Kronik Hepatitler-2

KRONİK HEPATİT 

Hepatosellüler nekroz+inflamasyon+fibrozisle 

karekterize bir çok etyolojik nedenle meydana 

gelen klinik ve patolojik bir sendromdur. Her ne 

kadar etyoloji farklı olsada histoloji genelde 

benzerdir. Kronik hepatit demek için karaciğerdeki 

kronik inflamatuar reaksiyonun hiçbir düzelme 

göstermeksizin en az 6 ay devam etmelidir.Buna 

karşın oto-immun hepatitlerde 6 ay beklemeye 

gerek yoktur.

İlk tarif 1968 yılında yapılmıştır.Sirotik ve non 

sirotik olanları belirlemek amacıyla kullanılmıştır. Hafif 

katagoride olanlara Kr.Persistant hepatit ; daha ciddi 

formda olanlara Kronik agressive veya aktif hepatit 

denmiştir.Daha ciddi formda olanlarda piecemeal 

nekroz,bridging nekroz ve rosett formasyonu önemli 

lezyonlardandır. 

KRONİK PERSİSTANT HEPATİT 

KRONİK AKTİF HEPATİT 

KRONİK LOBÜLER HEPATİT

ETYOLOJİ 

Primer hepatotropik viruslar 

• Hepatit A,B,B/D,C,C/G 

Sekonder hepatotropik viruslar 

•CMV,Epstein-Barr,Q-fever 

Otoimmün hepatitlerin bazı formlar 

•Primer biliyer kolanjit 

•Primer sklerozan kolanjit 

•Otoimmun kolanjit 

•Overlap sendromu 

•Otoimmun hepatit

ETYOLOJİ 

Toksik nedenler 

-Alkol 

-İlaçlar 

-Kimyasal maddeler 

Metabolik hastalıklar..(Wilson,Alfa1 Antitripsin 

eksikliği) 

Overlap sendromlar (Otoimmün hepatit+PBS-PSK 

Otoimmün hepatit + HCV-Alkolik hepatit) 

Kriptojenik

ETYOLOJİ 

•Bakteriyel enf. 

•Parasitik enf. 

•Metabolik/genetik hastalıklar 

Abetalipoproteinemia 

Alfa 1 antitripsin eksikliği 

Kronik hepatik porfiria 

Glikojen depo hast. 

•Konjestif kalp yetmezliği 

•Transplant sonrası immunolojik red 

•Malign lenfoma 

•Kriptojenik kronik hepatit 

Galaktozemia 

Hemokromatosis 

Mucoviscidosis 

Wilson hst.

Histolojik ,klinik ve serolojik faktörler beraber 

değerlendirilmelidir. Kronik hepatit düşünülen hastada : 

· Etyoloji 

· Hastalığın aktivitesi 

· Hastalığın Stage’i 

Kronik Hepatitler 

· İlave Faktörler(Diğer virutik enf.,viral mutantlar,süper 

enfeksiyon, immuno supresyon olup 

olmadığı(kongenital,ilaca bağlı,HİV enf.) Hastanın yaşam 

stili muhakkak değerlendirilmelidir. Hastalar 

değerlendirilirken biliyer hastalıklar hariç bırakılır.

Hastalığın Şiddeti(Grade) 

Klinik,Transaminaz değerleri ve Karaciğer biopsisindeki 

histopatolojik bulgularla yapılır. 

· Periportal inf/Bridging nekroz 

· İntralobular dejenerasyon 

· Fokal nekrozis 

· Portal inflamasyon değerlendirmede kullanılır. 

Skorlama sistemi Histolojik aktivite indeksi Knodell ve 

arkadaşları tarafından kullanılmıştır.

Grade için skorlamaya katılmayan; 

Safra duktus iltihap ve hasarı ,Lenfoid foliküller, 

Steatoz-hafif.orta.şiddetli, Hepatosellüler displazibüyük.küçük 

hücreli , Adenomatöz hiperplazi , Demir veya 

bakır birikimi , İntra sellüler cisimcikler(PAS + globuller, 

mallory cisimcikleri) ilave özelliklerde vardır. 

Grade için maksimum skor 18 dir.

Asemptomatik taşıyıcı 

Minimal kronik hepatit(1-3) 

Hafif kronik hepatit(4-8) 

Orta kronik hepatit(9-12) 

Şiddetli kronik hepatit , Sirozlu/ Sirozsuz. (13-18)

(Stage) 

Score Knodell Scheuer 

0 Fibrozis yok Fibrozis yok 

1 Hafif fibrozis Genişlemiş fibröz traktus 

2 Orta derece fibroz Ana yapı bozulmadan 

periportal-portoportal septa 

3 Ciddi fibrozis Temel yapıyı bozan fibrozis 

siroz yok 

4 Siroz Muhtemel veya kesin siroz 

Biliyer hastalıklarda daha farklıdır.

(Stage) 

I Portal inflamasyon +ducdal lezyonlar 

II Periportal ductular reaksiyon,inflamasyon ve fibrozis 

III Septalar teşekkülü 

IV Fibröz septa,nodüler regenerasyon ile karekterize 

Sirotik evre

SEMPTOMLAR 

Anamnez: 

• Son şikayetlerin başlangıç tarihi 

• Sistemlerin sorgulanması 

• Geçmiş hastalıkların öyküsü 

• Ailevi öykü 

• İlaç öyküsü ve allerjiler 

• Psiko-sosyal durum 

• Risk faktörleri

Semptomlar 

-Halsizlik 

-Çabuk yorulma 

-Yorgunluk (Teşhisten aylarca önce bulunabilir) 

- Anoreksi (özellikle alkolik hepatit de hastalığın derecesiyle 

yakın ilişkilidir Yağ ve kas doku kaybı malnütrisyonda etkilidir.) 

-Tat ve koklama bozuklukları 

- Bulantı-kusma 

-Kilo kaybı-alma: akut hepatit-malignite hiperkatabolizma 

-Abdominal Distansiyon ve ağrı : 

Hepatobiliyer hastalıklarda sık bulgudur. Genelde assit iştirak 

etmektedir.Sıvı alınmasıyla belirgin rahatlama olur.

Semptomlar 

Sağ hipokondriumda ağrı : Karaciğerde büyüme,inflamatör 

veya malign olayların kapsüle yayılması,safra kesesi hastalık 

ları solunumla artar veya sağ omuza vuran ağrılarda 

diyafragma etkilenmesi mevcuttur. Karaciğer absesi 

olabilir. Kolonik gaz distansiyonuda bu olayı provake 

edebilir. 

Akut sağ hipokondrium ağrılarında: 

Akut pankreatit 

Hepatik neoplasm 

Hepatik abse 

Akut biliyer obstrüksiyon akla getirilmelidir.

Semptomlar 

Sarılık : Sarılık ve koyu idrar tipiktir. Koyu portakal ve 

sarı renkte idrar bilirubiniden ziyade dehidratasyon akla 

getirilmelidir.Koyu kahverengi idrar bilirübin esterlerinden 

dolayı olabilir .genelde sarılıktan önce gözlenir. 

Barsak Fonksiyon değişiklikleri: diare olabilir. İntra luminal 

safra tuzlarının konsantrasyon düşüklüğüne bağlı yağ 

atılımın artması,gaita renginde açılma 

Ödem ve karın şişkinliği:Karaciğer,dalak büyüklüğü,assit ve 

gaz distansiyonu 

Dispne : Karında herni olması ve diyafragma 

Oligüri ve noktüri:Gece sıvıların dolaşıma katılması,renin 

anjiotensin,ADH ve ANP geçici diürezi etkileyen 

hormonlardır.

Semptomlar 

· Kaşıntı : Özellikle kolestatik hastalıklarda 

belirgin 

· Kanama ve ekimozlar 

· Ateş 

· Ensefalopati ile ilgili semptomlar 

· İmpotans ve seksüel disfonksiyon 

· Kas krampları

Child Pugh Skorlama 

Puan 

1 2 3 

Ensefalopati-grade- 0 1-2 3-4 

Asit 0 Hafif Orta 

Bilirubin –mg/dl 1-2 2-3 > 3 

Albümin g/l > 35 28-35 6 

Bilirubin(PBS) 1-4 4-10 >10 

A evresi : 5-6 puan B evresi : 7-9 C evresi : 10-15

Otoimmun Hepatit 

•Sebebi bilinmiyor. 

