You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
T.C.<br />
Sağlık Bakanlığı<br />
Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi<br />
Kulak Burun Boğaz-Baş ve Boyun Cerrahisi Kliniği<br />
Şef: Op. Dr. Şeref ÜNVER<br />
NON-ALERJİK, NON-ENFEKSİYÖZ RİNİTLERDE<br />
İNTRANAZAL BOTULİNUM TOKSİN TİP A İLE<br />
İPRATROPİUM BROMİDE NAZAL SPREYİN NAZAL<br />
HİPERSEKRESYON ÜZERİNE ETKİLERİNİN<br />
KARŞILAŞTIRILMASI<br />
(Uzmanlık Tezi)<br />
Dr. Sara YAZICI<br />
İstanbul-2006
TEŞEKKÜR<br />
Uzmanlık eğitimim sırasında her türlü destek ve yardımlarını esirgemeyen,<br />
yetişmemde en fazla emeği geçen hocam Sayın Op. Dr. Uğur Günter Akbulut’a,<br />
asistanlığımın son yılındaki destek ve katkılarından dolayı hocam Sayın Op. Dr. Şeref<br />
Ünver’e;<br />
Tezimi hazırlamamdaki ve eğitimimdeki katkılarından dolayı Doç. Dr. Tarık<br />
Şapçı’ya ve eğitimim boyunca bana emeği geçen Op. Dr. Ahmet Karavuş’a;<br />
Tezimin hazırlanması sırasında desteğini gördüğüm Uz. Dr. Eren Gözke’ye;<br />
Asistanlığım boyunca beraber çalıştığım Op. Dr. Betül Şahin Akgün’e, Op. Dr<br />
.Ziya Bozkurt’a, Op. Dr. Senem Almaç’a, Op. Dr. Başat Fethallah’a, Op. Dr. Ersin<br />
Mercangöz’e, Op. Dr. Canan Usta Fethallah’a, Dr. Z. Abidin Erkan’a, Dr. Fatih<br />
Evcimik’e, Dr. Bayram Uğurlu’ya, Dr. F. Emre Özkurt’ a, Dr. Elçin Aygün’ e, Dr. Arzu<br />
Topcu’ya, Dr. Cüneyt Kucur’a; ayrıca tüm servis, ameliyathane hemşire ve<br />
personeline teşekkür ederim.<br />
Dr. SARA AYTAÇLAR YAZICI<br />
2
KISALTMALAR<br />
hf.<br />
ml.<br />
hafta<br />
mililitre<br />
n. nervus<br />
Mu.<br />
VMR<br />
BT.<br />
Ig.<br />
NARES<br />
BENARS<br />
PNAR<br />
NOS<br />
BTX<br />
IB<br />
GAS<br />
S.P.S.S.<br />
VIP<br />
CGRP<br />
PAF<br />
ARIA<br />
NSAID<br />
MBP<br />
ECP<br />
RAST<br />
LD<br />
Mouse unit<br />
Vazomotor Rinit<br />
Bilgisayarlı Tomografi<br />
İmmünglobulin<br />
Non Alerjik Rhinitis with Eosinophilia Syndrome<br />
Blood Eosinophilic Non Alerjik Rhinitis Syndrome<br />
Perennial Non Alerjik Rinit<br />
Nitric Oxide Synthase<br />
Botulinum Toksin<br />
İpratropium Bromide<br />
Görsel Analog Skalası<br />
Statistical Package Social Sciences<br />
Vazoaktif İntestinal Peptid<br />
Calcitonin Gene Related Peptid<br />
Platelet Activating Factor<br />
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma<br />
Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs<br />
Major Basic Protein<br />
Eosinophilic Cationic Protein<br />
Radioallergosorbent Test<br />
Lethal Dose<br />
3
İÇİNDEKİLER<br />
Konu Başlıkları<br />
Sayfalar<br />
GİRİŞ ve AMAÇ…………………………………………………………………………5<br />
GENEL BİLGİLER……………………………………………………………...............6<br />
Burun Embriyolojisi………………………………………………………………7<br />
Burun Anatomisi………………………………………………………………….7<br />
Burun Fonksiyonları ve Fizyoloji……………………………………………….20<br />
Üst ve Alt Solunum Yollarının Histolojisi ve Anatomisi……………………...27<br />
Rinitlerin Tanımı ve Sınıflandırılması……………………………...................29<br />
Ayırıcı Tanı……………………………………………………………………….31<br />
Non Enfeksiyöz Non Alerjik Rinitler…………………………….....................32<br />
Vazomotor Rinit………………………………………………………………….34<br />
NARES……………………………………………………………………………36<br />
Tanı………………………………………………………………………………..37<br />
Tedavi………………………………………………………………………….....39<br />
Botulinum Toksini………………………………………………………………..42<br />
İntranazal Antikolinerjikler………………………………………………………48<br />
MATERYAL VE METOD……………………………………………………………….50<br />
BULGULAR……………………………………………………………………………..58<br />
TARTIŞMA………………………………………………………………………………65<br />
ÖZET……………………………………………………………………………………..75<br />
SONUÇ…………………………………………………………………………………..76<br />
KAYNAKLAR…………………………………………………………………………...77<br />
4
GİRİŞ VE AMAÇ<br />
Rinitler toplumlarda en sık karşılaşılan hastalık gruplarından biridir fakat sık<br />
görülmesine karşın ölümcül bir hastalık olmadığı için, gerek hastalar gerekse de<br />
doktorların çoğu tarafından pek ciddiye alınmamaktadır. Oysa ki, sürekli akan bir<br />
burun sosyal açıdan ciddi rahatsızlık yaratır. Burnun devamlı akması kişinin günlük<br />
aktivitesini bozar ve yaşam kalitesini azaltır. Diğer taraftan, gerek rinitlerin gerekse<br />
rinit komplikasyonlarının tedavi tutarlarının fazlalığı, işgücü ve okul günü kayıplarıyla<br />
birleşince ciddi bir sosyoekonomik sorun oluşturmaktadır.<br />
Pratik uygulamada kronik rinitli hastalar genellikle alerji yönünden<br />
sorgulanmakta ve tedavi edilmektedirler. Bunun dışında yer alan non-enfeksiyöz nonalerjik<br />
rinitler, spesifik nedenin çok anlamlı olmadığını düşünen bir çok klinisyen<br />
tarafından önemsenmez. Rinitlerin en sık nedeni alerjik rinit olarak bilinmesine<br />
rağmen, rinitli hastaların büyük çoğunluğunda alerjik rinit bulunmaz ve bu yüzden<br />
diğer potansiyel nedenler ekarte edilmelidir. Rinitlerin etiyolojisinde allerji, infeksiyon<br />
ve diğer faktörler elimine edildiğinde geriye kalan grup Non Alerjik Rinit Eosinofilik<br />
Sendrom (NARES) ve vazomotor rinit grubudur.<br />
Nazal hiperreaktivitede teropötik yaklaşımlar rinitin nedenine ve patogenezine<br />
bağlı olarak değişir. Alerjenden uzaklaştırma, lokal ve sistemik dekonjestanlar, topikal<br />
steroidler, antihistaminikler, lökotrien antagonistleri, spesifik immmünoterapi,<br />
krioterapi, rinocerrahi ve vidian nörektomi gibi yaklaşımlar mevcuttur. Bu<br />
yaklaşımların çok azında tatmin edici yanıt alındığı için rinore tedavisinde yeni tedavi<br />
yöntemleri geliştirilmektedir.<br />
5
Son yıllarda otolaringoloji alanında da oldukça yaygın kullanılmaya başlanan<br />
botulinum toksini antikolinerjik etkisinden dolayı intrinsik rinitlerde de kullanılmıştır.<br />
Antikolinerjik bir ajan olan ipratropium bromide de intrinsik rinitlerde başarılı olarak<br />
kullanılmıştır; ancak literatürde bu iki ilacın karşılaştırmalı etkisi üzerine bir çalışma<br />
bulunmamaktadır.<br />
Yaptığımız çalışmada hastalara tanı için deri testi, formül lökosit, total Ig E ve<br />
radyolojik tetkikler yapıldı. Non-alerjik non-enfeksiyöz rinit tanısı alanlar üç ayrı gruba<br />
ayrıldı. Birinci gruba intranazal botulinum toxin enjeksiyonu, ikinci gruba ipratropium<br />
bromide nazal sprey, üçüncü gruba da intranazal serum fizyolojik enjeksiyonu<br />
plasebo olarak yapılarak botulinum toksini ve ipratropium bromide’nin bu hastalık<br />
grubundaki etkileri karşılaştırıldı.<br />
6
GENEL BİLGİLER<br />
Burun üst solunum yollarının başlangıç noktasıdır. Fizyolojik işlevinin yanı sıra,<br />
yüzün ortasında yer alması nedeniyle yüzde en çok dikkat çeken oluşumlardan<br />
birisidir (1,2) .<br />
BURUN EMBRİYOLOJİSİ<br />
Dört haftalık bir embriyonun yüzünde ektodermden gelişen iki lateral nazal<br />
çıkıntı ve mezodermden gelişen ve orta hatta yer alan bir frontonazal çıkıntı<br />
görülebilir. Nazal çıkıntılardan nazal kavite ve nazal mukoza, frontonazal çıkıntıdan<br />
da nazal septum gelişir. Gelişim ilerledikçe, nazal çıkıntılardan invajinasyonla nazal<br />
girintiler oluşur. Nazal girintiler oral kavite ve nazofarinksten bukkonazal membranla<br />
ayrılır. Bukkonazal membranın posterior kısmı zamanla kaybolarak koanaları<br />
oluşturur. Maksiller çıkıntılar, lateral ve medial nazal çıkıntılarla birleşerek nostrilleri<br />
oluştururlar. Yedinci haftadan itibaren maksilloturbinal, etmoturbinaller ve<br />
nazoturbinalden lateral nazal duvar, etmoid ve sinüsler oluşur. Nazal oluşumların<br />
kondrifikasyon ve ossifikasyonları ise 9- 10’uncu haftadan başlayarak gelişir (1,2) .<br />
BURUN ANATOMİSİ<br />
BURUN PiRAMİDİ<br />
Burun piramidi, yüzün ortasında çıkıntı yapan kemik ve kıkırdaklardan yapılmış,<br />
kas ve deri ile örtülü bir organ olup burun boşluklannı korur, onlara bir çatı meydana<br />
getirir (1,2) .<br />
7
Burun piramidi, üçgen piramit şeklindedir: Altta tabanını naresler, tepesini burun<br />
kökü (radiks nazi), arka yüzünü alt konkaların önünden geçen bir düzlem, simetrik olan<br />
yan yüzleri de burun kanatları (ala nazi) meydana getirir (1,3,4) .<br />
Yapısı;<br />
1. Kemik iskelet<br />
2. Kıkırdak iskelet<br />
3. İç yüz örtüsü (deri-mukoza)<br />
4. Dış yüz örtüsü (kas-deri)<br />
1- KEMİK ELEMANLAR<br />
A- Çift ve Simetrik Elemanlar<br />
a-Os Nazale;<br />
Yassı bir kemiktir, boyu eninden uzundur, alt kısmı daha geniştir. Ön yüz<br />
muskulus piramidalisin yapışma yeri dışında düzgündür. Arka yüzü üst 1/3 kısmı<br />
hariç düzdür. Burada frontal kemiğin nazal çıkıntısı ile eklem yapar. Üst kenar<br />
dar, kalın ve pürtüklüdür. Frontal kemiğin nazal çentiğine sıkı bir şekilde<br />
kenetlenmiştir. Alt kenar geniş ve incedir. İç kenar kalındır ve karşıdaki os nazale<br />
ile sıkı bir eklem yapar. Bu birleşme ile önde ortada bir fissür, içte de bir krista<br />
meydana gelir. Bu kret yukarıda frontal kemiğin nazal çıkıntısı içine kenetlenir.<br />
Aşağıda etmoidin lamina perpandikülarisi ile ve septum kıkırdağı ile eklem yapar.<br />
Dış kenar incedir ve maksillanın frontal çıkıntısı ile çok sıkı bir birleşme yapar. İki os<br />
nazale gerçek bir burun kemeri oluşturur (3,4) .<br />
b-Maksillanın frontal çıkıntısı:<br />
Maksillanın krista lakrimalisin önünde kalan kısmı burun piramidinin yapısına<br />
katılır. Sagital bir durumdadır, önde incedir arkada geniştir ve yüze tam bir kemer<br />
sağlar. Fronto maksilla kanina bağlantısını gerçekleştirir. Maksilla korpusunun ön<br />
8
kenarı burun piramidinin yapısına katılmaz ancak fîbrokartilaj elemanların yapıştığı bir<br />
temel oluşturur. Maksillanın ön kenarları, os nazale alt kenarları ile burnun piriform<br />
orifisini (apertura piriformis) meydana getirir Bu orifisin kenarları incedir, ancak altta<br />
ortada kalınlaşarak spina nazalis anterioru meydana getirir (3,4) .<br />
B - Median Kemik Elemanlar<br />
Frontal kemik burun pramidinin yapısına katılır. Etmoid kemiğin lamina<br />
perpandikularisinin ön kenarı ile yukarıda nazal çıkıntı ile aşağıda burun kemeri ile<br />
birleşir (3) .<br />
2 - FİBROKARTİLAJ ELEMANLAR<br />
A. Septum kıkırdağının ön kısmı<br />
B. Üst lateral kıkırdaklar<br />
C. Alar veya lateral inferior kıkırdak<br />
D. Aksesuar lateral kıkırdak (sesamoid kıkırdak)<br />
E. Bu kıkırdakları bir arada tutan fibröz bir membran olan burun fasyası<br />
Fasya tüm kıkırdakları apertura piriformise sıkıca bağlar, kemik ve kıkırdaklar<br />
arası boşlukları doldurur (3) .<br />
B-Üst Lateral Kıkırdak (Trianguler kıkırdak)<br />
Kemiklerin hemen altındadır. Üst kenarı incedir. Os nazale ve maksillanın frontal<br />
çıkıntılarına sıkıca yapışmıştır. Os nazalenin üzerine kaymıştır. Alt kenarı aşağı ve<br />
içe doğru obliktir. Alar kıkırdağın krus lateralesinin üst kenarı ile ya doğrudan veya<br />
sesamoid kıkırdaklar aracılığı ile komşudur. İç kenarı kalındır, diğer trianguler kıkırdak<br />
ve septum kıkırdağı ile birleşir (3-5) .<br />
9
C-Alar kıkırdak:<br />
At nalı şeklinde olup iki ayağı vardır. Lateral krus ovaldir ön kenarı naresin orta<br />
1/3 kısmından dışarı doğru uzanır. Burun deliğini dıştan sınırlar ve burun kanadının<br />
iskeletini yapar. Arka ucu apertura priformise kadar uzanmaz. Medial krus dört köşedir.<br />
İç yüzü diğer medial krus ile sırt sırtadır. Septumun önünde pars mobilis septi nazi<br />
olarak adlandırılan septumun hareketli kısmını meydana getirirler. Altta iki medial krus<br />
birbirinden hafifçe ayrılır ve spina nazalis anteriora kadar yaklaşırlar. Bu seviyede<br />
septum kıkırdağı iki medial krus arasına girer. Medial ve lateral krusların birleşme<br />
yerine kubbe (dom) denir. İki taraflı kubbesi birbirinden bir çentikle ayrılmıştır ve sivriliği<br />
kişiden kişiye değişir (3-5) .<br />
D-Sesamoid kıkırdaklar<br />
Üst lateral ve alar kıkırdaklar arasına yerleşmişlerdir. Üst lateral kıkırdak,<br />
alar kıkırdak ve sesamoid kıkırdaklar tek bir perikondrium kılıfi içinde bulunmaktadırlar.<br />
Bu osteokartilaj iskelet periost ve perikondrium ile desteklenmiş olup içte orta bir direk<br />
ve yanlarda iki çatı şeklinde bir oluşum olarak değerlendirilebilir. Bu yapıda bir tek<br />
alar kıkırdaklar hareketlidir (Şekil 1).<br />
10
Şekil 1: Burun dış iskelet yapısı<br />
3 - İÇ YÜZ<br />
İç yüzü döşeyen tabaka osteokartilaj iskelete sıkıca yapışıktır. Ön alt kısmı deri<br />
ile kaplı olup deri üzerinde vibrase denilen kıllar vardır. Buraya vestibulum nazi<br />
denilir ve aşağı yukarı alar kıkırdak hizasındadır. Önde ve üstte vestibulum nazi burnun<br />
ventrikülü denilen küçük bir kaviteye doğru devam eder. Arkada üst lateral kıkırdağın<br />
alt kenarı mukozada plika nazi veya limen nazi denilen bir çıkıntı yapar. Geri kalan üst<br />
arka kısım respiratuar tipte mukoza ile kaplıdır. Deri ile respiratuar mukoza arasındaki<br />
geçiş yavaş yavaş olur (3) .<br />
Respiratuar tip mukoza: Titrek tüylü çok katlı prizmatik epitel ve çok sayıda müköz<br />
salgı yapan çanak hücrelerden oluşur. Epitel hücreleri altında lamina propria vardır.<br />
Mikst bezler ve çanak hücreler burun sekresyonunu meydana getirirler (3) .<br />
11
4 - BURUN PİRAMİDİNİN DIŞ YÜZÜ<br />
Dış yüzünde fasial sinirden inerve olan burun kasları vardır. Bu kasların<br />
çoğu burun kanatlarına etkilidir ve kişiden kişiye değişiklik gösterir.<br />
A- Muskulus Nazalis Pars Transversa: Burun ona kısmına yerleşmiştir. Burun<br />
sırtından nazolabial sulkusa doğru uzanır. Naresi yukarı kaldırır ve genişletir.<br />
B-Muskulus Nazalis Pars Alaris: İnce bir kastır, Burun kanadının içine<br />
yerleşmiştir. Nazolabial sulkustan nares lateral kısmına uzanır. Vestibulum<br />
naresi genişletir. Bu iki nazal kasın parçaları olarak değerlendirilebilir<br />
C-Muskulus Depresör Septi: Naresten maksillaya vertikal olarak uzanır.<br />
İnsisiv ve kanin seviyesinde alveoler çıkıntılara tutunur. Naresin ve<br />
kolumellanın arka kısmında sonlanır. Burun kanadını aşağı doğru çeker.<br />
D-Muskulus Levatör Labii Süperioris Alaque Nazi: Maksillanın frontal<br />
çıkıntısına yapışır. Burun kanadı arka kısmı ve üst dudakta sonlanır.<br />
E- Muskulus Orbikularis Oris: Kolumellaya yapışan bir demet gönderir. Buna<br />
septumun depresör kası adı verilir. Burun kanadı üstüne etkisi olmayan tek kas<br />
m. proserus olup frontal kastan gelen liflerden oluşmuştur. Burun kökünde<br />
bulunur ve süperior lateral kıkırdaklara uzanır, nazofrontal açıyı doldurur. Burun<br />
piramidinin üstünü kaplayan deri yağ bezlerinden zengin olup, altındaki iskelet<br />
yapıdan gevşek bir bağ dokusu ile ayrılmıştır (Şekil 2).<br />
12
Şekil 2: Burun kasları<br />
BURUN ORTA ÇATISI VE BURUN MUKOZASI<br />
İki burun boşluğunu birbirinden ayırır, burun boşluklarının iç çeperlerini<br />
oluşturur ve önde burun piramidine destek olur. Osteokartilaj bir iskeletten<br />
oluşmuştur. Üst arkada etmoidin lamina perpendikularisi, alt arkada vomer, önde<br />
septum kıkırdağından oluşmuştur (1-5) .<br />
13
1 - Kemik Kıkırdak İskelet<br />
A- Etmoidin lamina perpendikülarisi<br />
Etmoidin lamina perpendikülarisinin üst kenarı horizontaldir. Lamina<br />
kribriformis ile birleşir. Sfenoidin ön kristası ile eklem yapar. Ön-alt kenar aşağı ve<br />
arkaya doğru eğiktir, en kalın kenardır, septuma sıkıca yapışmıştır. Ön üst kenar<br />
aşağı ve öne doğru eğiktir. Yukarıda frontal kemiğin nazal çıkıntısının arka ucu ile,<br />
aşağıda os nasalelerin orta hattı ile eklem yapar. Ancak os nazalelerin alt kenarı<br />
hizasına kadar inmez. Arka alt kenar aşağı ve öne doğru eğiktir. İki dudağı vomerin<br />
ön kenarındaki iki dudak ile birleşir. Burada bir kanal meydana gelir. Buraya septum<br />
kıkırdağının kaudal uzantısı girer. İki yüzü de vertikal ince oluklarla yarılmıştır. Bu<br />
oluklardan n. Olfaktoriusun lifleri geçer (3) .<br />
B- Vomer<br />
Etmoidin lamina perpendikülarisi, septum kıkırdağı ve sert damak arasına<br />
yerleşmiştir. Üst kenar aşağı ve arkaya doğru hafif eğiktir. Dışarıya doğru açılan<br />
iki laminadan oluşmuştur. Bunlar vomerin kanatlarıdır (ala vomer) ve sfenoidin alt<br />
yüzüne dayanırlar. Kanatlar arasında ortada bir oluk vardır. Bu oluğa inferior<br />
stenoid krista girer. Bu krista önde çıkıntılıdır ve rostrum adını alır. Vomer ve<br />
stenoid arasında üç kanal oluşur. Biri ortada ikisi kenarlardadır. Arka kenar aşağı<br />
ve öne doğru eğiktir. Kaygan ince ve keskindir. İki koanayı ayırır. Alt kenar<br />
horizontaldir sıkıca nazal kristaya tutunur. Bu nazal krista; arkada sert damağın<br />
horizontal laminalarının, önde maksiller kemiğin palatin çıkıntılarının<br />
birleşmesinden meydana gelmiştir. Ön-üst kenar aşağıya ve öne doğru eğiktir.<br />
Üzerinde bir oluk vardır, üstte arkada, etmoidin lamina perpendikularisi ile altta<br />
önde, septum kıkırdağı ile birleşir. Bu oluktan nazopalatin sinir geçer (3) .<br />
