133-140 Asli Cakar - Hacettepe Ãniversitesi Tıp Fakültesi
133-140 Asli Cakar - Hacettepe Ãniversitesi Tıp Fakültesi
133-140 Asli Cakar - Hacettepe Ãniversitesi Tıp Fakültesi
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Çakar ve Özkuyumcu<br />
intoksikasyonda yaklaşık bir aydır. İyileşme süreçleri<br />
arasındaki bu farkın nedenine yönelik çeşitli yaklaşımlar<br />
bulunmakla birlikte, iki yaklaşım ön plana çıkmaktadır.<br />
BoNT/A ve BoNT/E ile meydana gelen ekzositoz<br />
inhibisyon sürelerinin farklı olmasının nedenlerinden<br />
biri toksinin hücre içindeki lokalizasyonu ile ilgili olabilir.<br />
Botulinum A ve E toksinleri nöronal hücrelerde<br />
farklı bölgelerde bulunur. En uzun etki süresine sahip<br />
olan A toksininin LC’si plazma membranında, daha az<br />
süre etki gösteren E toksininin LC’si ise sitoplazmada<br />
lokalizedir. Olası bir açıklama; BoNT/A toksinin LC’sinin<br />
hücre içindeki lokalizasyonunun plazma membranında<br />
olması, nöronal hücrelerde var olan normal degredatif<br />
yolaktan kaçabilmesine neden olur [39]. Ancak<br />
bu farklılığın daha önemli bir nedeni bulunmaktadır.<br />
Botulinum A toksini tarafından kesilen SNAP-25, syntaxin<br />
ile heterodimer oluşturabildiği gibi SNARE kompleks<br />
oluşumunu da engellemez. Ancak oluşan bu kompleks<br />
fonksiyonel değildir. Ayrıca, hasarlı SNAP-25’in<br />
kompleks içinde olması hücre temizleme mekanizmaları<br />
tarafından ortamdan uzaklaştırılmasına engel olmaktadır.<br />
Diğer taraftan E toksini ile kesilen 26 aminoasitlik<br />
bölge nedeniyle hasara uğramış SNAP-25 syntaxin<br />
ile heterodimer oluşturamadığı gibi SNARE kompleks<br />
formasyonunda da yer alamaz. Savunmasız kalan hasarlı<br />
SNAP-25 hücrenin temizleme mekanizmalarıyla<br />
bölgeden uzaklaştırılır ve yerine yeni sentezlenen<br />
SNAP-25 gelir. BoNT/A ve BoNT/E intoksikasyonu sonucunda<br />
iyileşme sürelerindeki farklılığın en önemli<br />
nedeni olarak bu mekanizma düşünülmektedir [40-42].<br />
SNARE proteinler ve<br />
diğer mikroorganizma etkileşimleri<br />
SNARE proteinler ile mikroorganizma ilişkisi üzerine<br />
yapılan çalışmaların büyük bir çoğunluğu Clostridium<br />
toksinleri ile ilgili olmakla birlikte son yıllarda diğer<br />
mikroorganizmalar ile SNARE protein arasındaki etkileşimi<br />
araştıran çalışmalar yayınlanmaya başlamıştır.<br />
SNARE proteinler ile mikroorganizma ilişkisi incelendiği<br />
zaman doğal olarak hücre içi yerleşim gösteren<br />
mikroorganizmalar akla gelmektedir. Hücre içi patojen<br />
mikroorganizmalar infekte ettikleri konak hücresinde<br />
mevcudiyetlerini sürdürebilmek için hücrenin degredatif<br />
enzimlerinden korunmak zorunda olduğu gibi bir taraftan<br />
da çoğalmak ve hücre içinde yaşamlarını sürdürebilmek<br />
için konak hücrenin bazı kompartımanlarıyla<br />
füzyona girerek kendileri için gerekli olan madde alışverişini<br />
yapmak zorundadır. Bu amaçla hücre içi patojenlerde<br />
bazı ökaryotik hücre kompartımanlarıyla füzyonu<br />
engelleyecek, bazılarıyla ise füzyona girebilecek<br />
