Tokluk Durumunda Metabolizma ve Klinik Laboratuvar
Tokluk Durumunda Metabolizma ve Klinik Laboratuvar
Tokluk Durumunda Metabolizma ve Klinik Laboratuvar
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
TOKLUK DURUMUNDA METABOLĐZMA<br />
VE<br />
KLĐNĐK LABORATUVAR<br />
VILDAN FIDANCI<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Organizmada yaşamsal<br />
fonksiyonların <strong>ve</strong> hücre<br />
metabolizmasının<br />
sürdürülmesi enerji gerektiren<br />
olaylardır. Đnsan vücudunda<br />
doku yıkımı <strong>ve</strong> yapımı aynı<br />
anda gerçekleşebilen <strong>ve</strong><br />
dengeli bir biçimde<br />
sürdürülebilen bir süreçtir. Bu<br />
mekanizmaların işlerliliğini<br />
sağlayan bir takım enerji <strong>ve</strong><br />
substratlar vardır. Normal<br />
koşullarda bu ihtiyaç doğal<br />
yollardan beslenme ile<br />
sağlanabilir.<br />
• <strong>Metabolizma</strong>da harcanan<br />
enerji KH, yağ <strong>ve</strong> proteinlerin<br />
okside olmaları ile açığa çıkan<br />
enerjiden sağlanır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• KH, yağ <strong>ve</strong> proteinlerin 1 gramlarının okside olmaları ile oluşan enerji<br />
miktarına kalorik değer adı <strong>ve</strong>rilir. KH'ların <strong>ve</strong> proteinlerin kalori değeri<br />
yaklaşık 4, yağların 9 kcal/g'dır.<br />
• Glukoz organizmanın temel yakıt maddesidir. SSS <strong>ve</strong> kan hücreleri gibi bazı<br />
hücrelerin metabolizması glikoza bağımlıdır. Beyin <strong>ve</strong> kan elemanlarında<br />
oksidatif forforilasyonun sürdürülebilmesi için günde yaklaşık 180 g glukoza<br />
gereksinim vardır. Bu glikoz eksojen olarak besinlerden endojen olarak<br />
glukoneogenez yolu ile sentez edilir.<br />
• Lipidlerin kalorik değerinin 9 kcal/g olması, iyi bir enerji kaynağı olması<br />
özelliğini kazandırır.<br />
Fuel<br />
Tissue<br />
Fuel Reser<strong>ve</strong>s<br />
(g)<br />
(kcal)<br />
kcal/g<br />
Glycogen<br />
Glycogen<br />
Li<strong>ve</strong>r<br />
Muscle<br />
70<br />
120<br />
280<br />
480<br />
4<br />
Fat<br />
Protein<br />
Adipose 15,000 135,000<br />
Muscle 6,000 24,000<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
9<br />
4
TOKLUK METABOLĐZMASI<br />
• Organizmada ana hatları ile en az iki metabolizma durumu önemlidir.<br />
Bunların birincisi besin maddelerinin kana emildiği beslenme<br />
(rezorpsiyon), ikincisi de açlık (postrezorpsiyon) durumudur.<br />
Normal bir yemekten sonraki 2-4 saatlik periyod, emilim evresidir.<br />
• Bu dönem boyunca, pankreas artmış glukoz <strong>ve</strong> aminoasit düzeylerine,<br />
insülin salgısını artırarak <strong>ve</strong> glukagon salgısını azaltarak yanıt <strong>ve</strong>rir.<br />
• Đnsülin/ glukagon oranının artması, yemek sindiriminden sonraki 2-4 saati,<br />
triasilgliserol,glikojen <strong>ve</strong> protein sentezinin artmasıyla karakterize anabolik<br />
bir periyoda dönüşür.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
BESLENME DURUMUNDA ENZĐM DEĞĐŞĐKLĐKLERĐ<br />
Arametabolitlerin, metabolik yolların içinden akışı<br />
4 mekanizmayla kontrol edilir;<br />
1- Substratların bulunabilirliği<br />
2- Enzimlerin allosterik aktivasyon <strong>ve</strong><br />
inhibisyonu<br />
3- Enzimlerin kovalent modifikasyonu<br />
4- Enzim sentezinin artışı <strong>ve</strong> baskılanması.<br />
Böyle bir düzen, ilk bakışta fazlaca gereksiz<br />
Görünebilir. Bununla birlikte, her mekanizma<br />
farklı zaman ölçeklerinde çalışır <strong>ve</strong> çok çeşitli<br />
fizyolojik durumlara, vücudun uyum sağlamasına<br />
olanak <strong>ve</strong>rir.<br />
Beslenme durumunda, bu düzenleyici<br />
mekanizmalar, mevcut besinlerin yakalanmasını<br />
sağlar (glikojen, triaçilgliserol <strong>ve</strong> protein olarak).<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• A. Allosterik etkiler<br />
Allosterik değişiklikler, genellikle hız belirleyici reaksiyonlarda yer alırlar.<br />
Örneğin, yemekten sonra fosfofruktakinazın allosterik aktivatörü olan<br />
fruktoz 2,6 bifosfat arttığı için glukoliz uyarılır. Glukoneogenez, fruktoz 1,6<br />
bifosfataz’ın inhibitörü olan fruktoz 2,6 bifosfat tarafından baskılanır.<br />
Glucose-6-P-<br />
hexokinase<br />
Allosteric enzyme,<br />
plays a critical role in<br />
regulation<br />
*<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Enzimlerin kovalent modifikasyonu<br />
Bir çok enzim, kovalent modifikasyonla düzenlenmektedir. Bu sıklıkla,<br />
enzimlerin, serin,threonin <strong>ve</strong>ya tirozin birimlerine fosfat grupları takılması<br />
<strong>ve</strong>ya ayrılmasıyla gerçekleşmektedir. Beslenme durumunda, kovalent<br />
modifikasyonla düzenlenen enzimlerin çoğu, defosforile halde <strong>ve</strong> aktiftir. Bu<br />
olayın 3 istisnası vardır; Glikojen fosforilaz, fruktoz difosfat fosfataz 2 <strong>ve</strong> yağ<br />
dokusunun hormon-duyarlı lipazı defosforile hallerinde inaktiftirler.<br />
ATP<br />
ADP<br />
Glycogen Phosphorylase Synthase ba<br />
(High (Less Activity) Acti<strong>ve</strong>)<br />
Dimer<br />
Phosphorylase<br />
Kinase<br />
Glycogen Phosphorylase(–P) Synthase(–P) a b<br />
Phosphoprotein (Low (More Activity) Acti<strong>ve</strong>)<br />
Phosphatase-1<br />
P P<br />
PP i i H 2 2 O<br />
P P<br />
Tetramer<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Enzim sentezinin artması <strong>ve</strong> baskılanması<br />
Protein sentezinin artması <strong>ve</strong>ya azalması sayesinde, varolan enzim<br />
moleküllerinin etkinliğinin değiştirilmesinden çok, aktif bölgelerin sayısı<br />
artmış <strong>ve</strong>ya azalmış olmaktadır. Bu yolla düzenlenen enzimler sıklıkla<br />
büyümenin bir basamağında yeralan <strong>ve</strong>ya bazı fizyolojik durumlarda gerekli<br />
olan enzimlerdir. Örneğin; beslenme durumunda, insülin düzeyinin<br />
yükselmesi, anabolik metabolizmada yer alan enzimlerin sentezinin<br />
