renal hücreli (berrak hücreli tip) - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
TAKSİM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
PATOLOJİ KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ : Doç Dr. Nusret ERDOĞAN
RENAL HÜCRELİ (BERRAK HÜCRELİ TİP) KARSİNOMLARDA
COX-2 EKSPRESYONU VE MİKRODAMAR YOĞUNLUĞUNUN
KLİNİKOPATOLOJİK
PARAMETRELERLE KARŞILAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Uzm. Dr. Elife ŞAHAN
Dr. Hasan GÜÇER
İSTANBUL – 2006

TEŞEKKÜR
Severek başladığım Patoloji ihtisasında her konuda bilgi ve desteğini aktaran
sevgili hocam Doç. Dr. Nusret Erdoğan’a;
Olguya yaklaşımı, tanı koyabilme yeteneği ve cesaretini aşılayan şef yardımcımız
Uzm Dr. Ayşenur Akyıldız İğdem’e;
Bilimsel deneyimlerini ve patoloji bilgilerini benimle paylaşan Uzm. Dr. Pınar
Tuzlalı, Ümit Seza Tetikkurt ve Elife Şahan’a;
Patoloji aşığı olduğu halde mesleğinden bir nevi alıkonulan, çok şey öğrendiğim
Uzm. Dr. Aylin Dengizmen’e;
İyi-kötü her günümde yanımda olan kardeş bildiğim asistan arkadaşlarım Dr. Halil
Hakan Özgür ve Dr. Alpay Çetin’e;
Patoloji laboratuarımıza neşe katan sevgili asistan arkadaşlarım Dr. Mine Şencan
Ardıç, Dr. Menekşe Yeşiltepe, Dr. Arzu Algün, Dr.Erkan Çelik, Dr. Aysun Yermezler ve Dr.
Süreyya Gökçe Ergen‘e;
Patoloji sanatının inceliklerini öğrendiğim İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp
Fakültesi Patoloji Ana Bilim Dalı öğretim üyelerine;
Mikrodamar sayım aşamasında yardımcı olan Prof. Dr. Hüseyin Baloğlu’na;
Tezimin hazırlanmasında büyük emek sarfeden Tek. Emine Tonil’e ve laboratuar
çalışanlarına;
İntörnlüğüm sırasında bana Patoloji’yi sevdiren Yrd. Doç. Dr. Ümit Çobanoğlu ve
Uzm. Dr. Şafak Ersöz’e;
Hayatımın her anında yanımda olan ve olacaklarını bildiğim değerli aileme;
Sonsuz teşekkürler...
Dr. Hasan Güçer
2

İÇİNDEKİLER
GİRİŞ 3
GENEL BİLGİLER 5
MATERYAL VE METOD 29
BULGULAR 32
TARTIŞMA 43
SONUÇLAR 48
RESİMLER 49
KAYNAKLAR 54
3

GİRİŞ
Renal hücreli karsinom (RHK), böbrek korteksinden kaynaklanır. Tüm kanserlerin
%2'sini ve böbrek malignitelerinin %80-85'ini oluşturur(1). Berrak hücreli RHK (BHRHK
– konvansiyonel tip) berrak ya da eozinofilik sitoplazmalı hücrelerden oluşan, ince
vasküler ağa sahip malign neoplazidir(2). BHRHK, malign potansiyelli renal tümörlerin en
sık (%70-80) görülenidir ve proksimal renal tübüllerden geliştiği düşünülür(3).
COX, araşidonik asitten prostaglandin sentezini gerçekleştirir. COX-1 ve COX-2
olmak üzere iki farklı izoenzimi bulunur(4,5,6,7,8). COX-1 bir çok organ ve dokuda
normal olarak eksprese edilir ve fizyolojik fonksiyonları sürdürmede önemli rol oynar
(9,10,11). COX-2 indüklenebilir formdur. Pek çok normal doku tarafından farkedilebilir
düzeylerde eksprese edilmez. Mitojenik uyaranlar, büyüme faktörleri, sitokinler ve
karsinojenler tarafından indüklenebilir(12).
Son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar ve hayvan deneyleri nonsteroid
antiinflamatuar ilaçların (NSAİD) gastrointestinal kanser riskini azalttığını göstermiştir
(13,14,15). NSAİD’ların ana etkilerinin COX inhibisyonu olması nedeniyle COX
enziminin karsinom gelişiminin başlangıcında ve/veya ilerlemesinde rol oynayabileceği
akla gelmektedir(16).
Anjiogenez tümörün büyümesi ve metastaz yapması için gereklidir(17,18,19).
Kantitatif histolojik çalışmalar, mikrodamar yoğunluğu(MDY) şeklinde değerlendirilen
intratümöral neovaskülarizasyonun tümör davranışı ve prognozunun önemli belirleyicisi
olduğunu göstermişlerdir(20). Anjiogenezin değerlendirilmesinde CD34
immünohistokimyasal boyama tekniği kullanılan yöntemlerden biridir(21,22).
Bir çok malignitede COX-2 overekspresyonu gösterilmiştir (23-29). COX-2’nin
overekspresyonu, hücre proliferasyonu, apopitoza direnci, anjiogenezi, hücre invazivliğini,
immünsupresyonu ve mutajenik etkileri artırarak tümör oluşumuna katkıda bulunur
(30,31,32). Çeşitli karsinomlarda COX-2 ve MDY arasında ilişki olduğu bildirilmiştir
(11,33). RHK’da COX-2 ekspresyonu ve anjiogenez arasındaki ilişkiyi araştıran az sayıda
çalışma mevcuttur(6,7).
4

