Beta-talassemi majör hastalarında miyokardiyal demir birikiminin ...

Diagn Interv Radiol 2010; 16:59–62
© Türk Radyoloji Derneği 2010
Bu makale Diagnostic and Interventional Radiology’de yer alan İngilizce makalenin
Türkçesi olup kaynak gösterme ve dizinleme amacı ile kullanılamaz.
Dual-echo TFE MRI for the assessment of myocardial iron
overload in beta-thalassemia major patients
KARDİYOVASKÜLER RADYOLOJİ
ARAŞTIRMA YAZISI
Beta-talassemi majör hastalarında miyokardiyal demir birikiminin
dual-eko MR görüntüleme ile değerlendirilmesi
Tuncay Hazırolan, Gonca Eldem, Şule Ünal, Burcu Akpınar, Fatma Gümrük, Sedat Alibek, Mithat Haliloğlu
AMAÇ
Miyokardiyal demir birikimine bağlı kalp yetmezliği betatalassemi
hastalarında en sık görülen ölüm nedenidir. Miyokardiyal
demir birikiminin değerlendirilmesi için altın standart
yöntem çoklu/ikili eko zamanlı-turbo alan eko (TE-TFE) manyetik
rezonans (MR) görüntülemesidir. Ancak çoklu TE-TFE
yöntemi tüm tarayıcılarda bulunmaz. Bu çalışmanın amacı
miyokardiyal demir birikiminin değerlendirilmesinde kara kan
dual eko kardiyak tetiklemeli TFE yönteminin rolünün gösterilmesidir.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalışmaya parenteral deferoksamin ve oral deferipron tedavisi
alan ve ortalama yaşları 19 olan 16 beta talassemi majör hastası
(10 erkek) alınmıştır. Tüm hastaların başlangıçtaki miyokardiyal
T2* ölçümleri
0.05).
SONUÇ
Dual TE-TFE tekniği uygulanan kardiyak MR görüntülemesi
miyokardiyal demir birikiminin ve şelasyon tedavisine verilen
yanıtın değerlendirilmesinde kullanılabilir.
Anah tar söz cük ler: • beta-talassemi • demir birikimi • miyokard
• manyetik rezonans görüntüleme
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji (T.H., G.E.
goncaeldem@gmail.com, B.A., M.H.) ve Pediatric Hematology
(Ş.Ü., F.G.) Anabilim Dalları, Ankara; Erlangen/Nurnberg
Üniversitesi, Radyoloji (S.A.) Bölümü, Erlangen, Almanya.
Gelişi 19 Şubat 2009; revizyon isteği 13 Nisan 2009; revizyon gelişi 13
Mayıs 2009; kabulü 9 Haziran 2009.
E-yayın tarihi: 16 December 2009
DOI 10.4261/1305-3825.DIR.2555-09.1
Beta talassemi majör (beta-TM) kronik hemolitik anemiye neden
olan kalıtsal bir hemoglobin bozukluğudur. Bu hastalara derin
aneminin neden olduğu kardiyak dekompensasyon ve ekstramedüller
hematopoezi baskılamak için düzenli aralıklarla kan verilmesi
gereklidir (1). Aşırı demiri uzaklaştırmak için fizyolojik mekanizmaların
bulunmaması dokularda demir birikmesine neden olmaktadır.
Transferrin ve ferritin gibi demir bağlayan proteinlerin kapasitesi aşıldığında,
transferrine bağlanmayan demir zararlı serbest radikaller oluşturarak
doku ve organ hasarına neden olabilir (2). Yeterli şelasyon tedavisi
uygulanmadığında gelişen demir birikimine bağlı kardiyomiyopati ve
kalp yetmezliği beta-TM hastalarında önde gelen ölüm nedenidir (1-3).
Beta-TM hastalarında düzenli olarak kan verilmesinin yol açtığı demir
birikiminin önlenemez komplikasyonlarından kaçınmanın temel taşı
tedavide demir şelatörlerinin kullanılmasıdır.
Beta-TM hastalarında kardiyak nedenli mortalitenin yüksek olmasına
yol açan faktörler arasında hastaların deferoksamin şelasyon tedavisine
yeterince uyum göstermemesi ve deferoksamin şelasyonuna rağmen miyokardda
demir birikmesidir (4, 5). Sonuçta hastalığın geç dönemlerinde
tedaviye dirençli sol ventrikül disfonksiyonu gelişir; ancak klinik öncesi
dönemde asemptomatik demir birikiminin belirlenmesi zordur (6, 7).