•Otoimmun reaksiyonlar sonucu kronik olarak(nadiren akut) 

karaciğerde özellikle periportal piece meal nekrozisi ve portal 

zone infiltrasyonu ile karakterize bir hastalıktır. 

•Otoimmun hastalıklar ekstra-hepatik organ tutulumuda sıklıkla 

iştirak eder. 

•Genelde genç bayanlarda sıktır 

•Hipergama globulinemi ile karekterizedir. 

•Kanda değişik oranda otoimmun antikorları tespit edilir.


• Etyoloji 

•MHC sisteminde immunolojik anormallik 

•Supressor genlerde defekte bağlı clonal delesyon 

•Vucutun bazı moleküllerine antijen özellik göstermesi 

– Toksinler,bakteriler,hepatit virusları tetik mekanizmasında rol 

oynayabilir. 

• Patogenez 

•HLA DR4(japon ve avrupada sık daha ileri yaş ve tedaviye 

daha iyi cevap vermektedir) 

•HLA DR 3(genç ve tedaviye refrakter grubu 

oluşturmaktadır)


• Hücresel immun reaksiyonlar 

• cP450 II D6 karşı ,mitokondrial pyruvate dehydrogenase ve 

asialoglycoprotein reseptör proteinlerine karşı T lenfosit reaksiyonu 

• Supresor T lenfosit defekti hepatosit yüzeyi üzerine immunolojik etkiyi 

artırmaktadır. 

• Otoantikorlar 

• Nükleer 

• Sitoplazmik 

• Memranlara karşı gelişirler. 

– Titrasyonlarıyla hastalık şiddeti arasında ilişki yok 

– Hastalığın tanınmasında ve tiplendirilmesinde önemlidir.



– ANA (anti nüklear antikor) 

• Nükleoprotein DNA hisyone ve cycline A „ ya karşıdır. 

• Fluoresanda speckled veya homojen patern gösterir 

• Karaciğer veya hastalıklarına spesifik değildir 

– SMA ( anti düz kas antikoru) 

• Anti-actin özellikli. 

• Genelde IgG tipi ve yüksek titrasyon gösterir. 

– LKM 1 (Liver-kidney microsome antikoru) 

• LKM2 .tienilic aside bağlı oluşabilir 

• LKM3 Hep.D ve Hydralazine ve carbamazepine bağlı 

hepatitilerde rastlanır.



– LP/SLA(soluble liver and pancreas) 

• Sitokeratinlere karşı 

– LC (liver spesifik antikor) LC1-2 

• LKM1 ile sıklıkta birlikte-Hepatit C de bu antikorun 

bulunmaması nedeniyle ayrımda önemli bir antikordur. 

Genelde genç hastalarda bulunmaktadır. 

– LMA (liver mebran antikor).ASGPR. 

– Asialoglycoprotein receptor

Otoimmun Hepatit-Klasifikasyon 

Otoimmun 

hepatit 

ANA SMA LKM1 SLA/LP ASGPR AMA pANCA HCV Anti- 

GOR 

1 a ++ + - - + - + + + 

1 b + ++ - - + - + + + 

2 a - - ++ - + - - - - 

2 b - - ++ - + - - + + 

3 + ++ - ++ + + - - -

Otoimmun Hepatit-Klasifikasyon 

ANA SMA LKM1 SLA/LP ASGPR AMA pANCA HCV Anti- 

GOR 

PBS +/- - - - +/- ++ +/- - - 

PSC +/- - - - - - ++ - -

Otoimmun Hepatit- Tip 1 

• En sık gruptur.(% 70-80) 

• Genç kadınlarda sıktır 

• ANA -%40-70, ASMA -% 70-100, > 1/80 

• ASGPR % 70-80 olguda bulunur. 

• Tip 1 a 

– ANA +, ASMA +/-, 

– Vakaların % 25-30 civarında 

– Genç bayanlarda HLA DR3 sık. Kadınlarda daha sık 

• Tip 1 b 

– İleri yaşta erkeklerde daha sık 

– ASMA + vakalar


• % 5-10 vakada 

• LKM1 + >1/80 

• Anti-troid ve anti-parietal hc antikoru var 

• Vakaların %50 si çocukluk ve adolesan dönemi ve 

ekstrahepatik bulgu sık 

• IgA artışı var 

• Tedaviye daha az cevap verir 

• %80 vakada siroz gelişir. 

• Tip 2 b de HCV + tir.yaşlı erkekler.HCV RNA +


• % 5-10 vakada görülür 

• LP/SLA pozitifliği ile karakterizedir. 

• %25 vakada antikor vardır 

• Bazen düşük titrede SMA,ANA ve ASGPR tayin 

edilebilir. 

• Kadınlar daha sık etkilenir 

• Gama globulinde belirgin artış vardır 

• %11 vakada HCV antikorları bulunmuştur 

• Klinik progres hızlı fakat immunu supressif tedaviye 

cevap iyidir.


• Overlap sendromlar 

– Primer biliyer kolanjit 

– PSC 

• Otoimmun hepatit + PBC 

• Histolojik olarak OİH ve PBC özelliği taşır. 

• pANCA + ....% 13-16 vaka 

– Otoimmun poliendokrin sendrom 

– Alkol ilişkili KC hastalığı 

• %80 vakada anti-histon 2 B antikoru var. 

• LMA ve LSP pozitifliği var.

Otoimmun Hepatit-Tedavi 

• İmmunosupressif tedavi 

– Glukokortikoidler 

• Genç hastalar 

• Minimal aktivitesi olanlar 

• K.İliği supresyonu olanlar 

• Azothioprine tedavisine bağlı kolestazis olan vakalar 

• Bayan ve hamilelik düşünenlerde 

• 1 mgr/kg başlanıp doz haftalık olarak azaltılıp 4-8 mg/gün şeklinde 

devam edilir.tedavi süresi 2-3 yıldır 

– Azothioprine 100-200 mg/gün 

– Azoth. + Glukokortikoid 

– Ursodeoxycholic asit

Kronik Hepatit C 

• 1989 yılında tanımlanmıştır. 

• Tüm dünyada 170 milyon HCV 

• % 3 kronik HCV taşıyıcısı 

• Akut hepatitlerin %20 si-kronik hepatitlerin % 70 

ini HCV enfeksiyonu oluşturur. 

• Akut enfeksiyonların % 85 i kronikleşir. 

• Siroz ve HCC nin en sık nedenlerindendir

Kronik Hepatit C 

ABD 

TÜRKĠYE 

Prevalans %1-3 %1-2 

Yeni vaka/yıl240000 

30000 7000 (1990 sonrası) 

Taşıyıcı sayısı 4 milyon 1 milyon 

Akut hepatit %20 %10 

50000 (1990 öncesi) 

Kronik hepatit %70 %35 

Siroz (“end-stage”) %40 %30 (komp-dekomp) 

HCC %60 %30 

Kc nakli %30 %15

ALT (U/L) 

Kronik Hepatit C - Uzun dönem Komplikasyonları 

1000 

800 

600 

ALT 

1+ 

2+ 

3+ 

4+ 

Fibrozis Siroz 

HCC 

400 

200 

Anti-HCV 

HCV RNA 

0 

0 0,5 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 

Temas sonrası yıllar 

Hoofnagle et al. Hepatology 2002

Bulaşma yoları 

• Parenteral 

a.Meslekle ilgili(özellikle sağlık personeli ) 

b.Kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu 

c.Nosokomiyal bulaşma 

d.Hemodiyaliz hastaları 

e.İ.V ilaç bağımlılığı 

• Parenteral dışı yollar 

a.Cinsel yolla 

b.Perinatal bulaşma 

c.İntrafamilyal bulaşma

Akut HCV de risk faktörlerinin dağılımı 

Diğer yüksek risk grubu 

30% 

İV İlaç kullanımı 

43% 

Seksüel temas 

15% 

Transfüzyon 

4% 

Meslek 

4% 

Ailesel 

3% 

Bilinmeyen 

1%

Akut karaciğer 

Yetmezliği-Nadir 

Akut C hepatiti 

%70-80 

Kronik 

Hepatit 

Hafif 

Orta 

Ağır 

Ġyileşme 

(%10-20) 

5-10 yıl 

5-10 yıl 

Kompanse Siroz 

Dekompanse 

Siroz 

PH 

5-10 yıl 

HCC 

Ölüm

KRONĠK KARACĠĞER HASTALARINDA ETYOLOJĠK 

DAĞILIM 

Kriptojenik 

17% 

Diğer 

5% 

Dilim 12 

34 

5 

0% 

Alkol 

24% 

HBV+Alkol 

3% 

HBV 

11% 

HCV 

26% 

HCV+Alkol 

14%

Patients (%) 

Kronik HCV 

siroz7% 

semptomatik37% 

100 

80 

80 

56% 

asemptomatik 

60 

40 

20 

0 

halsizlik

HCV Enfeksiyonu 

• Tüm Dünyada 170 milyon kronik HCV enfeksiyonu 

olduğu tahmin edilmektedir. 