14
C- Septum kıkırdağı<br />
Tüm septumun en kalın oluşumudur. Arkada 4 mm., önde 2 mm.dir. Arka üst<br />
kenar aşağı ve öne eğimlidir. Üç parçadan oluşur. Üst parça kısadır. Ortada os<br />
nazalelerin alt ucuna yapışır. Orta parça daha uzundur, üst lateral kıkırdaklara<br />
sıkıca tutunur. Burun sırtının 1/3 orta kısmını yapar. Alt parça serbesttir. Üst<br />
lateral kıkırdakları alar kıkırdaklara bağlayan nazal fasya hizasındadır. Ön-alt kenar<br />
aşağı ve arkaya doğru eğiktir. Lobülden anterior nazal spinaya uzanır. Üstte ve<br />
önde gevsek bir doku ile alar kıkırdakların krus medialelerinin üst kenarlarına<br />
tutunur. Orta kısımda, iki krus medialenin arasına girer. Aşağıda serbesttir ve<br />
hemen deri altındadır. Ön-alt açı belirgin bir çıkıntı yapar. Arka-alt kenar aşağı ve öne<br />
doğru eğiktir. Arkada sıkıca vomere tutunur, arka ucu kaudal bir uzantı yapar. Önde<br />
ise oluk şeklinde oyulmuş insiziv masif içine oturur ve buradaki birleşme daha zayıftır.<br />
Septum kıkırdağının gelişme bölgesi arka-alt kenarda ve kaudal uzantıdadır. Septum<br />
malformasyonları buradadır (3) .<br />
D- Aksesuar kıkırdaklar (Jacobson kıkırdakları)<br />
Septum kıkırdağının iki yanında bazen iki küçük Kıkırdak parçası bulunur.<br />
Septum kıkırdağının arka alt kenarı boyunca, spina nazalis anteriorun arkasındadır (3) .<br />
2 - Burun mukozası:<br />
Birbirinden farklı iki tabaka ihtiva eder; Periost ve perikondriumdan oluşmuş ve<br />
kolayca eleve edilebilen derin tabaka ve derin plana sıkıca tutunmuş yüzeyel mukoza<br />
tabakasından oluşur. Nazal kavite mukozası anatomik olarak dört bölümde<br />
incelenmektedir.<br />
a- Pars Vestibülaris<br />
b- Pars Respiratorya<br />
15
c- Pars olfactorya<br />
d- Paranazal sinüsleri örten kısım<br />
Pars vestibülaris kısmen kısmen kıllaral örtülüdür ve burun vestibülümünü<br />
örter. Pars olfaktorya ise süperior konkanın üst yüzü, fornix nazi ve süperior konka<br />
karşısına gelen kısımları kaplar. Pars vestibülaris ve pars olfaktorya dışında kalan<br />
kısımda kaviteyi pars respiratorya örtmektedir (3) .<br />
NAZAL KAVİTE<br />
Nazal kavite anteriorda nostrillerden posteriorda koanalara kadar uzanan, orta<br />
hatta nazal septumla sağ ve sol olmak üzere ikiye ayrılan, irregüler kontürlü, tüp<br />
şeklinde bir oluşumdur. Nazal vestibül nazal kavitenin anterior girişinde yer alır.<br />
Nostrillerden üst lateral kartilajın alt ucuna kadar uzanır. Kabaca, dışarıdan<br />
bakıldığında alar kartilajların sefalik ucu ile nostriller arasında yer aldığı<br />
söylenebilir (1,3) .<br />
Nazal kavite tabanının anterior ¾ ‘ünü maksillanın palatin çıkıntısı, posterior<br />
¼ ‘ünü ise palatin kemiğin horizontal çıkıntısı yapar. Tavanını anteriordan posteriora<br />
doğru frontonazal, etmoidal ve sfenoidal kısımlar oluşturur. Nazal kavite tavanının en<br />
yüksek kısmında etmoid kemiğin kribriform laminası bulunur. Bu bölgede nazal<br />
kavitenin lateral ve medial duvarlarına doğru da uzanım gösteren olfaktör epitelyum<br />
vardır. Her iki nazal kavitenin medial duvarını nazal septum, lateral duvarını da alt,<br />
orta ve üst konkalar oluşturur (1,3) .<br />
Burun boşluğunun en dar kısmı nazal valv bölgesidir. Bu bölge üst lateral<br />
kartilajların alt kenarları ile nazal septum arasındadır (6,7) . Alt konkanın ön ucu da<br />
nazal valv bölgesinde yer alır. Bu bölge nazal resistasın en fazla olduğu yerdir. Nazal<br />
kavitenin sağ ve sol kısmı nazal konkalarla alt, orta ve üst mealara ayrılmıştır. Genel<br />
16
anlamda, her konkanın lateralinde kalan nazal kavite bölümü, o konkanın adıyla<br />
anılan meadır. Alt mea en genişleri olup, bu meanın anterior kısmına nazolakrimal<br />
kanal açılır. Orta mea paranazal sinüslerin drenajında anahtar bir bölgedir ve bu<br />
nedenle büyük önem taşır (1) .<br />
Alt konka nazal konkaların en büyüğüdür. Kemiği diğer nazal yapılardan<br />
bağımsız bir kemiktir. Maksiler hiatusun alt kısmına yapışarak koanaya kadar uzanır<br />
ve etmoid, palatin ve lakrimal kemikle eklem yapar. Alt konkanın submukozal<br />
bölgesinde geniş bir kavernöz pleksus bulunur. Bu yapı otomatik kontrol altındadır ve<br />
nazal rezistansın kontrolünü büyük oranda üstlenir (Şekil 3).<br />
Şekil 3: Lateral nazal duvar<br />
17
BURUN DAMARLARI<br />
Burnun kanlanması hem eksternal hem de internal karotid sistemden<br />
kaynaklanır. Alar bölge fasial arterin dalları tarafından beslenir. Burun sırtı ve lateral<br />
kısımların beslenmesinden ise oftalmik arterin dorsal dalı ve maksiller arterin<br />
infraorbital dalı sorumludur. Nazal piramidin venöz drenajı oftalmik venler yoluyla<br />
kavernöz sinüse olur (Şekil 4).<br />
Nazal septum da nazal piramit gibi internal ve eksternal karotid sistemden<br />
kanlanır. İnternal maksiller arterin dalı olan sfenopalatin arter posteroinferior septumu<br />
besler. Septumun anteroinferioru insiziv kanaldan burun içine giren arteria palatina<br />
majörden beslenir. İnternal karotisin dalları olan anterior ve posterior etmoid arterler<br />
septumun anterosüperior kısmını kanlandırır. Fasial arterin süperior labial dalı da<br />
nazal septumun anterior kısmını besler (1,3,4,5) .<br />
Nazal konkaların ve orta meanın kanlanması başlıca sfenopalatin arter yoluyla<br />
olur. Sfenopalatin arter, buruna orta konkanın horizontal kısmının hemen arkasındaki<br />
sfenopalatin foramenden girerek konkalara dallar verir (8) . Lateral burun duvarının<br />
süperior kısmını anterior ve posterior etmoid arterler besler (1) .<br />
Sfenopalatin sistemin venöz drenajı pterigoid pleksusa olur. Buradan da akım<br />
fasial ven, maksiller ven veya kavernöz sinüse doğru olabilir. Etmoid venler de<br />
süperior oftalmik venler aracılığıyla kavernöz sinüsle ilişkilidir (8) (Şekil 4).<br />
18
Şekil 4: Burun arterleri<br />
BURUN LENFATİK DRENAJI<br />
Nazal piramit başlıca submental ve submandibuler lenf bezlerine drene olur.<br />
Drenaj bilateral olabilir, parotid lenf nodlarına da akım olabilir. Nazal septumun<br />
anterioru, nazal piramit gibi submental ve submandibular lenf bezlerine drene olur.<br />
Posterior septumun drenajı retrofaringeal ve buradan da üst derin juguler lenf<br />
nodlarınadır (1) .<br />
BURUN SİNİRLERİ<br />
Nazal piramidin duyusal inervasyonu trigeminal sinirin oftalmik ve maksiller<br />
dallarıyla, nazal septumun duyusal inervasyonu da maksiler sinirin dalları yoluyladır.<br />
Nazal kavitenin sempatik inervasyonu medulla spinalisin gri cevherinden çıkarak<br />
19
sempatik zincirle birleşir. Süperior servikal ganglionda sinaps yapan lifler karotisin<br />
dalları ile beraber ilerleyerek petrozus profundus ve vidian sinirlerine, buradan da<br />
sfenopalatin gangliona gelirler, gangliondan sinaps yapmadan geçerler ve nazal<br />
kaviteye ulaşırlar (8) .<br />
Parasempatik inervasyon ponstaki süperior salivatuar nükleustan başlar.<br />
Nervus intermedius ile fasial sinire ulaşan lifler genikulat gangliondan sinaps<br />
yapmadan geçerler. Nervus petrozus major ile devam eden dallar, nervus petrozus<br />
profundus ile birleşerek Vidian sinirini oluşturur ve sfenopalatin gangliona gelerek<br />
burada sinaps yaparlar. Postganglionik lifler buradan nazal mukozaya dağılırlar (Şekil<br />
5).<br />
Şekil 5: Nazal kavite sinirleri<br />
BURUN FONKSİYONLARI VE FİZYOLOJİ<br />
Burnun üç temel fonksiyon olarak solunum, koku alma ve savunma<br />
fonksiyonları sayılabilir. Burun ayrıca konuşmaya da etki eder.<br />
20
1- Nasal hava akımı ve nazal rezistans<br />
Solunum sistemi rezistansının %50’sinden burun sorumludur. Nazal rezistans,<br />
ekspirasyonda akciğer alveollerinin daha uzun süre havayla dolu kalmasına yardımcı<br />
olur. Burun, alt solunum yollarına hava geçişini sağlayan irregüler bir tüpe<br />
benzetilebilir. Hava akımı nazal kavitenin farklı yerlerinde, inspirasyonda,<br />
ekspirasyonda, istirahat halinde veya egzersiz sırasında farklı özellikler gösterir.<br />
İstirahat halindeki bir insanın inspirasyonu sırasında burunda daha çok laminar bir<br />
hava akımı söz konusudur. Yine istirahat halinde, ekspirasyondaki akım ise türbülan<br />
karakterdedir. Egzersiz durumunda nazal hava akımının türbülansı artar. Nazal hava<br />
akımında en önemli bölgelerden birisi, nazal pasajın en dar yeri olan nazal valv<br />
bölgesidir. İnspirasyon sırasında, dilatör naris kası kasılarak, alar kollapsı önlemeye<br />
yardımcı olur. Nazal hava akımının arttığı egzersiz sırasında bu kas istemli olarak da<br />
aktive edilebilmektedir (8) .<br />
Nazal hava akımı ve nazal rezistansın kontrolü nazal mukozadaki kan<br />
damarlarının yardımıyla olur. Burun mukozasında ve özellikle alt konkada bulunan<br />
venöz sinüzoidler otonom sinir sisteminin kontrolündedir. Kabaca, sempatik sistem<br />
aktivasyonunun nazal dekonjesyona, parasempatik sistem aktivasyonunun da nazal<br />
konjesyona neden olduğu söylenebilir (7,8) .<br />
Burundaki kan damarlarının kompleks bir yapısı vardır. Buna ek olarak burun<br />
içerisindeki lokalizasyona göre de farklılıklar gösterir. Nazal kan damarları özellikle alt<br />
konkalar ve septumda farklılaşmıştır. Burada arter ve arteriollerin rezistans damarları,<br />
venül ve sinüzoidlerin de kapasitans damarları olduğu söylenebilir. Mukozanın derin<br />
kısımlarında arterlerden venlere şant olması, daha yüzeyel damarlara kan gitmesine<br />
engel olur ve böylece sistemdeki kan miktarı ve konjesyon azalır. Arterler yüzeye<br />
yaklaştıkça, dallanarak arteriolleri ve daha sonra da venülleri oluşturur. Kapilllerler<br />
21
yüzey epitelinin hemen altında ve epiteline paralel yerleşim gösterirler ve venöz<br />
sinüzoidlerin hemen proksimalindeki süperfisyal venöz sisteme drene olurlar. Nazal<br />
mukozadaki venöz sinüzoidler valv içermeyen, hem arteriyel hem de venöz kanı alan,<br />
geniş ve kıvrımlı anostomatik venlerin oluşturduğu bir kavernöz pleksustur (1) .<br />
Burundaki kan damarları normalde sempatik vazokonstriktör tonus altındadır (7) .<br />
Sempatik sistemin başlıca nörotransmitteri norepinefrin olmakla beraber,<br />
nöropeptid Y ve pankreatik polipeptidin de nörotransmitter olarak görev yaptığı öne<br />
sürülmektedir. Norepinefrin; arter, arteriol ve venlerde vazokonstriksiyona yol<br />
açarken, nöropeptid Y sadece arterioler vazokonstriksiyona neden olmakta,<br />
pankreatik polipeptid ise vazodilatasyon yapmaktadır (7) .<br />
Parasempatik sistem hem glandüler sekresyondan sorumludur hem de önemli<br />
bir vazomotor etkisi vardır. Başlıca nörotransmitter asetilkolindir ancak vazoaktif<br />
intestinal peptid (VIP) de nörotransmitter olarak görev yapar. Asetilkolin bütün<br />
damarlarda vazodilatasyona ve glandüler sekresyona neden olur. VIP de<br />
vazodilatasyon yapar. Glandüler yapılarda VIP reseptörü yoktur. Duyusal sinir<br />
liflerinde bulunan substance P de vazodilatasyona neden olabilmektedir. Yukarıda<br />
bahsedilen nazal mukozal kan damarları, otonom sinir sistemi yoluyla nazal<br />
konjesyonu ve buna bağlı olarak da nazal rezistans ve hava akımını kontrol ederler.<br />
Burun rijit bir yapı olduğundan, nazal mukozada ve özellikle konkalarda ortaya çıkan<br />
konjesyon nazal kavitenin hacmini önemli ölçüde etkiler. Bu durum da nazal<br />
rezistansta belirleyici rol oynar (1) (Şekil 6)<br />
22
Şekil 6: Burnun otonomik inervasyonu<br />
2- Nasal siklus<br />
Nazal rezistans hem fizyolojik hem de patolojik olaylar nedeniyle değişikliğe<br />
uğrayabilr. Nazal siklus, nazal havayolu direncinin siklik bir şekilde ve fizyolojik olarak<br />
değişmesidir. Nazal siklusun varlığı 100 yıldan daha uzun süredir bilinmektedir.<br />
Sağlıklı kişilerin %70-80’inde nazal siklusun bulunduğu bildirilmiştir (7) . Nazal siklusun<br />
süresi 2-6 saat arasında değişir. Bu sürede, burnun bir tarafında konjesyon, diğer<br />
tarafında dekonjesyon olur. Nazal siklusta burnun toplam havayolu direnci değişmez<br />
ve bu nedenle burunda anatomik bir bozukluğu olmayan insanlar nazal siklusu<br />
genellikle hissetmez. Septum deviasyonu gibi durumlarda ise konjesyon deviasyonla<br />
aynı tarafta olduğunda siklik burun tıkanıklığı hissedilebilir (8) .<br />
Başka fizyolojik durumlar da nazal kan akımını değiştirerek burun direncini<br />
etkileyebilir. Hiperkapni ve hipoksi sempatik sistem aktivasyonu yoluyla<br />
23
dekonjesyona ve nazal rezistansın azalmasına neden olur. Ventilasyonun arttığı bir<br />
durum olan egzersiz de nazal dekonjesyona neden olmaktadır. Rinosinüzit ve alerjik<br />
rinit gibi burunda inflamasyona neden olan hastalıklar, hormonlar, hamilelik, korku ve<br />
seksüel aktivasyon nazal siklusta değişikliğe neden olan diğer faktörlerdir.<br />
Antihistaminik ve antikolinerjikler gibi birçok ilaç da nazal siklusu etkiler (1) .<br />
3- Solunan havanın ısıtılması ve nemlendirilmesi<br />
Burun solunum sırasında havayı ısıtır. Isınma, ısının konveksiyon yoluyla<br />
nazal konkalardan solunan havaya iletilmesiyle olur. Kan akımı ile hava akımını ters<br />
yönde olması, ısı transferinin daha etkili bir şekilde olmasını sağlar. Solununan<br />
havanın ısıtılmasının yanı sıra, nemlendirilmesi de söz konusudur. Havanın<br />
nemlendirilmesi için seröz bezlerin ürettiği sekresyon, ekspirasyon havasındaki su<br />
buharı ve nazolakrimal kanaldan buruna gelen sekresyon kullanılır. Kapillerlerdeki<br />
poruslardan yüzeye ulaşan serumun nemlendirme işlemi için ana kaynak olmadığı<br />
öne sürülmektedir (7) .<br />
4- Solunan havanın temizlenmesi ve alt solunum yollarının korunması<br />
Solunan havanın nemlenmesi iki aşamada gerçekleşir. Birinci aşamada<br />
havadaki büyük partiküller nazal vestibüldeki kıllar ve nazal valv tarafından tutularak<br />
burun içine girmeleri engellenir. İkinci aşamada ise daha küçük partiküller mukus<br />
tabakasına yapışırlar ve burunda kalırlar (1) .<br />
Nazal mukus iki tabakadan oluşur. Dış tabaka; daha visköz ve kalın bir<br />
tabakadır ve jel tabakası olarak da adlandırılır. Alttaki tabaka ise daha ince ve jel<br />
tabakasına göre daha seröz bir yapıdadır ve sol tabakası adını alır. Nazal<br />
mukozadaki silyalar sol tabakası içindedir ancak uçları jel tabakası ile temas<br />
halindedir. Silya hareketleriyle jel tabakası ve içerisindeki partiküller nazofarinkse<br />
doğru itilirler. Buna mukosilier klirens adı verilir (1) .<br />
24
Nazal mukusun seröz kısmını seröz bezler, muköz kısmını da goblet hücreleri<br />
üretir. Nazal mukusun temelini seröz bezlerce salgılanan sekresyon oluşturur. Bu<br />
sekresyonun içerisinde çözünmüş olarak bulunan maddelerin başlıcaları<br />
glikoproteinlerdir. Glikoproteinler goblet hücreleri tarafından üretilirler, mukusun<br />
visköz ve elastik olmasını sağlayan maddelerdir. Mukus içerisinde antikorlar,<br />
nörotransmitterler ve immünoglobulinler gibi birçok madde bulunmaktadır. İçerdiği bu<br />
maddeler nedeniyle nazal mukus sadece mekanik temizleme görevi yapmaz,<br />
enfeksiyonlara karşı korunmada immünolojik bir görev de üstlenir (1) .<br />
Mukozayı etkileyen hastalıklar mukusun yapısını da değiştirirler. Örneğin<br />
alerjik rinit ileri derecede seröz bir mukus üretilmesine neden olurken, kronik<br />
rinosinüzit viskozitesi artmış mukus üretimine neden olur (1) . Alerjik rinit ve rinosinüzit<br />
gibi hastalıklarda nazal mukosiliyer klirens süresinin normal insanlara göre arttığı<br />
bildirilmiştir (9) .<br />
5- Koku alma<br />
Burundaki olfaktör reseptör bölge, üst konka ve buna uyan septumdur.<br />
Uyarılar buradan non myelinize sinir lifleriyle olfaktör bulbusa ve oradan lateral<br />
traktus ile priform korteks, kaudal çekirdek, olfaktör tüberküle gider. Olfaktör sistemin<br />
beyin sapı, hipotalamus, talamus ve frontal lob ile de bağlantıları vardır. Koku alma<br />
duyusunun tek kaynağı olfaktör mukoza değildir. Trigeminal sinirin serbest uçları<br />
maksiller dalı içinde dağılır ve uyaranlara karşı cevap verir. Koklama olayı türbülan<br />
akım oluşturacağından, olfaktör alan maksimum miktarda kokuyla karşılaşacak ve<br />
uyarı daha hızlanabilecektir. Nazal mukozadaki değişiklikler ve pH koku almayı<br />
etkiler. Yine koku alma eşiği yaşla artarken, hormonlarla azalır (7) .<br />
25
6- Konuşma<br />
Fonasyon larenksten başlamaktadır, ancak primer larengeal sesler burun,<br />
farenks ve oral kavitedeki rezonans ile modifiye olur. Nazal kavite çoğu sesli harfin<br />
oluşturulması esnasında yumuşak damak tarafından kapatılır. Fakat nazal rezonans<br />
‘m’, ‘n’ gibi harflerin oluşumu için gereklidir. Burun tıkanıklığında nazal rezonans<br />
azalır ve ‘m’-‘b’, ‘n’-‘d’ olarak söylenir. Buna rinolali clausa denir. Fazla nazal<br />
rezonans ise rinolali apertaya neden olur. Velofaringeal yetmezlik durumlarında<br />
görülür (1) .<br />
