KaraciÄer YaÄlanması - Prof. Dr. Sadettin Hülagü
KaraciÄer YaÄlanması - Prof. Dr. Sadettin Hülagü
KaraciÄer YaÄlanması - Prof. Dr. Sadettin Hülagü
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
NONALKOLİK YAĞLI<br />
KARACİĞER HASTALIĞI<br />
<strong>Prof</strong>.<strong>Dr</strong>.<strong>Sadettin</strong> HÜLAGÜ
Nonalkolik Steatohepatit,<br />
<strong>Dr</strong> Ludwig 1980<br />
• Obezite ile yakın ilişkili,<br />
• Diabetik kadınlarda daha sık,<br />
• Alkol kullanımı (-) ancak alkolik hepatit histolojisi<br />
gösteren<br />
• Patolojik incelemede<br />
– fibroz (hastaların %15 inde siroz),<br />
– makroveziküler yağlanma,<br />
– fokal hepatosit nekrozu,<br />
– Mallory hyalin ( fibrin benzeri proteinlerden oluşan<br />
intrasitoplazmik inklüzyon cisimcikleri)<br />
– ve mikst tipte inflamasyon gösteren bir sendrom olarak<br />
tanımlanmıştır.
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)<br />
Yağlı Karaciğer Hastalığı<br />
Steatohepatit<br />
+<br />
Steatoz<br />
Nonalcoholic Fatty Liver Diseae (NAFLD)
Tanım ve Kapsam<br />
Işık mikroskopisinde, tüm hepatositlerin % 5’inden fazlasını, yağ<br />
damlası içeren hepatositlerin oluşturması olarak tanımlanır.<br />
• Steatoz<br />
• Steatohepatitis (NASH)<br />
Younnossi Z. Curr Rev Gastroenterol 1999<br />
• Fibrosis ‘li NASH<br />
NAYKH<br />
• Siroz
Alkol Kullanımı ve Steatoz<br />
• Gerçekte nonalkolik kavramının neyi ifade<br />
ettiği konusunda kesin bir fikir birliği<br />
bulunmamaktadır.<br />
• Günlük 20 g kadar alkol kullanımının<br />
yağlanmaya yol açtığı bilinmektedir.<br />
• Hepatik toksisiteye yol açan en düşük alkol<br />
miktarı ise kadınlarda 20 g/ gün erkeklerde<br />
ise 40 g/ gün olarak bilinmektedir.
Yağlı karaciğer / karaciğer yağlanması<br />
Yağlı karaciğer: Yağ miktarının karaciğer ağırlığının % 5-10 inden fazla<br />
olması, veya histopatolojik incelemede hepatositlerin % 5-10 den fazlasının<br />
yağ vakuolleri ile dolu olmasıdır
Epidemiyolojik Bulgular<br />
Risk faktörleri<br />
• Obezite : % 30 – 100 (BMI * >30)<br />
• DM II : % 10 - 75<br />
• Hiperlipidemi : %20 - 92<br />
• DM I çocuklar<br />
• Aile hikayesinde NASH ve Kriptojenik siroz varlığı<br />
*<br />
BMI: Ağırlık (kg) / Boy (m)
Risk Faktörleri<br />
DM<br />
Yüksek TG<br />
Obezite<br />
Prevalence %
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı<br />
Hepatosteatoz<br />
Genel populasyonda %10-24<br />
Obez populasyonda %57.5-74<br />
Çocuklarda %2.6<br />
Obez çocuklarda %52.8<br />
Diğer nedenler dışlandığında,<br />
aminotransferazları yüksek kan<br />
vericilerde %90<br />
Steatohepatit<br />
Obez olmayanlarda %3<br />
Obezlerde %19<br />
Morbid obezlerde %50<br />
Diabetik obezlerde<br />
Hepatosteatoz %100<br />
Steatohepatit %50<br />
Siroz %19<br />
Angulo P, NEJM, 2002<br />
BMI > 30 Obezlerde yapılan otopsi<br />
Yağlanma % 85<br />
Hafif Orta fibrozis % 25-30<br />
Siroz % 1 Andersen T İnt J Obes 1985
Sonuç olarak<br />
• NAYKH oldukça yaygın görülen bir<br />
durumdur.<br />
• Diabet, obezite gibi belli gruplarda sıklığı<br />
son derece yüksektir.