– Amerika‟da 3.9 milyon 

• Hastalık büyük oranda kronikleşme göstermekte ve 

akut vakaların tespiti az orandadır. 

• Hastalık yavaş seyirli olmasına rağmen hastaların 

büyük çoğunluğu siroz –komlikasyonları ve HCC 

nedeniyle ölmektedir..

HCV infeksiyonunun doğal seyri 

Primer(İLK) 

infeksiyon 

Viral 

Klirens 


infeksiyon 

Asemptomatik 

%75 

Kronik C 

hepatiti 

%70-80 

20-30 yıl 

sonra siroz 

%20 

Sirozdan sonra 

her yıl %3-5 

HCC 

Semptomatik 

%25 

%10-30 

Asemptomatik 

taşıyıcılık 

%10-20

Kronik karaciğer hastalarında HCV 

• Seroprevelans %10-20 

• Alkolik karaciğer hastalıklarında daha sık(%9-35) 

• Alkolik sirozda oran daha yüksek (35-60) 

• HCV infeksiyonu KC hastalığının derecesi ile 

paralellik göstermektedir 

• HBV ile birliktelikte HBV yi süprese eder 

• HCC ye neden olur 

a.Ġnfekte hepatosite onkojenik etki NS3 bölgesinde 

transcription fac.AP-1&AFT-2 uyararak 

b.Cor bölgesinin proto-onkogenlerle etkileşimi 

c.Kronik inflamasyon nedeniyle hücre turnover‟ın artması


• Tedaviye cevabı belirleyen en önemli faktörlerden 

biriside virusun genotipidir. 

• Kalıcı cevabın zor elde edildiği Genotip 1 b ülkemizde 

büyük çoğunluğu oluşturmaktadır. 

• IFN temelli tedavilerdeki tüm gelişmelere rağmen halen 

kronik HCV hastaların >% 40-50 dan fazlasında virolojik 

kalıcı cevap elde edilememektedir.


• Başlangıç tedavileri IFN monoterapisi olan olgularda kalıcı 

virolojik cevabın %10 civarında olması yeni tedavi araştırmalarına 

neden olmuştur. 

• 1998 de IFN + Ribavirin tedavisiyle ortalama % 40 SVR elde 

edilmiştir. 

– Genotip 1 de bu oran %30 civarındadır. 

• 2001 yılında peg-IFN + Ribavirin kulanımıyla SVR oranında 

belirgin artış olmasına rağmen genotip 1 de bu oran %45-50 

civarındadır. 

• Gerek IFN monoretapisi gerekse IFN+ R & peg-IFN + R 

kombinasyonuna cevap vermeyen veya nüks eden olgularda tedavi 

oldukça önemli bir problemdir.

• Standart IFN + Ribavirin tedavisine ~ % 55 olgu 

tedaviye cevap vermemektedir. 

• Son 4-5 yılda bu kombinasyon grubunda artış 

gözlenmiş bu gruba peg-IFN kombinasyon 

tedavisi uygulanmıştır. 

• Bu grubun artmasında 

– Spesifik grupların artışı 

• Ko-enfeksiyon.HIV,thalasemi,hemofili,transplant hast, 

• dekompanse siroz-IFN-R kullanımının kontrendike olması

44 

HP Mans Gut 2006;55;1350-1359

Kronik C hepatiti: Tedavide tüm sonuçlar 

Peg-IFN a 2b + RBV ( Fried .. 2002) 

Peg-IFN a 2a + RBV ( Hadziyannis.. 2004) 

Peg-IFN a 2b + RBV ( Manns.. 2001) 

%76 

%84 %82 

%46 %52 %42 

45 

Genotip 1 Genotip 2 & 3 

Pawlotsky JM Seminer in Liver Disease 2005

Tedaviye Uyum ve KVY 

80/80/80 Kuralı 

Tedavi Süresi ve Uyumuna göre Düzenlenmiş KVY: 

≥ %80 PegIFN Dozu, ≥ %80 RBV Dozu, Sürenin ≥ 

%80’inde 

%80 

%70 

72% 

62% 

%60 

%50 

51% 

%40 

34% 

%30 

%20 

%10 

%0 

RBV>10.6 

mg/kg ve her 

zaman 

Her Zaman Yalnızca İlk 12 

Hafta 

Hiçbir Zaman 

McHutchison et al. Gastroenterology 2002

Cevabın belirlenmesi 

• Biyokimyasal cevap(BR) 

• Erken virolojik cevap(EVR) 

• Primer cevapsızlık (NR) 

• Parsiyel virolojik cevap 

• Virolojik cevap(VR) 

• Tedavi sonu cevap(ETR) 

• Tedavi sonu kalıcı cevap(SVR)

Erken Virolojik Cevap 

• Hızlı virolojik cevap tedavinin 4. haftası 

tamamlandığında HCV RNA negatif olması 

• Tedavinin 12 haftasında HCV-RNA seviyelerinin 

tedavi öncesine göre ≥ 2 log U den fazla azalma 

veya HCV RNA (-) olmasıdır. 

Peg-IFN / Ribavirin naive hastalarda 

• Genotip 1 ............% 65 

• Genotip 2 & 3 ......% 100

Virolojik Cevap 

• Tedavinin 24 haftasında HCV RNA (-) 

olmasıdır. 

– 24 haftada HCV RNA + olan hastalarda tedaviye 

devam edilse bile cevap elde etmek oldukça zordur. 

– Erken virolojik cevap olmaksızın virolojik cevap 

elde edilmesi oldukça nadirdir. 

– Genotip 2-3 olup virolojik cevap oluşanların büyük 

çoğunluğunda kalıcı virolojik cevap oluşmaktadır.

Parsiyel Virolojik Cevap 

• Tedavinin 24 haftasında HCV-RNA ≥ 2 log U 

azalmasına rağmen hala HCV RNA(+) olan olgular 

• Flat parsiyel response :HCV RNA ≥ 1 log azalma 

• Slow-parsiyel response : HCV RNA ≥ 2 log azalma 

– Tekrar tedavi edildiğinde HCV RNA anlamlı azalma gösterir 

– Parsiyel virolojik cevap oluşanlarda IFN tedavisine uzun süre 

devam edildiğinde hepatik inflamasyonda 

%25-50 düzelme gözlenmektedir. 

Sciffman ML. Gastroenterology 1999

Tedaviye cevap 

Tedavi sonu cevap(ETR) 

• Tedavi sonlandığında kalitatif PCR yöntemiyle HCV RNA 

seviyelerinin serumda tespit edilelememesi ≤ 50 IU/ ml (virolojik 

ETR) veya 

• Tedaviden sonraki 1. Ayda ALT seviyelerinin normal olması 

(biyokimyasal ETR) 

Kalıcı cevap 

• Tedavi bittikten sonraki 6.ayda ALT seviyelerinin normal olması 

( kalıcı biyokimyasal cevap - SBR) 

• Tedavi bittikten sonraki 6.ayda serumda HCV RNA 

bulunmamasıdır( kalıcı virolojik cevap - SVR)

Virolojik Alevlenme(Breakthrough) 

• Tedavi esnasında HCV RNA (-) iken yeniden 

HCV RNA (+) hale gelmesidir. 

– Sıklıkla standart IFN tedavisi esnasında gözlenmiştir 

– IFN & Ribavirin 

– Peg IFN & Ribavirin tedavisinde iken doz azaltılmadıkça 

virolojik breakthrough nadirdir. 