artmasıyla sonuçlanır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
YEMEK SONRASI HORMON SEVĐYELERĐNĐN DEĞĐŞĐMLERĐ<br />
• Tipik bir karbohidrattan zengin yemekten sonra<br />
pankreastan insülin salınımı uyarılırken<br />
glukagon salınımı inhibe olur. Spesifik bir<br />
uyarıya yanıt olarak pankreas gibi endokrin<br />
bezlerden endokrin hormonlar salgılanır.<br />
Dolaşıma salınan bu hormonlar vücudun<br />
fizyolojik durumunu dengelemek için dokular<br />
arasında mesajlar taşır. Bu hormonlar<br />
kendilerine ait hedef organlarda, değişen<br />
şartları karşılamak için çeşitli metabolik yolların<br />
hızlarını ayarlar. Yüksek karbohidratlı<br />
yiyeceklere cevap olarak pankreastan salınan<br />
endokrin hormon olan insülin, diyetle glukoz<br />
alındığını <strong>ve</strong> bunun kullanılıp depolanabileceği<br />
haberini iletir. Bir diğer hormon olan<br />
glukagonun salınımı glukoz <strong>ve</strong> insülin<br />
tarafından baskılanır. Dolaşımdaki hormon<br />
seviyelerinde görülen daha sonraki değişiklikler<br />
bir grup farklı doku <strong>ve</strong> metabolik yolları<br />
kapsayan bedenin metabolik kalıplarında<br />
değişikliklere neden olur.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Food intake<br />
protein carbohydrate fat<br />
D I G E S T I O N<br />
Absorbable units<br />
Amino acids<br />
Glucose Fatty acids Monoglyceride<br />
A B S O R P T I O N<br />
Building & Storing<br />
Storage,<br />
structural &<br />
functional<br />
macromolecules<br />
in cells<br />
Body<br />
proteins<br />
Glycogen<br />
storage in<br />
li<strong>ve</strong>r &<br />
muscle<br />
Metabolic pool<br />
in body<br />
Amino<br />
acids<br />
Glucose<br />
Using for<br />
Energy<br />
Urea Renal<br />
excretion<br />
Oxidation to<br />
CO 2 + H 2 O +<br />
ATP (energy)<br />
Triglyceride<br />
Adipocytes<br />
Fatty<br />
acids<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
Use as<br />
metabolic fuel<br />
in cells
• Diyetle alınan karbohidratlar<br />
monosakkaritlere çevrilir. Glukozun<br />
bir polimeri olan nişasta diyetteki<br />
majör karbohidrattır. Nişasta önce<br />
tükrük alfa-amilazı <strong>ve</strong> daha sonra<br />
ince bağırsakta rol oynayan<br />
pankreatik alfa-amilaz ile sindirilir.<br />
Bu alfa-amilazlar tarafından<br />
üretilen di-,tri- <strong>ve</strong> oligo sakkaritler<br />
barsak epitelyum hücrelerinin<br />
fırçamsı yüzeyine yerleşik sindirim<br />
enzimleri tarafından glukoza yıkılır.<br />
Diyetle alınan disakkaritlerde yine<br />
bu fırçamsı kenardaki enzimler<br />
tarafından parçalanır. Sindirimle<br />
üretilen monosakkaritler ile diyetle<br />
alınan monosakkaritler barsak<br />
epitel hücreleri tarafından emilir <strong>ve</strong><br />
karaciğer portal <strong>ve</strong>nine salınıp bu<br />
<strong>ve</strong>nle karaciğere taşınır.<br />
KARBONHĐDRATLAR<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
YAĞLAR<br />
• Diyetle alınan triaçilgliseroller karaciğerde sentezlenip safra kesesinde<br />
depolanan safra tuzları tarafından barsakta emülsifiye edilir. Pankreatik<br />
lipaz barsak lümenindeki triaçilgliserolleri yağ asitleri <strong>ve</strong> 2-monoaçilgliserole<br />
dönüştürür.Bunlarda safra tuzları ile etkileşerek, miçel olarak adlandırılan<br />
küçük damlacıkları oluşturur. Yağ asitleri <strong>ve</strong> 2-monoaçilgliserol bu<br />
miçellerden barsak epitel hücreleri içine emilir <strong>ve</strong> burada tekrar triaçilgliserol<br />
haline sentez edilir. Triaçilgliseroller, lenfe salınan <strong>ve</strong> en sonunda kan<br />
dolaşımına geçen şilomikron adlı lipoprotein kompleksleri içine proteinler,<br />
fosfolipitler, kolesterol <strong>ve</strong> diğer bileşiklerle birlikte paketlenir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
PROTEĐNLER<br />
Diyetteki proteinler proteazlar tarafından aa’lere yıkılır. Pepsin midede etki<br />
yaparken pankreas tarafından üretilen proteolitik enzimler (tripsin,<br />
kimotripsin, elastaz <strong>ve</strong> karboksipeptidaz) ince bağırsak lümeninde etkirler.<br />
Barsak epitel hücrelerine eşlenik aminopeptidazlar <strong>ve</strong> di- <strong>ve</strong> tripeptidazlar<br />
diyetsel proteinlerin aa’lere çevrimini tamamlar <strong>ve</strong> bu aa ler barsak epitel<br />
hücrelerine emilip portal <strong>ve</strong>ne salınır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Emilim periyodu boyunca, hemen hemen bütün dokular, yakıt olarak<br />
glukoz kullanırlar.<br />
• Vücudun metabolik yanıtı, karaciğer, yağ dokusu, kas <strong>ve</strong> beyin<br />
metabolizmasının hakimiyetindedir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
Metabolic Profile of Organs
KARACĐĞER: BESĐN DAĞILIM MERKEZĐ<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Karaciğer, yegane besin işleme<br />
<strong>ve</strong> dağılım yeridir çünkü, barsak<br />
<strong>ve</strong> pankreasın <strong>ve</strong>nöz drenajları<br />
genel dolaşıma katılmadan önce<br />
hepatik portal <strong>ve</strong>nden geçerler.<br />
Bu nedenle, yemekten sonra,<br />
karaciğer kanın içerdiği emilmiş<br />
besinlerle dolar <strong>ve</strong> pankreasın<br />
insülin sekresyonu artar. Emilim<br />
periyodu boyunca, karaciğer,<br />
karbonhidrat, lipid <strong>ve</strong> amino<br />
asitlerin çoğunu alır. Bu besinler<br />
daha sonra metabolize edilir,<br />
depolanır <strong>ve</strong>ya diğer dokulara<br />
gönderilir. Böylece, karaciğer<br />
besinlerin bulunabilirliğindeki<br />
büyük dalgalanmaları güçlü bir<br />
şekilde düzeltir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Kandan karaciğere giden<br />
şekerlerin, aminoasitlerin <strong>ve</strong><br />
lipitlerin olası sonlarına nasıl bir<br />
yolla ulaşılır ?<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
A. Karbonhidrat <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
• Karaciğer normalde glukoz kullanan bir<br />
dokudan çok, glukoz üreten bir dokudur.<br />