Yağlı Karaciğer Hastalığında Etiyoloji
Karaciğer Yağlanmasının nedenleri<br />
Akut yağlanma<br />
Gebeliğin akut karaciğer yağlanması<br />
Reye sendromu<br />
İlaç ve toksinler<br />
Karbon tetraklorür Aspirin<br />
Fosfor bileşikleri Tamoksifem<br />
Valproic asit<br />
Mtx<br />
Amiodarone<br />
Antiviral ajanlar<br />
Kortikosteroidler<br />
Tetrasiklin<br />
Ca kanal blokerleri<br />
Kronik yağlı karaciğer<br />
•Alkol<br />
•Obesite<br />
•Diyabet<br />
•Hiperlipidemi<br />
•Kronik hepatit C<br />
•Inflamatuvar barsak hastalıkları<br />
Protein kalori malnütrisyonu<br />
Total paranteral beslenme<br />
Jejunoileal by-pass<br />
Wilson hastalığı<br />
AIDS
NAYKH’nın Nedenleri<br />
Primer<br />
Obezite,<br />
Glukoz intoleransı,<br />
Tip 2-DM,<br />
Hiper TG’demi,<br />
Düşük HDL,<br />
HT<br />
% 38<br />
Nutrisyonel<br />
Proten kalori malnütrisyonu, Hızlı kilo kaybı, GİS baypas cerrahisi, TPN<br />
İlaçlar<br />
Metabolik<br />
Toksinler<br />
İnfeksiyonlar<br />
KS’ler, Estrojenler, Diltizem, Aspirin, Tetrasiklin Tamoksifen,<br />
Amiodoran, Metotreksat, Zidovudone, Valproate,, Kokaine<br />
Lipodistrofi, Lipoproteinemiler, disbetalipoproteinemiler, Weber-Christian<br />
Amanita phaloida, fosfor zehirlenmesi, Petrokimya ürünleri,<br />
HİV, HCV, İB ‘daki divertiküller vb nedenlerle aşırı bakteri artışı durumu<br />
Angulo P. Aliment Pharmacol Ther. 2007
Risk faktörleri<br />
• DM II; BMI’ den bağımsız olarak steatohepatit riskini<br />
ve şiddetini artırır<br />
• Trunkal obezite, BMI normal sınırlarda olsa bile NASH<br />
için önemli bir risk faktörüdür<br />
• Hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemiden daha fazla<br />
NASH riskini artırır ( TG > 200 ; NAFL riski 3 kat,<br />
HDL < 35 ; risk 2 kat artar)<br />
• Hızlı kilo kaybı<br />
• Aile öyküsü (NIDDM/glukoz intoleransı)<br />
• Serum demir seviyesi artmış olanlar
Sonuç olarak<br />
• Birçok değişik durum ve ajan NAYKH na<br />
yol açabilmektedir.<br />
• Bununla birlikte en önemli nedenler<br />
obezite, tip 2 diabetes mellitus ve<br />
hiperlipidemidir.
Yağlı Karaciğer Hastalığının Patogenezi
Patogenez<br />
• NAYKH ile ilişkili birçok durumun olması<br />
bu hastalığın birden fazla mekanizma ile<br />
gelişebileceği yönünde düşündürmektedir.<br />
• Ortak bir patogenezin bulunamaması<br />
hastalığın multifaktöriyel olduğunu<br />
göstermektedir.