Lindsay KL Hepatology 2002

Virolojik relapse 

• Tedavi tamamlandığında HCV RNA (-) iken 

yeniden HCV RNA (+) hale gelmesidir. 

– Relapser olanlar tekrar tedavi için en iyi gruptur. 

– Tekrar ayni veya daha güçlü tedavi uygulanan , EVR 

oluşan vakalarda % 90 VR oluşur.

Cevapsız (non-responder) hastalar 

• Anti viral tedaviye rağmen belirlenen süre ve doza rağmen 

virolojik cevap alınamayan HCV RNA (+) olan 

hastalardır. 

• Heterojen bir gruptur. 

– Tedaviye daha az cevap verirler 

– IFN ve/veya Rib.kombinasyonlarında biyokimyasal cevap virolojik 

cevaba oranla daha fazladır. 

– Biyokimyasal cevap olmaksızın virolojik cevap oldukça nadirdir. 

– IFN monoterapisinin sonunda EBR (+) & EVR(-) olanlarda tedavi 

kesildiğinde çoğu vakada biyokimyasal relaps (%79) oluşur.

Ekstrahepatik etkilenim 

• Esansiyel mikst kriyoglobulinemi 

• Lenfoma 

• Glomerülonefrit 

• Porfiria kutaneo tarda 

• Diabetes mellitus 

• Korneal ülserasyon 

• Otoimmün hastalıklar 

• Üveit 

• Sialadenit 

• Periferal nöropati

Tedavinin Amacı 

• Primer 

• Sekonder 

-Viral eradikasyon 

-Hastalık progresyonunu yavaşlatmak 

-Histopatolojiyi düzeltmek 

-HCC gelişmesini önlemek 

-Tedavi sonrası yaşam kalitesini düzeltmek 

-HCV bağlı komplikasyonların tedavisi

Kronik HCV Hepatitinde IFN-alfa tedavisine cevabı 

etkileyen faktörler 

CEVABI ARTIRANLAR 

• Karaciğer hasarının hafif olması 

• Düşük viremi* 

• HCV genotip 1 dışı 

• Hastalık süresinin kısa olması 

• Genç yaş 

• Kadın cinsiyet 

• Normal serum GGT düzeyi 

* HCV RNA titresi 140 ug/dl, ferritin > 250 

ng/ml 

CEVABI AZALTANLAR 

• Sirotik karaciğer 

• Yüksek viremi 

• HCV Genotip 1b 

• Uzun hastalık süresi >5 yıl 

• İleri yaş>40 

• Erkek cinsiyet 

• Obesite 

• Artmış demir yükü** 

• Alkol

Kim tedavi edilmeli 

• Fibrozisli her hasta 

• Ciddi semptomları olanlar 

• HCV RNA + 

• Normal ALT olsa bile 

• Hayat kalitesi düşenler 

• Tedaviye istekli olanlar 

• Etrafa bulaştırma endişesi taşıyan hastalar 

• Ekstrahepatik tutulumlu olanlar

Kim tedavi edilmemeli 

• Minimal hastalıklı yaşlı 

• Major tıbbi problemleri olanlar 

kontrolsüz hipertansiyon, diabet, kalb yetersizliği, 

iskemik kalb hastalığı, KOAH, 

tedavisiz hipertiroidi 

• Dekompanse karaciğer hastaları *

Kronik Hepatit C de tedavi seçenekleri 

• IFN monoterapi 

a.yüksek doz 

b.uzun süre 

• Consensus IFN 

• PEG IFN 

• Antiviral ajanlarla kombine tedaviler 

• Diğer grup ilaçlarla kombine tedaviler 

• Yeni tedavi yöntemleri

Consensus İnterferon 

• İnterferonların en sık rastlanılan a.asit dizilerinin rekombinant 

teknolojisiyle üretilmiş ve normal IFN oranla daha etkin bir 

ajandır. 

• 9 mikrogram/haftada 3 kez % 20 kalıcı cevap 

• Daha önce C-IFN veya IFN –alfa „ya cevapsız ve veya nüks 

olanlarda 15 mic.g/hf.3 gün –24 haftada sırasıyla % 8-32 

oranında kalıcı cevap gözlenmiştir.* 

• 15mic.g/hf.3 kez naive hastalarda 48.haftada %58 oranında kalıcı 

cevap görülmüştür.**

PEG-IFN 

• 12 ve 40 kd branched –chain polyethylene glycol IFN-IFN Alfa 

2 b (böbrek)-2 a(karaciğer)- 

• İlacın devamlı salınımı 

• Yarılanma ömrü daha uzun 

• Yavaş klirense uğrar 

• Haftada 1 kez uygulama şeklindedir 

• IFN oranla yan etki daha azdır

Ġnterferon alfa tedavisinin yan etkileri 

• Hematolojik: 

• İnfeksiyon: 

• Otoimmün: 

• Renal: 

• Kardiyak: 

Trombosit,lökosit ve hemoglobin düşmesi 

Bakteriyel inf.karşı aşırı duyarlılık,siroz sepsis 

veya spontan bakteriyel peritonit 

Otoantikor oluşumu( %50) ,anti-interferon 

antikorlar.Troidit 

Proteinüri,intertisiyel nefrit,nefrotik sendrom 

Aritmiler ,konjestif kalp yetmezliği

Ġnterferon alfa tedavisinin yan etkileri 

• Sistemik: 

Halsizlik,kas ağrısı,baş ve sırt ağrısı,ateş, 

anoreksi,kilo kaybı,bulantı,kusma,isal 

• Nörolojik: Uyku düzensizliği,konsantrasyon bozulması, 

disoryantasyon,delirium,konvülsiyon,koma 

• Psikolojik: 

Anxiete,irritabilite,depresyon,paronoik veya 

suisid düşünceler sosyal izolasyon

Ġnterferon tedavisinde erken ve geç yan etkiler 

Erken (4 hafta) 

• Kırgınlık 

• Asteni 

• Depresyon 

• İrritabilite 

• Alopesia

Ribavirinin yan etkileri 

• Bulantı 

• Depresyon 

• Rash&pruritis 

• İnsomnia 

• Hemolitik anemi( Ġlk 4-8 haftada Hb değeri 1-2 g/dl düşer) 

• Teratojenik ve embriyo toksik etki 

• Otoimmun hastalıkların indüksiyonu 

• Ürik asitte yükselme 

• Öksürük

Kronik Hepatit C de antiviral tedavi 

kontrendikasyonları 

Ġnterferon + Ribavirine 

• Anemi(Hb < 11 g/dl) 

• Hemoliz 

• Renal yetmezlik 

• Koroner arter hastalığı 

• Serabral vasküler hastalık 

• Gut artropatisi 

• Pratik kontrasepsiyona uyumsuzluk

NIH 2002 Uzlaşma Toplantısı 

Kronik hepatit C 

Genotip 2, 3 Genotip 1 

Peginterferon-a qw 

+ ribavirin 800 mg qd 

24 hafta 

%76-82 

Peginterferon-a qw 

+ ribavirin 1000–1200 mg qd 

48 hafta 

%41-46

HCV RNA 

Viral Kinetikler ve Tedaviye Cevap 

PEKİŞTİRME (“consolidation”) TEDAVİSİ 

HCV RNA (-) zaman 

HCV RNA (-) zaman 

Alt sınır 

0 4 

Erken viral cevap 

12 24 48 72 

Geç viral cevap Hızlı viral cevap 

Tedavi sonu 

Adapted from Bekkering F. et al, Hepatology, February 2001, 

Buti M. et al, Hepatology,Vol. 35, No. 4, 2002

Patients with a Virologic Response 

(%) 

Rates of Viral Clearance Predicts SVR PegIFN/RBV 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

HCVRNA Status 

91 

72 

60 

48 

43 

Week 4 Negative 2log

PEG IFN/RBV 

Genotip 1‟de tedavi algoritmi 

Genotip, viral yük 

RBV >10.6 mg/kg/g, 1200mg 

PEG IFN 180 ug / 1.5 µg/kg, 1/H 

12. haftada viral yük 

>2-log azalma 

HIZLI VĠRAL CEVAPLI (“RAPID RESPONDERS”) HCV G-1 ve 

DÜŞÜK VİRAL YÜKLÜ HASTALARDA YENİ TEDAVİ ŞEMASI 

PEG-IFN a-2b + ribavirin 800-1,400 mg/gün 

4.Hafta - kalitatif HCV-RNA 

Negatif 

Pozitif 

24. hafta tedavi 

%85-92 KVC 

12. hafta - kantitatif HCV RNA 

≥ 2 log 

< 2 log 

48 hafta tedavi 

%85-90 KVC 

DUR! 