Bu çalışmada BHRHK’da COX-2 ekspresyonu ve mikrodamar yoğunluğunun
(MDY) birbirleriyle ve klinikopatolojik parametrelerle ilişkisini araştırdık.
GENEL BİLGİLER
5

BÖBREK EMRİYOLOJİSİ
İntrauterin yaşam boyunca birbirinden farklı üç böbrek sistemi peşpeşe oluşur :
Pronefroz, mezonefroz ve metanefroz(34).
PRONEFROZ : İnsan embriyosunda pronefroz servikal bölgedeki 7-10 adet solid
hücre topluluğu tarafından temsil edilir(34).
MEZONEFROZ : Pronefrik sistem gerilerken, mezonefroza ait ilk boşaltım
tübülleri belirmeye başlar. Bu tübüllerin boyu hızla uzar, S şeklini alır ve medial
uzantılarının ucunda bir uç belirir. Tübülün bu ucundan Bowman kapsülü de gelişir.
Kapsül ve birlikte renal korpuskülü meydana getirir. Tübülüs diğer uçta, mezonefrik veya
Wolffian kanalı olarak bilinen longitudinal toplayıcı kanalla birleşir. İkinci ayın ortasında
mezonefroz orta hattın her iki yanında büyük ve oval şekilli bir organ haline gelir. Bu
sırada gelişmekte olan gonad da mezonefrozun medialinde yer aldığından bu iki organ
tarafından oluşturulan doku kabarıklığına ürogenital şişkinlik adı verilir. Kaudaldeki
tübüller farklanmaya devam ettiğinden kranial tübüller ve glomerüller dejeneratif
değişiklikler gösterir ve 2. ayın sonunda tümüyle yokolur. Kaudal tübüllerin bir kısmı ve
mezonefrik kanal erkekler de kalabilirse de kızlarda tümüyle kaybolur(34).
METANEFROZ VEYA KALICI BÖBREK : 5. haftada belirir. Metanefrik
mezodermden gelişir(34).
Toplayıcı sistem : Kalıcı böbreğin toplayıcı sistemi mezonefrik kanalın kloakaya
giriş yerinde bir çıkıntı halinde bulunan üreter tomurcuğundan gelişir. Üreter tomurcuğu
metanefrik doku içine penetre olur. Penetrasyon sonrasında genişleyen üreter tomurcuğu
primitif renal pelvisi oluşturur. Daha sonra da kranial ve kaudal parçalara ayrılarak
gelecekteki major kaliksleri meydana getirir. Metanefrik dokuya penetre olan her kaliksten
iki yeni tomurcuk gelişir. Bu tomurcuklar 12 ve daha fazla sayıda tübül oluşturana kadar
bölünmeye devam ederler. Bu tübüllerin distalinden de 5. ayın sonuna kadar yeni
jenerasyon tübüller oluşmaya devam eder. İkinci jenerasyondaki tübüller genişleyerek 3 ve
4. jenerasyon tübülleri absorbe eder ve renal pelvisin minör kalikslerini oluşturur.
Gelişimin daha sonraki evrelerinde 5 ve daha sonraki jenerasyon toplayıcı tübüller boyca
uzar ve minör kaliksler içine doğru toplanarak renal piramitleri meydana getirir. Özetlersek
6