100%<br />
Trigliserid Diğer ( Kol, FL, FFA )<br />
80%<br />
60%<br />
40%<br />
20%<br />
0%<br />
Normal<br />
karaciğer<br />
Yağlı<br />
karaciğer<br />
FFA: Serbest yağ asidi, Kol: Kolesterol, FL: Fosfolipid<br />
1. Karaciğerdeki yağ miktarı artmaktadır<br />
2. Bu artış büyük ölçüde TG artışı şeklindedir
Açlık durumunda<br />
Hormon duyarlı lipaz<br />
Periferik yağ dokusu<br />
FFA ( Serbest Yağ Asidi )<br />
Karaciğer
Diyetle alınan trigliseridler<br />
Şilomikronlar<br />
Lenfatiklerle taşınır<br />
Dolaşıma geçer<br />
Lipoprotein lipaz<br />
Kapiller endoteli<br />
FFA ( Serbest Yağ Asidi )<br />
Karaciğer
FFA ( Serbest Yağ Asidi )<br />
Karaciğer<br />
Beta oksidasyon (Mitokondira)<br />
Trigliserid sentezi ( periferik yağ dokusunda depolanma, kaslarda kullanım )<br />
Koletreol esterleri sentezi<br />
Fosfolipid sentezi
Patogenez<br />
I. Hepatositlere ulaşan yağ asidi miktarında artış<br />
II. Yağ asidi oksidasyonunda azalma<br />
III.Trigliserilerin hepatosit dışına taşınmasında azalma
Patogenez<br />
I. Hepatositlere ulaşan yağ asidi miktarında artış<br />
II. Yağ asidi oksidasyonunda azalma<br />
III.Trigliserilerin hepatosit dışına taşınmasında azalma
• Diyabet<br />
• Obesite<br />
• Akut açlık<br />
• Protein kalori malnütrisyonu<br />
• TPN
Patogenez<br />
I. Hepatositlere ulaşan yağ asidi miktarında artış<br />
II. Yağ asidi oksidasyonunda azalma<br />
III.Trigliserilerin hepatosit dışına taşınmasında azalma
• Hiperinsülinemi ile seyreden NASH nedenleri<br />
• Toksiste
Patogenez<br />
I. Hepatositlere ulaşan yağ asidi miktarında artış<br />
II. Yağ asidi oksidasyonunda azalma<br />
III.Trigliseridlerin hepatosit dışına taşınmasında azalma
• Protein kalori malnütrisyonu<br />
• TPN<br />
• Jejunoileal bypass<br />
• Hepatit C enfeksiyonu
Lipid birikimi<br />
İltihabi reaksiyon<br />
Fibrozis
Two Hit’s Hipotezi<br />
Steatoz<br />
Steatohepatit<br />
First hit<br />
Second hit
Normal Ü Steatoz Ü Steatohepatit<br />
First hit<br />
Second hit<br />
• Oksidatif stress, Lipid peroksidasyonu<br />
• Bakteriyel endotoksin<br />
• Demir<br />
• Sitokinler<br />
• Kuppfer hücre disfonksiyonu<br />
• ATP homeostasisinde değişiklikler
İnsülin direnci;<br />
1.Periferik yağ dokusunda lipoliz<br />
2.Karaciğerin aldığı yağ asidi miktarı ve<br />
karaciğer yağlanma
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı<br />
• Normal karaciğer<br />
1. “hit” (vuruş) (insülin direnci)<br />
• Hepatosteatoz<br />
2. “hit” (Reaktif O 2 bileşikleri, lipid peroksidasyonu)<br />
• Steatohepatit<br />
3. / 4. “hit”<br />
• Karaciğer sirozu
Adipoz doku ↑<br />
TNF ↑ / Adinopektin ↓<br />
Hiper insülinizm<br />
İnsülin rezistansı<br />
Periferal lipoliz<br />
Steatozis<br />
FFA ve ketonlar<br />
CYP2E1 indüksiyonu<br />
Serbest oksijen radikalleri<br />
TNF-R1/FAS<br />
Lipid peroksidasyonu<br />
HSC nin aktivasyonu<br />
Apoptozis Nekrozis İnflamasyon Fibrozis<br />