Miyokardiyal demir birikiminin miktarının belirlenmesi sadece kardiyomiyopatinin
önlenmesi için değil, demir şelasyon tedavisinin planlanması
ve izlenmesi için de önemlidir. Miyokardiyal demirin doğrudan
ölçülmesi kalp yetmezliği gelişmeden önce birikimin saptanması
ve tedavi edilmesine olanak sağlar. Miyokardiyal demir miktarının ölçülmesi
için biyopsi yapılması invaziv bir işlem olduğundan, kullanılabilecek
alternatif yöntemlere gereksinim vardır. Bu amaçla girişimsel
olmayan bir yöntem olan kardiyovasküler T2* manyetik rezonans (MR)
görüntülemesi geliştirilmiştir (8, 9). Kardiyovasküler MR görüntülemesi
miyokardiyal demirin ölçülmesi (T2*) ve ventrikül işlevlerinin belirlenmesi
için yüksek düzeyde tekrarlanabilir veriler sağladığından beta-TM
hastalarında demir şelasyon tedavisine verilen kardiyovasküler yanıtın
değerlendirilmesinde altın standart haline gelmiştir (5, 7-13).
Konvansiyonel kardiyovasküler MR görüntülemesinde miyokarddaki
demir konsantrasyonu multieko turbo alan eko (TFE) tekniği ile ölçülür
(8, 11). Miyokardiyal T2* değerleri geçmişte iki eko süresi ile çalışılmıştır
(14). Bu çalışmanın amacı miyokardiyal demir birikiminin değerlendirilmesinde
dual-eko TFE (kara kan dual eko kardiyak tetiklemeli TFE)
yönteminin rolünün gösterilmesidir.
Gereç ve yöntem
Hastalar
Çalışmaya beta-TM tanısıyla halen subkutan deferoksamin monoterapisi
gören, 10 yaş ve üzerinde olan ve transfüzyon öncesi hemoglobinini
59

a
b
Şekil 1. a, b. Kara kan dual eko
TFE yöntemi ile orta ventriküler
hattın kısa ekseninden alınan MR
götüntüleri. TE 4.6 ms (a) ya da
9.2 ms (b) düzeyindedir.
a
b
Şekil 2. a, b. T2* hesaplanması için septum
üzerine kontur çizilmesini gösteren MR
görüntüleri.
9 g/L düzeyinin üzerinde idame ettiren
hastalar alınmıştır. Daha önce deferipron
kullanmaya başlayan, nötropenisi
(ANC < 1.5 x 10 9 /L) veya trombositopenisi
(

yime sahip aynı radyolog (TH) tarafından
gerçekleştirilmiştir.
İstatistiksel analizler
Her parametrenin ortalama değeri ve
standart sapması elde edilmiştir. Hasta
grubunda MR ölçümlerindeki değişikliği
analiz etmek için Friedman testi, eşleştirilmiş
karşılaştırma için Bonferoni
doğrulamalı Wilcoxon işaretli sıralama
testi kullanılmıştır. İstatistiksel anlamlılık
sınırı olarak P < 0.05 düzeyi
kabul edilmiştir. İstatistiksel analizler
Sosyal Bilimler için İstatistiksel Paket
(SPSS Inc., Chicago, ABD) yazılımı ile
gerçekleştirilmiştir.
Bulgular
Belirgin miyokardiyal demir birikimi
bulunan (T2* < 20 ms) 16 hastanın
ortalama yaşının 19 olduğu (10
erkek; aralık, 10-25 yıl) bulunmuştur.
İncelemelerdeki tarama süresi 17-
25 dakika arasında gerçekleşmiştir.
Başlangıçtaki ortalama T2* değeri 8.2
3.6 ms bulunmuştur (aralık, 4-15.8).
Deferoksamin ve deferipron ile kombinasyon
tedavisinden 6, 12 ve 18 ay
sonraki ortalama miyokardiyal T2* ölçümleri
sırasıyla 11.36.0 ms, 13.6
7.5 ms ve 15.77.4 ms bulunmuştur.
T2* değerlerindeki artışın istatistiksel
açıdan anlamlı olduğu saptanmıştır
(P < 0.05) (Tablo). Başlangıçta %49
8.7 bulunan ejeksiyon fraksiyonu (EF)
değeri, 6, 12 ve 18 ay sonra sırasıyla
%54.411, %54.86.9 ve %58.63.6
düzeyinde ölçülmüştür. Takip ölçümlerinde
saptanan ejeksiyon fraksiyonları
arasında istatistiksel açıdan anlamlı
bir fark saptanmamıştır (P > 0.05).