üreter tomurcuğundan, renal pelvis, majör ve minör kaliksler ve yaklaşık 1-3 milyon
arasında toplayıcı tübül gelişir(34).
Boşaltım Sistemi : Yeni oluşan her kollektör tübülün distal ucu metanefrik bir doku
ile örtülüdür. Bu metanefrik doku içindeki hücrelerden daha sonra küçük tübüller ve renal
vezikül olarak bilinen küçük kesecikler meydana gelir. Bu tübüller glomerüllerle birlikte
nefronu veya boşaltım birimini oluşturur. Nefronun proksimal ucunda glomerül tarafından
yaylandırılmış Bowman kapsülü yeralır. Tübülün distal ucu ise, toplayıcı kanalla ilişkide
olacak şekilde açıktır. Glomerülden toplayıcı kanallara bu açıklık yoluyla geçiş vardır.
Boşaltıcı tübüllerin uzamaya devam etmesi sonucu proksimal tübüller, Henle halkası ve
distal tübüller meydana gelir. Özetlersek böbrek iki farklı kaynaktan (a) boşaltım
birimlerinin oluştuğu metanefrik mezoderm ve (b) toplayıcı sistemin kaynaklandığı üreter
tomurcuğundan oluşur. Doğumda böbrekler lobule görünümdedirler. Sayıca artmasalar
da nefronların büyümeye devam etmesi ile bebeklik döneminde bu lobüle görünüm
kaybolur(34).
BÖBREK HİSTOLOJİSİ
Normal böbrek parankimi kan damarları, glomerüller, tübüller ve interstisyum
olmak üzere dört kısımdan oluşur. Renal kan damarları yapısal olarak vücudun diğer
bölgelerinde görülenlere benzer. Glomerüller kalın bir bazal membran etrafında dizilen
özelleşmiş endotelyal, epitelyal ve mezangial hücrelerin meydana getirdiği kompleks
yapılardır. Jukstaglomerüler aparatus vasküler düz kaslar, ekstraglomerüler mezangiumun
granüler ve agranüler hücreleri ve distal tübülün maküla densasından oluşan, glomerülün
vasküler kutbunun bir parçasıdır. Kompleks tübüler sistem üriner kutuptan başlar ve renal
papillaya uzanır. Bu sistem proksimal tübül, Henle ansı, distal tübül ve toplayıcı
tübüllerden oluşur. Proksimal tübül asidofilik sitoplazmalı uzun kolumnar hücrelerle
döşelidir. Sitoplazması, aktif sıvı transportu için gerekli bazal kıvrımlanmalar, yoğun
mikrovilluslar, endositik vakuoller ve mitokondrilerden zengindir. Henle ansı, ince inen ve
kalın çıkan kısımlara sahiptir. Değişken miktarlarda mikrovillus ve sitoplazmik organel
içeren küboidal ve kolumnar hücrelerle döşelidir. Distal tübül proksimal tübülden daha dar
ve kısadır. Mikrovillus ve organel sayısı daha azdır. Özelleşmiş hücrelere ve
jukstaglomerüler apareyin makula densasına sahiptir. Toplayıcı tübüller, santral yerleşimli
nükleus ve soluk asidofilik sitoplazmaya sahip küboidal hücrelerle döşelidir. Sitoplazmik
7

lipofuskin granülleri belirgin olabilir. Toplayıcı tübüller Bellini terminal duktuslarıyla
birleşirler. 10-25 adet terminal duktus meduller papillanın area kribrozasına açılırlar.
İnterstisyum ise özelleşmiş interstisyel hücreler ve bağ dokusu elemanlarından oluşur(35).
BÖBREK ANATOMİSİ
Böbrek fasulye şeklinde bir organdır. Retroperitoneal yerleşimli olup T12 – L3
vertebraları boyunca sağlı sollu yer alırlar. Her bir böbrek ortalama 12x6x2.5 cm.
ölçülerindedir. Erkeklerde böbrek ağırlığı 125-170 g, kadınlarda 115-155 g arasıdır.
Böbrek, herbiri meduller piramidin oluşturduğu 8-18 adet lob ve komşuluğundaki korteks
tabakasından meydana gelir. Bu lobar yapı yenidoğanlarda genellikle belirgindir. Yetişkin
böbreğinde lobasyon kaybolur ve dış yüzey düzgün bir görünüm kazanır. Böbreğin dış
yüzeyi nefronlardan zorlukla ayrılan ince fibroblastik tabaka ve onun da dışında künt
diseksiyonla kolayca ayrılan daha kalın tabakadan oluşan kapsülle örtülüdür. Böbrek
kapsülü Gerota fasya ile çevrilidir(35).
Böbreğin bir başka komponenti medial yüzünde yeralan konkav yapıdaki hilustur.
Tümör yayılımının ana yolu ve değerlendirmesinde sınır taşıdır. Hilus, renal kaliksler,
pelvis, böbreği besleyen ana vasküler oluşumlar ve nöral yapıları içerir. Tüm bu yapılar
yoğun vaskülarizasyona sahip konnektif doku ile çevrilidir(35).
Normal böbreğin vaskülarizasyonu değişkendir. Pek çok böbrek tek bir renal arter
ve venle kanlanır. Lenfatikler renal kortekste çok sayıda olup medullada yer almazlar.
Renal sinüs yoluyla hiler ya da aorta ve vena kava komşuluğundaki rejyonel lenf nodlarına
direne olurlar. Hiler lenf nodu nadiren bulunduğu için hiler ya da aortik lenf nodu ayırımı
keyfidir(35).
Böbrekler çölyak pleksustan gelen adrenerjik sinir lifleriyle innerve olurlar. Sinirler
vasküler yapıları takip eder ve renal parankim içerisine dağılır(35).
Korteks kalınlığı 0.7-1 cm. arasında değişir. Medulladan konfigürasyonu,
pozisyonu ve rengiyle kolayca ayrılır. Kortikal doku meduller piramidler arasına değişken
şekillerde uzanır ve genellikle Bertini kolonları olarak isimlendirilir. Açık inspeksiyonla
korteksten medulla içerisine radial uzanan meduller yollar gösterilir. Bu yollar toplayıcı
8