Steatohepatit
İnsülin Direnci; nedir <br />
• Periferik dokuların insülin hormonunun metabolik<br />
etkisine azalmış cevabı;<br />
- Periferik dokulara glukoz alımının bozulması<br />
- İnsülin-glukoz arasındaki ilişkinin düzensizliği<br />
- Hiperglukozemi<br />
- Hiperinsülinemi
İnsülin Direnci<br />
Obezite
İnsülin Direncinin vasküler patolojilerdeki rolü<br />
Razani B, Endocrinol Metab Clin North Am. 2008
İnsülin direnci sendromu =<br />
Metabolik sendrom<br />
İnsülin direnci ile ilişkili ortaya çıkan bir grup<br />
metabolik ve klinik düzensizlik
NAFLD Patogenezi<br />
Ahima R, Gastroenterol 2007
Yağlı Karaciğer Hastalığında Klinik
NAFLD’de Semptom ve Klinik Bulgular<br />
• Asemptomatik % 48-100<br />
• Karın sağ üst kadranda ağrı, dolgunluk hissi % 50<br />
• Halsizlik , yorgunluk % 70<br />
• Hepatomegali: tek muayene bulgusudur<br />
• Siroza ilerleyen vakalarda sirozun fizik bulguları<br />
(sirozun diğer nedenleri mutlaka ekarte edilmeli !)<br />
• Çocuklarda akantozis nigrikans bulunabilir
Klinik<br />
• Özel koşullar altında yağlanma hariç,<br />
Hastalarda;<br />
Obezite<br />
Diyabet<br />
Hiperlipidemi<br />
ortak özellik
NASH’de Biyokimyasal Bulgular<br />
• ALT, AST < 2 x Normal (nadiren >10 x Normal)<br />
• AST/ALT
NASH’de Radyolojik Bulgular<br />
• USG: Karaciğer ekojeniyesinde artış<br />
Posterior akustik zayıflama<br />
Vasküler yapıların duvar ekolarında silinme<br />
Portal venin kenarında, glisson kapsülünde ekojenite kaybı
NASH’de Radyolojik bulgular<br />
USG:<br />
Dezavantajları:<br />
Duyarlık ve özgüllüğü düşük<br />
Fibrozis varlığında değerlendirmede hata<br />
Grade I,II,III derecelendirme kişiye göre değişir
USG<br />
Grade 0 : Normal ekojenite<br />
Grade I : Hepatik ekojenite minimal diffüz artma, intahepatik<br />
damar sınırları ve diyafragmanın net şekilde izlenmesi<br />
Grade II: Hepatik ekojenite orta derecede diffüz olarak<br />
artma, intahepatik damar sınırları ve diyafragma<br />
görünümünün netliğini kaybetmesi<br />
Grade III:Hepatik ekojenite belirgin derecede arta<br />
Karaciğer posterior segmenti, intrahepatik damarlar<br />
ve diyafragmanın görülememesi
Hepatosteatoz<br />
Grade 1: Hepatositlerin < % 33<br />
Grade 2: Hepatositlerin % 33-66<br />
Grade 3: Hepatositlerin > % 66<br />
etkilenmiştir
NASH’de Radyolojik bulgular<br />
BT:<br />
Daha objektif kriterlere dayalı (karaciğer ve<br />
dalağın arasındaki attenuasyonun > –10 HU<br />
olması yağlanma bulgusu<br />
Kontrast enjeksiyonundan sonraki dinamik<br />
değerlendirmede duyarlık ve özgüllük %93’e<br />
çıkabilmektedir<br />
Duyarlık ve özgüllük : %90
BT<br />
• Grade 0: Normal<br />
• Grade 1: Diffüz homojen<br />
• Grade 2: Geografik pattern ( yağlı ve normal doku<br />
arasındaki sınırlar keskin, lober yayılımla sınırlı değil,<br />
hepatik damarlarda kitle etkisi yok)<br />
• Grade 3: Fokal. Kitle etkisi ve damar deformasyonu ,<br />