Diğer tedavi seçeneklerini düşün… 

HCV G-1, viral yük (

Uzun süreli tedavi-72 hafta 

• Genotip 1 

• HVC yok (4.hafta HCV RNA +) 

• EVC yok – GVC var (24.hafta HCV RNA -) 

-12.hafta HCV RNA < 6.000 IU/ml 

• F3/F4 (metavir) fibrozisi olan hastalar

TEDAVĠSĠ ZOR VAKA! 

“Who Responds Less Well” 

• Genotip 1 (1a veya 1b) 

• Bazal viral yük yüksek (>600.000-800.000 IU/ml) 

• “IFN+RBV” tedavisine cevapsız hastalar 

• Sirozlu hastalar (kompanse) 

• Yaş >50 (gen 1, uzun süreli hastalık, ciddi kc hastalığı) 

• Obesite (BMI >25 - 30 kg/m 2 ) 

• Çoklu infeksiyon (+HIV, +HBV, HDV) 

• Etnik köken (Afrikalı-Amerikalılar) 

• Renal disfonksiyon 

Zeuzem S. Ann Intern Med 2004

Peg-IFN / 

Ribavirin 

relapser 

%40-68 

SVR 

%11 

cevapsız 

cevap(-) 

• CIFN+RBV indüksiyon tedavisi 

• Peg-IFN + R + Amantadine 

• IFN alternatif tipleri 

• Ribavirin benzeri ilaçlar 

• HCV replikasyon inh. 

• Düşük doz peg-IFN( anti fibrotik amaçlı)

Alternatif Tedaviler 

• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar 

• HCV replikasyon inhibitörleri 

• İmmunomodulatörler 

• Anti fibrotikler-idame tedavisi 

• Apoptozis modülatörleri

Alternatif Tedaviler 

• Kombine tedavilerle benzer etkili olanlar 

– Amantadine 

• Peg-IFN + Ribavirin 

– IFN değişik grupları 

– Ribavirin benzer fakat daha az toksik olanlar 

• Levovirin,viramidine & peg-IFN kombinasyonları 

– İnosine 5‟-monophosphate dehydrogenaseinhibitörleri 

• Mycophenolate mophetil,VX-497 & peg-IFN kombinasyonları

• Yeni stratejiler 

a. Konak immun cevabının modülasyonu 

b. Immuno-stimulator sitokinin tedavisi 

c. İnhibitör sitokinin tedavisi 

d. T cell immunoterapi 

e. Otolog lenfosit transferi 

f. Adoptive immuno transfer 

g. DNA/ peptide aşılar 

h.Kemokinler ve reseptör blokajı 

k.Antigen complex display

Omega IFN 

• RNA,DNA ve retrovirüslere etkili 

– Genotip 1 4 hf tedavi 

– 1/3 vakada 

• ALT normalleşmesi 

• HCV RNA (-) 

Rekombinant human Alb-IFN fusion protein-Albuferon 

• Faz I çalışması 

• Y.ömrü 157 saat 

• 80 mcg/ 2 hafta arayla 

– 2-4 haftalık aralarla uygulama 

Plauth M Hepatology 2001 

Davis Gl Gepatology 2002

Ribavirine benzeri etki yapanlar 

– Levovirine 

•2 jenerasyon ribavirine L isomeri 

– Viramidine 

•Ribavirin pro drug 

•Karaciğerde daha yüksek konsantrasyon-perifer daha az 

•Anemi oluşumu oldukça az 

– Hem anti viral hemde immuno-modulatör etki 

yaparlar 

Watson J . Cur opin investig drugs 2002

Tip –2 Otoimmun Hepatit 

2-a HCV(-) 

• Genç yaş 

• Bayan 

• Yüksek ALT 

• Anti-254-271 core motif 

• Anti-LC1 

• Yüksek titre Anti –LKM1 

• Steroid „e cevap 

2-b HCV(+) 

• İleri yaş 

• Erkek 

• Düşük ALT 

• Nadir anti-p450IID6 

• Anti-254-271 core motif(-) 

• Düşük titre Anti-LKM1 

• IFN „e cevap

Kronik Hepatit B Tanısı

– HBV yapısı 

– Genotipler ve mutasyonlar 

– HBV doğal seyir 

– HBV tanı testleri 

– HBV immunopatogezi 

– Kronik HBV enfeksiyonun klinik formları 

– HBeAg + & - HBV enfeksiyonlar 

– Siroz & Dekompanse siroz & Koenfeksiyonlar 

– HCC 

– Okült HBV enfeksiyonu

Kronik Hepatit B 

• Dünyada halen 400 milyon hepatit B taşıyıcı 

• Yılda 1 milyon kişi HBV ye bağlı hastalıklardan ölmekte 

• Hastalığın tanınması ve tedavideki gelişmeler ölümü 

azaltmıştır. 

• Perinatal dönemlerde alınan enfeksiyon büyük oranda 

kronikleşmektedir.

HEPATĠT B Tanı 

– Dünyada ~2 milyar HBV ile enfekte 

– 360 milyon kronik HBV 

– 520.000 ölüm/yıl 

– 52.000 & akut 

– 470.000 & siroz ve HCC 

– Primer HCC global 6.en sık kanser 

– %50 HBV enfeksiyonuna bağlı 

– Kronikleşme riski 

– Perinatal % 90 

– % 90 Hbe Ag + anne & % 10 Hbe Ag – Anne 

– 1-5 yaşlarda % 30 

– Erişkinde < % 5 

– %30 ikterik & % 70 anikterik & % 0.1-0.5 fulminant hepatit


3200 nükleotid uzunluğunda 

– DNA sirküler virüs 

– Çift zincir sarmallı 

Reverse transkriptaz pregenomik RNA üzerinden 

replikasyone olur. 

Dört açık okuma alanı mevcut (ORF) 

– S 

– preS1,Pre S2 ,S 

– X antijeni 

– Precore & core 

– HBe Ag,HBc Ag 

– Polimeraz 

– Reverse transkriptaz 

ve diğer proteinler (terminal, 

RNA az h vs)

HBV yaşam siklüsü 

Jordan Felt Hepatoloji 2003


• Akut vakaların %5-10 ‘u kronikleşir 

• Çocukluk çağında yüksek oranda kronikleşir 

• Wild ve mutant tipleri mevcut 

• Hbs Ag (+), anti Hbe (+),HBV DNA (+) vakalar mutant tip 

• Hbe Ag aktif viral replikasyonu gösterir 

• HDV ile süper enfeksiyonda prognoz daha kötü 

• HCC riski 200 kat normale oranla artmıştır 

• Vakaların %10-30 da siroz gelişir ve mortalite oranı 

yüksek


– Tesadüfi tespit edilme 

– Asemptomatik, kan donorü, diğer hastalık 

nedeniyle hastanede yatarken,diyaliz 

– Sarılık 

– Akut : halsizlik,bulantı,kusma vs 

– Kronik : asid, kanama,hepatik koma vs.