NAZAL SEKRESYON<br />
Burundaki mukus sekresyonu epitelyal goblet hücreleri ve seröz hücreler,<br />
submukozal glandlar ve derin yerleşimli glandlardan köken alır. Ayrıca plazma ve<br />
plazma kökenli faktörlerin mukozal eksudasyonu da solunum yolunun temel savunma<br />
mekanizmalarından biridir. Glandüler sekresyon parasempatik sinir sisteminin<br />
kontrolü altındadır (10,11) . Metokolin gibi selektif kolinerjik agonistler ile yapılan<br />
provakosyonlar hem normal kişilerde hem de alerjik-nonalerjik rinitli hastalarda<br />
sekresyonlarda artışa yol açar. Aksonal refleksler ve substance P de burundaki<br />
glandüler sekresyonu arttırır. Nazal sekresyonu arttıran inflamatuar mediatörler<br />
arasında histamin, bradikinin, 5-hidroksi triptamin, lökotrienler ve prostoglandinler<br />
sayılabilir (11) .<br />
Plazma eksudasyonu inflamasyon anında immünoglobülinlerin, kininlerin,<br />
koagulasyon peptidlerinin ve kompleman komponentlerinin nazal mukozada aktif<br />
hale gelmesini sağlayan bir savunma mekanizmasıdır. Bu savunma yanıtındaki<br />
abartılı artış sonucu semptomatik rinit ortaya çıkar. Rinitlerde görülen permiabilite<br />
26
artışı venüllerle ve özellikle yüzeyel yerleşimli postkapiller venüllerle sınırlıdır. Alerjik<br />
stimulus ile mukozal provokasyona, venüller plazma eksudasyonu ile karşılık verir (11) .<br />
Duyu sinirlerinin plazma eksudasyonundaki rolü hayvan çalışmalarında net<br />
olarak gösterilmiştir. İnsanlarda, nazal mukozada substance P, nörokinin A ve CGRP<br />
(calcitonin gene related peptid) reseptörleri gösterilmiş olmakla birlikte nöral<br />
mekanizmaların rolü kesinlik kazanmamıştır. İnsanlarda histamin, bradikinin, PAF ve<br />
lökotrienler gibi alerjik inflamasyonun önemli mediatörleri mikrovasküler<br />
permeabilitedeki artıştan önemli ölçüde sorumludurlar (11) .<br />
ÜST VE ALT SOLUNUM YOLLARININ HİSTOANATOMİSİ<br />
Nazal kavite mukozası, histolojik olarak üç tabakadan oluşur.<br />
a- Epitelyum<br />
b- Tunika propria<br />
c- Tunika submukoza<br />
Burun, trakea ve bronşlar goblet hücreleri ve seromüsinöz glandlar içeren otonomik,<br />
sensöriyel inervasyona sahip silyalı kolumnar epitel ile döşenmiştir (12) . Epitel<br />
hücrelerin yüzeyinde 8-9 titrek tüy vardır. Titrek tüylerin yapısı ve fonksiyonu<br />
yönünden değişik fikirler mevcuttur. Solunum fizyolojisinde önemli rol oynayan<br />
fonksiyonları ostium naziye doğru dakikada 300-400 kez titreşmeleridir. Bu epitel<br />
hücreleri, mukoza yüzeyinde kolonlar halinde sıralanmışlardır. Çekirdekleri kat kat<br />
yerleşmiş olduklarından, histolojik kesitlerde bu hücreler kiremitten yapılmış bir dam<br />
manzarasında görülürler. Bu hücrelerden bazıları musin içerirler ve mikroskopik<br />
olarak kadeh görünüşünde olduklarından bunlara goblet hücreleri denilir (7) .<br />
Nazal mukozanın titrek tüylerini ihtiva eden epitelyum tabakası, tunika<br />
propriadan membrana bazillaris veya membrana propria adı verilen kribriform bir zar<br />
27
ile ayrılır. Tunika propria, gevşek ve elastik bir dokudur. Stromasında kan<br />
damarlarıyla, kan sinüsleri ve bezler içerir. Bu dokunun en büyük özelliği bol miktarda<br />
kan içermesidir. Arterler derin, venler yüzeyel kısımda bulunurlar. Arterler, epitelyum<br />
altında veye bezlerin etrafında kapiller ağlarını oluştururlar. Tunika propriada venöz<br />
pleksuslar ve sinüsler mevcuttur. Kesitte bunların kavernöz boşluklar halinde<br />
görülmeleri ‘pleksus cavernosi concharum’ denmesine sebep olmuştur. Nazal<br />
mukozanın tek veya birleşik tübüler bezleri de tunika propriada bulunurlar. Bezleri<br />
oluşturan lobüllerin bazıları müköz, bazıları seröz salgı salgıladıklarından, miks<br />
tiptirler (7) .<br />
Burun mukozasının her üç tabakası da inhalasyonla irritan ve/veya allerjen ile<br />
karşılaşma şansına sahiptir; bu yüzden aynı immunolojik cevaba sahip olmaları<br />
şaşırtıcı değildir. Bu ortak anatominin yanında birtakım farklılıklar da mevcuttur.<br />
Burunda bulunan silyalar ile solunan havadaki partiküller temizlenerek alt solunum<br />
yolları korunmaya çalışılır. Burun rijit bir iskelete sahipken alt solunum yolları daha<br />
elastiki dokulardan oluşmuştur. Burun mukozası rezistansı düzenleyen bol miktarda<br />
supepitelyal kapiller yatağa, kapasitans venlere ve arteriyovenöz şantlara sahiptir.<br />
Trakeada daha az olmakla beraber aynı yapı korunurken, mukoza yapısının bu<br />
özelliği bronşlarda bulunmaz. Alt solunum yollarında burunda bulunmayan düz kas<br />
yapısı mevcuttur. Artan mukozal kan akımı burun obstrüksiyonunu ortaya çıkararak<br />
alerjik rinit kliniği oluştururken, bronşial astımda düz kas yapısı kasılarak<br />
bronkospazma yol açar (11) . Burun ve alt solunum yolları arasındaki refleks arkı şöyle<br />
çalışır: burun ve paranazal sinüslerde trigeminal sinir afferent uçları uyarıldığında<br />
stimulus beyin sapındaki çekirdeklere ulaşır. Buradan retiküler formasyon yolu ile<br />
dorsal vagal nükleusa taşınan stimulus vagal nükleustan çıkan parasempatik efferent<br />
28
lifler ile alt solunum yolu düz kaslarına iletilir ve kolinerjik aktivasyon sağlanmış<br />
olur (13) .<br />
Parasempatik uyarı ile damarlarda vazodilatasyon, buna bağlı konjesyon artışı<br />
ve mukus üretiminde artış olur. Kronik rinitlerde çeşitli endojen ve eksojen nedenlere<br />
bağlı olarak, otonomik dengede parasempatik hiperaktivite oluşur ve bunun<br />
sonucunda konka hipertrofisi oluşur. Bu olay en çok inferior konkada meydana<br />
gelir (7) .(Şekil 7-8)<br />
Silya<br />
Bozuk Silyalar<br />
Kan<br />
damarları<br />
Genişlemiş<br />
Kan<br />
Damarları<br />
Muköz<br />
Gland<br />
Glandüler<br />
Hipersekresyon<br />
Şekil 7: Normal burun mukoza kesiti<br />
Şekil 8: Kronik rinitlerde burun mukoza kesiti<br />
RİNİTLERİN TANIMI VE SINIFLANDIRILMASI<br />
Rinit burun tıkanıklığı (konjesyonu), burun akıntısı (rinore), hapşırma ve<br />
kaşıntı belirtilerinden iki veya daha fazlasının bir saatten fazla veya tekrarlayıcı<br />
olması ile karakterize burun mukozasının inflamasyonudur (11) .<br />
29
Rinitler toplumlarda en sık karşılaşılan hastalık gruplarından biridir. Değişik<br />
ülkelerde yapılan epidemiyolojik çalışmalarda rinitlerin görülme sıklığı %10-40 olarak<br />
bildirilmiştir (11,14) . Bu kadar sık görülmesine karşın, ölümcül bir hastalık olmadığı için<br />
gerek hastalar gerekse de doktorların çoğu tarafından pek ciddiye alınmamaktadır.<br />
Önemsiz gibi görünse de sürekli akan bir burun sosyal açıdan ciddi rahatsızlık<br />
yaratır. Burnun devamlı akması kişinin günlük aktivitesini bozar ve yaşamını<br />
zorlaştırır. Tıkalı bir burun ise ciddi bir uykusuzluk nedenidir. Diğer taraftan, gerek<br />
rinitlerin gerekse rinit komplikasyonlarının tedavi giderleri, iş gücü ve okul günü<br />
kayıplarıyla birleşince ciddi bir sosyoekonomik sorun oluşturmaktadır (15) .<br />
SINIFLANDIRMA (17)<br />
A- ALERJİK<br />
1- Mevsimsel (intermittan-ARİA Consept) (16)<br />
2- Perennial (persistan-ARİA Consept)<br />
B- İNFEKSİYÖZ<br />
1- akut<br />
2- kronik<br />
a- spesifik<br />
b- nonspesifik<br />
C- DİĞER<br />
1- NARES(Non Allergic Rhinitis with Eosinophilia Syndrome)<br />
2- Mesleksel<br />
3- Hormonal<br />
30
4- İlaca bağlı<br />
5- İrritan faktörlere bağlı<br />
6- Yiyeceklere bağlı ( gustatuar )<br />
7- Emosyonel<br />
8- Atrofik<br />
9- Geriatrik<br />
10- Diğer<br />
(Uluslar arası Rinit Çalışma Grubu’nun 1994 Consensus Raporu esas alınarak) (17)<br />
AYIRICI TANI (11)<br />
A- POLİPLER<br />
B- MEKANİK FAKTÖRLER<br />
1- Septum deviasyonu<br />
2- Konka hipertrofileri<br />
3- Adenoid hipertrofisi<br />
4- Ostiomeatal kompleks anotomik bozuklukları<br />
5- Yabancı cisimler<br />
6- Koanal atrezi<br />
C- TÜMÖRLER<br />
1- İyi huylu<br />
2- Kötü huylu<br />
D- GRANÜLOMLAR<br />
1- Wegener granulamatozu<br />
2- Sarkoidoz<br />
3- İnfeksiyoz<br />
31
a- tüberküloz<br />
b- lepra<br />
4- Kötü huylu destrüktif midline granülom<br />
E- BOS KAÇAĞI<br />
NON ENFEKSİYÖZ VE NON ALERJİK RİNİTLER<br />
Her hapşırık nöbeti veya her sulu burun akıntısı alerjik rinit veya soğuk<br />
algınlığı demek değildir. Bunların dışında, nedeni bilinen veya bilinmeyen, çok sayıda<br />
rinit hali vardır. Bazı rinit durumlarında klinik semptomlar kabul edilebilir fizyopatolojik<br />
mekanizmalarla açıklanabilir. Sistemik olarak kullanılan bazı ilaçların yan etkisine<br />
bağlı rinitler, hormonal nedenlere bağlı rinitler, aspirin ve diğer nonsteroid<br />
antienflamatuar ilaçlara (NSAİD), antihipertansifler, diüretikler, antidepresanlar veya<br />
sedatiflere karşı var olan aşırı duyarlılığa bağlı rinitler, gebelik rinitleri, atrofik rinit,<br />
yaşlılık rinitleri, refleks yolla oluşan sıcak besin alımına veya irritan maddelere bağlı<br />
rinitler bu gruba girebilir (15) .<br />
Rinitlerin etiyolojisinde allerji, infeksiyon ve diğer faktörler elimine edildiğinde<br />
geriye kalan grup NARES (non-allerjic rhinitis with eosinophilic syndrome) ve<br />
vazomotor (idiyopatik veya intrinsik) rinit grubudur. Enfeksiyoz ve alerjik rinitlerin<br />
dışında kalan rinitlerin sınıflaması ve terminolojisi zaman içinde değişiklikler<br />
göstererek anlam karmaşasına neden olmuştur. Değişik zamanlarda bu olgular<br />
vazomotor rinitler, intrinsik rinitler, hiperreaktif rinitler veya diğer rinitler başlığı altında<br />
toplanarak Tablo 1’de görülen rinit tipleri sınıflandırılmıştır.<br />
32
Tablo 1: Non-Enfeksiyöz Non-Alerjik Rinitler<br />
Non-Enfeksiyöz Non-Alerjik rinitler<br />
1- Hormonal rinit 5- Mesleki rinit<br />
2- Balayı riniti 6- Atrofik rinit<br />
3- Emosyonel rinit 7- NARES, BENARS(blood eozinophilic nonallerjic<br />
rhinitis syndrome)<br />
4- İlaçlar 8- İdiyopatik(vazomotor rinit)<br />
Vazomotor rinit terimi ise etiolojisi belli olmayan otonom sinir sistemindeki<br />
dengesizliğe bağlı olarak nazal mukozadaki hiperreaktif bir durumu ifade etmekte<br />
kullanılmıştır. Sempatik sistem uyarılması ile dekonjesyon oluşurken, parasempatik<br />
sistem uyarılması ile konjesyon ve seröz sekresyon gelişir. Bu burnun fizyolojik<br />
olarak soğuk, kuru veya irritanlarla karşılaştığında verdiği fizyolojik bir reaksiyondur.<br />
Bu reaksiyonun uygunsuz olduğu durumlarda nazal hiperreaktivite, obstrüksiyon ve<br />
rinore gibi semptomlara yol açarak vazomotor rinite neden olur. Hastalar oda veya<br />
vücut yüzeylerindeki ısı değişimleri, sigara dumanı, çeşitli irritanlar nedeniyle oluşan<br />
nazal hiperreaktivite sonucunda derhal burun tıkanıklığı, rinore veya hapşırma gibi<br />
aşırı reaksiyonlar gösterirler. NARES’de ise ek olarak bir eosinofil birikimi vardır.<br />
Eosinofiller sitotoksik mediatörler içerirler ve enflamasyona katkıda bulunarak<br />
semptomların oluşmasında rol alırlar (11) .<br />
Önceleri nazal eozinofili, alerjik rinitle eş tutulmuş ve sadece alerjik rinitin bir<br />
bulgusu olarak kabul edilmiştir. Zaman içinde nazal mukoza veya lavajlarda görülen<br />
eozinofilinin, hikaye laboratuar ve klinik bulgularıyla alerjik olmayan bazı kronik rinit<br />
hastalarında da görüldüğü tespit edilmiştir. Ancak 1980’lerden itibaren nazal<br />
eozinofilinin klinik önemi çeşitli serilerde ortaya konmaya başlamıştır (18,19) .<br />
33
NARES ve vazomotor rinit prevalansının %7-21 arasında değiştiği<br />
düşünülmektedir. Bu gruptaki hastaların kabaca 1/3’ünü NARES, 2/3’ünü vazomotor<br />
rinitli hastalar oluşturmaktadır (20) .<br />
VAZOMOTOR RİNİT<br />
Vazomotor rinit alevlenmelerle karakterize, perennial seyir izleyen, ani<br />
başlayan ve genellikle kısa süren, burun tıkanıklığı, sulu nazal veye postnazal akıntı<br />
semptomları olan, alerji testlerinin negatif olduğu ve nazal sekresyonlarda<br />
eozinofillerin artmadığı, hiperaktif bir nazal mukoza hastalığıdır. Kişinin fizyolojik<br />
yapısının, psikolojik durumunun ve otonom sinir sistemi dengesinin, bu reaksiyonun<br />
şiddeti üzerinde etkili olduğu düşünülmektedir (21) .<br />
Bazı çevresel faktörler de vazomotor rinit semptomlarını başlatabilmektedir.<br />
Bunlar arasında soğuk ve kuru hava, yüksek nem, boya, çamaşır suyu, parfüm gibi<br />
keskin kokular, sigara dumanı, egzoz dumanı ve diğer inhale edilen irritan maddeler<br />
sayılabilir. Ayrıca yorgunluk, stres ve cinsel aktivite gibi kişisel faktörler de klinik<br />
tabloyu ortaya çıkarabilmektedir (14) .<br />
Vazomotor rinitli hastalarda, çevresel faktörler arasında en etkili kabul edilen<br />
soğuk ve kuru hava ile yapılan deneysel çalışmalarda, nazal mukozada, alerjik rinitte<br />
görüldüğü gibi, mast hücresi medyatörlerinde artış gözlenmiştir. Bu kişilerde nazal<br />
mukusun ozmolalitesinde de artış olmaktadır. Bu artış muhtemelen nazal mukozanın<br />
solunan soğuk ve kuru havayı yeterince nemlendirememesinden kaynaklanmaktadır.<br />
Sonuçta, epitelde kuruma ve çatlaklar oluşmakta ve mast hücreleri ile nöron<br />
refleksleri mukozanın bütünlüğünü korumak için aktive olmaktadır. Mast hücresi<br />
mediatörleri sekresyon artışına katkıda bulunabilir ve hatta nazal konjesyonun<br />
artışında doğrudan etkili olabilir (15) .<br />
34
Hastalarda semptomların başlamasına sıklıkla ani ısı ve hava basıncı<br />
değişiklikleri yol açmaktadır. Bu nedenle hastalık, ev ile ev dışı ortamlardaki ısı<br />
farkının arttığı sonbahar ve kış aylarında daha çok görülür. Sabahları soğuk ve kuru<br />
havayla karşılaşınca aniden başlayan burun tıkanıklığı ve kısa ama şiddetli bir<br />
hapşırık nöbeti bunun tipik örneğidir. Hava akımı da semptomları başlatabilir. Bazı<br />
hastalarda ağza sıcak bir besin alındığında hemen sulu bir rinore başlar. Bu o derece<br />
şiddetli olabilir ki, kişi toplum içinde yemek yemeği reddeder. Burada sıcak havanın<br />
nazofarinksten geçerek nazal mukozayı etkilemesi söz konusudur. Vazomotor rinitte<br />
aniden başlayan semptomlar, tetikleyici faktörlerin ortadan kalkmasıyla kısa sürede<br />
kaybolur. Nazal mukozada oluşan değişikliklerin tümü geri dönüşümlü olaylardır. Yani<br />
uyaran yoksa yanıt da yoktur. Vazomotor riniti NARES’ten ayıran en önemli klinik<br />
özellik semptomların ani başlayıp, kısa sürmesidir (15) .<br />
Alerjik rinit, enfeksiyoz rinit, NARES ve vazomotor rinit ayırıcı tanısında<br />
yardımcı olabilecek şematik bir özet, Tablo 2’de verilmiştir (15) .<br />
Tablo 2 : Rinitlerin Öykü ve Laboratuar Testleri Yönünden Ayırıcı Tanısı<br />
Özellik Alerjik<br />
Rinit<br />
Vazomotor<br />
Rinit<br />
Nares Enfeksiyöz<br />
Rinitler<br />
Semptomların Mevsimsel Perennial perennial mevsimsel<br />
Ortaya çıkışı veya perennial<br />
Semptomlar Hapşırık,<br />
kaşıntı, burun<br />
tıkanıklığı,<br />
Burun<br />
tıkanıklığı,<br />
rinore,<br />
Burun<br />
tıkanıklığı,<br />
rinore<br />
Rinore,burun<br />
tıkanıklığı,ateş,<br />
myalji<br />
rinore,<br />
postnazal<br />
akıntı<br />
postnazal<br />
akıntı<br />
Tetikleyici evet hayır hayır hayır<br />
Ailede atopi Sık nadir nadir olabilir<br />
öyküsü<br />
Eşlik eden var yok yok olabilir<br />
atopik hast.<br />
Astımla<br />
sık nadir nadir olabilir<br />
beraberlik<br />
Alerji testleri Pozitif negatif negatif negatif<br />
Nazal sitoloji eosinofili Çok az<br />
eosinofili<br />
eosinofili nötrofili<br />
35
NARES ( Non-Alergic Rhinitis with Eosinophilia Syndrome )<br />
Bindokuzyüzseksenlerin başından beri bilinen, hapşırık nöbetleri ve bol sulu<br />
burun akıntısıyla başlayan, burun tıkanıklığı ve hiposminin klinik tabloya süratle<br />
eklendiği, nazal sekresyonlarda eosinofillerin toplam lökosit sayısının % 20’sini<br />
aşacak şekilde arttığı ve Ig E bağımlı bir alerjinin bulunmadığı tipik bir nazal<br />
hiperreaktivite sendromudur (14,15) .<br />
Etiyolojisi bilinmemekle birlikte bazı teoriler öne sürülmektedir. Nares’te<br />
eosinofillerin yoğunlukta olduğu, buna karşın mast hücreleri ve bazofillerin sayıca<br />
artmadığı ve nörolojik kökenli olduğu sanılan bir enflamasyon vardır. Eosinofillerin<br />
aktive olarak mukozada birikmesine ve salgıladıkları MBP (Major Basic Protein) ve<br />
ECP (Eosinophilic Cationic Protein) gibi mediatörlerle hücrede birikme düzeylerinin<br />
daha da artmasına yol açan zincirleme olayların, nazal mukoza epitelinde irritasyon,<br />
yaşlılık veya diğer nedenlerle oluşan değişiklikler sonucu, nöral endopeptidaz<br />
enziminin inaktive olmasıyla başladığı düşünülmektedir. Bu enzim, nazal mukoza<br />
duyarlı C liflerinde bulunan ve nörojenik bir enflamatuar mediatör olan P maddesinin<br />
(substance P) inaktivatörüdür. Aktif P maddesinin miktarının artması, mukozadaki<br />
eosinofillerin aktive olarak kendi mediatörlerini salgılamalarına yol açar. Bu<br />
mediatörler aracılığıyla dolaşımdaki eosinofiller nazal mukozadaki enflamasyon<br />