segmental veya lober dağılım yok<br />
• Grade 4: Fokal yayılım. Psödotümor görünümü, eldiven<br />
paterni (Düşük attenuasyonlu karaciğer dokusu içine<br />
yüksek attenuasyonlu yağlı dokunun içine girinti yapması
Yağlı Karaciğer Hastalığında Tanı
NASH Tanısı<br />
Biyokimyasal<br />
Radyolojik<br />
Bulgular<br />
Diğer karaciğer<br />
hastalıklarının<br />
eliminasyonu<br />
Karaciğer bx<br />
Karakteristik<br />
Histopatolojik<br />
Bulgular<br />
GOLD<br />
Standart
Karaciğer biopsisi gerekli mi<br />
• Diğer nedenleri elimine etmek<br />
• Steatozu NASH’ den ayırmak<br />
• Fibrozisin derecesine göre prognozu tahmin etmek<br />
• Fibrozisin progresyonunu tespit etmek için<br />
Evet
NASH’de Histopatolojik Bulguları<br />
NASH tanısı<br />
için gerekli<br />
Genellikle mevcut<br />
ancak tanı için gerekli<br />
değil<br />
Bazan mevcut ancak<br />
tanı için gerekli değil<br />
•Steatoz: Macro>micro<br />
•Mixt lobuler iltihabi<br />
infiltrasyon<br />
•Hepatositlerde<br />
balonlaşma<br />
•Zon 3 perisinüzoidal fibrozis<br />
•Zon 1 hepatositlerin<br />
nukleuslarında glikojen<br />
cisimcikleri<br />
•Lobul içinde lipogranulomlar<br />
•Mallory cisimcikleri (zon3)<br />
•Periportal demir birikimi<br />
•Hepatositlerde megamitokondria
Gelen Histopatolojik Sonuç Nasıl Yorumlanmalıdır<br />
Yağlanma Tip – 1 İlerlemez<br />
Yağlanma +<br />
Lobüler İnflamasyon<br />
Yağlanma (Zon 3’de) +<br />
Lobüler İnflamasyon +<br />
Hepatosit Balonlaşması<br />
Tip – 2<br />
Tip - 3<br />
NASH düşünme<br />
Muhtemel Benigndir<br />
Fibrozis olmayan NASH<br />
Siroz ve KC Yetmezliğine<br />
İlerleyebilir<br />
Yağlanma +<br />
Balonlaşma +<br />
Fibrozis +<br />
Mallory Cisimciği<br />
Tip - 4<br />
Fibrozisli NASH<br />
Siroz ve KC Yetmezliğine<br />
İlerleyebilir
Karaciğer biopsisinde yağ infiltrasyonu<br />
1- Hafif: % 10 - 20<br />
2- Orta : % 30 – 70<br />
3- Şiddetli: > % 70 hepatosit etkilenmiş
Dominant olarak makroveziküler yağlanma, inflamatuar infiltrat, Mallory’s hyaline ve<br />
Hepatositlerde balonlaşma izlenmektedir. Lenfosit ve PNL tarafından oluşturulan inflamatuar<br />
infiltrasyon daha çok zon 3 te gözlenmektedir.
Yağlı Karaciğer Hastalığında Tedavi
Kim tedavi edilmeli<br />
NAFLD olan bütün hastalar tedavi edilmelidir<br />
Niçin tedavi edilmeli <br />
NASH, siroz ve HCC’ye kadar ilerleyebilir.
Genel Tedavi Yaklaşımı;<br />
Altta yatan metabolik sendrom nedenlerinin düzeltilmesini,<br />
Yaşam biçimi değişikliklerini,<br />
Farmakolojik ajanları içermektedir.<br />
Tedaviye Başlarken, Hastayı;<br />
Basit steatosis mi<br />
NASH mı <br />
ayırmak gerekir.<br />
Eğer basit steatosis ise;<br />
Yaşam biçimi değiştirilmelidir<br />
Altta yatan nedenler<br />
düzeltilmelidir.<br />
Eğer NASH ise;<br />
Yaşam biçimi değiştirilmelidir<br />
Altta yatan nedenler<br />
düzeltilmelidir.<br />
İlaç tedavisi düşünülmelidir.