tübüller, proksimal ve distal tübüller ve kan damarlarını içerir. Her bir böbrek 1-2 milyon
nefron bulundurur(35).
RENAL HÜCRELİ KARSİNOM
İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ
RHK, böbrek tübül epitelinden kaynaklanan malignite grubudur(2). Tanısı ortalama
55-60 yaşları arasında konulan, genellikle yetişkinlerde görülen bir tümördür(35,36,37).
Yetişkin malignitelerinin yaklaşık %2-3’ü RHK’dur (35,38,39,40). Rölatif olarak nadir bir
tümör olup her 100.000 insandan 6’sı hastalıktan etkilenir(38). İnsidansı giderek
artmaktadır(3,40,41). Erkekler kadınlara göre daha sık (E/K : 2/1) etkilenir(35-38). RHK’a
tüm etnik gruplarda ve coğrafik bölgelerde rastlanır. Irklar arasında fark yoktur(35).
RHK’lar nadir olarak erişkindekilere benzer görünümde ve davranışta çocukluk çağında da
görülür(35,36,37). Renal korteksten kaynaklanır ve böbrek malignitelerinin %80-85’ini
oluşturur(39). Genitoüriner tümörler içerisinde 3. sıklıktadır(41).
Ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi, ve manyetik rezonans gibi noninvaziv
abdominal görüntüleme yöntemlerinin artmasıyla tümörün asemptomatik evrede teşhis
şansı artmıştır(3).
ETİYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ
RHK’lar üzerinde 100 yılı aşkın bir süredir çalışılmaktadır. Ancak etiyolojisi ve
histogenezi hala karanlıktır(35). Bilinen en önemli etiyolojik faktör sigaradır(2,35,36). Pek
çok epidemiyolojik çalışma obezite ve aile öyküsünün RHK ile ilişkili olduğunu
göstermiştir(39). Hipertansiyon, diabet, böbrek taşları, infeksiyonları ve travma(39), ağır
metaller, klorlu solventler, petrokimyasallar, boyalar, aromatik aminler, solventler ve
asbestozun RHK riskini artırdığı bildirilmiştir(42). Arsenik de renal kanser riskini artıran
faktörlerden biridir(2). Hastalığın nadir familyal formu tanımlanmıştır(36). Bir çalışmada
familyal RHK gelişiminin RHK riskini 2-3 kat artırdığı bulunmuştur(43).
RHK ile sıklıkla görülen hastalıklar :
9

1- von Hippel-Lindau hastalığı(VHL) : RHK’lar santral sinir sistemi(genellikle
serebellum) ve retinanın hemanjioblastomu, böbrek, karaciğer ve pankreas kistleri, çeşitli
lokalizasyonların berrak hücreli karsinomu ve feokromositoma ile karakterize, otozomal
dominant bir hastalık olan VHL’lu populasyonun yaklaşık %50 sinde görülür. Bu
hastalardaki RHK çok sayıdadır ve bazıları atipik değişiklikler gösteren kistlerle ilişkilidir.
Kistler, atipik kistler ve renal tümörler benzer immünhistokimyasal profillere sahiptirler.
VHL hastalık geni kromozom 3p25.5 üzerinde tanımlanmıştır ve VHL hastalığı bu gendeki
germ line mutasyon sonucu gelişir. RHK’lara eşlik eden belirgin vaskülarizasyon, VHL
hastalığına eşlik eden serebellar hemanjioblastomdaki gibi, tümör hücrelerinin hipoksi
indükleyen faktör(HIV), vasküler endotelyal growth faktör(VEGF), platellet derived
growth faktör(PDGF), transforming growth faktör(TGF-α) ve eritropoietin gibi maddeleri
aşırı şekilde üretmeleriyle açıklanabilir(3,36).
2- Edinsel kistik hastalık : Edinsel polikistik böbrek hastalığına sahip uzun dönem
dialize giren hastaların yaklaşık yarısında renal hücreli adenom ya da karsinom gelişir.
Tümörler küçük, multipl, bilateral ve genellikle konvansiyonel tümörlerden daha düşük bir
proliferatif kapasiteye sahiptirler. Metastaz oranları %5-7’dir(36).
3- Polikistik böbrek hastalığının erişkin formu ve multikistik nefroma
(multiloküler kist)
4- Tuberoskleroz : Her ne kadar anjiomyolipomla ilişkisi klasikleşmişse de RHK
riskini de artırır.
5- Birt-Hogg-Dube sendromu : Benign deri tümörleri (fibrofolliküloma,
trikodiskoma, akrokordon) ile karakterize bir sendromdur. Multipl renal tümörler ve
spontan pnömotoraks bu hastalarda sıktır. Tümörler multipl ve bilateral gelişebilir.
Onkositom iyi tanımlanmış ve benign olduğu düşünülen bir tümördür. Ayrıca berrak ve
eozinofilik hücre popülasyonlarından oluşan adenokarsinomlar diğer histopatolojilerdir.
Hastaların yaşı ortalama 50 olup hasta başına düşen ortalama tümör sayısı 5’tir. Metastatik
hastalık nadirdir ve tümör çapı 3 cm.yi aştığında gelişir(2).
6- Yapısal kromozom 3 translokasyonu : Artmış RHK gelişim riski ile
karakterizedir. Tanı için tek-çok sayıda, tek ya da çift taraflı RHK, aile öyküsü ve yapısal
kromozom 3 translokasyonu olmalıdır. Tümörler histolojik olarak BHRHK
görünümündedir(2).
10