Hiçbir hastada deferipronun kalıcı
olarak kesilmesine gerek duyulmamıştır;
ancak iki hastada ilacın bir vizit süresince
geçici olarak kesilmesi sonucu
düzelen ve tekrarlamayan nötropeni
gelişmiştir. Hiçbir hastada ilacın kesilmesini
ya da doz ayarlanmasını gerektiren
trombositopeni veya karaciğer
enzimlerinde yükselme görülmemiştir.
Çalışmanın 18 aylık takip sürecinin sonunda
bütün hastaların hayatta olduğu
belirlenmiştir.
Tartışma
Transfüzyona bağımlı hastalarda
şelasyon tedavisinin temel hedefi demir
toksisitesi ile demire bağlı morbidite
ve mortalitenin azaltılmasıdır.
Deferoksamin seçeneğinin bulunmasına
rağmen gerek kendi kendine cilt altı
enjeksiyon yapmanın yarattığı rahatsızlık
nedeniyle tedavi uyumunun yeterli
olmaması, gerekse ileride tedaviye
Tablo. Başlangıçta, altıncı, 12. ve 18. Aylarda her bir hastanın milisaniye (ms) cinsinden T2*
ölçümleri
Hasta
numarası
Başlangıçta T2*
(ms)
6. ayda T2*
(ms)
12. ayda T2*
(ms)
18. ayda T2*
(ms)
1 5.6 6.2 7.6 8.4
2 5.7 5.2 6 8.3
3 8.6 8.7 - -
4 4 25.8 - -
5 6.9 9.4 - -
6 6.6 8.5 - -
7 11.8 13.2 17.1 -
8 6.4 6.6 8 9.5
9 6.4 14.6 23 27
10 11.9 16.1 17.7 22.2
11 5.6 5.5 6.1 6.9
12 15.8 18.8 - -
13 15.1 18.1 23.5 27.7
14 6.8 6.5 - -
15 11.1 13.2 - -
16 4.5 5.5 - -
dirençli sol ventrikül yetmezliği gelişme
riskinin yüksek olduğu miyokardial
demir birikimi bulunan hastalara klinik
öncesi dönemde tanı konamaması
nedeniyle hastaların 1/3’ünde aşırı demir
birikimi oluşur (15).
Şelasyon tedavisinin değerlendirilmesi
ve sürdürülmesi için demir depolarının
ölçülmesi yaşamsal öneme sahiptir.
Vücuttaki demir miktarı serum
ferritin düzeyinin veya doğrudan karaciğerdeki
demir içeriğinin ölçülmesi
ile değerlendirilir. Ancak gerek serum
ferritin düzeyinin, gerekse karaciğerdeki
demir konsantrasyonunun miyokardiyal
demir birikimi ile bağlantılı
olmadığı gösterilmiştir (5). Kalpteki
demir miktarını belirlemenin en kesin
yolu miyokard biyopsisidir; ancak
hem girişimel bir yöntemdir, hem de
her yerde uygulanamaz. Bu nedenle
miyokardiyal demirin değerlendirilmesi
için girişimsel olmayan kardiyak MR
görüntülenmesi önerilmiştir.
Ağızdan kullanılan bir demir şelatörü
olan deferipron lipofilik olduğundan
ve hücre membranını geçtiğinden
miyokardiyal demir birikiminin önlenmesinde
daha etkilidir. Deferoksamin
ile deferipronun kombinasyonunun
miyokardiyal demir miktarının azaltılması
ve sol ventrikül işlevlerinin korunmasında
etkili olduğu gösterilmiştir
(5, 7, 13, 16-18). Bu çalışmada dual-eko
TFE yönteminin çoklu eko TFE yönteminden
daha güvenilir olduğunu göstermek
için tüm hastalara miyokardiyal
demir miktarının azaltılması ve sol
ventrikül işlevlerinin korunmasında
etkili olduğu bilinen kombinasyon tedavisi
verilimiştir.
Doku demirini değerlendirmeye
yönelik manyetik rezonans görüntülemesi
yöntemleri iki gruba ayrılabilir:
sinyal yoğunluğu oranı (SIR)
yöntemleri ve relaksometri yöntemleri.
SIR yöntemlerinde görüntüler daha
kısa sürede elde edilir, ancak demir
birikimini geniş bir aralıkta değerlendirilmez.
Relaksometri yöntemlerinde ise
(başlıca T2*) çoklu eko kullanarak su ve
yağın yatay manyetizasyonunda faz içi
ve dışı etkiler oluşturulur. Relaksometri
yöntemleri daha uzun sürer, ancak relaksasyon
mekanizmalarının yer aldığı
zaman alanının daha iyi örneklenmesini
sağlayarak daha kesin sonuçlar verir
(19-21).