SNARE benzeri proteinlerin bulunduğu saptanmıştır.<br />
Ökaryotik hücrelerde zorunlu hücre içi patojenlerinden<br />
biri olan Chlamydia, plazma membranının invajinasyonu<br />
sonucunda oluşan inklüzyon içinde üremesine<br />
devam ederken bazı konak hücre kompartımanlarıyla<br />
füzyonu gerçekleştirken, bazılarıyla ise füzyonu engelleyerek<br />
kendini konak hücrenin degredatif fonksiyonundan<br />
korur. İnklüzyon membranında Chlamydia’nın sentez<br />
ettiği IncA proteini bulunmaktadır. Vakuoler membran<br />
proteini olan IncA proteinleri SNARE proteinler ile<br />
etkileşime girmek için önemli bir aday olarak karşımıza<br />
çıkmaktadır. IncA proteini Chlamydia’nın farklı türleri<br />
arasında düşük benzerliğe sahiptir. Ancak bu düşük benzerliğin<br />
aksine tüm IncA proteinlerinde SNARE proteinlerinde<br />
olduğu gibi tekrarlayan ve yüksek düzeyde korunmuş<br />
bir motif bulunmaktadır. Bu motifin merkezinde<br />
glutamin aminoasidi yer almaktadır. Bu nedenle IncA<br />
proteini bir tür Q-SNARE olarak değerlendirilebilir ve<br />
veziküler membranda bulunan R-SNARE proteini ile<br />
kompleks oluşturduğu düşünülmektedir [43]. IncA proteininin<br />
N-terminal bölgesinde bulunan SNARE benzeri<br />
motif Chlamydia’nın içinde bulunduğu inklüzyon cisimciğinin<br />
endozomal ve lizozomal kompartımanlarla<br />
füzyonunu engeller [44]. Diğer taraftan Chlamydia hücre<br />
içinde gelişebilmek ve üreyebilmek için ekstra lipide<br />
ihtiyaç duymaktadır. Lipid kaynaklarından biri golgi cisimciğinde<br />
sentezlenen spingomiyelin, diğeri de kolesteroldür.<br />
IncA proteini oluşturduğu trimer ile golgi cisimciğinde<br />
bulunan ve R-SNARE özelliğine sahip VAMP<br />
3 veya 7 ile kompleks oluşturarak füzyona girer ve sentezlenen<br />
spingomiyelinin ve kolesterolün inklüzyona<br />
geçmesine neden olur [45].<br />
Benzer mekanizmaları kullanarak infekte ettiği konak<br />
hücresinde üremeye devam ederken, konak hücrenin<br />
degredatif enzimlerinden korunabilen diğer bir<br />
hücre içi patojen Legionella’dır. Chlamydia ile benzer şekilde<br />
Legionella pneumophila vakuolleri de lizozomal<br />
füzyondan kaçarken mitokondri ve endoplazmik retikulum<br />
gibi hücrenin diğer kompartımanlarıyla füzyona<br />
girebilir. L. pneumophila’da tanımlanmış pek çok SNARE<br />
benzeri protein bulunmaktadır. Bu proteinlerden “Legionella<br />
ökaryotik gen benzeri (Leg)” ailesinden LegC7,<br />
LegC2 ve LegC3 proteinleri Dot/Icm sekresyon sistemiyle<br />
bakterinin sitozolünden bakterinin içinde bulunduğu<br />
vakuol yüzeyine taşınır. Bu proteinler SNARE proteinler<br />
gibi kompleks oluşturabilmekte ve Legionella’nın<br />
içinde bulunduğu vakuolün endolizozomal füzyonuna<br />
engel olmaktadır [46].<br />
SNARE proteinleriyle etkileşim sadece bakterilere ait<br />
bir özellik değildir. Bugünkü bilgilerimiz ışığında bazı<br />
virüslerin de SNARE proteinler ile ilişkide oldukları ya<br />
da konak hücre membranı ile füzyona girebilmek için<br />
SNARE proteinleri taklit ettikleri bilinmektedir.<br />
138<br />
H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