bölgesine hücum eder, yaşam süreleri uzar ve aktiviteleri hızlanır. Bu eosinofilik<br />
enflamasyon tablosunun nazal polipozis ve aspirin duyarlılığına bir başlangıç<br />
aşaması olduğunu düşünenler vardır (14) .<br />
NARES’li hastaların yaklaşık %70’inde semptomlar 20 yaşından sonra başlar.<br />
Yani NARES bir yetişkin hastalığıdır. Atopi ve ailede alerjik rinit öyküsü yoktur. Klinik<br />
semptomlar perennial seyir gösterir, spesifik olmayan irritanlara karşı aşırı bir<br />
36
duyarlılık vardır. Kaşıntı ve konjüktivit semptomları alerjik rinite göre daha azdır.<br />
Semptomlar genellikle sabahları daha yoğundur (14,21) .<br />
NARES‘li hastaların tedavisinde ilk basamak, kişinin irritan çevre koşullarından<br />
korunmasıdır. Bunda başarılı olunamazsa medikal tedavi gündeme gelir.<br />
Eosinofillerin inaktif formlarının kortikosteroidlerden etkilenerek yaşam sürelerinin,<br />
kemotaksilerinin ve sayılarının azalması tedavide steroidleri ön plana çıkarmasına<br />
rağmen, aktif duruma geçen eosinofillerde steroid reseptörlerinin azalması ile<br />
steroidlerin başarı şansı azalmaktadır (15,21) .<br />
Acı kırmızı biber özü ekstresinde bulunan kapsaisin maddesinin C lifleri<br />
üzerinde başlangıçta uyarıcı, ancak tekrarlanan uygulamalar sonrasında inhibe edici<br />
etkisi vardır. Bu maddeden hazırlanan ve henüz sadece Avrupa’da kullanılan<br />
kapsaisin aquöz spreyin hayvan deneylerinde nöropeptid depolarını boşalttığı<br />
saptanmıştır. Kapsaisinin etkinliği ve uzun dönem yan etkilerinin olup olmayacağı<br />
tartışmalıdır (22) .<br />
NARES’li hastalarda steroid tedavisine yardımcı olarak, oral veya topikal<br />
dekonjestanlar kullanılabilir. Antihistaminiklerin yararı yoktur (21) .<br />
NON- ALERJİK, NON- ENFEKSİYÖZ RİNİTLERDE TANI<br />
Tanıda bütün diğer rinit tipleri ve rinite sebep olabilecek etkenler ekarte<br />
edilmelidir. Hikaye, laboratuar bulguları, tam bir kulak burun boğaz muayenesi şarttır.<br />
Hikayede alerjenle karşılaşma, atopi, aile hikayesi, evcil hayvan teması alerjik<br />
etiyolojiyi destekler. Aspirin ve diğer antiinflamatuarlar, antihipertansifler,<br />
antidepresanlar, östrojen preperatları gibi ilaç kullanımı veya topikal dekonjestanların<br />
uzun süreli kullanımında ise rinitis medikamentoza ve ilaç yan etkileri akla gelmelidir.<br />
Gebelik, aşırı erotik stimulus veya stres gibi emosyonel değişiklikler, karaciğer<br />
37
hastalıkları, hipotiroidi gibi sistemik hastalıklar, kafa kaidesi cerrahisi, gebelik riniti,<br />
emosyonel rinit, hormonel rinit, iyatrojenik ve mesleki rinitlerin ayırt edilmesinde yol<br />
göstericidir (11) .<br />
Hastaların hikayesi ayırıcı tanıda bu kadar önem gösterirken semptomlar her<br />
zaman ayırıcı tanıda yardımcı olmayabilir. Semptomlar genellikle bir perennial rinit<br />
şeklinde ortaya çıkar. Her zaman ayırtedici olmasa da, hastalığın seyri ve tedaviye<br />
yanıt hakkında bilgi edinebilmek için, semptomların derecelendirilmesi ve<br />
kaydedilmesi subjektif analize olanak verir (11) .<br />
Tanıda alerjik rinit mutlaka ekarte edilmelidir. İdeal olarak alerjik rinitli<br />
hastaların hikayesinde mevsimsel ataklar ve/veya özgün antijenle karşılaşma ile<br />
semptomların ortaya çıkması, atopi, aile hikayesi, yüksek total ve spesifik Ig E<br />
düzeyleri ve (+) cilt testi, tipik mukoza görünümü ve atak esnasında nazal eosinofili<br />
olması gerekli ise de alerjik rinitli hastalarda bu bulguların hepsi olmayabileceği gibi,<br />
alerjik rinit dışında da (+) bulgular elde edilebilir. NARES ve vazomotor rinit için<br />
serum total Ig E düzeyinin normal, RAST ve cilt testlerinin ise negatif olması beklenir.<br />
NARES’te ayrıca nazal smear testinde eosinofil artışı görülür. Pratikte ise bu her<br />
zaman mümkün olmaz. Bu konuya Mullarkey ve ark. (18) tablo 3 de görülen skorlama<br />
sistemini kullanarak daha standart bir çözüm getirmişlerdir. Skorlara göre hastaları<br />
alerjik rinit, muhtemel alerjik rinit ve non-alerjik rinit (NARES ve vasomotor rinit)<br />
olarak sınıflamışlardır (Tablo 3).<br />
38
Tablo 3 : Alerjik, Non-Alerjik Rinit Ayrımında Skorlama<br />
PARAMETRE<br />
SKOR<br />
HİKAYE<br />
Mevsimsel ve/veya spesifik alerjenler +1<br />
FİZİK MUAYENE<br />
Beyaz veya mavi mukoza ve/veya berrak<br />
+1<br />
mukus<br />
LABORATUAR<br />
‣ 2+ cilt testi<br />
‣ Ig E >50 U/ml<br />
BONUS PUANLARI<br />
Hikaye ile korele cilt testi veya + hikaye<br />
veya + cilt testi ile beraber Ig E> 50 U/ml<br />
+1<br />
+1<br />
Alerji 5-6<br />
Muhtemel alerji 3-4<br />
Non-alerjik rinit 0-2<br />
2<br />
TEDAVİ<br />
Tüm non-alerjik rinit alt tiplerine yönelik tek bir ortak tedavi bulunmazken, var<br />
olan medikal tedavilerin çoğu da semptomatiktir. Yakınmalar temel olarak<br />
düşünüldüğünde burun akıntısından şikayet eden olgularda ve gustatuar rinit gibi<br />
patofizyolojisinde otonomik dengesizlik düşünülen durumlarda antikolinerjik<br />
spreylerin; burun tıkanıklığından yakınan olgularda ise dekonjestanlardan veya<br />
vazokonstriktif özelliklerinden daha fazla yararlanmak için nazal kortikosteroidli<br />
spreylerin kullanımı önerilmektedir (23) .<br />
Nazal olarak kullanılan azelastin ve kromolinin non-alerjik rinit patofizyolojisi<br />
akılda tutulduğunda etkili olabilecekleri de düşünülebilir. Topikal nazal antihistaminik<br />
ilaç olan azelastinin non-alerjik rinitlerde görülen burun akıntısı, burun tıkanıklığı ve<br />
postnazal akıntı üzerinde etkili olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır (24) . Bu<br />
çalışmalarda azelastinin etkisinin sinirlerden salgılanan P maddesi ve vazointestinal<br />
peptid gibi nörokinlerin etkisini azaltmak, histamin salınımını azaltmak, eosinofil<br />
aktivasyon ve adezyon moleküllerin miktarını azaltmak, inflamatuar sitokinlerin<br />
39
sentezlerini baskılamak ve vasküler permeabiliteyi azaltmak üzerinden olduğu<br />
gösterilmiştir (25) .<br />
İpratropium bromide kolinerjik sinir sistemini inhibe ederek, seröz ve<br />
seromüköz bezlerden salgıyı önlemektedir. Sistemik emilimi kimyasal özelliğinden<br />
dolayı az olduğundan yan etkileri nadirdir, ancak burunda kuruluk ve hafif burun<br />
kanamalarına yol açabilir (15,26,27) .<br />
Tek tek yakınmaların ortadan kaldırılmasına yönelik olarak burun tıkanıklığı<br />
daha fazla olan olgularda kısa süreli nazal dekonjestan, uzun süreli oral dekonjestan<br />
kullanımı; burun akıntısının hakim olduğu olgularda ise nazal antikolinerjik sprey<br />
kullanımı önerilebilir. Ancak vazomotor rinitli yaşlı olgularda oral dekonjestan<br />
kullanımı hipertansiyona eğilimleri nedeniyle risk taşımaktadır (28) .<br />
Antilökotrienler oldukça yeni bir ilaç grubudur. Güçlü bir enflamatuar mediatör<br />
olan lökotrienlerin aktivitesini hem sentezlerini inhibe ederek, hem de lökotrien<br />
reseptörlerini bloke ederek önler. Montelukast ve zafirlukast lökotrien reseptör<br />
antagonisti, zileuton ise lökotrien sentez inhibitörü olarak etki yapar. Henüz belirli<br />
tedavi protokolleri yoktur (28) .<br />
Kapsaisin ve gümüş nitrat tedavileri halen deneysel aşamalardadır. Kapsaisin,<br />
burun için aşırı irritandır ve sürekli kullanımı ile desensitizasyon gelişmektedir.<br />
Myelinsiz C tipi sinir fibrillerinin yok edilmesi veya desensitizasyon amacını güden<br />
çalışmalarda nazal hiperaktivite yakınmalarında azalma saptanmıştır (22) .<br />
Gümüş nitratın ise burun anterior kısmına topikal olarak 5 hafta boyunca<br />
uygulanmasının burun akıntısı, hapşırık ve nazal konjesyon üzerine uzun süreyle<br />
etkili olduğu ileri sürülmektedir (28) .<br />
Medikal tedaviye yanıt vermeyen çok şiddetli rinore durumlarında endoskopik<br />
olarak uygulanan vidian sinirin kesilmesi ve anterior etmoid sinirin koterizasyonu ile<br />
40
nazal mukozaya ulaşan parasempatik sinirleri tahrip ederek otonomik dengesizliği uç<br />
organ seviyesinde düzeltmek hedeflenir. Nazal sekresyonu azaltmaya yönelik bu<br />
girişimlerin uzun dönem etkileri tartışmalıdır. Kısa dönem tedavi sonuçları % 75-100<br />
arasında olup yüz güldürücüdür (29,30) . Ancak uzun dönemde, % 71’e kadar varan<br />
oranlarda hastanın semptomlarının tekrarlayabileceğini bildiren çalışmalar vardır (29) .<br />
Bu dönemde başarısızlığa neden olarak parasempatik uyarımın yalnızca vidian<br />
sinirden değil, aynı zamanda silier ganglion yoluyla anterior etmoid sinirden tekrar<br />
parasempatik hakimiyet kazanması veya parasempatik sistem aktivitesinin bilinenden<br />
daha kompleks olması hipotezleri öne sürülmektedir (31) .<br />
Sfenopalatin ganglion blokajı da vazomotor rinitlerde uygulanabilecek bir<br />
başka girişimdir (32) . Konjesyon ve burun tıkanıklığının hakim olduğu durumlarda<br />
submukozal koterizasyon, sklerozan madde enjeksiyonları, elektrokoterizasyon,<br />
kriyoterapi (33) (alt konkalara -75º’de 90 sn boyunca bir veya iki kez uygulanır etkisi 12<br />
ay kadar sürebilir) lazer ve diatermi(radyoferans) (34) veya inferior turbinoplasti,<br />
submukozal konka rezeksiyonu, parsiyel turbinektomi gibi nazal mukoza ve<br />
mukosilier aktiviteye olumsuz etkisi en az seviyede olan hacim küçültücü girişimler<br />
uygulanabilir (28) .<br />
Son yıllarda popüler bir tedavi olan, tıbbın değişik alanlarında kullanımı kabul<br />
gören botulinum toksini de 1998’den itibaren nazal hipersekresyon semptomatik<br />
tedavisinde kullanılmaya başlanılmış ve alternatif tedavi seçenekleri arasında yerini<br />
almıştır (35,36) .<br />
41
BOTULİNUM TOKSİNİ<br />
Botulinum toksini anaerobik bir bakteri olan clostridium botilinumun ürettiği bir<br />
proteindir. Bilinen en potent toksindir. Ondokuzuncu yy`ın sonlarında sistemik bir<br />
besin zehirlenmesi olan botulizm nedeni olarak bulunmuştur. Besine dayalı<br />
botulizmin klinik semptomlarının doğru ve tam açıklaması ilk kez 1817 ve1822 yılları<br />
arasında yayınlanmıştır (37) .<br />
Kerner 1820 yılında ‘sosis zehirlenmesi’ olarak isimlendirdiği botulinum<br />
toksininin teropötik kullanımı ile ilgili fikri ortaya atmıştır. Binsekizyüzyirmiiki yılında<br />
ise ikinci bir yayın olarak çalışmalarını ve hipotezini özetlemiştir. Bu çalışmasında<br />
155 botulizm vakasının klinik evaluasyonu, post mortem çalışmalar, hayvan<br />
çalışmaları ve kendi üzerinde kahramanca yaptığı deneyler yer almıştır. Sonuçta<br />
botulinum toksininin duyu iletimini etkilemezken, periferik motor, sempatik ve<br />
parasempatik sinir sistemlerinde sinyal iletimini engelleyerek etki gösterdiğini<br />
belirtmiştir. Modern tıptaki bilgilerimize uygun şekilde tüm musküler ve otonomik<br />
semptomları tanımlamıştır (37) .<br />
Kerner, yazısının son bölümünde toksinin değişik hastalıklarda teropötik olarak<br />
kullanımının mümkün olduğundan bahsetmiştir. Toksinin düşük dozlarda<br />
kullanıldığında sempatik sinir sisteminin aşırı aktivitesini azaltacağını iddia etmiştir.<br />
Ayrıca vücut sıvılarının hipersekresyonunda, ter veya mukus salınımını azaltmada ve<br />
malign hastalıkların ülserlerinde kullanılabileceğini belirtmiştir. Kerner’in bazı<br />
görüşleri günümüzde artık gerçek olmuştur ve bu şekilde Kerner, modern Btx<br />
terapisinin yaratıcılarının arasındaki yerini almıştır (37) .<br />
Müler 1870 yılında botulizm terimini kullanan ilk kişi olmuştur (latincede<br />
sosis=botulus) ve sosis zehirlenmesinin etkilerini açıklamıştır. Suçlu bakteri 1895<br />
yılında bulunmuştur. Önceleri besinlerden izole edilen bu anaerobik bakteriye<br />
42
Bacillus botulinus denilirken, daha sonra clostridium botulinum olarak<br />
isimlendirilmiştir (37) .<br />
Botulinum toksin tip A (Btx A) Hermann Sommer tarafından 1920’li yıllarda<br />
purifiye edilmiştir ve bu çalışması ile özellikle 2’ inci dünya savaşı sırasında Btx A ve<br />
diğer tipler B, C, D, ve E ile ilgili yapılan çalışmalara önder olmuştur. Btx biyolojik<br />
silah olarak potansiyel tehdit olmasından dolayı askeri güçlerin de ilgisini çekmiştir.<br />
Btx ile çalışan araştırmacılar ve askeriyede kullanılmak üzere toxoid aşı<br />
üretilmiştir (37) .<br />
Dr. Carl Lamana, 1946’da Btx A’yı kristalize etmiş ve nontoksik proteinlere<br />
bağlı toksik ünitelerden oluştuğunu göstermiştir. Burgen, Dickens ve Zatman 1949’da<br />
botulinum toksin tip A’nın nöromusküler bileşkede asetilkolin salınımını bloke ettiğini<br />
açıklamışlardır. Dr. Vernon Brook 1950’lerde Btx A’nın hiperaktif kasların aktivitesinin<br />
azaltılmasında kullanılabileceğini önermiştir (37) .<br />
Dr. Alan Scott ise ilk klinik uygulamayı 1973 yılında yapmıştır. Hayvan<br />
deneylerinde strabismus ve blepharospasm tedavisinde kullanılabileceğini<br />
göstermiştir. Strabismuslu bir hastaya 1977 yılında ilk enjeksiyonu yapmış, 1980<br />
yılında da Btx A ile strabismus tedavisinde ilk klinik deneyimlerini yayınlamıştır.<br />
Nystagmus, hemifasial spasm, göz kapağı retraksiyonu, tortikollis ve spastisite<br />
tedavisinde de 1982 yılında kullanmıştı (37) .<br />
Botulinum toksininin cristal formu 1989’da Oculinum® (Inc., Berkeley, Calif.)<br />
ticari ismi ile piyasaya sunulmuş ve strabismus ile blepharospasm tedavisinde FDA<br />
onayı almıştır (38) .<br />
Strabismus tedavisinde başarılı uygulamaları takiben birçok nörolojik ve<br />
oftalmik hastalıkların tedavisinde, kozmetikte, genel cerrahi, maksillofasial, ortopedi<br />
ve göğüs cerrahisinde, dermatolojide, otolaringolojide, ağrı kliniklerinde, pediatride,<br />
43
ehabilitasyon ünitelerinde ve ürolojide de kullanılmaya başlanmıştır. Btx A<br />
blepharospasm, hemifasial spasm ve servikal distonilerde first-line tedavi olarak<br />
yerini almıştır. Oromandibüler ve ekstremite distonilerinde birçok medikal tedaviye<br />
göre üstün bulunmuştur. Yakın tarihte lokalize otonomik bozukluklarda ve kozmetikte<br />
de yüksek derecede etkin olduğu kanıtlanmıştır ve migren, gerilim tipi baş ağrıları, bel<br />
ağrılarındaki etkisi üzerine çalışmalar sürmektedir (37,39) .<br />
Botulinum toksini, hipersalivasyon tedavisi amacıyla submandibuler ve parotis<br />
bezlerine enjekte edilmekte, postoperatif tükürük fistüllerinde de kullanılmaktadır (39) .<br />
İkibinbir yılında nörotoksinin diğer bir serotipi botulinum toksin tip B(Btx B) Myobloc,<br />
servikal distoni için kullanımlarında Amerika ve Avrupa ülkelerinde lisans almıştır (37) .<br />
Asetilkolin, sinir uçlarından sinaptik aralığa salınım için birçok transport proteinine<br />
ihtiyaç duyar. BTX-A, SNAP-25 proteinini geri dönüşümsüz olarak keserken, BTX-B,<br />
VAMP proteinini geri dönüşümsüz olarak keser (37) .<br />
Nazal hipersekresyon tedavisinde ise ilk kez 1995 yılında köpekler üzerinde<br />
yapılan bir çalışmada botulinum toksinin nazal uygulama sonrası rinorenin<br />
azaldığının görülmesi üzerine (40) , 1998’de (35) , ve 2001’de (36) intrinsik rinit tedavisinde,<br />
2003’te (41) de alerjik rinit tedavisinde kullanılmıştır.<br />
Btx A ile halen tedavi edilmekte olan diğer hastalıklar için test edilmeye devam<br />
edilecektir. Diğer tipler örneğin F ve E araştırılmaya devam edilmektedir (37) .<br />
BOTULİNUM TOKSİNİ NASIL ÇALIŞIR?<br />
Botulinum toksinin yedi serotipi mevcuttur.(Btx A - Btx G). Her birinin farklı<br />
antijenik profili ve biyokimyasal etkileri mevcuttur, fakat hepsinin aynı farmakolojik<br />
etkisi vardır. Bütün toksinler periferik kolinerjik terminallere bağlanır ve içeri girerek<br />
nöromusküler bileşkede ve kolinerjik otonom sinirlerde asetilkolin salınımını bloke<br />
44
eder, flask paraliziye ve otonom semptomlara neden olur. Eğer paralizi respiratuar<br />
kasları tutarsa hasta solunum yetmezliğinden ölebilir. Btx kan-beyin bariyerini<br />
geçemez. Btx anaerobik ortamlarda üretilir ve kontamine olmuş yiyeceklerden<br />
bulaşır(yiyecek botulizmi); daha az sıklıkla yeni doğanların barsaklarında clostridium<br />
sporlarının germinasyonuna bağlı olarak (infant botulizmi) görülebilir veya (yara<br />
botulizmi) olabilir (37) .<br />
BOTULİZM TEDAVİSİ<br />
Toksinlerin nöroparalitik etkilerini önlemenin tek etkili yolu toksoid aşı ile<br />
profilaksidir. Eğer botulizme bağlı toksik paralizi gelişirse bilinen bir tedavisi yoktur.<br />
Antitoksin preperatları olmasına rağmen klinik semptomlar yerleştiğinde genellikle<br />
etkisizdirler, çünkü toksin kolinerjik sinir terminallerine irreversible olarak bağlanır ve<br />
içeri alınır fakat antitoksin hücre içine giremez. Eğer ciddi toksisite gelişirse yoğun<br />
bakım ve solunum desteği gerekebilir. Btx A’dan sonra iyileşme Btx B veya Btx E<br />
zehirlenmesine göre daha geç dönemde görülür (37) .<br />
ETKİ MEKANİZMASI<br />
Btx, presinaptik olarak nöromuskuler bileşkede asetilkolin salınımını bloke eder.<br />
Bu inhibisyonda görevli 4 basamak vardır (37) .<br />