7- Nöroblastom : Nöroblastom nedeniyle tedavi görmüş çocuklarda RHK
geliştiğini gösteren birkaç yayın mevcuttur. Bu tümörler sitolojik olarak onkositoid
görünümlü, yapısal olarak ise papiller gelişim paterni gösterirler.
8- Familyal kutanöz leiomyomatozis
9- Malign lenfoma(36).
ŞİKAYET VE BULGULAR
Hematüri, böğür ağrısı ve kitle hastalığın klasik triadıdır. Ancak hastaların %
40’ında bu semptomların yerine kilo kaybı, karın ağrısı, anoreksia ve ateş gibi sistemik
semptomlar bulunabilir. Olguların %50’sinde eritrosit sedimantasyon hızında artış görülür.
%33 oranında hematüri ile ilişkisiz normositik anemi mevcuttur. Hepatosplenomegali,
koagülopati, serum alkalen fosfataz, transaminaz ve α 2 globulin konsantrasyonlarında
artma görülebilir. %3 hastada AA tipinde sistemik amiloidoz olabilir. RHK, hormonal
hiperkalsemi, eritrositoz, hipertansiyon, jinekomasti gibi paraneoplastik endokrin
sendromlara neden olabilir(2).
EPİTELYAL TÜMÖRLERİN SINIFLANDIRILMASI
Renal neoplazilerin çoğu epitelyal kökenli ve malign karakterlidir. Böbrek
içerisindeki adrenal kalıntılardan geliştiği düşünülmüştür. Arasıra hala kullanılan
hipernefroma terimi ile adlandırılmışlardır. Oberling ve ark. ultrastrüktürel özelliklerine
dayanarak bu tümörlerin adrenal kalıntılardan ziyade renal hücrelerden geliştiğini
belirtmişlerdir(44).
Yakın bir zamana kadar RHK’ların tek bir antite olduğu düşünülmüştür. Bununla
birlikte histolojik, sitogenetik ve moleküler çalışmalar RHK’ların tek bir tümör grubu
olmadığını ortaya koymuştur(44).
Sınıflama çalışmaları, 1981 yılında Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) böbreğin
epitelyal neoplazilerini hücre tipi özellikleri, yapısal özellikler ve orjinlerine göre
gruplandırmasıyla başlar(45).
11

Thoenes ve ark. 1985 yılında RHK’un kromofob tipini sunduktan sonra 1986
yılında yine Thoenes ve ark. tümör hücre sitoplazmasında izlenen morfolojik,
histokimyasal ve elektron mikroskopik özelliklere göre Mainz sınıflamasını ortaya
çıkardılar(45).
1993 yılında sitogenetik temelli, 1997 yılında moleküler genetik temelli
Heidelberg-Rochester sınıflaması kabul edildi(45).
Heidelberg-Rochester sınıflaması yeniden gözden geçirilerek WHO 1998
sınıflaması, Kovacs ile başlayan moleküler araştırmaların sonuçlarının yeniden
incelenmesiyle de WHO 2004 sınıflaması ortaya çıktı(45).
Sınıflandırmaların kronolojik sırası Tablo 1‘de gösterilmiştir.
12