Bununla birlikte, karbonhidrat içeren bir<br />
yemekten sonra, karaciğer bir glukoz<br />
tüketicisi haline gelir. Portal sistem<br />
tarafından her 100 g glukozun 60 g’ı tutulur.<br />
• Allosterik olarak düzenlenen çeşitli<br />
enzimlerin etkisiyle <strong>ve</strong> enzim sentezinin <strong>ve</strong><br />
aktivitesinin hormonal düzenlenmesi<br />
aracılığıyla glukoz akışı karaçiğerdeki<br />
yolaklardan birine <strong>ve</strong>ya birkaçına doğru<br />
yönlendirilir<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
1. Glukoz fosforilasyonunun artması: Hepatosite yüksek miktarda glukoz<br />
girişi, glukokinazın, glukozu glukoz 6-fosfata fosforillenmesine olanak sağlar.<br />
G- 6-P, karaciğerde karbohidrat metabolizmasının kesişim noktasıdır. G-6-P,<br />
organizmanın o anki metabolik gereksinimlerine bağlı olarak metabolik<br />
yollardan herhangi birini seçebilir.<br />
Glucose<br />
Glukokinaz<br />
Pentose<br />
Phosphate<br />
Shunt<br />
Glucose-6-P<br />
Glc-1- phosphate<br />
glycolysis<br />
glycogen<br />
Pyruvate<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
2. Glikojen sentezinin artması: Glikojen fosforilazın inaktivasyonu <strong>ve</strong><br />
glikojen sentezinin aktivasyonuyla glukoz 6-fosfat, glikojene dönüştürülür.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
3. Heksoz monofosfat yolu (HMP)<br />
aktivasyonunun artışı:<br />
Glukoz 6-fosfat, hem yağ asitleri <strong>ve</strong><br />
kolesterol biyosentezi için gerekli olan<br />
NADPH sağlayan hemde nükleotid<br />
biyosentezi için D-riboz-fosfat sağlayan<br />
pentoz fosfat yolunun substratıdır.<br />
G6P<br />
NADPH Ribose 5-P<br />
Biosynthesis (fatty<br />
acids, steroid<br />
hormones)<br />
Nucleic acid<br />
synthesis<br />
(DNA, RNA)<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
4. Glikolizin artması:<br />
Karaciğerde, glikolitik<br />
metabolizma,sadece<br />
karbonhidrattan zengin bir<br />
yemekten sonraki emilim<br />
periyodunda önemlidir.<br />
Glukozun asetil CoA’ya<br />
dönüşümü yüksek<br />
insülin/glukagon oranıyla<br />
uyarılır. Burada<br />
fosfofruktokinaz <strong>ve</strong> pirüvat<br />
kinaz gibi glikolizin hız<br />
kısıtlayıcı enzimleri akti<strong>ve</strong><br />
edilmektedir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
5. Glukoneogenezin azalması: Emilim durumunda, glikoliz uyarıldığı<br />
halde, glukoneogenez azaltılır. Pirüvat karboksilaz, glukoneogenezin ilk<br />
basamağını katalizlemektedir <strong>ve</strong> allosterik aktivatörü olan asetil CoA’nın<br />
düşük düzeylerinde genellikle inaktiftir. Emilim periyodundaki yüksek<br />
insülin/glukagon oranı, fruktoz 1,6-bifosfataz gibi diğer glukoneogenez<br />
enzimlerini inakti<strong>ve</strong> eder.<br />
Fructose 6-phosphate<br />
Glycolysis<br />
Gluconeogenesis<br />
ATP<br />
P i<br />
Phosphofructokinase-1<br />
Fructose 1,6 bisphosphatase<br />
AD P<br />
H 2 O<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
Fructose 1,6 bisphosphate
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
B. Yağ <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
• Yağ asidi sentezinin artması:<br />
Karaciğer, yağ asitlerinin<br />
yeniden sentezi için başlıca<br />
dokudur. Bu yol, emilim<br />
periyodunda diyetle enerji<br />
alımının, vücutta harcanan<br />
miktarı aşması nedeniyle oluşur.<br />
Yağ asidi sentezi, substratların<br />
bulunuşu (asetil CoA <strong>ve</strong> glukoz<br />
metabolizmasından türeyen<br />
NADPH) <strong>ve</strong> asetil CoA<br />
karboksilazın aktivasyonuyla<br />
meydana gelir. Bu enzim, asetil<br />
CoA’dan, malonil CoA<br />
oluşumunu katalizler, reaksiyon<br />
yağ asidi sentezinin hız<br />
kısıtlayıcı basamağıdır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Triaçilgliserol Sentezinin Artması<br />
Dietary<br />
Glucose<br />
Triacylglycerols<br />
*<br />
7<br />
1<br />
Esterification<br />
4<br />
11<br />
Exogenous Fatty Acids<br />
From Adipose Tissue<br />
Fatty Acyl CoA<br />
6<br />
Glycerol 3-phosphate<br />
Fatty Acyl<br />
CoA<br />
2<br />
3<br />
Cholesterol<br />
10<br />
Bile Salts<br />
12<br />
*<br />
Acetyl-CoA<br />
9<br />
13<br />
Glycerol (from adipose and<br />
other tissues)<br />
Ketogenesis<br />
14<br />
*<br />
β-hydroxybutyrate<br />
acetoacetate for export<br />
XIII-6<br />
Plasma Lipoproteins<br />
for Export (VLDL)<br />
*<br />
8<br />
5<br />
TCA Cycle &<br />
Oxidati<strong>ve</strong> Phosphorylation<br />
ATP &<br />
CO 2<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
Chylomicron Remnants
C. Amino Asit <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
• Aminoasit yapımının artması:<br />
Emilim periyodunda karaciğerin<br />
protein sentezinde<br />
kullanabileceğinden daha fazla<br />
amino asit bulunmaktadır. Artan<br />
miktardaki aminoasitler, diğer<br />
dokulardaki protein sentezinde<br />
kullanılmak üzere kana salınır<br />
<strong>ve</strong>ya deaminasyona uğrar <strong>ve</strong><br />
karbon iskeletleri, pirüvat, asetil<br />
CoA, TCA siklusu ara<br />
metabolitlerine kadar yıkılır.<br />
Bu metabolitler de enerji için<br />
okside olabilirler <strong>ve</strong>ya yağ asidi<br />
sentezinde kullanılırlar.<br />
Karaciğerin lösin,izolösin <strong>ve</strong> valin<br />
gibi dallı zincirli aminoasitleri<br />
yıkma kapasitesi sınırlıdır. Bunun<br />
için bu aminoasitler, karaciğerden<br />
değişmeden geçerler <strong>ve</strong> tercihen<br />
kasta metabolize olurlar.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci From Nelson & Cox, 3rd Ed., Fig. 23-2
• Protein sentezinin artması:<br />
Vücut proteini<br />
depolayamamaktadır.<br />
Bu nedenle, proteinler<br />
glukoneogenezle glukoza<br />
dönüşür (glukoz sonrada<br />
glikojen olarak depolanır yada<br />
ATP üretmek için oksidatif<br />
fosforilasyona uğrar) <strong>ve</strong>ya yağ<br />
asitlerine çevrilir <strong>ve</strong><br />