1- Presinaptik sinir yüzeyindeki alıcılara hızlı, spesifik ve geri dönüşümsüz<br />
bağlanma.<br />
2- Hücrenin içine vezikül içinde alınma.<br />
3- Translokasyon (toksin vezikül membranını geçerek sitozole salınır).<br />
4- Asetilkolin salınım mekanizmasını engelleyen proteolitik toksin aktivitesi.<br />
45
Şekil 9: Botulinum Toksini Etki Mekanizması<br />
KLİNİK KULLANIMIN PRENSİPLERİ<br />
Klinik kullanımda dikkatle seçilmiş kaslara veya bezlere enjekte edilir. Etkisi en<br />
fazla olarak enjekte edilen bölgede görülür, fokal güçsüzlük veya glandüler<br />
sekresyonu azaltma etkisi yapar (37) .<br />
Btx, günler, bazen haftalar süren yavaş bir seyirle etki gösterir ve 2-4 ay süren<br />
klinik olarak fark edilen kas güçsüzlüğü ve atrofisi yapar. Bu kas güçsüzlüğünün<br />
süresi ve derecesi doza bağımlıdır. Tekrarlayan enjeksiyonlarda biyolojik tolerans<br />
gelişebilir (42) . Btx nadiren kür için kullanılır, aslında semptomatik tedavi içindir ve<br />
düzenli aralıklarla tekrarlanan uygulamalar gerektirir (43) .<br />
ETKİNİN ANA MEKANİZMASI<br />
Btx, periferik kolinerjik nöronlarla innerve olan yapıların kimyasal<br />
denervasyonunu sağlar. Asetilkolin salınımını bloke ederek bu sinir terminallerini<br />
selektif olarak inaktive eder. Sempatik ve parasempatik ganglion hücrelerini ve post<br />
ganglionik parasempatik ve kolinerjik sempatik nöronları da bloke ederek otonom<br />
fonksiyonu engeller. Btx nöronları öldürmez, kolinerjik iletimin geçici ve geri<br />
dönüşümlü blokajını sağlar (37) .<br />
46
YAKIN VE UZAK NÖRONLAR ÜZERİNE ETKİSİ<br />
Btx, doku planlarına ve yakınındaki kas lifleri arasına difüzyon ile yayılır.<br />
Teoride kas liflerinin en aktif olarak kasıldığı nöromusküler bileşkede etkisi en<br />
fazladır. İntramusküler enjeksiyondan sonra ipsilateral spinal ön boynuz hücrelerine<br />
hızlı bir retrograd axonal transport gerçekleşir (37) .<br />
SAĞLIK PERSONELİ VE HASTALAR İÇİN GÜVENLİK ÖNLEMLERİ<br />
Btx içeren şişeler düşük dozlarda toksin içerdiğinden sağlık personelinin<br />
botulinum toksoidi ile aşılanması gerekmez. Toksin enfeksiyoz, yanıcı veya uçucu<br />
değildir. Teoride aerosoller tehlikeli yayılıma neden olurlarken pratikte ise problem<br />
yaratmamıştır. Üretici firmaların önerisi; eğer işlem sırasında etrafa saçılan toksin<br />
olursa % 0.5 sodium hipoklorit ile inaktive edilebilir (37) .<br />
Btx A için 3000-3500 mU besin zehirlenmesi için yeterlidir. Sistemik enjeksiyon<br />
için<br />
insan LD 50 = 30-40 Mu/kg dır. Tipik servikal distoni dozu 100-200 Mu’ dur.<br />
Tsui ve O’Brien seans başına uygulanması gereken maksimum dozu 400 Mu olarak<br />
bildirmişlerdir (37) .<br />
BOTULİNUM TOKSİNİNİN SAKLAMA KOŞULLARI<br />
Saf toksin unstabil olduğundan saklama koşullarını düzeltmek için ticari<br />
formunda freeze dried (dondurulmuş-kuru) toksin–hemaglutinin kompleksi olarak<br />
hazırlanmıştır. Bir botox flakon, steril liyofilize formda 100 ünite clostridium toksini tip<br />
A-hemaglütinin kompleksi, 0.5 mg insan albumini ve 0.9 mg sodyum klorür içerir. Bu<br />
formda iken dondurulmuş olarak 4 yıla kadar, buzdolabında aylarca ve oda<br />
sıcaklığında ise haftalarca kalabilir. İstatiksel olarak bakıldığında -6º ‘de 6 saat sonra<br />
47
toksinin potansında azalma görülmezken 12 saat sonra potansda anlamlı azalma<br />
görülmüştür (38) .<br />
Üretici firmaların önerisi Btx-A’yı normal (0.9 %) salin ile sulandırarak<br />
kullanmaktır. Bu şekilde 4-6 saat içinde kullanılmalı ve geri kalan miktar atılmalıdır.<br />
Steril su ile de sulandırılabilir fakat bu şekilde kullanıldığında enjeksiyon yerinde kısa<br />
süreli ağrıya neden olur (37,44) .<br />
TEK VEYA ÇOK NOKTADAN ENJEKSİYON KARŞILAŞTIRMASI<br />
Birçok durumda Btx hedef kas dokusunu tek enjeksiyon ile etkili bir şekilde<br />
zayıflatır. Kasa yapılan multipl enjeksiyonların daha eşit bir zayıflama sağlaması,<br />
çevre dokuya daha az yayılması ve yan etkilere daha az sebep olması da<br />
mümkündür (37) .<br />
İNTRANAZAL ANTİKOLİNERJİKLER<br />
Bilindiği gibi, non-alerjik ve alerjik hastalarda, üst solunum yolları<br />
enfeksiyonlarında kolinerjik hiperreaktivite görülmektedir (14) .<br />
Otonom sinir sisteminde salgı bezleri kolinejik sinir ile inerve olurken, damarlar<br />
adrenejik sinir ile inerve olurlar (35,45) . Vasküler muskarinik reseptör atropin rezistan<br />
olduğu için, kolinoreseptör antagonisti içeren nazal spreyin teropötik potansiyeli<br />
hipersekresyonu tedavi etmeye yöneliktir. Bu yüzden nazal obstrüksiyon veya<br />
hapşırık üzerine etkisi yoktur (35) .<br />
İpratropium bromide, oxitropium bromide, tiotropium bromide ve glycopyrrolate<br />
kuaternar yapıda ammonium muskarinik reseptör antagonistidirler ve biyolojik<br />
mebranlardan absorbsiyonları zayıftır (14) . İpratropium bromide astımda kullanılan<br />
güvenli ve etkili bir antikolinerjik bronkodilatördür. Teropötik dozlarda inhale<br />
48
edildiğinde sistemik etkisi görülmez (46) . Topikal kullanımda parasempatolitik etki<br />
gösterdiği için efferent parasempatik sinirlerde asetilkolin iletimini antagonize ederek,<br />
rinoreye neden olan submukozal gland salgısını azaltır (35,46) . Rinit hastalarında<br />
sıklıkla kullanılan ipratropium bromide’nin nazal mukozadan sistemik dolaşıma<br />
emilimi oldukça azdır. Her bir burun deliğine 84 mcg dozunun %20’sinden azı nazal<br />
mukozadan emilmektedir. Kontrollü klinik çalışmalarda koku alma, silier atım<br />
frekansı, mukosilier klerens, burnun havalandırma kapasitesi gibi fizyolojik burun<br />
fonksiyonlarını etkilemediği gösterilmiştir (14) .<br />
Kloroflorokarbon bazlı nazal formülasyonu ve su bazlı nazal formülasyonu<br />
mevcuttur. Florokarbon içeren formülasyon kuruluk, kanama, irritasyon ve konjesyon<br />
gibi yan etkilere daha fazla neden olduğundan su bazlı nazal sprey tercih<br />
edilmektedir ve iki değişik formu mevcuttur; %0,03’ lük ve %0,06’ lık nazal sprey<br />
formları. %0,03’ lük formu persistan rinitlerde, %0,06’ lık formu ise enfeksiyona bağlı<br />
rinitlerin semptomatik tedavisinde kullanılır (14) .<br />
Burunda ve boğazda ve nadiren gözlerde kuruluk, nazal obstrüksiyon ve<br />
batma hissi gibi yan etkiler görülebilir (26,27,46) .<br />
49
MATERYAL VE METOD<br />
Bu çalışma, Kasım 2003 – Ağustos 2005 tarihleri arasında S.B. Fatih Sultan<br />
Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi K.B.B. Kliniği’ne başvuran non-alerjik nonenfeksiyöz<br />
rinit tanısı konulan 40 hasta üzerinde prospektif randomize plasebo<br />
kontrollü bir çalışma olarak planlandı. Hastalardan ikisi kontrollere gelmedikleri için<br />
çalışma dışı bırakılarak 18’i erkek, 20’si kadın 38 hasta ile çalışma tamamlandı.<br />
Hastaların ayrıntılı anamnezleri ve kulak burun boğaz muayeneleri aynı kişi<br />
tarafından yapıldı. Hastaların anamnezlerinde yılda 3 aydan uzun süren burun<br />
akıntısı, burun tıkanıklığı, geniz akıntısı, hapşırık ve burun kaşıntısı gibi şikayetler not<br />
edildi. Hastaların yapılan muayenelerinde, gerek anterior rinoskopide gerekse de<br />
nazal endoskopik muayenede, septal deviasyon varlığı, konkaların durumu, polip<br />
varlığı, inflamasyona bağlı mukozal değişiklikler yönünden değerlendirildi. Tüm<br />
hastalar paranazal sinüs X-grafisi (Water’s grafisi) çekilerek rinosinüzit yönünden<br />
değerlendirildi. Enfeksiyonu olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.<br />
Bütün hastalara hemogram ve formül lökosit tetkikleri yapılarak eosinofili<br />
araştırıldı. % 3 ve altındaki eosinofil sayımı normal kabul edildi. Bütün hastaların<br />
serum total Ig E düzeyleri ölçüldü ve 87 IU/ml altındaki değerler normal kabul<br />
edildi. (11)<br />
Hastaları alerji yönünden değerlendirmek için lokal alerjenleri içeren standart tarama<br />
paneli kullanılarak (Resim 1) multi- puncture deri testi yapıldı. Yirmidört alerjen içeren<br />
panelde lokal polenler, küf, mantar, mayalar, ağaç karışımı, ot karışımı, hayvan<br />
tüyleri, ev tozu akarları, bal arısı ve sık karşılaşılan yiyecek alerjisinden sorumlu olan<br />
yumurta, inek sütü, kakao, çilek ve portakal mevcuttu.<br />
Pozitif kontrol olarak ( histamin ), negatif kontrol olarak ( serum fizyolojik ) kullanıldı.<br />
50
İşlem yapılmadan önce hastalara 72 saat öncesine kadar antihistaminik ve<br />
antikolinerjik ilaç almamaları, testten 8 saat öncesine kadar sigara ve kafein<br />
kullanmamaları söylendi. İşlem sırasında hastaların ön kol derisi %70 alkol ile silindi.<br />
Antijenik solüsyon içerisine daldırılmış aplikatörler ile alerjenler cilde uygulandı.<br />
Sonuçlar 20 dk. sonra okundu. Histamin ile eşit veya daha fazla endurasyon<br />
oluşturan alerjen reaksiyonu pozitif olarak kabul edildi. Deri testi sonucu pozitif gelen<br />
hastalar alerjik rinit olarak değerlendirilerek çalışma dışı bırakıldı.<br />
Hastalar aşağıda belirtilen kriterlere göre seçildi;<br />
- non-alerjik, non-enfeksiyöz rinit tanısı düşündüren öykü(haftada 4<br />
günden, yılda 3 aydan fazla nazal hipersekresyonu olan persistan rinitli<br />
hastalar)<br />
- astım veya kontakt dermatit öyküsünün olmaması<br />
- deri testlerinde negatif bulgular<br />
- daha önce kullandığı medikal tedaviden fayda görmemiş olmak<br />
- total Ig E < 87 IU/ml<br />
- hemogram ve formül lökosit tetkiklerinde < %3 eisinofili<br />
Nazal tıkanıklık şikayeti olanlar, hamileler, nazal endoskopi ile major bir nazal<br />
anomali, belirgin nazal obstrüksiyon, nazal polip tespit edilenler, paranazal sinüs X-<br />
grafi veya BT’ de rinosinüziti olan hastalar, geçirilmiş burun travması ve/veya burun<br />
operasyonu öyküsü olanlar, glokom, prostat hipertrofisi olup antikolinerjik tedaviden<br />
olumsuz etkilenebilecek hastalar, hipertiroidi veya hipotiroidi olanlar, gebeler ve ciddi<br />
sistemik hastalığı olan, antihipertansif, antidepresan veya sedatif ilaç kullanan<br />
hastalar çalışma dışı bırakıldı.<br />
Hastaların tümüne tedavi öncesi yapılacak tüm işlemler anlatıldı ve<br />
bilgilendirme formu doldurtularak çalışmaya katılmaları için imzalı onayları alındı.<br />
51
Hastalardan tedavi öncesi rinore ve/veya postnazal akıntı şikayetlerini 6 noktalı<br />
görsel analog skalası ( GAS; 0- rinore yok,1-hafif, 2-hafif-orta, 3-orta, 4-orta-şiddetli,<br />
5-şiddetli rinore ) ile değerlendirmeleri istendi ve değerler kaydedildi.<br />
Hastalar polikliniğe başvuru sırasına göre A, B ve C gruplarına ayrılarak 15 hastaya<br />
intranazal BTX-A ( Botox®; Allergan Inc.,Irvine,CA)(Resim 2-3) enjeksiyonu yapıldı.<br />
15 hastaya da ipratropium bromide nazal sprey (Atrovent nasal 0,03%®; Boehringer-<br />
Ingelheim, France, Ltd )(Resim 4) verildi fakat bu gruptan 2 hasta kontrollere<br />
gelmediği için çalışma dışı bırakıldı. 10 hastaya da placebo olarak intranazal 0,9 %<br />
serum fizyolojik enjekte edildi.<br />
BTX-A, 25 ünite/ml konsantrasyonunda serum fizyolojik ile dilue edilerek<br />
hazırlandı. Grup A’ ya her bir nazal kaviteye 5 ünite olacak şekilde (toplam 10 ünite)<br />
uygulandı. BTX- A standart dental enjektör ile 0 derece endoskop altında 2,5 ünite<br />
(0,1 ml) orta konkanın anterior kısmına, 2,5 ünite de(0,1 ml) alt konkanın orta kısmına<br />
gelecek şekilde enjekte edildi.(Resim 5-6) Hastalar işlem sonrası 30 dk. bekletilerek<br />
hemoraji açısından takip edildi.<br />
Grup B’ ye Atrovent nazal sprey verilerek 3x2 pozolojide 4 hafta süreyle<br />
kullanmaları söylendi.<br />
Grup C’ ye ise 0.9 % serum fizyolojik standart dental enjektör ile 0 derece<br />
endoskop altında ( 0,1 ml ) orta konkanın anterior kısmına, (0,1 ml) de alt konkanın<br />
orta kısmına gelecek şekilde BTX- A ile benzer olarak enjekte edildi. Hastalar işlem<br />
sonrası 30 dk. bekletilerek hemoraji açısından takip edildi.<br />
Uygulama sonrası hastalara ek alerji tedavisi kullanmamaları gerektiği<br />
hatırlatıldı. Antibiotik verilmedi, intranazal uygulamalar sonrası nazal tampon<br />
kullanılmadı. Tedavi sonrası 1’inci, 2’inci, 4’üncü, 8’inci, ve 12’inci haftalarda hastalar<br />
kontrole çağrılarak anterior rinoskopik muayene yapıldı. Epistaksis, nazal kuruluk vb.<br />
52
semptomlar açısından değerlendirildi ve GAS skorları not edildi. Bulgular tablolar<br />
halinde düzenlendi( Tablo 4-5-6).<br />
Resim 1: Alerjen ekstraktları ve multi-puncture deri prick testi apereyleri<br />
Resim 2 ve 3: 100 Ünite liyofilize toz içeren BTX-A flakonu<br />
Resim 4: 0,03% Atrovent nazal sprey<br />
53
Resim 5: Alt konkaya orta kısımdan 0,1ml enjeksiyon uygulanması<br />
Resim 6: Orta konkaya ön kısımdan 0,1ml enjeksiyon uygulanması<br />
54
Tablo 4: GRUP A ( İntranazal Botulinum Toksin Uygulanan Hasta Grubunun Verileri )<br />
Yaş Cinsiyet Total Ig E Eosinofil %<br />
Direk Sinüs<br />
Grafisi<br />
Deri Prick<br />
Testi<br />
Tedavi<br />
öncesi<br />
GAS<br />
1.Hafta<br />
GAS<br />
2.Hafta<br />
GAS<br />
4.Hafta<br />
GAS<br />
8.Hafta<br />
GAS<br />
12. Hafta<br />
GAS<br />
Olgu-1 75 Erkek 2,87 3 Doğal Negatif 4 4 4 4 4 4<br />
Olgu-2 36 Kadın 70 1,8 Doğal Negatif 5 1 1 1 3 4<br />
Olgu-3 71 Kadın 36,3 1,6 Doğal Negatif 5 2 2 1 3 5<br />
Olgu-4 17 Erkek 4,9 0,6 Doğal Negatif 5 5 5 5 5 5<br />
Olgu-5 80 Erkek 18,4 1,4 Doğal Negatif 4 2 2 3 4 4<br />
Olgu-6 47 Kadın 82,3 2,5 Doğal Negatif 3 2 2 1 3 3<br />
Olgu-7 85 Erkek 69,3 1,6 Doğal Negatif 4 4 4 4 4 4<br />
Olgu-8 52 Kadın 7,53 1,2 Doğal Negatif 5 3 2 2 5 5<br />
Olgu-9 85 Erkek 46,8 1,7 Doğal Negatif 4 3 2 2 2 3<br />
Olgu-10 50 Erkek 46,2 2,3 Doğal Negatif 5 4 3 3 3 5<br />
Olgu-11 44 Erkek 51,3 1,5 Doğal Negatif 3 0 0 0 2 3<br />
Olgu-12 23 Erkek 43,5 2,9 Doğal Negatif 4 2 1 1 2 3<br />
Olgu-13 45 Kadın 46,1 2,3 Doğal Negatif 4 2 2 3 3 4<br />
Olgu-14 34 Kadın 19,9 1,7 Doğal Negatif 5 1 1 1 4 5<br />
Olgu-15 29 Erkek 64,1 1,2 Doğal Negatif 4 3 2 2 4 4<br />
55
Tablo 5: GRUP B ( Atrovent Nazal Sprey Uygulanan Hasta Grubunun Verileri.)<br />
Yaş Cinsiyet Total Ig E Eosinofil %<br />
Direk Sinüs<br />
Grafisi<br />
Deri Prick<br />
Testi<br />
Tedavi<br />
öncesi<br />
GAS<br />
1.Hafta<br />
GAS<br />
2.Hafta<br />
GAS<br />
4.Hafta<br />
GAS<br />
8.Hafta<br />
GAS<br />
12. Hafta<br />
GAS<br />
Olgu-1 51 Kadın 24,1 1,4 Doğal Negatif 5 3 2 2 5 5<br />
Olgu-2 56 Kadın 71,6 2,3 Doğal Negatif 4 1 1 1 3 4<br />
Olgu-3 30 Kadın 27,1 1,3 Doğal Negatif 4 2 1 2 2 4<br />
Olgu-4 46 Kadın 43,4 0,8 Doğal Negatif 5 3 2 3 4 4<br />
Olgu-5 39 Kadın 34,5 2,5 Doğal Negatif 4 1 2 2 4 4<br />
Olgu-6 26 Erkek 57,3 0,7 Doğal Negatif 3 1 1 1 3 3<br />
Olgu-7 47 Erkek 27,4 1,1 Doğal Negatif 5 0 0 0 3 5<br />
Olgu-8 78 Kadın 48,6 0,8 Doğal Negatif 4 2 2 4 4 4<br />
Olgu-9 17 Erkek 41,3 2,2 Doğal Negatif 5 0 0 0 3 3<br />
Olgu-10 51 Erkek 9,4 2,4 Doğal Negatif 5 3 2 2 5 5<br />
Olgu-11 20 Kadın 13 1,7 Doğal Negatif 4 1 1 1 4 4<br />
Olgu-12 85 Kadın 17 2,3 Doğal Negatif 5 3 2 2 4 4<br />
Olgu-13 35 Erkek 33,1 0,3 Doğal Negatif 4 1 1 1 5 5<br />
56
Tablo 6: GRUP C ( İntranazal Serum Fizyolojik Uygulanan Hasta Grubunun Verileri )<br />
Yaş Cinsiyet Total Ig E Eosinofil %<br />
Direk Sinüs<br />
Grafisi<br />
Deri Prick<br />
Testi<br />
Tedavi<br />
öncesi<br />
GAS<br />
1.Hafta<br />
GAS<br />
2.Hafta<br />
GAS<br />
4.Hafta<br />
GAS<br />
8.Hafta<br />
GAS<br />
12. Hafta<br />
GAS<br />
Olgu-1 20 Erkek 39,1 0,8 Doğal Negatif 4 3 3 4 4 4<br />
Olgu-2 38 Erkek 21,3 2,3 Doğal Negatif 4 4 4 4 4 4<br />
Olgu-3 51 Kadın 16,2 1,1 Doğal Negatif 4 3 2 4 4 4<br />
Olgu-4 20 Kadın 15,9 2,2 Doğal Negatif 4 5 5 5 5 5<br />
Olgu-5 30 Kadın 35,7 0,9 Doğal Negatif 4 4 4 4 4 4<br />
Olgu-6 24 Kadın 67,4 1,3 Doğal Negatif 5 4 5 4 4 4<br />
Olgu-7 64 Kadın 24,8 2,2 Doğal Negatif 5 5 5 5 5 5<br />
Olgu-8 49 Erkek 3,86 1,6 Doğal Negatif 4 2 2 2 2 2<br />
Olgu-9 53 Kadın 25,1 2,1 Doğal Negatif 3 5 4 3 4 4<br />
Olgu-10 80 Erkek 36,4 0,2 Doğal Negatif 3 3 3 3 3 4<br />
57
İstatistiksel İncelemeler<br />
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için<br />
SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı.<br />
Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,<br />
Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım<br />
gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi<br />
kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası<br />
karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde<br />
Mann Whitney U test kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin grup içi<br />
karşılaştırmalarında ise Wilcoxon işaret testi kullanıldı. Niteliksel verilerin<br />
karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında,<br />
anlamlılık p
Grupların yaş ortalamalarına göre dağılımları ve cinsiyet dağılımları arasında<br />
istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktur (p>0,05). Bu da bize grupların homojen<br />
dağılıma sahip olduklarını göstermektedir.(Şekil 10)<br />