TABLO 1. BÖBREĞİN EPİTELYAL TÜMÖRLERİNİN SINIFLANDIRILMASI(45)
WHO MAİNZ SiTOGENETiK
1981 1986 1993
1. Adenom 1. Adenom 1. Papiller tümörler
2. Renal hücreli karsinom 2. Renal hücreli karsinom a-Adenom
a-Berrak hücreli tip a-Berrak hücreli tip b-Karsinom
b-Granüler hücreli tip b-Kromofilik tip 2. Berrak hücreli tümörler
c-İğsi hücreli tip Bazofilik 3. Kromofob tümörler
3. Diğer Eozinofilik 4. Onkositom
Bellini’nin duktal karsinomu Duofilik 5.Tanımlanmamış tümör grupları
c-Kromofob hücreli tip
Tipik
Eozinofilik
d-Toplayıcı kanal tipi
3. Onkositom
HEİDELBERG-ROCHESTER WHO WHO
1997 1998 2004
1. Benign 1. Renal hücreli adenom A-Benign
a-Papiller adenom a-Metanefrik tip 1-Papiller adenom
b-Onkositom b-Papiller tip 2-Onkositom
c-Metanefrik adenom-adenofibrom c-Onkositik tip
B-Malign
2. Malign (Renal hücreli karsinom) 2. Renal hücreli karsinom 1. Berrak hücreli tipte renal hücreli karsinom
a-Berrak hücreli karsinom a-Berrak hücreli tip 2. Multiloküler berrak hücreli karsinom
b-Papiller karsinom b-Papiller tip 3. Papiller tipte renal hücreli karsinom
c-Kromofob karsinom c-Kromofob tip 4. Kromofob tipte renal hücreli karsinom
d-Toplayıcı kanal karsinomu d-Toplayıcı kanal tipi 5. Bellini’nin toplayıcı kanal karsinomu
e-Sınıflandırılamayan e-Nöroendokrin tip 6. Renal medüller karsinom
f-Sınıflandırılamayan 7. Xp11 translokasyon karsinomu
8. Nöroblastom ile ilişkili karsinom
9. İğsi hücreli ve müsinöz tübüler karsinom
10. Sınıflandırılamayan renal hücreli karsinom
BERRAK HÜCRELİ (KONVANSİYONEL) TİP
MAKROSKOPİK ÖZELLİKLER
BHRHK’lar tipik olarak böbreğin normal konturlarını protrude eden renal korteksin
herhangi bir yerinden gelişen globüler kitleler şeklindedirler. Bununla birlikte arasıra
diffüz infiltratif de olabilirler(37). Ancak diffüz infiltrasyon nadirdir(2).
13

Kesit yüzü genellikle grimsi ödematöz stroma, hemoraji, nekroz, kistik ve kalsifiye
alanlar içeren sarı renkte, yumuşak parankimden oluşur (2,36,37). Sarı renk yoğun
intrasitoplazmik lipid nedeni iledir. Yüksek gradlı tümörler daha az lipid ve glikojen
içerirler ve daha değişken görünümlere sahiptirler (44). Kistler berrak, sarı renkte sıvı ile
dolu ya da hemorajik olabilir. BHRHK renal venöz sisteme invaze olabilir, arasıra renal
veni doldurabilir, vena kava ve sağ atriuma kadar uzanabilir. Yaklaşık %5’i sarkomatoid
değişiklik gösterebilir. Bu alanlar sert, solid ve beyaz renktedir(37).
Nadir olarak, kistik kitleler makroskopik olarak kistik nefroma ve septaları
içerisinde berrak epitelyal hücre kümeleri içeren multiloküler kistik RHK’a benzeyebilir.
Bu hücreler hemen daima küçük, koyu boyanan nükleuslu ve histolojik olarak nükleer
grade 1 RHK’dakilere benzeyen hücrelerdir. Böyle tümörlerde malign davranış görülmese
de multiloküler kistik berrak hücreli RHK olarak isimlendirilmelidirler(36,37).
MİKROSKOPİK ÖZELLİKLER
BHRHK tipik olarak alveoler kümeler halinde karsinom hücreleri ve bu kümeler
arasında küçük kan damarlarının meydana getirdiği ağdan oluşan görünüme sahiptir(37).
Olguların yaklaşık %50’si solid ve asiner gelişim paternine sahiptir (44). Bununla
birlikte baskın gelişim paterni karakteristik olarak sinüzoid benzeri damarlara sahip stroma
ile birbirinden ayrılan büyük hücre adalarının oluşturduğu solid gelişim paternidir (36,44).
Diğer olgularda kistik, papiller/pseudopapiller, tübüler ve sarkomatoid gelişim paterni
birlikte bulunabilir(36,44).
Gelişim paterni genel şekilde grad ile ilişkilidir. Düşük gradlı lezyonlar asiner
gelişim paterni gösterirken daha yüksek gradlı alanlar solid, pseudopapiller ya da
sarkomatoid gelişim paternine sahiptirler(44).
Pek çok olguda tümör hücreleri poligonal veya küboidal görünümdedir(44).
BHRHK’da sitoplazmik volüm orta büyüklükte ya da geniş olabilir. Bununla birlikte tipik
olarak tümörün bir alanındaki hücrelerin sitoplazması benzer büyüklüktedir. Hücresel
boyutlardaki bu zonal patern kromofob RHK’daki mozaik paterne terstir(37). Hücresel
görünüm daha yüksek gradlı lezyonlarda değişkendir. Fuhrman grad 4 lezyonlar bizaar ve
14