triaçilgliserole şeklinde<br />
depolanır. Bununla birlikte,<br />
emilim durumunda, hepatik<br />
protein sentezinde geçici bir<br />
artış görülmektedir. Bu<br />
proteinler, bir önceki emilim<br />
sonrası periyod boyunca<br />
yıkılan proteinlerin yerini<br />
almaktadır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
tiny side<br />
chains<br />
aromatics<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Glycogenesis<br />
Glycolysis<br />
Pentose<br />
Shunt<br />
Triglyceride<br />
Synthesis<br />
Cholesterol<br />
Synthesis<br />
Well-Fed<br />
Li<strong>ve</strong>r<br />
Fatty Acid<br />
Synthesis<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Böylece, karaciğer besinleri diğer<br />
organlara doğru oranlarda<br />
gönderen, beslenme aralıklarına<br />
bağlı metabolizmada oluşan<br />
dalgalanmaları düzelten <strong>ve</strong> amino<br />
gruplarının fazlasını böbreklerle<br />
atılmak üzere üreye <strong>ve</strong> diğer<br />
ürünlere çeviren, vücudun dağılım<br />
merkezi olarak iş görür.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
YAĞ DOKUSU : ENERJĐ DEPOSU<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Yakıtların dağılımında, karaciğerden sonra ikinci önemli doku yağ<br />
dokusudur. 70 kg ağırlığındaki bir erkekte yaklaşık 14 kg yağ dokusu<br />
bulunur. Obez kişilerde vücut ağırlığının % 70’den fazlasını yağ dokusu<br />
oluşturabilmektedir. Bir yağ hücresi hacminin neredeyse tamamını<br />
triaçilgliserol damlacığı kaplamaktadır.<br />
• Adipozitleri içeren adipoz doku amorf yapıdadır <strong>ve</strong> vücutta yaygın bir<br />
dağılım gösterir: deri altında, derindeki kan damarlarının çevresinde <strong>ve</strong><br />
karın boşluğunda bulunur.<br />
• Adipozitler metabolik olarak çok aktiftir; karaciğer, iskelet kasları <strong>ve</strong> kalple<br />
ilgili karşılıklı metabolik etkileşimlerde görülen hormonal uyarılara derhal<br />
yanıt oluşturur.<br />
• Vücuttaki diğer hücre tiplerine benzer şekilde, adipozitler aktif glikolitik<br />
metabolizmaya sahiptir, pirüvatı <strong>ve</strong> yağ asitlerini oksitlemek için sitrik asit<br />
döngüsünü <strong>ve</strong> mitokondrial oksidatif fosforillenmeyi kullanır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Karbonhidrat <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
• Glukoz transportunun artması: Adipozitlerde glukoz taşınması,<br />
kandaki insülin konsantrasyonuna oldukça duyarlıdır. Emilim<br />
durumunda dolaşımdaki insülin düzeyi yükselmiştir <strong>ve</strong> bu, adipozit içine<br />
glukoz akışı ile sonuçlanır.<br />
• Glikolizin artması : Glukozun hücre içi miktarının yükselişi, glikoliz<br />
hızını artırır. Yağ dokusunda glikoliz, triaçilgliserol sentezi için gerekli<br />
gliserol fosfatları sağlar.<br />
• Heksozmonofosfat (HMP) yolunun aktivitesinin artması: Yağ<br />
dokusu, glukozu HMP yoluyla metabolize edebilir. Bu yolda üretilen<br />
NADPH, yağ asidi sentezi için vazgeçilmezdir. Bununla birlikte, adipoz<br />
dokuda de novo sentez yağ asitlerinin başlıca kaynağı değildir<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Glycolysis<br />
Pentose<br />
Shunt<br />
Triglyceride<br />
Synthesis<br />
Cholesterol<br />
Synthesis<br />
Well-Fed<br />
Adipose<br />
Fatty Acid<br />
Synthesis<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Yağ <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
• Yağ asidi sentezinin artması :<br />
Đnsanda adipöz dokuda yağ<br />
asitlerinin de novo sentezi<br />
neredeyse hiç yapılmamaktadır.<br />
Diğer zamanlarda, yağ<br />
dokusunda, yağ asidi sentezi<br />
başlıca bir yol değildir. Bunun<br />
yerine adipozitlerin yağ<br />
depolarına katılan yağ asitlerinin<br />
çoğu, diyetteki yağlardan<br />
(şilomikron şeklinde) <strong>ve</strong> daha az<br />
miktarda VLDL’den sağlanır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Triaçilgliserol sentezinin artması<br />
Lipit içeren bir yemekten sonra,<br />
şilomikron (barsaktan gelen) <strong>ve</strong><br />
VLDL (karaciğerden gelen)’nin<br />
triasilgliserollerinin hidrolizi, yağ<br />
dokusuna yağ asitleri kazandırır.<br />
Bu eksojen yağ asitleri,<br />
lipoprotein lipaz etkisiyle salınırlar.<br />
Bu enzim birçok dokunun özellikle<br />
yağ <strong>ve</strong> kas dokusunun kapiller<br />
duvarına bağlı olarak bulunur.<br />
Adipozitlerde gliserol kinaz enzimi<br />
eksiktir, bu nedenle, triaçilgliserol<br />
sentezinde kullanılan gliserol 3-<br />
fosfat, glukoz metabolizmasından<br />
sağlanmak zorundadır.<br />
Böylece, iyi beslenme durumunda,<br />
glukoz <strong>ve</strong> insülinin yüksek düzeyleri<br />
triaçilgliserol depolanmasını sağlar.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Triaçilgliserol yıkımının<br />
azalması :<br />
Yüksek insülin düzeyi,<br />
hormon-duyarlı lipazın<br />
defosforile <strong>ve</strong> inaktif durumda<br />
kalmasına neden olur. Bu<br />
nedenle, iyi beslenme<br />
durumunda, triaçilgliserol<br />
yıkımı baskılanır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
ĐSKELET KASI<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Kasın enerji metabolizması, kas kasılması için gerekli ATP miktarındaki<br />
önemli değişikliklere mükemmel biçimde yanıt <strong>ve</strong>rme kabiliyetindedir.<br />
Đstirahat halinde kas, vücut oksijen tüketiminin yaklaşık % 30’undan<br />
sorumludur,ağır egzersizde ise bu oran % 90’a kadar çıkar. Bu durum grafik<br />
olarak ifade edildiğinde, geçici anaerobik glikoliz periyodlarına rağmen,<br />
iskelet kasının oksidatif bir doku olduğunu gösterir.<br />
• Bir yemekten sonra glukoz,kaslar tarafından egzersiz sırasında boşalan<br />
glikojen depolarını doldurmak için kullanılır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Karbonhidrat <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
• Glukoz transportunun artması :<br />
Karbonhidrattan zengin bir<br />
yemekten sonra, plazma glukoz <strong>ve</strong><br />