Yaşam şekli değ.<br />
Kilo kaybettirici il.<br />
Bariatrik Cerrahi<br />
TZDs<br />
Metformin<br />
Nateglidine<br />
Caveolinler<br />
Oligofruktoze<br />
İncretinler<br />
NASH’de Tedavinin Hedefleri Nedir <br />
Metabolik Sendrom<br />
İnsülin R<br />
Dislipidemi<br />
Statinler<br />
Klofibrat<br />
Gemfibrozil<br />
Ezetimibe<br />
Probucol<br />
Omega-3<br />
Aquaporinler<br />
Rimonabant<br />
STEATOSİS<br />
Vit E<br />
Betaine<br />
UDKA<br />
N-acetyl cysteine<br />
Pentoxifylline<br />
Metformin<br />
TZDs<br />
Probiyotikler<br />
AT II R Blokörleri<br />
İnflamasyon<br />
Fibrozis<br />
Oksidatif Stres<br />
Diğerleri<br />
Karnitin<br />
Folik Asit<br />
Taurin<br />
Silymarin<br />
Metadoxin<br />
Flebotomi<br />
NASH<br />
Kadayıfcı A, Clin. Liver Dis 2007<br />
Tores DM, Gastroenterology. 2008<br />
Oh MK. Aliment Pharmacol Ther 2008
İnsülin Direncinin Tedavisi<br />
•Yaşam biçimi değişiklikleri<br />
- Egzersiz<br />
-Sağlıklı diyet<br />
• Kilo kaybı<br />
• İnsülin direncini azaltan ilaçlar<br />
- Metformin<br />
- Tiazolidinedionlar<br />
• ACE inhibitörleri ve reseptör blokerleri
ALT’ de yükselme,<br />
insülin rezistansı (+) ve<br />
steatozis düşündüren<br />
radyolojik bulgular<br />
NAKYH için<br />
risk faktörleri<br />
VAR<br />
Diet/egzersiz/<br />
lipidlerin ve<br />
hipergliseminin<br />
kontrolü<br />
3-6 ay sonra<br />
anormal ALT<br />
TEDAVİ<br />
AST>ALT<br />
trombositopeni<br />
hipoalbüminemi<br />
obezite, diyabet<br />
>45 yaş<br />
Karaciğer<br />
biyopsisinde<br />
NASH<br />
bulguları
Non farmakolojik tedavi<br />
-Diyet<br />
-Egzersiz<br />
Obezitenin tedavisi, kilo kaybı…<br />
-Risk faktörlerinin eliminasyonu<br />
DM II ve Hiperlipidemli hastada iyi metabolik kontrol<br />
Kullanılan medikasyonun sona erdirilmesi (tamoxifen,<br />
lipid düşürücü ilaçlar, amiodaron vs.)
Amaç kilo kaybıdır.<br />
Kilo kaybı;<br />
Kalori kısıtlanması,<br />
Diyet,<br />
Ekzersiz ,<br />
Medikal,<br />
Yaşam Biçimi Değişikliği<br />
Orlistat –Sibutramin- Rimonabant--İncretin analogs (Glucagon-like protein-1-receptor agonist)<br />
Cerrahi tedavi ile olur.<br />
Kilo kaybı bu kadar önemli mi <br />
NAYKH’da hastalar, tipik olarak obez ve insülin direnci yüksektir.<br />
Tedavide “altın standart” insülin rezistansını tersine çevirmek için santral<br />
obeziteyi azaltmaktır.
Farmakolojik tedavi<br />
1. Lipid düşürücü ajanlar<br />
2. İnsülin rezistansının tedavisi<br />
• İnsülin duyarlılığını artıran ajanlar<br />
3. Hepatoprotektif ajanlar
Lipid düşürücü ajanlar<br />
Clofibrat: Faydasız<br />
Gemfibrozil: Trigliserid üretimini azaltırken VLDL klirensini artırır<br />
(600 mg/gün 4 hafta süreyle kullanılmış ve hastalığın<br />
biyokimyasal bulgularında anlamlı düşüşler sağladığı<br />
gösterilmiştir)
İnsülin duyarlılığını artıran ajanlar<br />
1. Metformin<br />
2. Troglitazone<br />
3. Piaglitazone<br />
4. Rosiglitazone
Metformin-1-<br />
• Glikoz kullanımını artırır,<br />
• Serum lipid düzeylerini düşürür,<br />
• Lipid ve glikoz metabolizmasında hücresel<br />
düzenleyici rolü olan protein kinazı aktive eder,<br />
• Yağ asidi oksidasyonunu artırır,<br />
• Lipojenik enzim salınımını azaltır,<br />
• İnsülin rezistansını iyileştirir
Metformin-2-<br />
Ratlarda yapılan çalışma sonucu;<br />
-hepatomegalide gerileme<br />
-aminotransferaz anomalilerinde düzelme<br />
-hepatik TNF- salınımında azalma<br />
İnsanlarda yapılan çalışmada ise;<br />
-transaminaz değerlerinde normale dönüş<br />
-insülin direncinde iyileşme<br />
-karaciğer hacminde %20 azalma<br />
sağlanmıştır
Metformin<br />
Pozitif Sonuçlar :<br />
Negatif Sonuçlar<br />
İnsülin direncinde ve KC<br />