pleomorfik hücreler içerirler(44). Sarkomatoid alanlardaki iğsi hücreler hastalığın yüksek
gradlı olduğunu gösterir. Tümörlerin büyük kısmında sitoplazma, berrak ve granüler
özellik gösterir. Tümör hücrelerinin berrak görünümü PAS ve Oil Red ile gösterilen
anormal glikojen ve yağ depolanması nedeni ile olur(36). Sitoplazma, hyalen damlacıklar,
fagosite edilmiş hemosiderin pigmenti, lizozomal granüller ve Mallory veya melanin
benzeri cisimcikler içerebilir(36). Grad 1 lezyonlar berrak sitoplazmaya sahipken yüksek
gradlı lezyonlar eozinofilik ve granüler görünüm kazanırlar. Grad 3 ve 4 lezyonlardan
bazılarında berrak sitoplazma görünmeyebilir. Baskın olarak granüler hücrelerden oluşan
tümörler kromofob tümörden farklı şekilde kromofilik olarak isimlendirilirler(36). Ancak
bu tümörler de BHRHK olarak sınıflandırılmalıdırlar(44). Nükleus genellikle santral
yerleşimlidir. Gradlamada kullanılan çap, kromatin paterni ve nükleol görünümü olgudan
olguya değişir(36).
BHRHK’larda papiller yapı nadirdir. Psammom cisimcikleri ve köpüksü
makrofajlar papiller karsinomda BHRHK’dan daha fazladır(37). Gerçek fibrovasküler kora
sahip papiller yapıların oluşturduğu papiller tipte RHK ile pseudopapiller gelişim paterni
gösteren tümörler karıştırılmamalıdırlar(44).
Berrak hücreli varyantta müsin nadirdir(36,37).
%75’in üzerinde olguda, dejeneratif değişikliklere ek olarak fokal fibrozis veya
hyalinizasyon alanı görülebilir. Bununla birlikte gerçek desmoplazi yok ya da minimaldir.
Coğrafik nekroz ve fokal hemoraji sık histolojik bulgulardandır(44). Kalsifikasyon ve
osseöz metaplazi nadirdir(44).
Genellikle T hücrelerinden lenfositik infiltrat oluşan değişken derecelerde
bulunabilir(36,44).
KLİNİK ETMENLER
Tüm RHK’ların 2/3-3/4’ü BHRHK’dur. Tümörlere bu ismin verilmesinin nedeni
tümörün bir kısmının ya da tamamının geniş, berrak sitoplazmalı hücrelerden oluşmasıdır.
Bununla birlikte bu karsinomların çoğunda tümörü oluşturan hücrelerin çoğu hatta tümü
eozinofilik sitoplazmalı olabilmektedir. Son zamanlarda berrak tanımı konvansiyonel ile
15

yer değiştirmiştir. Bazı genetikçiler bu karsinomları non papiller RHK olarak
isimlendirmişlerdir, ancak bu terminoloji RHK’ların başka tiplerinin de olması nedeniyle
karışıklığa yol açmakta olup kullanılmamalıdır(37).
BHRHK 3p kromozomunda genetik materyal kaybı ile karakterizedir. Bu defekt
hipermetilasyonla fonksiyon kaybı olabileceği gibi kromozomun tümünün kaybı şeklinde
de olabilir. Kötü prognoz ile ilişkili kromozom 14’ te heterozigosite kaybı gibi diğer
genetik anomaliler sıktır(37).
BHRHK kemoterapi ve radyoterapiye dirençlidir. İmmünoterapi de hayal kırıklığı
yaratmıştır. Başlıca tedavi cerrahidir. Prognozun tespitinde başlıca evreleme kullanılır.
Ayrıca gradlama da evrelemeye eklenebilir(37).
AYIRICI TANI
Tipik BHRHK’ların tanısı genellikle doğrudan konur(37).
Bazı BHRHK’lar papiller ve kromofob RHK ile karışabilirler. Berrak hücreli tipte
gerçek fibrovasküler kora sahip olmayan pseudopapillalar mevcuttur. Ayrıca bu papillalar
içerisinde histiositlerin görülmesi olası değildir. Papiller karsinom sitokeratin 7’yi eksprese
ederken berrak hücreli tip negatiftir. Kromofob RHK, nadiren, BHRHK’da da görülen
karakteristik sitoplazmik ve nükleer özelliklere sahiptir. Hale’in kolloidal demir boyası,
ultrastrüktürel, sitogenetik ve moleküler genetik çalışmalar ayırıcı tanıda yardımcıdır(44).
Epiteloid anjiomyolipom BHRHK ile karışabilecek bir diğer tümördür. Morfolojik
görünüm, immünhistokimya, elektron mikroskopi ve sitogenetik ayırıcı tanıda kullanışlıdır.
BHRHK, epitelyal membran antijeni (EMA) ile pozitif boyanırken epiteloid
anjiomyolipom düz kas aktini ve HMB-45 ile pozitif boyanır(44).
Sarkomatoid değişiklikler sarkomu andırabilir ve tanıda zorluk yaratabilir. Renal
sarkomların nadir görülmesi nedeniyle tanı dikkatli konulmalıdır. Bolca örnekleme
yapılarak tipik RHK alanı aranması tanıda yardımcı olabilir. Ultrastrüktürel çalışmalar ve
immünhistokimya Hematoksilen-Eozin(H&E) kesitlerde sarkomla karışan alanlarda
epitelyal özellikleri ortaya çıkarabilir(37).
16