insülinindeki geçici yükselmeler,<br />
hücre içine glukoz girişini artırır.<br />
Glukoz, glukoz 6-fosfat’a<br />
fosforillenir <strong>ve</strong> hücrenin enerji<br />
ihtiyacını karşılamak üzere<br />
metabolize edilir. Bu durum, emilim<br />
sonrası durumla terstir, çünkü; o<br />
zaman istirahatteki kasın başlıca<br />
yakıtı keton cisimleri <strong>ve</strong> yağ<br />
asitleridir.<br />
Glycogenesis<br />
• Glikojen sentezinin artması :<br />
Yüksek insülin/glukagon oranı <strong>ve</strong><br />
glukoz 6-fosfatın varlığı, özellikle<br />
glikojen depoları egzersiz sonucu<br />
boşaldığında glikojen sentezine<br />
neden olur.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Yağ <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
• Lipoprotein lipaz etkisiyle şilomikron <strong>ve</strong> VLDL’den yağ asitleri salınır.<br />
Bununla birlikte, iyi beslenme durumunda yağ asitleri yakıt olarak ikinci<br />
sırada gelir, glukoz başlıca enerji kaynağıdır<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Protein sentezinin artması :<br />
Protein içeren bir yemekten<br />
sonraki emilim periyodu sırasında<br />
aminoasit alımında <strong>ve</strong> protein<br />
sentezinde patlama olur. Bu<br />
sentez bir önceki yemekten<br />
sonraki dönemde yıkılmış olan<br />
proteinleri yerine koyar.<br />
• Dallı zincirli aminoasitlerin<br />
artması :<br />
Kas, dallı zincirli aminoasitlerin<br />
başlıca yıkım yeridir. Lösin,<br />
izolösin <strong>ve</strong> valin karaciğer<br />
tarafından metabolize edilmekten<br />
kurtulur <strong>ve</strong> kas tarafından alınırlar.<br />
Bunlar, kasta protein sentezinde<br />
<strong>ve</strong>ya enerji kaynağı olarak<br />
kullanılırlar.<br />
Aminoasit <strong>Metabolizma</strong>sı<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
BEYĐN<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Beyin erişkin vücut ağırlığının<br />
%2’sini oluşturmasına rağmen,<br />
istirahatteki vücudun bazal<br />
oksijen tüketiminin % 20’sinden<br />
sorumludur. Beyin sabit hızda<br />
enerji kullanır. Çünkü; beyin<br />
vücudun bütün organlarının<br />
düzenli bir şekilde çalışması için<br />
hayati bir önem taşır. Bu<br />
nedenle, beynin yakıt<br />
ihtiyaçlarına özel bir öncelik<br />
<strong>ve</strong>rilir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Enerji sağlayan maddeler,<br />
beyindeki kan damarlarını<br />
döşeyen endotel hücreleri<br />
boyunca geçebilmelidirler.<br />
Normalde, glukoz başlıca<br />
yakıttır, çünkü; beslenme<br />
durumunda keton cisimleri<br />
konsantrasyonu, alternatif<br />
enerji kaynağı olabilmek için<br />
oldukça düşüktür.<br />
Ancak, keton cisimleri uzun<br />
süren açlıkta enerji kaynağı<br />
olarak önemli rol oynarlar.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Karbonhidrat metabolizması<br />
• Đyi beslenme durumunda, yakıt olarak<br />
sadece glukoz kullanılır. Yaklaşık 140<br />
g/gün miktarında glukoz, karbondioksit<br />
<strong>ve</strong> suya kadar tamamen okside edilir.<br />
Beyin önemli miktarda glikojen deposu<br />
içermez, bu yüzden tamamen kan<br />
glukozunun bulunabilirliğine bağımlıdır.<br />
Yağ metabolizması<br />
• Beyin, anlamlı miktarda triasilgliserol<br />
deposuna sahip değildir. Kan yoluyla<br />
gelen yağ asitlerinin oksidasyonu, enerji<br />
üretimine çok az katkıda bulunur, çünkü;<br />
yağ asitleri kan-beyin bariyerini etkin<br />
olarak geçemezler.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Well-Fed State<br />
Pancreas<br />
Glucose<br />
Brain<br />
Gut<br />
Insulin<br />
Glycogen<br />
CO 2 + H 2 O<br />
Glucose<br />
αα<br />
Portal<br />
Vein<br />
Glucose<br />
αα<br />
Protein<br />
Li<strong>ve</strong>r<br />
Urea<br />
CO 2 + H 2 O<br />
Adipose<br />
Chylomicrons<br />
Pyruvate<br />
TG<br />
Lymphatics<br />
TG<br />
VLDL<br />
CO 2 + H 2 O<br />
Lactate<br />
Glycogen<br />
Muscle<br />
Lactate<br />
RBC<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
BESLENME DAVRANIŞI<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Açlık,tokluk <strong>ve</strong> iştah duyuları,<br />
besin alımı ile enerji tüketimi arasında bir denge oluşturacak şekilde beslenme<br />
davranışının gerçekleşmesini sağlar.<br />
Energy in<br />
•Amount<br />
•Type<br />
•Pattern<br />
Energy<br />
Balance<br />
Energy out<br />
•Physical Activity<br />
•Growth<br />
•Storage<br />
•Routine Metabolism<br />
•Thermoregulation<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Doyma - <strong>Tokluk</strong><br />
<strong>Tokluk</strong> hissi yavaş yavaş gelir. Đlk sinyaller mide <strong>ve</strong><br />
barsakların duvarlarından gelir <strong>ve</strong> bu organların yiyecekle<br />
dolduğunu <strong>ve</strong> gerildiğini beyine bildirir.<br />
Beynin tokluk merkezini uyarması gereken, yemek masasında<br />
geçen ilk 20 dakikalık zaman, son derece önemli. Beyin,<br />
yemeğe başlandıktan yaklaşık 20 dakika sonra tokluk<br />
merkezini uyarıyor. Bu nedenle, bu süreyi doldurmak <strong>ve</strong> daha<br />
fazla yememek için yemekte oyalanmak gerekiyor.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Beslenme ile Đlgili Merkezler<br />
• Besin alımı <strong>ve</strong> enerji tüketimi<br />
arasındaki dengeyi sağlayan<br />
beslenme ile ilgili duyuların merkezleri<br />
hipotalamustadır.<br />
ARKUAT NUKLEUS periferden<br />
sinyaller alır. (DOYUM MERKEZĐDĐR).<br />
Yüksek oranda ĐNSÜLĐN <strong>ve</strong> LEPTĐN<br />
reseptörü bulundurur.<br />
LATERAL HYPOTHALAMUS ise<br />
YEME MERKEZĐDĐR. (Lezyonları<br />
açlığa neden olur)<br />
Merkezler bu dengeyi sağlarken,<br />
gastrointestinal kanal <strong>ve</strong> karaciğerden<br />
çıkan nöral <strong>ve</strong> hormonal mesajlar ile<br />
plazma glukoz düzeyi <strong>ve</strong> plazma<br />
serbest yağ asidi düzeyi vb mesajların<br />
koordinasyonuna göre bir beslenme<br />