enzimlerinde düzelme.<br />
KC histolojisinde yararlı etkileri<br />
sınırlı.<br />
KKY ve ileri RY yoksa laktik<br />
asidoz riskinde artma yok<br />
Tiazolidinlerin aksine, kilo alma<br />
yada hepatotoksik potansiyeli<br />
yoktur.<br />
Tores DM, Gastroenterology. 2008<br />
Tedavinin süresi ve dozu bilinmiyor.<br />
Enzimlerdeki düzelme diyette’de görülür.<br />
KC histolojisindeki olumlu etkileri sınırlı<br />
Bütün NAYKH için uygun değildir.<br />
NASH’de kullanımı ile ilgili uzun dönem<br />
etkilerinin bilinmesine ihtiyaç vardır.<br />
AMPkinaz’ın düzenleyici kabiliyetine rağmen,<br />
MET, adiponektin salınımını pozitif yönde<br />
etkileyememektedir.<br />
Monoterapi olarak NASH’de kullanımı süphe<br />
oluşturmaktadır. Bu nedenle,<br />
MET ve TZD kombine tedavi<br />
önerilmektedir.
Rosiglitazone (peroxisomal proliferator activated receptor-)<br />
• İnsulin sensitivitesini düzeltir<br />
• İnflamatuvar kaskad ve fibrozis üzerine direkt down<br />
regülasyon etki
Antioksidanlar<br />
• E-vitamini<br />
• N-asetil sistein<br />
NASH patogenezinde p 450 2E1 gibi enzim aktivasyonu ,<br />
karaciğer dokusunda demir birikimi, serbest radikallere<br />
bağlı hepatoselüler hasarın gösterilmiş olması tedavide<br />
antioksidanların kullanılabileceği fikrini doğurmuştur
Hepatoprotektif ajanlar –UDKA-<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
İmmunomodülatör<br />
Direkt sitoprotektif etki (kc h. Membran stabilizasyonu)<br />
Toksik hidrofobik safra tuzlarının klirensini sağlar<br />
Antiapopitotik etki<br />
(13-15 mg/kg dozunda 12 ay süreyle kullanılması<br />
transaminaz düzeyleri ve histopatolojik bulgularda<br />
anlamlı iyileşme sağlamıştır)
Diğer tedaviler<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Barsak kaynaklı endotoksin oluşumunun azaltılması<br />
(TPN kullanımında) –DENEYSEL-<br />
Polymixin B<br />
Metronidazol<br />
Anti sitokin tedavi (pentoxifylline, infliximab)<br />
Jejunoileal bypass’ın düzeltilmesi<br />
Karaciğer Transplantasyonu<br />
Silymarin<br />
Karnitin<br />
Kolin<br />
Betaine
Anti-oxidantlar ve Cytoprotective Ajanlar<br />
Vitamin E( α-tocopherol)<br />
Vitamin C<br />
Betaine<br />
N-acetyl- cysteine<br />
UDCA<br />
Bütün ümit verici sonuçlara rağmen günlük 400<br />
Ü‘den daha fazla verildiği zaman mortaliteyi<br />
artırdığı görülmüştür.<br />
<br />
Pentoxifyline<br />
<br />
<br />
<br />
Vitamin E ve UDCA, NASH’ın tedavisinde en sık kullanılan ajanlardır.<br />
Klinigimizce yapılan araştırmada enzimlerde ve histolojide düzelmeler gözlenmiştir<br />
Diğer yandan UDCA’in etkisizliğini gösteren 2 hayvan 2 insan çalışması yayınlanmıştır.<br />
<br />
<br />
2004’de 15 mg / gün randomize, plesabo kontrollü bir araştırmada 2 yıl 166 hastada kullanılmış ve diyetle<br />
karşılaştırılmış.<br />
Malasef gerek enzimlerdeki gerekse steatozdaki düzelme, plesabo grubundan farklı bulunmamıştır<br />
25 mg / kg / gün yüksek<br />
dozda kullanımı araştırma<br />
altındadır<br />
Sonuç beklenmektedir
Gelişme Aşamasındaki Tedaviler<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Karnitin<br />
Losartan<br />
Probiotikler<br />
Laktüloz<br />
Nateglinide<br />
Kolin<br />
Antibiyotikler (Barsak kaynaklı endotoksin oluşumunun azaltılması için polymixin B, metronidazol)<br />
Demirin azaltılması<br />
Aquoporinler<br />
Caveolinler<br />
Oligofruktozlar (Hindiba kökü, Soğan, Sarımsak, Kuşkonmaz ve Enginarda bulunur)<br />
Karaciğer Transplantasyonu :<br />
NASH siroza yol açabildiği için, KC transplantasyonu düşünülmüş ,<br />
<br />
Fakat NASH’e neden olan metabolik durum düzelmediği için transplant sonrasında tekrar NASH<br />
geliştiği ortaya konmuştur.