Yaş (ort)<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Grup A Grup B Grup C<br />
Şekil 10: Grupların yaş ortalamalarına göre dağılımı<br />
Gruplara tedavi öncesinde ve takip dönemi boyunca 1’inci hafta, 2’inci hafta,<br />
4’üncü hafta, 8’inci hafta ve 12’inci haftalarda GAS skalası uygulandı. GAS skalasına<br />
göre grupları değerlendirdiğimizde ise Tablo 8’deki sonuçları elde ettik.<br />
Tablo 8 : GAS Skalasına Göre Dağılım<br />
Grup A Grup B Grup C<br />
Ort SD Ort SD Ort SD<br />
p<br />
Tedavi öncesi 4,26 0,70 4,38 0,65 4,00 0,66 0,382<br />
1.hf 2,53 1,35 1,61 1,12 3,80 1,03 0,002**<br />
2.hf 2,20 1,32 1,30 0,75 3,70 1,15 0,001**<br />
4.hf 2,20 1,42 1,61 1,12 3,80 0,91 0,001**<br />
8.hf 3,40 0,98 3,76 0,92 3,90 0,87 0,358<br />
12.hf 4,06 0,79 4,15 0,68 4,00 0,81 0,943<br />
Kruskal Wallis test **p0,05).<br />
tanımlamışlardır.<br />
Hepsi şiddetli rinore ve/veya postnazal akıntı<br />
59
Takip dönemi 1’inci hafta değerlendirmelerinde ise gruplar arasında<br />
istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık vardır (p
5<br />
4,5<br />
4<br />
GAS Skoru Ortalaması<br />
3,5<br />
3<br />
2,5<br />
2<br />
1,5<br />
1<br />
0,5<br />
0<br />
Tedavi öncesi TS 1.hf TS 2.hf TS 4.hf TS 8.hf TS 12.hf<br />
Grup A Grup B Grup C<br />
Şekil 11: Grupların GAS skoru ortalama değerlerine göre dağılımı<br />
Grup A’da tedavi öncesine göre takip dönemi 1’inci haftada GAS skorlarında<br />
görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (z:3.086;<br />
p:0.002); tedavi öncesine göre takip dönemi 2’inci hafta ölçümlerinde ise düşüş daha<br />
da fazla olmakta ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmaktadır (z:3.097;<br />
p:0.002); 4’üncü haftada düşüş devam etmekte olup bu da istatistiksel olarak ileri<br />
düzeyde anlamlı bulunmuştur (z:3.082; p:0.002); 8’inci hafta GAS ölçümleri bir miktar<br />
yükseliş göstermekle beraber tedavi öncesine göre yine de anlamlı düşük<br />
bulunmuştur (z:2.598; p:0.009). Tedavi öncesine göre takip dönemi 12’inci hafta<br />
ölçümlerinde görülen değişim ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık<br />
göstermemektedir (z:1.732; p:0.083). Grup A’da tedavi öncesine göre takip dönemi<br />
1’inci hf. görülen düşüş %31.6 oranında; 2’inci hafta düşüşü %41.2 oranında; 4’inci<br />
haftada düşüş oranı yine %41.2 olarak kalmakta; 8’inci haftada %17.2’lik bir fark<br />
görülmekte; 12’inci haftada ise % 4’lük bir düşme söz konusudur.<br />
Grup B’de tedavi öncesine göre takip dönemi1’inci haftada GAS skorlarında<br />
görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (z:3.247;<br />
p:0.001); tedavi öncesine göre takip dönemi 2’inci hafta ölçümlerinde ise düşüş daha<br />
da fazla olmakta ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmaktadır (z:3.270;<br />
p:0.001); 4’üncü haftada düşüş devam etmekte olup bu da istatistiksel olarak ileri<br />
61
düzeyde anlamlı bulunmuştur (z:3.115; p:0.002); 8’inci hafta GAS ölçümleri bir miktar<br />
yükseliş göstermekle beraber tedavi öncesine göre yinede anlamlı düşük<br />
bulunmuştur (z:1.994; p:0.046). Tedavi öncesine göre takip dönemi 12’inci hafta<br />
ölçümlerinde görülen değişim ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık<br />
göstermemektedir (z:1.134; p:0.257). Grup B’de tedavi öncesine göre takip dönemi<br />
1’inci hafta görülen düşüş %55.2 oranında; 2’inci hafta düşüşü %61.4 oranında;<br />
4’üncü haftada düşüş oranı yine %55.2 olarak kalmakta; 8’inci haftada %12.2’lik bir<br />
fark görülmekte; 12’inci haftada ise % 4.4’lük bir düşme söz konusudur.<br />
Grup C’de tedavi öncesine göre takip dönemi 1’inci hafta, 2’inci hafta, 4’üncü<br />
hafta, 8’inci hafta ve 12’inci haftalarda GAS skorlarında görülen değişim ise<br />
istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). Grup C’de tedavi<br />
öncesine göre takip dönemi 1’inci hafta görülen düşüş % 4 oranında; 2’inci hafta<br />
düşüşü % 6 oranında; 4’üncü haftada düşüş oranı %4 olarak kalmakta; 8’inci haftada<br />
% 2’lik bir fark görülmekte; 12’inci haftada ise başlangıç ile aynı değerlere<br />
ulaşılmaktadır. (Tablo 9)<br />
Tablo 9: Tedavi Öncesine(TÖ) Göre Diğer Ölçüm Zamanlarının(Takip Dönemi<br />
TD) Her Grupta Değerlendirmesi<br />
Grup A<br />
Grup B<br />
Grup C<br />
Farkın<br />
Farkın<br />
Farkın<br />
Ort SD Ort SD Ort SD<br />
TÖ-TD 1.hf 1.73** 1.33 2.76** 1.09 0.20 1.13<br />
TÖ-TD 2.hf 2.06** 1.33 3.07** 0.95 0.30 1.05<br />
TÖ-TD 4.hf 2.06** 1.43 2.76** 1.30 0.20 0.78<br />
TÖ-TD 8.hf 0.86** 0.91 0.61* 0.96 0.10 0.87<br />
TÖ-TD 12.hf 0.20 0.41 0.23 0.72 0.00 0.94<br />
* p
Tablo 10: Cinsiyetlere Göre Tedavi Öncesi GAS Skorları Değerlendirmesi<br />
Tedavi öncesi GAS Skoru<br />
n<br />
p<br />
Ort<br />
SD<br />
Erkek 18 4.11 0.67<br />
Kadın 20 4.35 0.67<br />
Z:1.112<br />
P:0.266<br />
Tüm olgularda cinsiyetlere göre GAS skorlarının ortalama değerleri tablo 10’da<br />
gösterilmiş olup, istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05).<br />
Tablo 11: Her Grupta Ayrı Ayrı Cinsiyetlere Göre Tedavi Öncesi GAS Skoru<br />
Dağılımı ve Maksimum Etkili Olunan Haftanın GAS Skoru Dağılımı<br />
Cinsiyet<br />
Tedavi öncesi GAS<br />
Skoru<br />
Maksimum etkili olduğu<br />
haftanın GAS skoru<br />
Ort SD Ort SD<br />
Erkek 4.11 0.60 2.55 1.58<br />
Grup A<br />
Kadın 4.50 0.83 1.66 0.51<br />
Test değ, p Z:1.225; p:0.221 Z:1.248; p:0.212<br />
Erkek 4.40 0.89 0.80 0.83<br />
Grup B<br />
Kadın 4.37 0.51 1.62 0.51<br />
Test değ, p Z:0.326; p:0.745 Z:1.830; p:0.067<br />
Erkek 3.75 0.50 3.00 0.81<br />
Grup C<br />
Kadın 4.16 0.75 4.16 1.16<br />
Z: Mann Whitney U testi<br />
Test değ, p Z:0.968; p:0.333 Z:1.650; p:0.099<br />
Grup A, Grup B ve Grup C’de cinsiyetlere göre tedavi öncesi GAS skorları<br />
arasında Tablo 11 ve Şekil 12’de gösterildiği şekilde istatistiksel olarak anlamlı<br />
farklılık yoktur (p>0.05).<br />
63
Grup A, Grup B ve Grup C’de cinsiyetlere göre maksimum etkili olunan haftanın GAS<br />
skorları arasında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktur (p>0.05)(Tablo 11 ve<br />
Şekil 13).<br />
Tedavi öncesi GAS Skoru<br />
4,5<br />
4<br />
3,5<br />
3<br />
2,5<br />
2<br />
1,5<br />
1<br />
0,5<br />
0<br />
erkek kadın erkek kadın erkek kadın<br />
Grup A Grup B Grup C<br />
Şekil 12: Gruplarda cinsiyetlere göre tedavi öncesi GAS skoru dağılımı<br />
Tedavi Sonrası GAS Skoru<br />
4,5<br />
4<br />
3,5<br />
3<br />
2,5<br />
2<br />
1,5<br />
1<br />
0,5<br />
0<br />
erkek kadın erkek kadın erkek kadın<br />
Grup A Grup B Grup C<br />
Şekil 13: Gruplarda cinsiyetlere göre maksimum etkili olduğu haftadaki GAS<br />
skoru dağılımı<br />
64
TARTIŞMA<br />
Perennial non-alerjik rinit (PNAR), tanısı atopi ve enfeksiyon gibi belirlenebilen<br />
nedenler ekarte edildikten sonra konulabilen bir hastalık grubudur (26,47) . Klinik olarak<br />
NARES, vazomotor rinit, rinitis medikamentoza, hormonal rinitler, mesleksel rinitler,<br />
gustatuar, ilaca bağlı rinitler ve tanımlanamayan diğer grupları içerir (14) .<br />
Mygind ve ark (48) , nedeni bilinmeyen kronik non-pürülan rinore için PNAR<br />
terimini kullanmışlardır. Bu tanımlamaya göre popülasyonun anlamlı çoğunluğu<br />
PNAR’dan yakınmaktadır. Mullarkey ve ark. (18) alerjik ve non-alerjik farkını<br />
araştırdıkları 142 hastanın %52’sinde non-alerjik rinit olduğunu, bunların %15’inin<br />
eosinofilili, %37’sinin ise eosinofilisiz rinit olduğunu tespit etmişlerdir. Rinit yakınması<br />
olan tüm hastaların yaklaşık %50’sinin non-alerjik olduğu başka araştırmalarla da<br />
doğrulanmıştır (49) . Böylece bu hastalığın sıklığı ve önemi daha da anlaşılmaktadır.<br />
PNAR’ın genel anlamda kabul gören bir sınıflaması olmamasına rağmen, en<br />
az iki alt gruba ayrılan heterojen bir hastalıktır. Bir alt grup, astım ve nazal polipozisle<br />
birlikte görülebilen NARES iken, diğer alt grup eosinofilinin görülmediği vazomotor<br />
rinit’tir (VMR). İki alt grubundaki patofizyolojik özellikler farklı olabilmelerine rağmen<br />
her ikisi de hiperreaktivite ile karakterizedir (48) .Spesifik hiperreaktiviteden<br />
bahsedilebilmesi için rinite neden olan uyaran (örneğin, ev tozu akarları veya polen<br />
gibi) bilinmelidir. Aksi takdirde non spesifik hiperreaktiviteden bahsedilir. Non-alerjik,<br />
non-enfeksiyöz rinit formları genellikle ‘intrinsik rinit’ olarak isimlendirilirler (17) .<br />
Burunda bulunan submukozal salgı bezleri nazal sekresyon miktarının ana<br />
kaynağıdırlar (50) . Nazal hipersekresyon, ya burun ve paranazal sinüslerdeki<br />
parasempatik sinir sistemi hiperfonksiyonuna veya parasempatik ve sempatik sinir<br />
sistemi arasındaki dengesizliğe bağlı oluşur (51-53) . Jaredeh ve ark. (49) yaptıkları<br />
çalışmada, otonom sinir sistemi ile ilgili problemin parasempatik sistem<br />
hiperfonksiyonundan ziyade, hipoaktif sempatik sistem veya her iki sistem arasındaki<br />
dengesizliğe bağlı olduğunu bulmuşlardır. Dolayısıyla sempatik sinir sisteminin nazal<br />
fonksiyon üzerindeki etkisi bilinenden fazla olabilir.<br />
Parasempatik lifler, nazal mukozayı inerve etmeden önce sfenopalatin<br />
ganglionda sinaps yaparlar. Sempatik lifler ise nazal damarlara dağılmadan sinaps<br />
yapmazlar.<br />
65
Bazal sempatik tonus, sürekli alfa ve beta reseptör uyarımı sağlarken, nazal kan<br />
damarlarında belirgin alfa reseptör hakimiyeti olması nedeniyle genellikle<br />
vazokonstriksiyon olur. Parasempatik etki ilaçlardan (estrojen içeren ilaçlar gibi),<br />
birtakım fizyolojik durumlardan (hamilelik, stres, hipotiroidi gibi), dış etkenlerden<br />
(sigara dumanı, endüstriyel kimyasallar, kuru, soğuk hava gibi) olumsuz etkilenir (10) .<br />
Semptomların oluşumunda iki mekanizma rol alır: birincisi; mukozal ödem ve<br />
burun içine plazma eksudasyonu; ikincisi, glanduler salgı mekanizmasıdır (54) .<br />
Smith (51) , yaptığı literatür taramasında, vazomotor rinitle ilgili yapılan bir çok<br />
çalışmanın vazomotor rinitin tedavisine yönelik olduğunu tespit etmiştir. Bu<br />
çalışmalardaki tanısal kriterlerin değişkenliğini ve çalışmaların genellikle kronik<br />
semptomları olan, alerji değerlendirilmesi negatif olan hastaları içerdiğini<br />
vurgulamıştır. Hastalığın patofizyolojisi ile ilgili çok az çalışma mevcuttur (55,56) .<br />
Ayrıca vazomotor rinitin kliniği de çok çeşitli olarak karşımıza çıkmaktadır (10) .<br />
Hastalar genellikle yılboyu süren sıvı veya koyu kıvamlı burun akıntısı nedeniyle<br />
oluşan nazal tıkanıklıktan şikayetçidir. Bir çok klinisyen bu şikayetleri alerjiye bağlar.<br />
Başağrısı ve hapşırık görülebilirken, kaşıntı belirgin bir semptom değildir.<br />
Semptomlar, sigara kokusu, parfüm, ısı değişiklikleri ve nem gibi non-spesifik<br />
irritanlar ile artabilir. Sadece semptomlara bakılarak perennial non-alerjik riniti ve<br />
alerjik riniti ayırmak mümkün değildir. Fiziksel bulgular da kronik rinitin değişik<br />
formlarını ayırmada yardımcı değildir. Konkalar konjeste, eritemli veya soluk olabilir,<br />
mukoza nemli veya kuru olabilir (51) . Semptomların ve fizik muayenenin tek başına<br />
tanı koymada yetersiz olduğu bu hastalık grubunda tanıyı destekleyecek objektif<br />
testlerin de bulunmaması nedeniyle VMR tanısı genellikle diğer nedenler elimine<br />
edilerek konulur (47) .<br />
Bu çalışmaya anamnez ve fizik muayene sonrası, non-enfeksiyöz ve nonalerjik<br />
riniti olduğu düşünülen hastalar alındı. Bu hasta grubuna enfeksiyon ve kronik<br />
rinosinüziti ekarte etmek amacıyla, literatürde benzer çalışmalarda (35,36,41) kullanılan<br />
direk sinüs grafisi (Water’s grafisi) veya paranazal BT tetkikleri, alerji ekartasyonu<br />
içinse formül lökosit, serum total Ig E düzeyleri, multipuncture deri prick testi<br />
uygulandı. Hastalar, uygulanabilecek objektif değerlendirme skalalarının<br />
bulunmaması nedeniyle subjektif bir değerlendirme metodu olan görsel anolog<br />
skalası ile değerlendirildi. NARES ve vazomotor rinitin benzer klinik semptomları<br />
olması ve semptomatik tedavi açısından bu iki alt grubun birbirinden ayrılmasının<br />
gerekli olmaması nedeniyle hastalara nazal sitoloji yapılmadı.<br />
66
Alerji yönünden yaygın kabul görmüş objektif in vivo testlerden tarama amaçlı<br />
kullanılanı prick testidir (günümüzde kullanım kolaylığı açısından multi-test) (57) . Hem<br />
uygulama kolaylığı ve hemen sonuç elde edilmesi hem de maddi açıdan diğer<br />
testlere üstünlüğü, deri prick testinin rutin tarama testi olarak kullanımını sağlamıştır.<br />
Choi ve ark. (58) yaptıkları çalışmada deri prick testi sensitivitesini %81 olarak<br />
bulmuşlar ve tarama testi olarak uygunluğunu doğrulamışlardır. Schwidt ve ark. (59) ise<br />
deri prick testi sensitivitesini %62, multi-test sensitivitesini ise %77 olarak<br />
saptamışlar, ayrıca multi test sonuçları negatif olan hastalara intradermal test<br />
uygulayarak klinik anlamlılığının düşük olduğunu tespit etmişler ve multi-testin tarama<br />
testi olarak tek başına kullanımının yeterli olduğunu belirtmişlerdir. Bu görüşler<br />
doğrultusunda hastaların alerji yönünden değerlendirilmesi deri prick testi ile yapıldı.<br />
PNAR hastalarının hapşırık, rinore ve nazal konjesyon gibi birçok semptomu<br />
olduğundan tedavi de baskın olan semptoma yönelik olmaktadır ve kesin bir tedavi<br />
yöntemi yoktur (60) . Nazal hiperreaktivitede teropötik yaklaşımlar rinitin nedenine ve<br />
patogenezine bağlı olarak değişir. Alerjenden uzaklaştırma, lokal ve sistemik<br />
dekonjestanlar, topikal steroidler, spesifik immünoterapi, rinocerrahi yaklaşımlar<br />
mevcuttur. Rinore açısından bu yaklaşımların çok azında tatmin edici yanıt<br />
alındığından yeni tedavi yöntemleri geliştirilmelidir (45) . Antihistaminikler, mast hücre<br />
stabilizatörleri gibi diğer tedavi seçeneklerinin ise PNAR tedavisinde alerjik rinite göre<br />
daha etkisiz bulunduğu bilinmektedir (26) . Trisiklik antidepresanlar, antikolinerjik ve<br />
sempatomimetik etkilerinden dolayı denenmişlerdir fakat uzun dönem sonuçları<br />
tatminkar bulunmamıştır. Günümüzde tedavinin temeli topikal ilaçlar üzerinedir (60) .<br />
Bu nedenle, çalışmamızda topikal olarak İB ve intranazal enjeksiyon şeklinde BTX-A<br />
kullanıldı.<br />
BTX-A’nın rinore üzerine etkili olabileceği fikri ilk kez Shaari ve ark.’nın (40)<br />
1995 yılında 4 köpek üzerinde yaptığı çalışma sonucunda ortaya atılmış, daha sonra<br />
Kim ve ark. (35) 1998 yılında, intrinsik rinit tanısı koydukları 43 hasta üzerinde çift-kör<br />
placebo kontrollü bir çalışmada BTX-A’yı denemişler ve rinoreyi efektif olarak<br />
azalttığını, nazal obstrüksiyon ve hapşırık üzerine etkisi olmadığını belirtmişlerdir.<br />
Rohrbach ve Laskawi (36) 2001 yılında vaka sunumu olarak yayınladıkları<br />
çalışmalarında tek bir hastaya BTX-A uygulamış, hem rinore, hem de nazal<br />
obstrüksiyon ve hapşırık üzerine etkili bulmuşlardır. Yine Rohrbach ve ark. (45) , 2001<br />
yılında 10 adet domuz üzerinde yaptıkları kontrollü başka bir çalışmada BTX-A’nın<br />
domuzlardaki nazal salgı bezlerinin apopitozisini indüklediğini tespit etmişlerdir. Daha<br />
67
sonra 2003 yılında Ünal ve ark. (41) alerjik rinitli 34 hasta üzerinde randomize, plasebo<br />
kontrollü çalışmalarında BTX-A kullanmışlar ve rinore, nazal obstrüksiyon, hapşırık<br />
ve kaşıntı üzerine etkili bulmuşlardır.<br />
Topikal ilaçlar arasında kolinerjik antagonist etkili olan İpratropium Bromide,<br />
rinorede akla ilk gelen seçenekler arasında olan diğer bir ilaçtır. % 0,03’lük formunda<br />
her bir doz 21 microgr. İpratropium Bromide içerir. İntranazal uygulamadan sonra<br />
aktif maddenin %10’u sistemik dolaşıma geçer (61) . Deckers (62) 1975 yılında ve daha<br />
sonra Rominger (63) 1979 yılında yaptıkları çalısmalarında ilacın farmakokinetiğini<br />
açıklamışlar, Borum ve ark. (64) ile yine Mygind ve Borum (65) İB’nin klinik etkinliği<br />
üzerine yaptıkları araştırmalarında, çalışmaya katılan 14 hastanın subjektif semptom<br />
skorlarında rinorenin anlamlı oranda azaldığını göstermişlerdir. Grossman ve ark.’nın<br />
1 yıl süreyle tedavi uyguladıkları 285 hastada %0,03 İB nazal spreyin, PNAR ile<br />
birlikte görülen rinorede etkili ve güvenli olduğu tespit edilmiştir. Çalışmada ilk 6 ay<br />
boyunca %0,03 İB nazal sprey 3x2 pozolojide kullanılmış, 6’ıncı aydan sonra<br />
klinisyenin tercihine göre rinoreyi kontrol altına alabilecek en düşük doz ile devam<br />
edilmiştir. Hastaların çoğunda(>%80) orijinal doz yani 3x2 pozoloji ile devam<br />
edilmiştir. Sonuç olarak ilacın iyi tolere edildiği ve devam tedavisi olarak<br />
kullanılabileceği belirtilmiştir (26) . Kim ve ark.’nın (66) yaptıkları çok merkezli bir başka<br />