davranışı gerçekleştirilir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
SSS Peptidleri<br />
Beslenmeyi<br />
azaltanlar<br />
(Anoreksijenik)<br />
• Serotonin<br />
• Norepinefrin<br />
• α-Melanosit uyarıcı<br />
faktör<br />
• Kortikotropin<br />
salı<strong>ve</strong>rici hormon<br />
• Leptin*<br />
• Đnsülin<br />
• Kolesistokinin<br />
• Enterostatin<br />
• Glukagon-benzeri<br />
peptid<br />
Beslenmeyi<br />
artıranlar<br />
(Oreksijenik)<br />
• Nöropeptid<br />
• Melanin konsantre<br />
edici hormon<br />
• Oreksinler<br />
• Endorfinler<br />
• Galanin<br />
• Amino asitler<br />
• Kortizol<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Arkuat nukleusun dorsolateral<br />
nöronlarından<br />
POMC<br />
CART<br />
ĐŞTAH↓<br />
POMC<br />
Prohormon<br />
kon<strong>ve</strong>rtaz<br />
α-MSH<br />
Diğer peptidler<br />
α-MSH<br />
AgRP<br />
MC4R<br />
MC3R<br />
ĐŞTAH ↓<br />
Arkuat nukleusun <strong>ve</strong>ntromedial nöronlar<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
NPY<br />
AGRP<br />
ĐŞTAH ↑
VAGUS afferent sistemi<br />
• CCK<br />
• Enterostatin<br />
GIS sinyalleri<br />
SSS’e iletir<br />
GIDA alımını etkileyen hormonlar:<br />
1. Gıda alımını hemen etkileyen hormonlar :<br />
(Kolesistokinin, ghrelin)<br />
2. Vücut yağını uzun sürede etkileyen hormonlar:<br />
(insulin, leptin)<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
YEMENĐN KISA SÜRELĐ HORMONAL KONTROLÜ<br />
Kolesistokinin yeme esnasında salınır DOYGUNLUK HĐSSĐ<br />
Mide GHRELĐN ĐŞTAH↑<br />
Yemek öncesi kanda hızla yükselir<br />
PRADER-WĐLLĐ<br />
Plazma ghrelin↑<br />
GH↓<br />
Hipogonadotropik hipogonadism<br />
(Ghrelin NPY nöronlarında disregülasyon oluşturur)<br />
GHRELĐN yemeyi BAŞLATIR; KOLESĐSTOKĐNĐN<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
sonlandırır.
YEMENĐN UZUN SÜRELĐ HORMONAL KONTROLÜ<br />
Leptin + insulin↑ ~ vücut yağ miktarı↑ YEME inhibe olur<br />
Yağ oranı ↓ leptin+insulin↓ ĐŞTAH↑<br />
Peptid YY3-36<br />
kolon <strong>ve</strong> ince bağırsak<br />
distali<br />
YEMEK sonrası<br />
artar<br />
(12 saat süreyle YEME inhibe olur)<br />
• Đnsulin<br />
• Leptin<br />
• Ghrelin<br />
• PYY3-36<br />
HYPOTHALAMUS arkuat<br />
nukleusta etkilidirler<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
KĐLO VEYA ENERJĐ DEĞĐŞĐKLĐĞĐNĐN BEYNE ĐLETĐMĐ<br />
• Kilo↑ (+) enerji insulin+leptin↑ NPY<br />
dengesi<br />
AGRP<br />
Melanokortinler ↑<br />
↓<br />
• Kilo↓ (-) enerji leptin+insulin↓ NPY<br />
dengesi<br />
AGRP<br />
Melanokortinler ↓<br />
• NPY Y2res oto-inhibisyon<br />
↑<br />
• PYY3-36 Y2res NPY↓ ĐŞTAH↓<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Beslenme ile ilgili merkezler karşılıklı koordineli olarak çalışıp vücut<br />
ağırlığının oldukça dar sınırlar içinde sabit tutulmasını sağlarlar.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
OBEZĐTE<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Dünya sağlık örgütü (WHO): “OBEZĐTE; sağlığı<br />
bozacak ölçüde yağ dokularında anormal <strong>ve</strong>ya aşırı<br />
miktarda yağ birikmesidir.”<br />
• Vücut yağ oranının artması <strong>ve</strong> davranış, endokrin<br />
<strong>ve</strong> metabolik değişikliklerle karakterize, kompleks<br />
multifaktöriyel bir hastalıktır.<br />
• Endüstrileşmiş ülkelerde gelir seviyesi düşük<br />
kesimlerde sıktır.<br />
• Gelişmekte olan ülkelerde ........ orta <strong>ve</strong> yüksek<br />
gelirli kesimde -<br />
• Şehirlerde daha yaygındır.<br />
• Kadın > Erkek<br />
• Dünyada 1.1 milyar insan aşırı kilolu <strong>ve</strong>ya<br />
OBEZDĐR.<br />
• ABD’de toplumun %64.5 BMI > %25<br />
Obezite pre<strong>ve</strong>lansı %30.5’tir.<br />
• DSÖ bu durumu “ küresel obezite epidemisi” olarak<br />
görmektedir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
OBEZĐTE ARTIŞ NEDENLERĐ<br />
Çevre faktörlerindeki değişiklikler:<br />
• Sedanter yaşam şekli<br />
• Fizik aktivite azlığı<br />
• Televizyon + bilgisayar<br />
Günde > 2 saat<br />
Aşırı kiloluk %52<br />
Obezite %28<br />
• Kompleks karbonhidrat + yağlı<br />
gıdalar<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Son Yüzyılda Diyetimizdeki Önemli Değişiklikler<br />
• Rafine şeker <strong>ve</strong> beyaz un tüketiminin artması<br />
• Taze sebze-mey<strong>ve</strong> (vitamin-mineral)<br />
tüketiminin azalması<br />
• Omega-3 tüketiminin azalması, Omega-6<br />
tüketiminin aşırı artması<br />
• Katkı maddeleri, Toksinler<br />
• Son yüzyılda diyetteki en önemli değişiklik<br />
glisemik endeksi yüksek rafine gıdaların<br />
aşırı tüketilmesidir.<br />
• Bunun temel nedeni iki beyazın (un <strong>ve</strong> şeker)<br />
elde edilmesinde kullanılan teknolojinin sanayi<br />
devriminden sonra geliştirilmesidir.<br />
• Un <strong>ve</strong> şeker ucuzdur. Bunların ucuz <strong>ve</strong> raf<br />
ömürlerinin uzun olması açlıktan ölümleri<br />
azaltmış, fakat kronik hastalıklarda patlama<br />
yapmıştır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Glisemik endeksi düşük (hızla kana geçmeyen) şekerli gıdalar<br />
tüketildiğinde aşırı bir insülin salgısı olmaz.<br />
Đnsülin glukozun bir bölümünü karaciğerde <strong>ve</strong> kasta glikojene, bir<br />
bölümünü de yağ deposunda trigliseridlere çevrilir.<br />
Glisemik endeksi yüksek gıdalar alındığındaki tokluk metabolizması<br />
(insülin çok yüksek)<br />
Hızlı emilen şekerli gıdalar kanda aşırı bir insülin salgılanmasına yol<br />
açarlar (hiperinsülinemi)<br />
Fazla miktardaki insülin birçok doku için toksiktir. Bu nedenle önce<br />
karaciğer, daha sonra da kas hücreleri insülin reseptörlerini kapatır.<br />
Yağ dokusu ise reseptörlerini kapatmaz (Selektif insülin direnci)<br />
Direnci yenmek için pankreas çok daha fazla insülin salgılar.<br />
Glukozun ancak küçük bir bölümünü karaciğerde <strong>ve</strong> kasta<br />
glikojene çevrilir.<br />
Büyük bir bölümü ise direncin olmadığı yağ deposunda depolanır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Hipotalamik Disfonksiyonla ilişkili Monogenik Obezite Sendromları<br />