Kronik HBV Doğal Gidiş 

HCC 

% 25–40, yaşam boyu 

KC yetmezliği veya 

HCC’ye bağlı mortalite 

5–10% 

% 10–15, 5 yıl 


Enfeksiyon 

30% 

Siroz 

Karaciğer 

Nakli 

Exitus 

% 23, 5 yıl 

Akut 

alevlenme 

Karaciğer 

yetmezliği 

% 25–40, yaşam boyu 

KC yetmezliği veya 

HCC’ye bağlı mortalite 

Adapted from: Fattovich, et al. Gastroenterology. 2004;127:S35-50; Torresi, et al. Gastroenterology. 2000; 

118:S83-103 Fattovich, et al. Hepatology. 1995;21:77-82. Perrillo, et al. Hepatology. 2001;33:424-32 

90

HEPATĠT B DOĞAL SEYĠR 

– Hastalığın başlangıç yaşı 

– Viral faktörler 

– Viral mutasyonlar 

– HBV genotipi 

– HBV replikasyonu 

– Konağa ait faktörler 

– Cins 

– Yaş 

– İmmun durum 

– Eksojen faktörler 

– Diğer heterotopik viruslar 

– Alkol ile birliktelik

HEPATĠT B ENFEKSĠYONU 

iyileşme 

% 10-70 

perinatal/çocukluk yetişkin 

% 95 

Akut enfeksiyon Akut enfeksiyon 

% 30-90 < % 5 

iyileşme 

kronik enfeksiyon 

kronik enfeksiyon 

~ % 1* 

hafif orta ciddi 

kronik hepatit 

inaktif 

taşıyıcı 

% 2-10* 

~ % 4* 

% 2-8* 

~ 0.1* 

~ % 3* 

dekompansasyon 

ölüm / transplant 

HCC 

* Ġnsidans & 100 kişi yıllık

HEPATĠT B KLĠNĠK FORMLAR 

– Akut hepatit B 

– İyileşmiş hepatit B 

– HbeAg (+) kronik hepatit B 

– Anti-Hbe (+) kronik hepatit B 

– Precore mutant tip 

– İnaktif taşıyıcı 

– Ekstra-hepatik hastalıklar 

– Viral tedavi esnasında Hbe Ag (+)&(-) hastalar 

– Antiviral rezistans hepatit B 

– Kronik hepatit B reaktivasyonu 

– Hepatit B & koenfeksiyonlar 

– Okült hepatit B

Akut ve kronik hepatit doğal seyir ve serum markerları 

akut Hepatit B 

Ġmmün 

cevap 

Ġmmün 

tolerans 

rezolüsyon 

Kronik hepatit B 

Hbe Ag +, 

HBV DNA + 

ALT : N & yüksek 

anti-Hbe + 

HBV-DNA + 

ALT yüksek 

anti-Hbe + 

HBV-DNA + 

ALT yüksek 

Hepatit 

Ġmmün cevap 

Viral mutantlar 

Spontan & 

Anti viral tedavi 

anti-Hbe + 

HBV-DNA - 

Ġmmün cevap 

Siroz 

Hepatik Dekompansasyon 

HCC 

TRANSPLANTASYON


• 7 adet major genotipi mevcuttur.(a-f) 

• Türkiyede büyük çoğunluk genotip D 

• Tedaviye cevapta 

– HBV genotipi- precor/cor mutantlar 

– HBe Ag serokonversiyonu 

– Hastalığın progresyonu tedaviye cevabı belirler.


– HBs Ag pozitifliği > 6 ay 

– Serum HBV-DNA > 10 üzeri 5 kopya/ml 

– Persistant & intermittant ALT/AST yüksekliği 

– Karaciğer biyopsisi 

– Nekroinflamatuar aktivite > 4

HEPATĠT B TANI TESTLERĠ 

– HBsAg(+) hale gelmesi enfeksiyonla bulaş sonrası 4-8 

hafta 

– ALT yükselmesinden 2-4 hf, 

– Semptom & Sarılık görülmesinden 3-5 hafta önce tespit 

edilebilir.

Akut hepatit B seyri : 

HEPATĠT B 

klinik 

Hastalığın alındığı yaş 

– Yeni doğan ve çocukluk döneminde yüksek oranda kronikleşmeye karşı 

– erişkinlerde bu oran % 5 civarındadır. 

Virusun genetik yapısı 

– Virusla ilgili olarak precore ve kor promoter mutasyonların daha fulminant 

– seyrettiği 

Eşlik eden hepatotrop virusler 

– Genotip C > Genotip B ye oranla daha fazla kronikleştiği bildirilmiştir. 

– HCV & HDV süper enfeksiyonu durumunda klinik daha ağır 

Konakçının immun durumuna bağlıdır. 

– Kr.Renal yetm,kanser kemoterapisi ve immunosupressif kullanımı daha fazla 

– kronikleşme gözlenmektedir

HEPATĠT B 

klinik 

Hastalık insanlarda genelde 4 dönem halinde seyreder 

İmmun tolerans 

İmmun temizlenme 

İnaktif taşıyıcı 

Reaktivasyon & replikasyon 

HBe Ag (-) kronik hepatit B 

Fattovich G . Journal of Hepatology 2003: 39: S50-58

Ġnaktif taşıyıcı hastalar 

HEPATĠT B 

klinik 

– HBsAg + > 6 ay 

– Serum HBV-DNA < 10 üstü 5 kopya/ml 

– ALT/AST devamlı normal ( 1 yılda 4 kez ) 

– Anti –delta total (-) 

– Karaciğer biyopsisi : nekro-inflamatuar aktivite < 4 

– Rutin olarak yapılması gerekmiyor 

– Fizik muayenenin normal olması

Ġnaktif taşıyıcı hastalar 

Akut alevlenmeler 

a.süper-enfeksiyon 

•Hepatotropik viruslar 

•HDV-HCV-HAV-HĠV 

b.Alkol 

c.Ġlaç 

Reaktivasyon 

% 20-30 

siroz 

Ġnaktif siroz 

HBs Ag Serokonversiyon 

batıda % 1-2/ yıl 

end. böl % 0.05-0.08 

HCC


Occult enfeksiyon 

Occult enfeksiyon( latent,sessiz HBV enfeksiyonu) 

– HCC li kronik HCV li hastalar 

– anti-HBc + vericilerden karaciğer alan hastalar 

– anti HBc + kronik HCV li hastalar 

– Kriptojenik siroz & fibrozis 

– Hemodiyaliz hastaları 

– İV uyuşturucu kullanan hastalar 

Torbenson M Lancet İnfect Disease 2002


- Kim tedavi edilecek 

- Niçin tedavi edilecek 

- Nasıl tedavi 

- Tedavi etkinliği nasıl artırılabilir

Replikasyon 

(HBV DNA) 

Kronik hepatit B 

Aktif 

(ALT, histoloji) 

Hafif 

Orta / Ciddi 

Cevap + +++ 

Rezistans +++ +

Serum HBV DNA (IU/ml) 

Serum HBV DNA 

10 10 

10 9 

10 8 

10 7 

10 6 

HBeAg (+) 

HBeAg (-) 

10 5 

10 4 

10 3 

10 2 

10 

İnaktif 

Taşıyıcı 

Martinot et al. J Hepatol 2003

Iloeje UH et al, Gastroenterology 2006 

Population based epidemiology study: 3582 HBV untreated carriers 

(mean follow-up 11 y.) 

36.2% 

23.5% 

Bias in the classification of the HBV carriers with 

fluctuating patterns 

9.8% 

5.9% 

4.5%

Martinot et al. J Hepatol 2003 

HBV DNA seviyeleri 

HBeAg- & İnaktif HBV taşıyıcı 

10 10 

10 9 

10 8 

HBeAg negatif kronik hepatit B 

10 7 

10 6 

10 5 

10 4 

10 3 

10 2 

10 

İnaktif HBV taşıyıcı

Tedavide nihayi amaç 

HBeAg 

kaybı 

HBV DNA 

kaybı 

Anti-HBe+ 

Histalojik 

düzelme 

HBsAg 

kaybı 

Anti-HBs+ 

survide 

düzelme 

Zaman

HBsAg serokonversiyonu 

son hedef 

HBsAg 

Seroconversion 

HBV DNA 

Suppression 

1 

HBeAg 

Seroconversion 

3 

2

Anahtar Sorular; 

Niçin tedavi 

Kime tedavi 

Nasıl tedavi

WHO: ‘HBV tütünden sonra bilinen 

en önemli kanserojendir’. 

HCC tüm dünyada en yaygın kanserlerden 

biridir, kanser ölümlerinde 3. sıradadır. 

HCC vakalarının %53’ü HBV ile ilişkilidir. 

HBV, HCC riskini 25 kat artırmaktadır. 

Department of Communicable Diseases Surveillance and Response; WHO. Hepatitis B. 2002; 

Lupberger J, Hildt E. World J Gastroenterol. 2007;13:74-81; 3. Perz JF, et al. J Hepatol. 2006:45:529-38.