Kilo Azaltıcı-Bariatrik Cerrahi Tipleri
Yağlı Karaciğer Hastalığında Prognoz
Prognoz<br />
• NASH’ te tanı esnasında :<br />
% 15- 50’inde fibrozis<br />
% 7- 26’sında siroz vardır
Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı-<br />
Doğal seyir<br />
• Steatoz, sık<br />
• Steatohepatit, daha az<br />
• Portal hipertansiyon, hepatoselüler yetersizlik – SİROZ,<br />
nadir<br />
• HEPATOSELÜLER KARSİNOMA<br />
• Hastalığın prevalansı giderek artıyor
Tekrarlayan biyopsi sonuçları (26 hasta)<br />
50<br />
%<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
4<br />
50<br />
27<br />
Gerileme Değişiklik yok Fibrozda<br />
ilerleme<br />
19<br />
Siroza ilerleme
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı-<br />
Doğal seyir<br />
•Lonardo ve ark. 1-7 yıl takip<br />
– Fibrozda ilerleme %43<br />
– Değişme yok %54<br />
– Gerileme % 3<br />
Dig Dis 1999;17:80-89<br />
•Batı toplumunda<br />
– NASH’li hastalarda siroz gelişimi % 19<br />
Lindor KD, Semin Liver Dis 2001;21:1-2
NASH<br />
Siroz<br />
Fibroz<br />
Steatohepatit<br />
Steatoz
Prognoz<br />
•Yaş: > 45<br />
•Obezite veya DM II<br />
•AST/ALT: >1<br />
•Tg yüksekliği<br />
•Sistemik HT<br />
•C-peptid yüksekliği<br />
İleri evre karaciğer<br />
fibrozisini<br />
gösterir<br />
BMI: >35<br />
IR indeksi: >5<br />
Sistemik HT<br />
ALT: >Normal<br />
Steatohepatit ile<br />
Kuvvetli korrelasyon<br />
gösterir
USG<br />
Grade I, II, III<br />
Yağlanma<br />
(HEPATOSTEATOZ)<br />
ALT, AST<br />
Normal<br />
6 aylık takip
ALT, AST<br />
yüksek<br />
Kronik B,C hepatit<br />
Otoimmun hepatit<br />
Wilson’s hastalığı<br />
α-1antitripsin eksikliği<br />
Alkolik steatohepatit<br />
Hemokromatoz<br />
İlaç ve toksinler<br />
USG<br />
Grade I, II, III<br />
Yağlanma<br />
(HEPATOSTEATOZ)<br />
Karaciğer<br />
biopsisi<br />
NASH
NAFL şüphesi<br />
Transaminazlar<br />
Normal<br />
6 aylık transaminaz takibi<br />
Persistan yüksek<br />
Risk faktörleri<br />
(Obezite vs.)<br />
Yok<br />
Var<br />
Diğer nedenleri<br />
tekrar araştır<br />
İlgili durumu<br />
Ted. et<br />
Transaminazlar<br />
yükseklik<br />
Klinik<br />
Takip<br />
Tedavi<br />
protokolü<br />
Potansiyel<br />
benign<br />
Potansiyel<br />
progressif<br />
Yok<br />
Var<br />
NASH<br />
Kc bx<br />
Var<br />
Yok<br />
6 aylık transaminaz takibi
Change language