• Prader-Willi sendromu<br />
• Leptin/leptin reseptör mutasyonu<br />
• POMC mutasyonu<br />
• Prohormone con<strong>ve</strong>rtase-1<br />
mutasyonu<br />
• Melanocortin-4 reseptör<br />
mutasyonu<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Prader-Willi Sendromu<br />
Hastaların yarısından fazlasında 15.kromozomun uzun kolunun proksimal<br />
kısmında delesyon vardır. Yüksek girelin düzeyleri ile hastalarda obesite,boy<br />
kısalığı, küçük el <strong>ve</strong> ayaklar, yüksek damak, mental retardasyon,hipogonadizm,<br />
infantil hipotoni görülür.<br />
Erkeklerde bilateral kriptorşidizm <strong>ve</strong> küçük hipoplazik scrotum karakteristiktir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Leptin Gen Değişimleri<br />
• Đlk kez Đngiltere’de yaşayan Pakistan’lı bir aile (8 yaş K, 2 yaş E kuzen)<br />
• 10 kadar obez hastada leptin düzeyleri aşırı düşük<br />
• Đlk olarak 1 hastada leptin gen mutasyonu (Ailede akraba evliliği ↑)<br />
• Mutasyon, leptin geninin 3 numaralı ekzonu, 105 nolu kodonundadır<br />
• Bugüne kadar 2 çocuk, 3 erişkinde homozigot leptin gen mutasyonu saptandı<br />
(Türkiye’de)<br />
• Çocuklarda morbid obezite<br />
Erişkinde<br />
morbid obezite + hipotalamik<br />
hipogonadizm<br />
• Erişkin yaşa ulaşmış ilk leptin gen mutasyonlu olgular TÜRK’tür.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Pro-Opiomelanokortin Gen Mutasyonu<br />
• MSH yetmezliği oluşur<br />
Kırmızı renkli saç<br />
Hiperfaji<br />
Obezite<br />
Prohormon Kon<strong>ve</strong>rtaz-1 Enzim Mutasyonu<br />
• Prohormon kon<strong>ve</strong>rtaz-1<br />
POMC a-MSH<br />
– Obezite<br />
– Hipogonadizm<br />
– Santral adrenal yetmezlik<br />
– Đnsülin rezistansı Ø<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
LEPTĐN, LEPR, POMC, PC1 > HOMOZĐGOT mutasyonda<br />
• Aşırı hiperfaji<br />
• Çocuklukta başlayan<br />
obezite<br />
• Pituiter endokrin<br />
disfonksiyon<br />
• Resesif genetik geçiş<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
MC4R gen mutasyonu<br />
α MSH bu reseptörü stimule eder<br />
AgRP inhibe eder<br />
Obezlerde en fazla saptanan gen mutasyonudur (%4)<br />
40 OD obezitesi olan olguda MC4R gen mutasyonu saptandı<br />
Tek gen mutasyonuna bağlı; endokrin defekt olmayan tek gen defekti<br />
MC4R gen mutasyonudur<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
MC4R mutation in human obesity<br />
Study country<br />
n<br />
Age<br />
BMI<br />
Carriers<br />
% mutants MC4R<br />
France<br />
USA<br />
Switzerland<br />
Spain<br />
Denmark<br />
769<br />
165<br />
469<br />
159<br />
750<br />
≥18<br />
18-48<br />
≥18<br />
≥18<br />
20<br />
≥35 kg/m 2<br />
≥40 kg/m 2<br />
≥35 kg/m 2<br />
≥30 kg/m 2<br />
≥31 kg/m 2<br />
20<br />
6<br />
5<br />
1<br />
19<br />
2.6<br />
2.6<br />
1.07<br />
0.63<br />
2.5<br />
Lubrano-Berthelier et al 2004<br />
France<br />
UK<br />
France<br />
Germany<br />
France<br />
63<br />
500<br />
172<br />
808<br />
516<br />
≤18<br />
≤18<br />
≤18<br />
≤18<br />
≤18<br />
≥99 th p*<br />
≥99 th p<br />
≥95 th p<br />
≥95 th p<br />
≥85 th p<br />
4<br />
29<br />
3<br />
15<br />
8<br />
6.35<br />
5.8<br />
1.74<br />
1.86<br />
1.74<br />
Dubern et al 2002<br />
Lubrano-Berthelier et al 2003<br />
Lubrano-Berthelier et al 2004<br />
TOTAL<br />
4371<br />
110<br />
2.52%<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
* p = percentile
• Obezite tüm dünyada giderek artan<br />
sıklığı, tip II diyabet <strong>ve</strong> kalp damar<br />
hastalıklarının gelişmesinde en<br />
önemli risk faktör olması <strong>ve</strong> birincil <strong>ve</strong><br />
ikincil sağlık bakım giderlerinde<br />
büyük bir yük oluşturması nedeniyle<br />
günümüzün en önemli sağlık<br />
sorunlarından biridir. Sağlık için <strong>ve</strong><br />
estetik kaygılar nedeniyle obezite<br />
tedavisi tüm dünyada adeta bir sektör<br />
haline gelmiştir.<br />
• Obezitenin salt diyet <strong>ve</strong> egzersizle<br />
tedavi edilememesi iştahı baskılayan<br />
ilaç araştırmaları için itici güç<br />
oluşturmaktadır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
ANTĐ-OBEZĐTER ĐLAÇ STRATEJĐLERĐ<br />
• Besin alımının azaltılması<br />
• Besin absorbsiyonunun inhibisyonu<br />
• Termogenezisin artırılması<br />
• Yağ metabolizma/depolarının modülasyonu<br />
• Merkezi kontrolörlerin modülasyonu<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Besin Alımının Azaltılması<br />
Spesifik MC4 reseptör agonistleri şişmanlık<br />
önleyici ilaç geliştirmede potansiyel hedeftir.<br />
Sibutramin, fenfluramin <strong>ve</strong> deksfenfluramin gibi<br />
şişmanlık ilacının major hedeflerinden biri<br />
serotonindir. Bunlar serotoninin sinaptik düzeyini<br />
arttırırlar. 5HT2C reseptörünün yokluğu farelerde<br />
hiperfajiye <strong>ve</strong> orta dereceli obeziteye yol açar.<br />
Bu nedenle spesifik 5HT2C agonistleri antiobeziter<br />
ajan olarak düşünülebilir.<br />
Kolesistokinin de günümüzde anti-obeziter ilaç<br />
olabilecek moleküllerden biridir.<br />
Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), Mide<br />
boşalmasını geciktirir <strong>ve</strong> besin alımını baskılar. Bu<br />
peptidin agonistlerinin anti-obeziter ilaç potansiyeli<br />
vardır.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Besin Absorbsiyonunun Đnhibisyonu<br />
Yağ emiliminin baskılanması kalori alımının azaltılması için en etkili<br />
yaklaşımdır. Diyetteki yağın sindirimi ile oluşan serbest yağ asitleri<br />
ince barsak duvarının epitelyal hücrelerinden membranı geçer.<br />
Serbest yağ asidi taşıyıcısı olan FATP4 esas olarak ince barsakta<br />
eksprese edilir <strong>ve</strong> bu süreçte önemli rol oynamasından dolayı FATP4<br />
de anti-obeziter ilaç olabilecek moleküllerdir. Serbest yağ asitleri,<br />
endoplazmik retikulumda serbest yağ asid-bağlayıcı proteinlerle<br />