Tedavinin Hedefi; 

Hastalığın ; 

• siroz, 

• dekompanse siroz, 

• son evre karaciğer hastalığı, 

• HCC ve 

• ölümle 

son bulacak şekilde ilerlemesini önleyerek 

yaşam kalitesini ve sağkalımı geliştirmek

Tedavinin Hedefi; 

Bu hedefe ulaşılabilir; 

• HBV replikasyonu sürekli biçimde suprese 

edilebildiği takdirde, 

• Kronik hepatit histolojik aktivitesindeki 

azalma, siroz ve HCC riskini azaltır.

Patients with disease 

progression (%) 

HBV Sirozunda Tedavinin Yararları 

25 

20 

15 

Kaplan-Meier estimate of time to disease progression 

Placebo (n=215) 

LVD treated: 

M204I/V mutations (n=209, 49%) 

Wild-type (n=221) 

21% 

13% 

10 

5 

5% 

0 

0 6 12 18 24 30 36 

Time after randomisation (months) 

Adapted from: Liaw Y-Fa. Semin Liver Dis. 2005;25:40–7 

114

Diagnosis of HCC 

(% of patients) 

Antiviral Tedavi HCC’ye Gidişi Azaltır 

25 

20 

15 

HCC occurred in: 

7.4% in placebo arm 

3.9% in LVD arm 

Hazard ratio 0.49 (p=0.047) 

10 

Placebo 

5 

No. at risk 

Placebo 

LVD 

LVD 

0 

0 6 12 18 24 30 36 

Months 

215 209 198 184 173 153 

43 

436 429 417 400 385 347 122 

Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31 

115

Tedavinin başarısı 

Tedavinin Başarısı ve Amacı 

Biyokimyasal iyileşme 

Virusun baskılanması 

Yaşam kalitesinde 

iyileşme 

Karaciğer histolojisinin 

düzelmesi 

HBeAg serokonvesiyonu 

Tedavinin amacı 

Virusun tam eradikasyonu 

HBsAg serokonversiyonu



Kime tedavi 

Nasıl tedavi

Hepatit B Epidemiyolojisi 

%8 

Dünyada 400 milyon kişi infekte 

Toplumun 1/3’ü karşılaşmış

Kılavuzlar 

‣ Bir araya gelen uzmanların bilimsel çalışmaları ve 

kişisel tecrübelerini göz önüne alarak; kimin ve nasıl 

tedavi edileceğine dair önerileri. 

• Uluslararası kılavuzlar 

AASLD2007/2009 

EASL 2009 

APASL 2008 

• Yerel kılavuzlar 

TKAD 2007 

VHSD 2007/2008 

SUT 2009

Kronik Hepatit B enfeksiyonunun 

doğal seyri 

Anneden çocuğa 

bulaş 

Bireyden bireye 

bulaş 

HBsAg 

kaybı 

İmmünotolerans 

evresi 

İmmüno-aktif 

evre 

İnaktif taşıyıcılık 

evresi 

Siroz 

Hepatoselüler 

karsinom 

Sorrell M, et al. Annals of Internal Medicine 2009;150(2):109.

Tedavi Kararı 

HBV DNA 

Histoloji 

ALT

Kimler Tedavi Edilmeli 

Virusun eradike 

edilebilmesi için 

endojen immün 

yanıta ihtiyaç vardır. 

• Yüksek ALT 

• Aktif histoloji 

pRNA 

enkapsidasyonu 

• ALT yüksek 

• Histoloji aktif 

cccDNA 

• HBV DNA yüksek 

HBV antijenleri 

Tedaviyle sadece 

replikasyon 

baskılanabilmektedir. 

Replikatif infeksiyona 

tedavi verilmelidir. 

• HBV DNA yüksek

Cumulative incidence liver cirrhosis 

REVEAL: Yüksek viral yük siroz insidansı 

ile yakından ilişkilidir. 

All participants (n=3,582) 

.4 

Baseline HBV DNA level (copies/mL) 

≥10 6 

36.2% 

.3 

.2 

10 5 –

Cumulative Incidence of HCC (%) 

REVEAL: Yüksek viral yük HCC 

insidansı ile yakından ilişkilidir. 

16 

14 

12 

10 

8 

All participants (n=3,653) 

Baseline HBV DNA level (copies/mL) 

≥10 6 

10 5 –

Kimler Tedaviye Daha İyi Cevap Verir 


• HBV DNA düşük 

• Histolojik aktivitesi yüksek

Tedavi İçin Eşik Değerler 

AASLD 2009 Hepatology, Vol. 45, No. 2, 2007 

HBeAg pozitif 

HBeAg negatif 

HBV DNA düzeyleri ≥ 20,000 IU/ml (≈10 5 kopya/mL) 

ve serum ALT düzeyleri ≥ x 2 NÜS 

HBV DNA düzeyleri ≥ 2,000 IU/ml (≈10 5 kopya/mL) 

ve serum ALTdüzeyleri ≥ x 2 NÜS 

APASL 2008 Hepatol Int., 2:263–283, 2008 

HBeAg pozitif 

HBeAg negatif 

HBV DNA düzeyleri ≥ 20, 000 IU/ml (≈10 5 kopya/mL) 

ve serum ALTdüzeyleri >2 x NÜS 

HBV DNA düzeyleri ≥ 2000 IU/ml (≈10 4 kopya/mL) 

ve serum ALTdüzeyleri >2 x NÜS 

EASL 2009 J Hepatol. 50(2):227-42, 2009 

HBeAg pozitif ve 

HBeAg negatif 

HBV DNA düzeyleri > 2000 IU/ml (≈10 4 kopya/mL) ve/veya serum ALT düzeyleri > 

NÜS, ve KC biyopsisinde (ya da HBV ile enfekte hastalarda invazif olmayan 

göstergeler ile) orta derecede-şiddetli aktif nekroinflamasyon ve/veya fibroz

SUT 2009 Tedavi Kılavuzu 

HBV DNA > 10.000 (10 4 ) kopya/ml (2.000 IU/ml) 

• Erişkin Hastalarda; Karaciğer biyopsisinde HAI≥9 veya 

fibrozis ≥ 2 , 

• ALT > 2 x NUS (sadece interferon için) 

• 2-17 yaş grubu hastalarda ; ALT > 2 x NUS, ve 

karaciğer biyopsisinde HAI≥4 veya fibrozis ≥ 2 ,

ALT düzeyleri düşük olan hastaların önemli bir 

yüzdesinde şiddetli fibroz bulunmaktadır, N=319 

ALT Düzeyleri 

Sayı 

(şiddetli fibroz bulunan 

hasta %’si) 

P Değeri 

(Gruplar arası fark) 

0.5 × NÜS 23 (%11) 

Diğer Gruplar 

• İmmünotoleranslı hastalar 

• Tedavi yok 

• Hafif kronik hepatit B hastaları 

• Tedavi yok 

• Kompanse siroz ve saptanabilir HBV DNA 

bulunan hastalar 

• Tedavi 

• Dekompanse sirozlu hastalar 

• Acil tedavi

Tedavi Yaklaşımı 

HBeAg(+) 

• HBV DNA > 10.000 kopya/ml 

○ ALT normal (immün toleran) 

• Yaş < 35 3-6 ayda bir takip 

• Yaş > 35 Biyopsi 

- Orta-ağır NİA veya belirgin fibrozis varsa tedavi et.


HBeAg(+) 

• HBV DNA > 10.000 kopya/ml 

○ ALT yüksek 

• 6 ay gözle 

- ALT yüksekliği sürerse biyopsi 

○ Sarılık veya dekompansasyon varsa hemen tedavi


Biyopside orta-ağır NİA veya ciddi fibrozis 

varsa tedavi et. 

Biyopside hafif hastalık varsa (F=0-1) 

• Gözlemeye devam edilebilir. Serokonversiyon 

olmuyorsa 3-5 sene sonra biyopsi tekrarlanabilir.