çalışmada 2-5 yaş arası nezle ve alerjiye bağlı riniti olan 230 çocuğa 4 gün boyunca<br />
3x1 pozolojide %0,06 İB nazal sprey uygulanmış ve ilacın iyi tolere edildiği, ciddi<br />
sistemik antikolinerjik yan etkiye yol açmadığı gözlenmiştir. Diamond ve ark.’nın (67)<br />
955 nezle hastası üzerinde yaptıkları kontrollü, çift-kör çalışmada da İB’nin topikal<br />
kullanımının glandüler sekresyonu azalttığı gösterilmiştir.<br />
Kim ve ark. (35) BTX-A kullandıkları 43 hastada toksinin rinoreyi etkin bir şekilde<br />
azalttığını fakat nazal obstrüksiyonu ve hapşırığı etkilemediğini göstermişlerdir ve<br />
bunun nedeninin otonom sinir sisteminin inervasyon paterni ile açıklanabileceğini<br />
düşünmüşlerdir. Vaskuler muskarinik reseptör atropin rezistan olduğu için<br />
antikolinerjik ilaçların teropötik potansiyelinin, hipersekresyonu tedavi etmeye yönelik<br />
olduğunu (66) , bu yüzden kolinerjik blokajın nazal obstrüksiyonu veya hapşırığı<br />
iyileştirmekten ziyade sekresyonu azalttığını belirtmişlerdir. Rohrbach ve Laskawi (36)<br />
BTX-A uyguladıkları tek bir hastada hem rinorede hem de nazal obstrüksiyonda<br />
anlamlı azalma tespit etmişler ve bunun, daha önce yapmış oldukları çalışmalarına<br />
dayanarak (45) salgı bezlerindeki hacim azalmasına sekonder olarak gelişebileceğini<br />
düşünmüşlerdir. Ünal ve ark. (41) ise BTX-A’nın rinore, hapşırık, nazal obstrüksiyon ve<br />
68
hatta kaşıntıyı (etkisi 2 hafta süreli olsa da) anlamlı olarak azalttığını tespit etmişlerdir<br />
ancak bu çalışmayı diğer çalışmalardaki gibi non-alerjik persistan rinitli hastalarda<br />
değil alerjik rinitli hastalarda yapmışlardır. Hastalarının primer şikayeti nazal<br />
hipersekresyondan ziyade hapşırık veya kaşıntı olabilir.<br />
Benzer şekilde İB de antikolinerjik olduğundan yapılan çalışmalarda İB’nin kısa<br />
dönem kullanımda nazal obstrüksiyon ve/veya hapşırığı etkilemediği<br />
görülmüş (46,65,68,69) , 1 yıl süreyle uzun dönem kullanımda ise nazal obstrüksiyon ve<br />
hapşırık üzerine ~ %70 etkili bulunmuştur (70) . Bu etkinin sekresyonların azalmasına<br />
bağlı olarak geliştiği düşünülebilir.<br />
Literatürde BTX-A ve İB’nin çeşitli çalışmalarda nazal hipersekresyon üzerine<br />
etkinliği kanıtlanmış olmasına rağmen her iki ilacın etkisini karşılaştıran kontrollü<br />
çalışma bulunmamaktadır. Biz bu çalışmada, PNAR tanısı konulan fakat subjektif<br />
veya objektif nasal obstrüksiyonu bulunmayan, en rahatsızlık verici semptomu rinore<br />
olan hastalarda İB nazal sprey ile intranazal BTX-A’nın nazal hipersekresyon üzerine<br />
etkilerini plasebo kontrol grubu ile karşılaştırmayı amaçladık. BTX-A’nın toksik<br />
dozunun 2500-3000 ünite olduğu bilinmesine rağmen (71) , nazal kavitede kullanımı ile<br />
ilgili kullanım şekli ve dozu ile ilgili kesin bir fikir birliği henüz oluşmadığı için<br />
çalışmaya başlamadan önce uygulayacağımız BTX-A miktarına ve uygulanım<br />
metoduna karar vermemiz gerekiyordu. Yapılan çalışmalara baktığımızda Kim ve<br />
ark. (35) her bir burun deliğine 4 ünite yani toplam 8 ünite ile, her bir burun deliğine 6<br />
ünite yani 12 üniteyi karşılaştırmışlar ve iki doz arasında etki bakımından anlamlı fark<br />
görmedikleri için çalışmalarında 8 ünite kullanmışlardır. Yirmi ünite/ml (0.1ml’de 2<br />
ünite) olacak şekilde sulandırarak alt konkanın orta kısmına 2 ünite, orta konkanın ön<br />
kısmına 2 ünite olacak şekilde 0 º endoskop altında enjekte etmişlerdir. Shaari ve<br />
ark. (40) , gazlı beze 50 ünite BTX-A emdirilmiş şekilde köpeklerin nazal kavitesine<br />
uygularken, Rohrbach ve Laskawi (36) , her bir nazal kaviteye 20 ünite olacak şekilde<br />
BTX-A emdirilmiş gazlı bez kullanmışlardır. Ünal ve ark. (41) ise bir grup hastalarına<br />
her bir nazal kavitesine 20 ünite olacak şekilde toplam 40 ünite, diğer bir grup<br />
hastalarına ise her bir nazal kaviteye 30 ünite olacak şekilde toplam 60 ünite enjekte<br />
etmişler, iki grup arasında semptomların düzelmesi bakımından anlamlı fark<br />
bulmamışlardır. Biz de çalışmamızda BTX-A’yı 25 ünite/ml (0.1ml’de 2.5 ünite)<br />
olacak sekilde serum fizyolojik ile dilue ederek, alt konkanın orta kısmına 2.5 ünite,<br />
orta konkanın ön kısmına 2.5 ünite olarak, her bir nazal kaviteye 5 ünite (toplam 10<br />
ünite) olacak şekilde 0º derece endoskop altında enjekte ederek kullandık.<br />
69
Enjeksiyon yöntemini seçmemizin nedeni, bu şekilde uygulanan ilaç miktarına daha<br />
fazla hakim olunması ve hastayı bekletmenin gerekmemesiydi. İB’yi ise genel olarak<br />
kabul gördüğü kullanım şeklinde 3x2 pozolojide kullandık (26,27,61) .<br />
Çalışmamızın sonucunda hem BTX-A’nın, hem de İB’nin maksimum etkilerini<br />
2’inci haftada gösterdiğini saptadık. Fakat İB daha etkili bulundu( %41.2’ye %61.4).<br />
Her iki ilaç da 8 hafta boyunca etkisini gösterdi fakat 4’üncü haftaya kadar etki<br />
neredeyse sabitken 8’inci haftada iki ilaçta da etkide belirgin azalma görülmesine<br />
rağmen yine de tedavi öncesiyle kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı fark<br />
bulundu. Onikinci haftaya gelindiğinde iki ilacın da artık etki göstermediği görüldü.<br />
Her iki ilacın da placebo ile karşılaştırıldıklarında takip dönemi boyunca 8’inci haftaya<br />
kadar placebodan istatistiksel olarak anlamlı derecede etkili olduğu görüldü.<br />
Kim ve ark. (35) BTX-A’nın maksimum etkisinin 1’inci haftada %41.5 olduğunu<br />
tespit etmişler ve takip dönemi boyunca ilacın etkisinin giderek azaldığını ve 4 hafta<br />
sürdüğünü belirtmişlerdir. Etkinin kısa sürmesinin nedenini, nazal kavitede fazla<br />
miktarda bulunan damarsal ağ nedeniyle toksinin çabuk dağılmasına bağlamışlardır.<br />
Shaari ve ark (40) BTX-A’nın köpeklerdeki rinoreyi ortalama %41 azalttığını<br />
göstermişlerdir. Rohrbach ve Laskawi (36) maksimum etkiyi 4’üncü haftada tespit<br />
etmişler fakat daha ileri haftalardaki etkisine bakmamışlardır. Ünal ve ark. (41) etkinin<br />
(~%50) takip döneminde 1’inci haftada başladığını ve 8’inci haftaya kadar aynı<br />
seviyelerde devam ettiğini göstermişlerdir. Etkinin uzun sürmesinin nedenini<br />
kullandıkları yüksek doza bağlamışlardır(8 üniteye karşılık 40 veya 60 ünite).<br />
Sekizinci haftadan sonraki veriler yok ise de Rohrbach ve ark.’nın (45) yaptıkları<br />
çalışmada domuzlarda nazal salgı bezlerindeki dejenerasyonun iyileşmesinin 12<br />
hafta sürdüğüne dikkat çekerek, BTX-A’nın 12’inci haftaya kadar etkili olabileceğini<br />
öne sürmüşlerdir.<br />
Bizim çalışmamızda BTX-A’nın etkisi, 4’üncü haftadan sonra belirgin<br />
azalmakla birlikte 8 hafta sürmüştür. Bu sonuçlar Ünal ve ark.’nın (41) sonuçlarıyla<br />
uyumludur. Ünal ve ark. (41) , BTX-A’nın etkisinin uzun sürmesinin kullandıkları yüksek<br />
dozaja bağlı olduğunu düşünmüşlerse de çalışmamızda 10 ünite olarak kullandığımız<br />
dozajla aynı etki süresini tespit ettiğimizden, bu sürenin dozajdan bağımsız olduğunu<br />
düşünmekteyiz. Rohrbach ve ark.’nın (45) domuzlar üzerinde yaptıkları çalışmada<br />
nazal salgı bezlerindeki dejenerasyonun iyileşme süreci 12 hafta olarak tespit<br />
edilmesine rağmen çalışmamızda 12’inci haftada etkinin devam etmediğini<br />
saptadığımızdan ayrıca bugüne kadar yapılan çalışmalarda da etkinin maksimum 8<br />
70
hafta devam ettiği görüldüğünden, insanlarda nazal salgı bezlerindeki<br />
dejenerasyonun iyileşme sürecinin domuzlardakinden daha kısa olabileceğini<br />
düşünmekteyiz. Bunu doğrulamak için insanlar üzerinde yapılacak histopatolojik<br />
araştırmalara ihtiyaç vardır.<br />
Çalışmamızda BTX-A grubunda rinore ve/veya postnazal akıntı skorlarında<br />
takip süresince 4’üncü haftaya kadar ortalama olarak %38 azalma görüldü. Bu<br />
sonuçlar literatür ile uyumlu bulundu (35,40,41) .<br />
BTX-A grubunda 3 hasta yemek yerken görülen gustatuar rinore şikayeti ile<br />
başvurmuştu bu hastaların takibinde 12 hafta boyunca GAS skorlarında azalma<br />
olmadı. Oysa İB’nin gustatuar rinore üzerindeki etkinliği gösterilmiştir (68) . Benzer<br />
şekilde topikal atropinin de gustatuar rinitte profilaktik kullanınımının, muskarinik<br />
reseptörleri inhibe ederek etkin bir sekilde rinoreyi azalttığı görülmüştür (72) . Bizim<br />
intranazal İB uygulanan grubumuzda gustatuar rinore tarifleyen hasta olmadığı için<br />
karşılaştırma yapamadık.<br />
Literatürde BTX-A’nın gustatuar rinore üzerinde etkinliği ile ilgili yapılan bir<br />
çalışma bulunamadı. Herhangi bir karara varmak için daha fazla gustatuar rinitli<br />
hastada denenmiş olması gerekse de BTX-A’nın etkili olmamasının nedeni sadece<br />
asetilkolin salınımını inhibe etmesine, muskarinik reseptörleri etkilememesine, VIP<br />
(Vazoaktif İntestinal Peptid), nazal mukozada C liflerinde bulunan P maddesi, NO<br />
(Nitrik Oksit), CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide) ve diğer nörotransmiterler<br />
üzerine etkisiz olmasına bağlı olabilir.<br />
Bronsky ve ark’nın (27) 224 PNAR’lı hasta üzerinde yaptıkları plasebo kontrollü<br />
çalışmalarında % 0.03’lük İpratropium Bromide nazal spreyi 3 x 2 pozolojide 8 hafta<br />
boyunca uyguladıklarında etkinin 1’inci haftada başlayarak 2’inci haftada etkinin daha<br />
da arttığını ve ilacı kullanmaya devam ettikleri 8 hafta boyunca etkinin sabit bir<br />
sekilde devam ettiğini göstermişlerdir. Bu sonuçlar bizim çalışmamızdaki sonuçlarla<br />
uyumludur. Aynı çalışmada tedavi öncesine göre GAS skorlarında ortalama %30<br />
oranınında azalma tespit etmekle beraber hasta ve hekimlerin %60-70’i tarafından<br />
rinore üzerindeki etkisi ‘mükemmel’ veya ‘iyi’ olarak belirtilmiştir. Druce HM ve<br />
ark.’nın (69) PNAR’a bağlı nazal hipersekresyonu olan 152 hastada yaptıkları diğer bir<br />
plasebo kontrollü çalışmada 4 hafta takip süresi boyunca, iki ayrı gruba her bir burun<br />
deliğine 21 microgram ve 42 microgram günde iki kez olarak İB uygulamışlar ve<br />
dozajdan bağımsız olarak iki grupta da GAS skorlarında ~%30 azalma tespit<br />
etmişlerdir.<br />
71
Bizim çalışmamızda ise ilacın kullanıldığı 4 hafta boyunca GAS skorlarında<br />
ortalama %57 azalma görüldü. Bu sonuçlara bakıldığında, diğer çalışmalara göre İB<br />
daha etkili bulundu. Bunun nedeni bizim çalışmamızda tedavi öncesi ortalama GAS<br />
skorları orta-şiddetli rinore(4.38) iken diğer çalışmalarda tedavi öncesi ortalama GAS<br />
skorlarının hafif-orta ( 2.76, 2.87) (27,69) olmasına bağlı olabilir. Şiddetli rinore şikayeti<br />
olan hastalar tedaviden aldıkları yanıtı daha etkili bulmuş olabilirler. GAS subjektif bir<br />
kriter olduğu için, objektif değerlendirme kriterleri ile sonuçlar daha farklı bulunabilirdi.<br />
Çalışmamızda İB sprey kullanımı 4’üncü haftada sona erse de 8’inci haftada<br />
da etkisinin belirgin olarak azalmakla birlikte devam ettiği görüldü. Bu etkinin Mygind<br />
ve Borum’un (73) belirttiği şekilde İB tedavisi sonrası nazal salgı bezi sayısındaki veya<br />
aktivitesindeki azalmaya bağlı olabileceği düşünüldü. Her ne kadar Mygind ve<br />
Borum (73) bu etkiyi 6-12 ay İB kullanımı sonucu göstermişlerse de kısa dönem<br />
kullanımda da tedavi sonrası benzer nazal değişikliklerin olabileceği düşünülebilir.<br />
Çalışmalarında BTX-A kullanan Kim ve ark. (35) ile Ünal ve ark. (41) hastalarında<br />
lokal veya sistemik yan etki görülmediğini bildirirken, Rohrbach ve Laskawi (36) , vaka<br />
sunumu yaptıkları tek hastada nazal kuruluk şikayeti olduğunu belirttiler.<br />
Çalışmalarında İB kullanan Grossman ve ark. (26) ise 285 hastalarının 1 yıllık takip<br />
süresinde, %10 oranında nazal kuruluk, %4 oranında epistaksis tespit etmişlerdir..<br />
Bronsky ve ark. (27) 224 hastaya 8 hafta boyunca İB nazal sprey uyguladıkları geniş<br />
serilerinde %9.4 epistaksis, %5 oranında nazal kuruluk bildirmişlerdir. Hastalarının<br />
hiçbirinde rebound rinit veya sistemik yan etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllüler<br />
üzerinde yapılan bir diğer çalışmada uygulanan 80 microgram tek doz İB nazal sprey<br />
sonrası placebo ile karşılaştırıldığında mukosilier klirensi engellemediği tespit<br />
edilmiştir (74) .Knight ve ark. (46) yaptıkları çalışmada ise 26 hastanın 18’inde boğazda<br />
kuruluk hissi ve ağrı, burunda yanma gibi yan etkiler görülmesine rağmen rebound<br />
fenomeni tespit etmemişlerdir.<br />
Çalışmamızda BTX-A kullanılan bir hasta burunda yanma hissi tarifledi. Bu<br />
etki uygulama sonrası 2 hafta sürdü. İB sprey kullanılan bir hastada nazal kuruluk<br />
şikayeti oldu ve 4 hafta sürdü. Anterior rinoskopik değerlendirme her iki hastada da<br />
doğal bulundu. Hastalarımızın hiç birinde epistaksis, atrofik rinit, rebound rinit veya<br />
sistemik yan etki görülmedi.<br />
Çalışmamızın sonucunda İB’nin, rinoreyi %12.2’den %61.4’e kadar değişen<br />
oranlarda, BTX-A’nın ise %17.2’den % 41.2’ye kadar değişen oranlarda azalttığı<br />
görülmüştür. İB ile karşılaştırıldığında BTX-A da anlamlı ölçüde etkin bulunmuştur.<br />
72
Bu etkinin her iki ilaç grubunda 8 hafta boyunca devam ettiği istatistiksel olarak<br />
gösterilmiştir.<br />
BTX-A ve İpratropium Bromide’nin rinore üzerindeki etkisinin sınırlı olması,<br />
Rohrbach ve ark.’nın (41) belirttiği şekilde nazal sekretuar mekanizmada asetilkolin<br />
dışında diğer nörotransmiterlerin de rol oynamasına bağlı olabilir. Parasempatik<br />
sistemin yalnızca vidian sinirden değil, silier ganglion yoluyla anterior etmoid sinirden<br />
de uyarı alması (31) da BTX-A’nın etkisinin sınırlı olmasına neden olabilir.<br />
İpratropium bromide uzun dönem kullanımda etkinliğini ve güvenliğini<br />
kanıtlamış bir ilaç olmasına rağmen (26,70) , BTX-A ‘nın rinore tedavisinde uzun dönem<br />
kullanımı ile ilgili literatür bilgisi bulunmamaktadır, fakat düşük dozda tek bir<br />
uygulama ile en az 4 hafta boyunca başarılı sonuçlar verdiği görülmektedir (35,36,41) .<br />
Uzun süreli tekrarlayan enjeksiyonlar sonrası Borodic ve ark.’nın (75) belirttiği şekilde<br />
sensitizasyon gelişip gelişmeyeceği de ancak yapılacak çalışmalar sonrasında<br />
anlaşılabilecektir. Etkinin kısa sürmesini Kim ve ark (35) , nazal kavitedeki yoğun<br />
damarsal ağın toksinin emilimini ve dağılımını hızlandırmasına bağlamışlardır. Diğer<br />
bir taraftan uygulanan enjeksiyonun sfenopalatin gangliona kadar ulaştığı da<br />
şüphelidir. Kim ve ark. (35) , Bushara ve Park’ın yaptıkları çalışmalarında (76) el sırtında<br />
tek noktaya yapılan enjeksiyonun 5-6 cm’lik çapta etki ettiği gerçeğine dayanarak<br />
enjeksiyonun sfenopalatin gangliona ulaşmasının muhtemel olduğunu ileri<br />
sürmüşlerse de el sırtı ve nazal kavite fizyolojisinin farkı da unutulmamalıdır. Benzer<br />
şekilde İB’nin intranazal sprey formunda kullanılması sonucu ilacın burun içi<br />
dağılımının ne düzeyde olduğu bilinmemektedir.<br />
BTX-A dışında diğer botulinum toksin çeşitleri de henüz rinorede<br />
denenmemiştir. Özellikle BTX-D’nin otonomik nöro-glandüler bileşkede daha etkili<br />
olduğu bilinmekle beraber (40) nazal kavitede kullanımı ile ilgili çalışmalar yapılması<br />
gerekmektedir.<br />
Ruffoli ve ark’nın (52) 2000 yılında yaptıkları bir çalışmada vazomotor rinitli<br />
hastaların kavernöz sinüslerinin düz kas hücrelerinde yüksek miktarda NOS (Nitric<br />
oxide synthase) bulunmuştur ve bu hastalık grubundaki semptomlardan sorumlu<br />
tutulmuştur. Giannessi ve ark.’nın da belirttiği üzere (77) iNOS-selektif (inducible nitric<br />
oxide synthase) inhibitörlerin topikal kullanımı yararlı olabilir. Son zamanlardaki<br />
çalışmalarda gastroözofajial reflünün de vazomotor rinit etiyolojisindeki önemi<br />
üzerinde durulmakta, tedavide proton pompası inhibitörleri de denenmektedir (78) .<br />
73
Non-alerjik rinitlerin patofizyolojisini tam olarak anlamamızı sağlayan<br />
çalışmalara ve tedavi etkinliğini objektif değerlendirme metodlarına gereksinim olsa<br />
da, elimizde olan veriler ışığında hem BTX-A hem de İB, rinore ve/veya postnazal<br />
akıntı üzerinde etkili ve güvenli tedavi seçenekleridir.<br />
74
ÖZET<br />
Non-alerjik, non-enfeksiyöz rinit toplumda sık karşılaşılan fakat etiopatogenezi<br />
tam olarak anlaşılamamış bir hastalık grubudur. Bu hastalık grubunda hastaları en<br />
çok rahatsız eden semptomlardan biri de nazal hipersekresyondur.<br />
Birçok ilaç grubu çeşitli çalışmalarda denenmiştir ve günümüzde tedavinin<br />
temelini topikal ilaçlar oluşturmaktadır. Topikal kullanımda glandüler sekresyonu<br />
azalttığı bilinen Botulinum toksin tip A ve İpratropium bromide, antikolinerjik etkiye<br />
sahip ilaç gruplarıdır. Çalışmamız bu iki ilaç grubunun nazal hipersekresyon<br />
üzerindeki etkisini karşılaştırmak amacıyla yapılmıştır.<br />
Çalışmamıza Kasım 2003- Ağustos 2005 tarihleri arasında kliniğimize<br />