(FABPs) açil-CoA sentetaza sunulur. FABPs inhibisyonu yağ asidi<br />
emilimini azaltır, fakat bu yaklaşım akılcı değildir, çünkü barsak<br />
hücrelerinde FABPs çok yoğun olarak bulunur.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Termogenezisin Artırılması<br />
• Tiroid hormonunun <strong>ve</strong> sempatik sinir uçlarından salınan noradrenalinin özellikle<br />
yağ dokusu <strong>ve</strong> iskelet kasındaki adaptif termojenezise belirgin bir etkisi vardır.<br />
Ancak tiroid hormonu beden kitlesinin kaybı ile birlikte kemiklerden Ca++<br />
mobilizasyonuna neden olur.<br />
Yetişkin insanda major termojenik doku iskelet kasıdır, non-obezlerde vücudun<br />
%40’ını oluşturur <strong>ve</strong> dinlenme esnasında toplam oksijenin %20-30’unu<br />
tüketir. Son birkaç yılda UCP-1’in dizilimine büyük ölçüde benzer bazı<br />
proteinlerin non-BAT dokularda da eksprese edildiği <strong>ve</strong> bunların termojenezise<br />
katıldıkları gösterilmiştir. UCP-2’nin yaygın dağılımı nedeniyle istenmeyen<br />
etkilerinin sık olması beklenir <strong>ve</strong> bu yüzden anti-obeziter ilaç<br />
olamaz, ancak UCP-3’ün iskelet kasına spesifik olması<br />
nedeniyle insanda vücut termojenezisinin arttırılması<br />
için emniyetli olduğu düşünülmektedir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Yağ <strong>Metabolizma</strong>/Depolarının Modülasyonu<br />
• Açil-CoA’dan trigliserid sentezinde diaçilgliserol açiltransferaz (DGAT)<br />
anahtar enzimdir <strong>ve</strong> bu enzimin baskılanması yeni hedeftir. Son<br />
zamanlarda DGAT’dan yoksun farelerin şişmanlığa dirençli olduğu<br />
gösterilmiştir.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Merkezi Kontrolörlerin Modülasyonu<br />
• Leptin beyne, besin depoları hakkındaki bilgiyi ileten en önemli öğedir.<br />
Plazmadaki leptin hipotalamusta kendi reseptörlerini etkileyerek besin<br />
alımını azaltır.<br />
• Şişman kişilerin sadece % 5-10’unda leptin seviyelerinin düşük olduğu <strong>ve</strong><br />
leptin <strong>ve</strong> leptin reseptör geninde mutasyonların oldukça nadir olduğu<br />
gösterilmiştir. Bu nedenle asıl sorunun leptin yetmezliğinden çok leptin<br />
direnci ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bu direnç, leptinin dolaşımdan<br />
beyne girişindeki hız kısıtlayıcı taşınma basamağında <strong>ve</strong>ya reseptör<br />
uyarılmasındaki yetmezlik nedeniyle olabilir.<br />
• Şimdiye kadar nonpeptid leptin reseptör agonisti bildirilmemiştir. Leptinin<br />
128. pozisyonundaki arjininin glutaminle yer değiştirmesiyle oluşan mutant<br />
leptin molekülünün leptin antagonisti gibi davranması ilginçtir. Bu protein<br />
kaşeksi <strong>ve</strong> anoreksiya nevrozanın tedavisinde denenmektedir<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
TÜRKĐYE’DE OBEZĐTE<br />
(1999)<br />
Erkek % 19.9<br />
Kadın % 38.8<br />
(2000)<br />
BMI > %30 % 22.3<br />
Kadınlarda % 30.0<br />
Erkeklerde % 13.0<br />
Kırsal kesimde % 19.6<br />
Kentlerde % 23.8<br />
Doğu Anadolu’da % 17.2<br />
Đç Anadolu’da % 25.0<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
• Samsun, Gaziantep, Konya, Ankara <strong>ve</strong><br />
Đstanbul’da % 25’in üzerinde<br />
• Erzurum, Diyarbakır, Denizli, Bursa <strong>ve</strong><br />
Malatya’da % 20’nin altında<br />
• Trabzon, Eskişehir, Antalya,Đzmir <strong>ve</strong><br />
Adana’da ise % 20-24.9’dur.<br />
• Yaşlanmayla birlikte artmakta, 55-59 yaş<br />
grubunda en yüksek (% 34.8), orta yaş<br />
grubunda %30<br />
• Okur-yazar olmayanlarda % 33.4, yüksek<br />
okul mezunlarında % 10<br />
• Dar gelirli gruplarda(asgari ücretin altı) %<br />
22.6, yüksek gelir gruplarında % 15.5<br />
• Bel çevresine göre kadınlarda santral<br />
obezite % 49.2, erkeklerde % 17.2,<br />
ortalama % 34.9 bulunmuştur.<br />
• Kentte yaşayanlarda santral obezite %<br />
36.5, kırda % 32.3’tür.<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
TOHTA<br />
(Türkiye Obezite <strong>ve</strong> Hipertansiyon Taraması; 2002)<br />
23.888 kişi incelenmiş<br />
• Aşırı kiloluk % 41<br />
• Obezite % 25.2<br />
• Kadınlarda obezite % 36.17<br />
• Erkeklerde % 21.56<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
EU Trends<br />
1980-2005<br />
Males<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Males<br />
1980-1984<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Males<br />
1985-1989<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Males<br />
1990-1994<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
Self<br />
Reported<br />
data<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Males<br />
1995-1999<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
Self<br />
Reported<br />
data<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Males<br />
2000-2005<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
Self<br />
Reported<br />
data<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
EU Trends<br />
1980-2005<br />
Females<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Females<br />
1980-1984<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Females<br />
1985-1989<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Females<br />
1990-1994<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
Self<br />
Reported<br />
data<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Females<br />
1995-1999<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
Self<br />
Reported<br />
data<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
% Obesity<br />
< 5 %<br />
5-9.9%<br />
10-14.9%<br />
Females<br />
2000-2005<br />
15-19.9%<br />
20-24.9%<br />
≥ 25%<br />
Self<br />
Reported<br />
data<br />
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci<br />
© International Obesity TaskForce 2005
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
http://<strong>ve</strong>terinary.ankara.edu.tr/~fidanci
Change language