HBeAg negatif 

HBV DNA > 10.000 kopya/ml 

• ALT normal veya yüksek 

○ Biyopsi yap 

• Ciddi fibrozis (F2) 

- Tedavi et 

• Hafif hepatit (F=0-1) 

- Takip 3-5 sene sonra biyopsi veya


HBeAg negatif 

HBV DNA < 10 000 kopya/ml 

• ALT normal (inaktif HBV infeksiyonu) 

○ 6-12 ayda bir takip


HBeAg negatif 

HBV DNA < 10.000 kopya/ml 


○ Başka sebep ara 

○ Yoksa ve ALT yüksekliği sebat ediyorsa biyopsi 

• F=2-4 (presirotik-sirotik) 

- Tedavi et


Siroz (Kompanse-dekompanse) 

• HBV DNA (+) 

○ ALT ne olursa olsun tedavi



Kime tedavi 

Nasıl tedavi

İlaçlar 

Interferon 

Nucleos(t)id 

Analogları 

Avantajları 

• Tedavi süresinin belirli olması 

• Tedavi sonrası cevabın daha 

kalıcı olması 

• HBsAg kaybı (%5–%8 ) 

• İlaç direnci olmaması 

• Oral kullanım 

• Çok az yan etki 

• Virus replikasyonunun 

kuvvetle bloke olması 

Dezavantajları 

• İnjeksiyon 

• Sık yan etkiler 

• Genotipe göre farklı 

cevap 

• Her vakada 

kullanılamama 

• İlaç direnci 

• Süresiz kullanım 

• HBsAg kaybının çok az 

olması 

• Uzun süreli kullanımda 

fiyat

Tedavi Stratejileri 

Tedavi 

stratejileri 

İnterferon ile 

sınırlı süreli tedavi 

Nükleoz(t)idler ile 

sınırlı süreli tedavi 

Nükleoz(t)idler ile 

süresiz tedavi 

EASL Guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

Belirli tedavi : interferon 

Replikasyon 

(HBV DNA) 

IFN 

Aktivite 


Kalıcı 

Cevap

Belirsiz tedavi: NA Rezistans ve alevlenmeler 

Replikasyon 

(HBV DNA) 

Nukleos(t)id analog 

Aktivite 


Maintained 

response

İnterferon; 

Kompanse karaciğer hastalığı (Tercihen F4) 

ALT > 2 x NÜS 

HBV DNA < 10 7 IU/ml 

50 yaş altı

IFN tedavisine cevaplar 

Birincil 

cevapsızlık 

Virolojik cevap 

Serolojik 

cevap 

3 aylık tedavide HBV DNA düzeyinde 

başlangıca göre 1 log 10 IU/mL'nin altında 

düşüş 

24 haftalık tedavide 2000 IU/mL'nin altında 

HBV DNA konsantrasyonu 

HBeAg pozitif kronik hepatit B'li hastalarda 

HBe serokonversiyonu

Bacon et all Comprehensive Clinical Hepatology 2006

Bacon et all Comprehensive Clinical Hepatology 2006

Peg-IFN ile süresi belirli tedavi 

• Takip; 

• 12. ve 24. hafta HBV DNA, 

• 24. ve 48. hafta HBeAg/Anti-Hbe 

• HBV DNA negatif olduktan sonra 6 ay arayla HBsAg 

• Modifikasyon 

• 12. hafta primer cevapsızlık: Tedaviyi kes. 

• 24. hafta virolojik cevap yok: Tedaviyi kes, 

• Tedaviye cevap var, 48 haftaya tamamla. 

• SUT: en fazla 48 hafta

Nukleoz(t)id Analogları 

Tedavi endikasyonu olan her hastaya her 

antiviral () 

İlk seçenek; ETV ve TDF (EASL, AASLD) 

İlk seçenek: (2009 SUT) 

• Lamivudin; HBV DNA ≤10 7 kopya/ml 

• Diğerleri; HBV DNA >10 7 kopya/ml

NUC tedavisine cevaplar 

Primer cevapsızlık 

Virolojik cevap 

3 aylık tedavide HBV DNA düzeyinde başlangıca göre 

1 log 10 IU/mL'nin altında düşüş 

48 haftalık tedavide gerçek zamanlı PCR miktar tayini 

ile (

Primer cevapsızlık veya kısmı 

virolojik cevap; 24.hf HBV DNA(+) 

Lamivudin başlanan hastada; Diğer bir antivirale geç 

(SUT) [Tenofovir] 

Entekavir başlanan hastada (48.hf): Tenofovire geç 

Tenofovir başlanan hastada (48.hf): Entekavire geç

Virolojik kırılma 

• Uyum gösteren hastalarda virolojik 

kırılma görülmesi viral direnç ile ilgilidir.

NUC'lerle süresi belirli tedavi (HBeAg 

+) 

‣ HBe serokonversiyonunun ne zaman oluşacağına 

bağlı olduğundan süre tedaviden önce tahmin 

edilemez 

‣ HBeAg pozitif hastalarda HBe serokonversiyonu 

olasılığı daha yüksektir: 

• Yüksek başlangıç değeri ALT (> 3 x ULN) 

• HBV DNA < 2 x10 6 IU/mL 

‣ HBV DNA'yı hızla düşürmek için TDF veya ETV, 

‣ Tedaviye HBe serokonver. dan sonra 1 yıl devam

NUC'lerle uzun süreli tedavi 

‣ Endikasyon 

• HBe serokonversiyonuna ulaşmayan HBeAg 

pozitif hastalar 

• HBeAg negatif hastalar 

‣ Optimum direnç profiline sahip en potent 

ilaçlar kullanılmalıdır: 

• Tenofovir 

• Entekavir 

‣Hedef HBsAg’nin negatifleşmesidir.

Hamilelerde Tedavi 

Lamivudin, Adefovir, Entekavir: Kategori C 

Tenovofir, Telbivudin: Kategori B 

En çok tecrübe: Tenovofir

European Association for the Study of the Liver 

Journal of Hepatology 50 (2009) 227–242







% HBV DNA negatif 

HBeAg pozitif hastalarda 1 yıl sonunda HBV DNA 

negatifliği 

100 

80 

60 

76 

67 

60 

40 

36 

20 

21 

0 

Tenofovir Entekavir Telbivudin Lamivudin Adefovir

HBeAg pozitif hastalarda 1 yıl sonu 

cevapları 

Telbivudin 

N=458 

Entekavir 

N=354 

Tenofovir 

N=176 

ALT normalleşmesi %77 %68 %69 

HBV DNA ↓ log 10 6.45 6.86 6.2 

HBeAg 

serokonversiyonu 

%23 %21 %21 

HBsAg kaybı %0 %2 %3.5 

Direnç %5 %0 %0

HBeAg negatif hastalarda 1 yıl sonunda HBV DNA 

negatifleşme oranı

HBeAg negatif hastalarda 1 yıl sonu 

cevapları 

Telbivudin 

N=222 

Entekavir 

N=325 

Tenofovir 

N=250 

ALT normalleşmesi %73 %78 %77 

HBV DNA ↓ log 10 5.2 5.04 4.6 

Direnç %2 %0 %0

HBV direnci görülen hasta %2'si 

Nükleozid naiv hastalarda kümülatif 

HBV direnci insidansı 

100 

1. Yıl 2. Yıl 3. Yıl 4. Yıl 5. Yıl 

80 

70 

67 

60 

40 

20 

0 

49 

38 

29 

24 

18 17 

11 

3 

4 

0 0,2 0,51,2 1,2 1,2 

0 0 

Lamivudin Adefovir Telbivudin Entekavir Tenofovir 

Bu çalışmalarda farklı HBV DNA incelemeleri kullanılmıştır ve tüm ilaçlar için bire bir karşılaştırmalar değildir. 

EASL Guidelines. Journal of Hepatology 2009;50: 227–242.

İdeal İlk Seçenek HBV Tedavisi 

Değişik özellikte hastalarda zaman içinde kanıtlanmış 

etkinlik 

• Genotipten bağımsız etkinlik 

• HBeAg kaybı and PCR negatifliği 

• HBsAg kaybı 

Olumlu direnç profili 

Kanıtlanmış uzun süreli tolerabilite ve güvenilirlik profili 

Kolay kullanım, günde tek doz, oral kullanım, aç 

karnına alınması gerekmemesi 

Maliyet etkinlik

NA ile takip 

Tedavi başlangıcı 

HBV-DNA 12 hafta (< 1 log azalma)* 

HBV-DNA 24 *- 48** hafta 

3 log kopya/ml 

Tedaviye devam 

Tedaviyi düzenle 

Takip ve Monitor ilaç kesme 

( 104. hafta % 3-5 LDT -LAM 

192 Hafta %6 ADV) 

* Low genetic barrier NA (LAM, LdT) 

** High genetic barrier NA (ADV, ETV)

Kronik Hepatitler-2

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?