başvuran ve primer şikayeti nazal hipersekresyon olan hastalar alındı ve klinik<br />
muayene ve dikkatli anamnez sonrasında hastaların tümüne tanı amaçlı formül<br />
lökosit, serum total Ig E, radyolojik değerlendirme ve deri prick testi uygulandı. Sonuç<br />
olarak non-alerjik, non- enfeksiyöz rinit tanısı alan 38 hasta çalışmaya dahil edilerek<br />
3 ayrı gruba ayrıldı. İlk gruba her bir nazal kaviteye 5, toplam 10 ünite Botulinum<br />
toksin tip A enjekte edildi, ikinci gruba 4 hafta süreyle İpratropium bromide nazal<br />
sprey 3x2 pozolojide verildi, üçüncü gruba plasebo olarak intranazal serum fizyolojik<br />
enjekte edildi.<br />
Hastalar tedavi öncesi ve takip dönemi boyunca 1’inci, 2’inci, 4’üncü, 8’inci ve<br />
12’inci haftalarda nazal hipersekresyon açısından, subjektif bir değerlendirme olan<br />
görsel anolog skalası ile değerlendirildi ayrıca anterior rinoskopik muayeneleri<br />
yapıldı.<br />
Sonuç olarak, 8 hafta boyunca hem botulinum toksin tip A, hem de İpratropium<br />
bromide’nin kontrol grubuna kıyasla nazal hipersekresyonu etkin bir şekilde azalttığı<br />
görüldü. Maksimum etkili olduğu haftada Botulinum toksin tip A rinore ve/veya<br />
postnazal akıntıyı %41.2 oranında azaltırken, İpratropium bromide için bu oran<br />
%61.4 olarak tespit edildi. Plasebo grubunda takip dönemi boyunca GAS skorlarında<br />
anlamlı farklılık oluşmadı. Hastalarımızda her iki ilaç grubu da iyi tolere edildi ve ciddi<br />
yan etki veya sistemik etki görülmedi. İpratropium Bromide, nazal sekresyonu daha<br />
etkin olarak azaltmakla birlikte düşük doz Botulinum Toksin Tip A da nazal<br />
sekresyonu azaltarak İpratropium bromide kıyasla anlamlı ölçüde etkin ve güvenli<br />
bulundu.<br />
75
SONUÇ<br />
1- Nazal hipersekresyonun semptomatik tedavisinde hem Botulinum Toksin A,<br />
hem de İpratropium Bromide güvenilir ve etkili ilaçlardır.<br />
2- Botulinum Toksin Tip A enjeksiyonundan sonra etki 1’inci haftadan itibaren<br />
tespit edildi, 2’inci haftada maksimum etki(rinore ve/veya postnazal akıntıyı<br />
%41.2 oranında azalttığı gözlendi) görüldü ve 8 hafta boyunca bu etkinin<br />
azalarak devam ettiği tespit edildi. Onikinci haftada ise tekrar tedavi öncesi<br />
GAS skalası elde edildi.<br />
3- İpratropium Bromide’nin sprey formu 4 hafta süreli kullanılırken etkinin yine<br />
1’inci haftadan itibaren başladığı, 2’inci haftada maksimum etki(rinore ve/veya<br />
postnazal akıntıyı %61.4 oranında azalttığı gözlendi) görüldü ve yine 8 hafta<br />
boyunca bu etkinin azalarak devam ettiği tespit edildi. Onikinci haftada ise<br />
tekrar tedavi öncesi GAS skalası elde edildi.<br />
4- Plasebo grubunda takip dönemi boyunca GAS skorlarında anlamlı farklılık<br />
oluşmadı.<br />
5- Her iki ilaç grubu da iyi tolere edildi, ciddi sistemik etki veye yan etki<br />
gözlenmedi.<br />
6- Botulinum Toksin Tip A grubunda 3 hastanın şikayetlerinin gustatuar rinore<br />
olduğu düşünülmüştü, bu hastaların hiçbiri Botulinum Toksin Tip A<br />
enjeksiyonundan fayda görmedi.<br />
7- İpratropium Bromide, nazal sekresyonu daha etkin olarak azaltmakla birlikte<br />
düşük doz Botulinum toksin tip A da nazal sekresyonu azaltarak İpratropium<br />
bromide kıyasla anlamlı ölçüde etkin ve güvenli bulundu.<br />
76
KAYNAKLAR<br />
1- Özcan M. Burun Anatomisi ve Fizyolojisi. Koç C, editör. Kulak Burun Boğaz<br />
Hastalıkları ve Baş-Boyun Cerrahisi. Güneş Kitapevi. Ankara. 2004; 455-461.<br />
2- Kridel RW, Kelly PE, MacGregor AR. The Nasal Septum. In: Cummings CW,<br />
Flint P et al. Otolaryngology-Head and Neck Surgery. Vol 2. Elsevier Mosby.<br />
Pennsylvania, 2005;1001-1027<br />
3- Ömür M, Dadaş B. Klinik Baş ve Boyun Anotomisi. Ulusal Tıp Kitapevi.<br />
İstanbul. Cilt 1. 1996; 42- 57.<br />
4- Janfaza P, Nadol JB, Gala RJ, Fabian R, Montgomery WW. Cansız H, Yüksel<br />
S. Türkçe çeviri ed. Baş ve Boyunun Cerrahi Anatomisi. Nobel Tıp Kitapevi.<br />
İstanbul. 2002;259- 318.<br />
5- Warwick R, WilliamsPL. Gray’s Anatomy. Edinburgh, London. 1989;1180.<br />
6- Cole P. The Four components of the nasal valve. Am J Rhinol 2003;17(2):<br />
107-10.<br />
7- Drake- Lee AB. Physiology of the Nose and Paranasal Sinuses. In: Wright D<br />
(ed). Scott- Browns Otolaryngology Basic Sciences. London. Butterworth and<br />
co. Ltd. 1987;162.<br />
8- Önerci M, Ünal ÖF. Konka Hastalıkları ve Cerrahisi. Ankara. 2001;9-24.<br />
9- Sun SS, Hsieh JF, Tsai SC, Ho YJ, Kao CH. Evaluation of nasal mucociliary<br />
clearance function in allergic rhinitis patients with technetium 99m- labeled<br />
macroaggregated albumin rhinoscintigraphy. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002;<br />
111(1);77- 9.<br />
10- Kimmelman CP, Ali GHA. Vasomotor rhinitis. Otolaryngol Clin North Am.<br />
1986;19:65- 71.<br />
11- Önerci M. Rinitler. Kutsan Ofset. Ankara. 1999;31- 150.<br />
12- Rowe- Jones JM. The link between the nose and lung, perennial rhinitis and<br />
asthma- is it the same disease?. Allergy 1997;52 (suppl,36):20-8.<br />
13- Önerci M. Astma, alerjik rinit ve sinüzit. Endoskopik Sinüs Cerrahisi. Kutsan<br />
Ofset. Ankara. 1986.<br />
77
14- Dykewicz MS, Fineman S, Skoner DP, et al. Diagnosis and Management of<br />
Rhinitis: Complete Guidelines of the Joint Task Force on the parameters in<br />
allergy, asthma and immunulogy. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:478-<br />
518.<br />
15- Uzun H. Rinit. Çelik O, editör. Kulak Burun Boğaz Hastalıkları ve Baş Boyun<br />
Cerrahisi. Turgut Yayıncılık. İstanbul. 2002;377- 410.<br />
16- Bachert C, van Cauwenberge P: The WHO ARIA (allergic rhinitis and its<br />
impact on asthma) initiative. Chem Immunol Allergy 2003;82:119-126.<br />
17- The İnternational Rhinitis Management Working Group Anonimous.<br />
İnternational Consensus Report on the Diagnosis and Management of<br />
Rhinitis. Allergy 1994;49(suppl, 14):1- 34.<br />
18- Mullarkey FM, Hill JS, Webb R. Allergic and nonallergic rhinitis: Their<br />
characterization with attention to the meaning of nasal eosinophilia. J Allergy<br />
Clin Immunol 1980;65(2):122-6.<br />
19- Jacobs RL, Freedman PM, Boswell RN. Nonallergic rhinitis with eosinophilia<br />
(NARES Syndrome). J Allergy Clin Immunol 1981;61:253-62.<br />
20- Jones AS. Intrinsic rhinitis. In: Scott- Brown’s Otolaryngology. Vol 4. Bath,<br />
Butterworth- Heinemann 1997.<br />
21- Fairbanks DNF, Kaliner M. Nonallergic rhinitis and infection. In: Cummings<br />
CW, Fredrickson JM, et al. Otolaryngology- Head and Neck Surgery. Mosby<br />
Year Book. St Louis, 1998;910- 920.<br />
22- Blom HM, Severijinen LAWFM, van Rijswijk JB, et al. The Long- term effects<br />
of capsaisin spray on the nasal mucosa. Clin Exp Allergy 1998;28:1351- 1358.<br />
23- Williams PV. Treatment of rhinitis: corticosteroids and cromolyn sodium.<br />
Immunol Allergy Clin North Am 2000;20:369-81.<br />
24- Banov C, Lieberman P. Efficacy of Azelastine nasal spray in the treatment of<br />
vasomotor (perennial nonallergic) rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;<br />
86:28- 35.<br />
25- Settipane RA, Lieberman P. Update on nonallergic rhinitis. Ann Allergy<br />
Asthma Immunol 2001;86:494- 507.<br />
26- Grossman J, Banov C, Boggs P, et al. Use of Ipratropium bromide nasal<br />
spray in chronic treatment of nonallergic perennial rhinitis, alone and in<br />
combination with other perennial rhinitis medications. J Allergy Clin mmunol<br />
1995;95:1123-27.<br />
78
27- Bronsky EA, Druce H, Findlay SR et al. A Clinical trial of ipratropium bromide<br />
nasal spray in patients with perennial nonalergic rhinitis. J Allergy Clin<br />
Immunol 1995;95:1117-1122.<br />
28- Özturan O, Miman MC. Nonallergic Rinitler. Koç C, editör. Kulak Burun Boğaz<br />
Hastalıkları ve Baş-Boyun Cerrahisi. Güneş Kitapevi. Ankara. 2004; 495- 513.<br />
29- Fernandes CM. Bilateral transnasal vidian neurectomy in the management of<br />
chronic rhinitis. J Laryngol Otol 1994;108:569-573.<br />
30- Shazly MA. Endoscopic surgery of the vidian nerve. Ann Otol Rhinol Laryngol<br />
1991;100:536-539.<br />
31- Savard P, Stoney PJ, Hawke M. An Anotomical study of vidian neurectomy<br />
using an endoscopic tecnique: a potential new application. J Otolaryngol 1993;<br />
22: 125-29.<br />
32- Lieberman P. Treatment update: nonallergic rhinitis 2001;22199- 202.<br />
33- Van Cauwenberge PB. Therapeutic measures in allergic rhinopathy cases<br />
resistant to conventional treatment. Allergol Immunopathol 1979;7:13-18.<br />
34- Sapci T, Sahin B, Karavus A, Akbulut UG. Comparison of the effects of<br />
radiofrequency tissue ablation, CO2 laser ablation, and partial turbinectomy<br />
applications on nasal mucociliary functions. Laryngoscope 2003;113(3):514-<br />
19.<br />
35- Kim KS, Kim SS, Yoon JH, et al. The effect of botulinum toxin type A injection<br />
for intrinsic rhinitis. J laryngol Otol 1998;112:248-51.<br />
36- Rohrbach S, Laskawi R. Minimally invasive application of botulinum toxin type<br />
A in nasal hypersecretion. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2001;63:382-<br />
84.<br />
37- Moore P, Naumann M. Handbook of Botulinum Toxin Treatment. 2nd ed.<br />
Blackwell Science Ltd.USA 2003; 3-76, 343-59.<br />
38- Gartlan MG, Hoffman HT. Crystalline preperation of botulinum toxin type<br />
A(Botox): Degradation in potency with storage. Otolaryngol Head Neck Surg<br />
1993;108:135-40.<br />
39- Rohrbach S, Laskawi R. Botulinum- Toxin inder Hals- Nasen-Ohrenheilkunde.<br />
Laryngo-Rhino-Otol 2003;82:202-18.<br />
40- Shaari CM, Sanders I, Wu BL, Biler HF. Rhinorrhea is decreased in dogs<br />
after nasal application of botulinum toxin. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;<br />
112(4):566-71.<br />
79
41- Ünal M, Sevim S, Doğu O, et al. Effect of Botulinum Toxin Type A on Nasal<br />
Symptoms in Patients with Allergic Rhinitis: A Double- Blind, Placebocontrolled<br />
Clinical Trial. Acta Otolaryngol 2003;123:1060-63.<br />
42- Shaari CM, Sanders I. Quantifying how location and dose of botulinum toxin<br />
injections affect muscle paralysis. Muscle Nerve 1993;16:964-69.<br />
43- Sloop R, Cole D,Patel M. Muscle paralysis produced by botulinum toxin type<br />
A injection in treated torticollis patients compared with toxin naive individuals.<br />
Mov Disord 2001;16:100-5.<br />
44- Van Laborde, Dover JS, Moore M, et al. Reduction in injection pain with<br />
botulinum toxin type B further diluted using saline with preservative: a doubleblind<br />
randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol 2003;48:875-77.<br />
45- Rohrbach S, Olthoff A, Laskawi R, Giefer B, Gotz W. Botulinum toxin type A<br />
induces apoptosis in nasal glands of guinea pigs. Ann Otol Rhinol Laryngol<br />
2001;110(11):1045-50.<br />
46- Knight A, Kazim F, Salvatori VA. A trial of intranasal Atrovent versus placebo<br />
in the treatment of vasomotor rhinitis. Annals- Allergy 1986;57(5):348-54.<br />
47- Lindberg S, Malm L. Comparison of allergic rhinitis and vasomotor rhinitis<br />
patients on the basis of a computer questionnaire. Allergy 1993;48:602-07.<br />
48- Mygind N, Anggard A, Druce HM. Definition, classification and terminology.<br />
Mygind M, Weeke B, eds. Alergic and vasomotor rhinitis; clinical aspects.<br />
Copernhagen: Munksgaard, 1985: 17.<br />
49- Jaradeh SS, Smith TL, TorricoL, et al. Autonomic nervous system evaluation<br />
of patients with vasomotor rhinitis. Laryngoscope 2000;110:1828-31.<br />
50- Raphael GD, Baraniuk JN, Kaliner MA. How and why the nose runs. J Allergy<br />
Clin Immunol 1991;87(2): 457-67.<br />
51- Smith TL. Vasomotor rhinitis is not a wastebasket diagnosis. Arch Otolaryngol<br />
Head Neck Surg 2003;129(5):584-87.<br />
52- Ruffoli R, Fattori B, Giambelluca MA, Soldani P, Giannessi F.<br />
Ultracytochemical localization of the NADPH- d activity in the human nasal<br />
respiratory mucosa in vazomotor rhinitis. Laryngoscope 2000;110:1361-65.<br />
53- Golding-Wood PH. Observations on petrosal and vidian neurectomy in<br />
chronic vasomotor rhinitis. J Laryngol Otol 1961;75:232-47.<br />
54- Raphael GD, Meredith SD, Baraniuk JN, Kaliner MA. Nasal reflexes. Am J<br />
Rhinol 1988;2:109-16.<br />
80
55- Gehanno P, Deschamps E, Garay E, Bachre M, Garay RP. Vasomotor<br />
rhinitis: clinical efficacy of azelastine nasal spray in comparison with placebo.<br />
ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2001;63:76- 81.<br />
56- Prasanna A, Murthy PS. Vasomotor rhinitis and sphenopalatine ganglion<br />
block. J Pain Symptom Manage 1997;13:332-38.<br />
57- King C, Mabry RL, Mabry CS. Günhan Ö, Günhan K, Türkçe çeviri ed. Kulak<br />
Burun Boğaz Uygulamasında Alerji. Nobel Tıp Kitapevleri.İstanbul.1998; 79-<br />
128.<br />
58- Choi IS, Koh YI, Koh JS, Lee MG. Sensitivity of the skin prick test and<br />
spesificity of the serum- spesific Ig E test for airway responsiveness to house<br />
dust mites in asthma. J Asthma 2005;42(3):197-02.<br />
59- Schwindt CD, Hutcheson PS, Leu SY, Dykewicz MS. Role of intradermal skin<br />
tests in the evaluation of clinically relevant respiratory allergy assessed using<br />
patient history and nasal challanges. Ann Allergy Asthma Immmunol 2005;<br />
94(6):627-33.<br />
60- Borts MR, Druce HM. The use of intranasal anticholinergic agents in the<br />
treatment of nonallergic perennial rhinitis. J Allergy Clin Immunol1992;90:<br />
1065-70.<br />
61- Wood CC, Fireman P, Grosman J, Wecker M, et al. Product characteristics<br />
and pharmacokinetics of intranasal ipratropium bromide. J Allergy Clin<br />
Immunol 1995;95:1111-16.<br />
62- Deckers W. The chemistry of new derivatives of tropane alkaloids and the<br />
pharmacakinetics of a new quaternary compound. Postgrad Med J 1975;<br />
51(7):76-81.<br />
63- Rominger KL. Chemistry and pharmacokinetics of ipratropium bromide.<br />
Scand J Respir Dis 1979;103:116-26.<br />
64- Borum P, Mygind N, Larsen FS. Ipratropium nasal spray: a new treatment for<br />
perennial rhinitis. Clin Otolaryngol 1979;4:407-11.<br />
65- Mygind N, Borum P. Effect of a cholinoceptor antagonist in the nose. Eur J<br />
Respir Dis 1983 64(128):167-74.<br />
66- Kim KT, Kerwin E, Landwehr L, Bernstein JA, et al. Use of 0.06% ipratropium<br />
bromide nasal spray in children aged 2 to 5 years with rhinorrhea due to a<br />
common cold or allergies. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:73-9.<br />
81
67- Diamond L, Dockhorn RJ, Grossman J, Kisicki JC, et al. A dose- response<br />
study of the efficacy and safety of ipratropium nasal spray in the treatment of<br />
the common cold. J Allergy Clin Immunol 1995;95:1139-46.<br />
68- Choudry NB, Harrison AC, Fuller RW. İnhibition of gustatory rhinorrhea by<br />
intranasal ipratropium bromide. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:561-62.<br />
69- Druce HM, Spector SL, Fireman P, et al. Double- blind study of intranasal<br />
ipratropium bromide in non allergic perennial rhinitis. Ann Allergy 1992; 69:53-<br />
60.<br />
70- Kaiser HB, Findlay SR, Georgitis JW, Grossman J, et al. Long- term treatment<br />
of perennial allergic rhinitis with ipratropium bromide nasal spray 0.06%. J<br />
Allergy Clin Immunol 1995;95:1128-32.<br />
71- Scott AB, Suziki D. Systemic toxicity of botulinum toxin by intramuscular<br />
injection in the monkey. Mov Disord 1988;3:333-35.<br />
72- Raphael G, Hauptschein- Raphael M, Kaliner M. Gustatory rhinitis: a<br />
syndrome of food- induced rhinorrhea. J Allergy Clin Immunol 1989;83:110-15.<br />
73- Borum P, Mygind N, Larsen S. Ipratropium treatment for rhinorrhea in patients<br />
with perennial rhinitis: an open follow- up study of efficacy and safety. Clin<br />
Otolaryngol 1983;8:267-72.<br />
74- Ohi M, Sakakura Y, Murai S, Miyoshi Y. Effect of ipratropium bromide on<br />
nasal mucociliary transport. Rhinology 1984;22:241-46<br />
75- Borodic GE, Ferrante RJ, Pearce LB, Alderson K. Pharmacology and<br />
histology of the therapeutic application of botulinum toxin. In: Jankovic J,<br />
Hallet M, eds. Therapy with botulinum toxin. Marcel Dekker. New York. 1994;<br />
119-59.<br />
76- Bushara KO, Park DM. Botulinum toxin and sweating. J Neuro Neurosurg<br />
Psych 1994;57:1437-38.<br />
77- Giannessi F, Fattori B, Ursino F, Giambelluca MA, et al. Ultrastructural and<br />
ultracytochemical study of the human nasal respiratory epithelium in<br />
vasomotor rhinitis. Acta Otolaryngol 2003;123:943-49.<br />
78- Loehrl TA, Smith TL, Darling RJ, et al. Autonomic dysfunction, vasomotor<br />
rhinitis, and extraesophagial manifestations of gastroesophageal reflux.<br />
Otolaryngol Head Neck Surg 2002;126:382-87.<br />
82