlı ve güçlü bir cevap
oluşturabildikleri için vücüd savunmamızda çok kritik önem taşırlar.
Dr. Ralph M. Steinman, 1973 yılında T hücrelerinin aktivasyonunda kritik rol oynayan
yeni bir hücre grubu tanımladı. Dendiritik hücre (DC) olarak adlandırılan bu hücreler
önceleri bilim camiası tarafından pek fazla destek bulamadı. Ancak, Dr Steinman’ın
takip eden çalışmaları dendritik hücrelerinin T hücrelerini aktif hale geçirme güçlerinin
çok kuvvetli olduklarını kanıtladı. Steinman’ın bu çalışmalarının devamında ise,
immün sistemin kendine ait olan (endojen) moleküllerine karşı cevap oluşturmadığı,
yalnızca hastalık yaratabilen (patojenik) mikroorganizmalara karşı reaksiyon verdiğini
anlaşıldı.
Dr. Steinman’in keşfettiği Dendritik Hücrelerin geçtiğimiz 30 yıl içinde organ veya
doku nakillerinden sonra görülen doku redid (rejeksiyon) , tümörlere karşı direnç,
otoimmün hastalıklar ve bir infeksiyon ajanı olmadan ortaya çıkan bir çok bağışıklık
cevabının başlamasında çok önemli ve yegane yardımcı hücreler olduğu
gösterilmiştir.
Dendiritik hücrelerin bağışıklık sisteminin düzenlenmesindeki yeri ve öneminin fark
edilmesi infeksiyonlara karşı daha etkili koruyucu aşıların geliştirilmesi ve tümörlerin
bağışıklık sisteminin uyarılarak ortadan kaldırılması gibi yeni tedavi yaklaşımlarının
geliştirilmesini olanaklı hale getirmiştir.
Bağışıklık sisteminin kendi dokularına karşı (otoimmünite) savaşa geçme
nedenlerinin ortaya konması ve inflamatuvar hastalıklara karşı yeni tedavi
yöntemlerinin geliştirilebilmesi de, bağışıklık sisteminin aktivasyonu sırasında oluşan
5

temel prensiplerin ortaya çıkartılmasında devrim niteliğinde buluşlar yapan ve 2011
Nobel Tıp Ödülü’ne layık görülen bu üç bilim adamının buluşları ışığında
gerçekleşmiştir.
RESİM – 1 : HÜCRE YÜZEYİNDE YERLEŞİK TOLL –BENZERİ (Toll-like ) RESEPTÖR YAPISI
:Bakteri DNA’sının hücre zarındaki toll-benzeri reseptör 9’a (gri-beyaz) bağlanmasının 3 boyutlu
dijital modellemesi. Çift zincirli DNA (dsDNA) molekülü (kırmızı), iki adet bağlanma-bölgesi
(mavi) ile bağlanır.
6

Prof.Dr.Bruce A. Beutler
Prof.Dr. Jules A. Hoffmann
Prof.Dr.Ralph M. Steinman
7