Demir birikimi bulunan dokularda
manyetizasyon nedeniyle sinyal kaybı
oluşur. Manyetik alanda bölgesel düzensizlikler
oluşturarak birikim alanları
Cilt 16 • Sayı 1 Beta-talassemi majör hastalarında miyokardiyal demir birikiminin dual-eko MR görüntüleme ile değerlendirilmesi • 61

çevresindeki su protonlarının faz uyumunu
kaybetmesine neden olur (22).
T2* demir birikimi ile artan bölgesel
manyetik alan düzensizliklerinden
köken alan bir relaksasyon parametresidir.
Anderson ve arkadaşları gradyan
eko tekniği kullanarak sekiz farklı eko
zamanında miyokardiyal T2* değerlerini
ölçmüştür (8). Sekiz farklı eko zamanında
çoklu soluk tutmalı T2* tekniğinin
transfer edilebilirliğinin geçerliliği
çok merkezli bir araştırma çalışmasında
saptanmıştır (11). Yakın geçmişte
tek soluk tutmalı T2* tekniği tarif
edilmiş ve daha hızlı olması nedeniyle
yaygın olarak kullanılmaya başlamıştır
(23). Ancak bu teknik tüm cihazlar tarafından
desteklenmemektedir. Bu nedenle
biz cihazımızın desteklediği tek
soluk tutmalı, dual-eko, kara kan kalp
tetiklemeli TFE tekniğini kullandık. Li
ve arkadaşları iki eko süresi kullanarak
normal miyokardın T2* değerlerini
ölçmüştür (14). Biz de bu çalışmadan
örnek alıp beta-TM hastalarında T2*
değerlerini ölçmek için iki eko süresi
kullandık.
Dual-eko TFE protokolünde sinyalgürültü
oranını olabilecek en düşük
düzeyde tutmak için çözünürlük düşük
tutulmuştur. T2* değerleri yalnızca iki
örnek noktada elde edildiğinden sinyal
gürültü oranı iyi düzeyde olmalıdır.
Voksel içinde su ve yağın faz dışı
kalmasını önlemek için dual TE uygun
şekilde seçilmiştir. Kara kan sekanslarının
kan sinyallerinin baskılanması
ve kısmi volüm hatalarının en alt düzeye
indirilmesi sonucu miyokardın
daha homojen bir görüntüsü elde edildiğinden
parlak kan sekanslarından
daha üstün olduğu gösterilmiştir (24).
Tarama kalp hareketine bağlı artefaktın
engellenmesi için kardiyak tetiklemeli
ve tek bir soluk tutulması sırasında
gerçekleştirilmiştir.
Çoklu eko kullanılmasının duyarlılığı
arttırdığı bilinmektedir. Ancak biz
dual-ekonun demir birikimine bağlı
değişikliklerin ve tedavi yanıtının belirlenmesinde
yeterli olduğunu gösterdik.
Dual-eko TFE yönteminin sınırlılığı
normal ve anormal T2* değerleri
aralıklarının belirlenmemiş olmasıdır.
T2* değer aralıklarının çoklu eko yöntemlerinden
farklı olup olmadığı da
bilinmediğinden bu konuda karşılaştırmalı
bir çalışma yapılmasına gerek vardır.
Dual eko yönteminin çalışma içi ve
merkezler arası değişkenliğine ait bir
veri olmadığından, daha yüksek hasta
sayıları ile gerçekleştirilen çok merkezli
çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak, miyokardiyal demir
birikimi bulunan hastalarda tedavinin
etkinliğinin izlenmesi için çoklu eko
tek soluk tutmalı sekansları desteklemeyen
tarayıcılarda sekiz eko süresi yerine
dual eko kullanılarak T2* ölçümü
gerçekleştirilebilir. Ancak bu yöntemin
duyarlılığını saptamak için daha ileri
çok merkezli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Kaynaklar
1. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, et
al. Survival in medically treated patients
with homozygous beta-thalassemia. N Engl
J Med 1994; 331:574–578.
2. Walter PB, Macklin EA, Porter J, et al.
Inflammation and oxidant-stress in
b-thalassemia patients treated with iron
chelators deferasirox (ICL670) or deferoxamine:
an ancillary study of the Novartis
CICL670A0107 trial. Haematologica 2008;
93:817–825.
3. Vichinsky E, Butensky E, Fung E, et al.
Comparison of organ dysfunction in transfused
patients with SCD or beta thalassemia.
Am J Hematol 2005; 80:70–74.
4. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival
in beta thalassaemia major in the UK: data
from the UK Thalassaemia Register. Lancet
2000; 355:2051–2052.
5. Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, Holden
S, Walker JM, Pennell DJ. Comparison of
effects of oral deferiprone and subcutaneous
desferrioxamine on myocardial iron
levels and ventricular function in beta
thalassemia. Lancet 2002; 360:516–520.
6. Kremastinos DT, Tsetsos GA, Tsiapras DP,
Karavolias GK, Ladis VA, Kattamis CA.
Heart failure in beta thalassemia: a 5-year
follow-up study. Am J Med 2001; 111:349–
354.
7. Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al. A
randomized, placebo-controlled, doubleblind
trial of the effect of combined therapy
with deferoxamine and deferiprone
on myocardial iron in thalassemia major
using cardiovascular magnetic resonance.
Circulation 2007; 115:1876–1884.
8. Anderson LJ, Holden S, Davis B, et al.
Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance
for the early diagnosis of myocardial
iron overload. Eur Heart J 2001;
22:2171–2179.
9. Voskaridou E, Douskou M, Terpos E, et al.
Magnetic resonance imaging in the evaluation
of iron overload in patients with
b thalassemia and sickle cell disease. Br J
Haematol 2004; 126:736–742.
10. Westwood M, Anderson LJ, Firmin DN, et
al. Interscanner reproducibility of cardiovascular
magnetic resonance in the early
diagnosis of myocardial iron overload. J
Magn Reson Imaging 2003; 18:616–620.
11. Tanner MA, He T, Westwood MA, Firmin
DN, Pennell DJ; Thalassemia International
Federation Heart T2* Investigators. Multicenter
validation of the transferability of
the magnetic resonance T2* technique
for the quantification of tissue iron.
Haematologica 2006; 91:1388–1391.
12. Maceira AM, Prasad SK, Khan M, Pennell
DJ. Normalized left ventricular systolic
and diastolic function by steady state free
precession cardiovascular magnetic resonance.
J Cardiovasc Magn Reson 2006;
8:417–426.
13. Tanner MA, Galanello R, Dessi C, et al.
Combined chelation therapy in thalassemia
major for the treatment of severe
myocardial siderosis with left ventricular
dysfunction. J Cardiovasc Magn Reson
2008; 10:12.
14. Li D, Phawale P, Rubin PJ, Haacke EM,
Gropler RJ. Myocardial signal response to
dipyridamole and dobutamine: demonstrating
the BOLD effect using a double
echo gradient echo sequence. Magn Reson
Med 1996; 36:16–20.
15. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano
P, et al. Survival and complications in
patients with thalassemia major treated
with transfusion and deferoxamine.
Haematologica 2004; 89:1187–1193.
16. Mourad FH, Hoffbrand AV, Sheikh-
Taha M, Koussa S, Khoriaty AI, Taher A.
Comparison between desferrioxamine and
combined therapy with desferrioxamine
and deferiprone in iron overloaded thalassaemia
patients. Br J Haematol 2003;
121:187–189.
17. Athanassiou-Metaxa M, Kousi A,
Hatzipantelis ES, et al. Combined chelation
therapy with deferiprone and desferrioxamine
in iron overloaded beta-thalassemia
patients. Haematologica 2004;
89:ELT07.
18. Piga A, Gaglioti C, Fogliaccio E, Tricta F.
Comparative effects of deferiprone and deferoxamine
on survival and cardiac disease
in patients with thalassemia major: a retrospective
analysis. Haematologica 2003;
88:489–496.
19. St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn
W. Measurement and mapping of liver
iron concentrations using magnetic resonance
imaging. Ann N Y Acad Sci 2005;
1054:379–385.
20. Ghugre NR, Enriquez CM, Coates TD,
Nelson MD Jr, Wood JC. Improved R2*
measurements in myocardial iron overload.
J Magn Reson Imaging 2006; 23:9–
16.
21. Argyropoulou MI, Astrakas L. MRI evaluation
of tissue iron burden in patients with
ß-thalassemia major. Pediatr Radiol 2007;
37:1191–1200.
22. Stark DD. Hepatic iron overload: paramagnetic
pathology. Radiology 1991; 179:333–
335.
23. Westwood M, Anderson LJ, Firmin DN, et
al. A single breath hold multiecho T2* cardiovascular
magnetic resonance technique
for diagnosis of myocardial iron overload.
J Magn Reson Imaging 2003; 18:33–39.
24. Taigang He, Gatehouse PD, Kirk P, et al.
Black blood T2* technique for myocardial
iron measurement. J Magn Reson Imaging
2007; 25:1205–1209.
62 • Mart 2010 • Diagnostic and Interventional Radiology
Hazırolan ve ark.