Yetişkinlerde renal pelvisten gelişen ürotelyal karsinomların büyük çapa ulaşmaları
ve böbreği yaygın olarak infiltre etmeleri RHK ile karışıklığa neden olmaktadır.
Mikroskopik ayırım pelvik tümörün sarkomatoid değişiklikler içermesi halinde iyice
zorlaşabilir. Tipik ürotelyal karsinom, insitu ürotelyal karsinom ya da RHK alanı
bulabilmek için bol örnekleme yapmak gerekebilir. Yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratin
(HMWCK) ve karsinoembriyonik antijen (CEA) pozitivitesi tümörün ürotelyal orjinli
olduğunun gösterilmesinde yardımcıdır(37).
Ksantogranülomatöz pyelonefrit klinik ve patolojik olarak RHK ile karışan nadir
bir inflamatuar hastalıktır. Renal çıkış, genellikle taş yüzünden bazen de üreteropelvik
bileşkedeki deformite nedeniyle azdır. Köpüksü makrofaj infiltrasyonu yüzünden
mikroskopik olarak RHK ile karışır. Sitoplazmadaki köpüksü görünüm RHK’a benzemez.
Ayrıca RHK’daki tipik vasküler patern ksantogranülomatöz pyelonefritte izlenmez(37).
Malakoplaki, primer renal tümörle karışabilecek bir diğer iltihabi olaydır(37).
Başarılı radikal nefrektomilerden yıllar sonra tekrarlayan ya da uzak
lokalizasyonlarda primeri bilinmeyen metastazlar şeklinde ortaya çıkan klinik olarak saklı
RHK’lar tanısal probleme yol açabilirler. BHRHK’ların büyük bir kısmı sitokeratin ve
vimentini birlikte eksprese ederler. Ultrastrüktürel olarak lüminal yüzeylerde veya
interselüler alanlardaki mikrovilluslar ve sitoplazma içerisindeki belirgin glikojen varlığı
RHK’u akla getirir(37).
Karşı adrenal beze soliter metastazlar primer adrenal kortikal karsinoma
benzeyebilir. Böyle vakalarda immünohistokimyasal olarak EMA ve sitokeratin yardımcı
olabilir. Çünkü RHK’ların hemen tümü daima EMA ve/veya sitokeratin ile pozitif
boyanırken adrenal kortikal karsinomlar EMA negatif olup sitokeratin ile sadece zayıf
boyanır(37,44).
Tiroide metastaz tiroidin berrak hücreli karsinomunu taklit edebilir. Tiroidin berrak
hücreli karsinomunda tiroglobulin pozitiftir. RHK’da ise ultrastrüktürel olarak
intrasitoplazmik glikojen varlığı söz konusudur(37).
17

Overe metastaz durumunda primer ovaryan berrak hücreli adenokarsinomla
karışabilir(37).
Santral sinir sisteminin kapiller hemanjioblastomu ve RHK, H&E kesitlerde
birbirleriyle karışabilirler. Her iki neoplazinin de von Hippel-Lindau hastalığı ile ilişkili
olması başlıca problemdir. Ayırım EMA ile yapılabilir(37).
EVRELEME
Robson ve arkadaşları, 1969 yılında pek çok patolog ve klinisyenin uyum sağladığı
ve sağ kalım ile uyum gösteren evreleme şeması yayınladılar(Tablo 2). Sonraki yıllarda
American Joint Committee on Cancer (AJCC) ve Union Internationale Contre le Cancer
(UICC)’in işbirliği yaparak yayınladıkları Tümör-Nod-Metastaz (TNM) sınıflaması ortaya
çıktı. Bu sınıflama 1997 ve 2002 yıllarında modifiye edildi(Tablo 3). Evre gruplaması
Tablo 4’ te gösterilmiştir (2). Şüphesiz bu sınıflamaların herbiri spesifik tümör tipleri için
prognostik önem taşır. Örneğin, büyük çap ve ekstrakapsüler yayılım, onkositom ya da
kromofob karsinomlu olgularda berrak hücreli karsinomunki ile aynı prognostik öneme
sahip değildir. Renal onkositomların %20’sinden fazlası pT3 evre ile prezente oldukları
halde benign tümörlerdir. Kromofob karsinomların ortalama tümör çapı yaklaşık 8-9 cm.
olduğu halde tüm yayınlarda hastalıksız sağkalım %90 olarak bildirilmiştir(44).
Tablo 2
Robson (1969)
Evre 1 : Tümör herhangi bir boyutta, organa sınırlı.
Evre 2 : Tümör perinefrik doku içerisinde.
Evre 3 : Tümör renal ven, vena kava ya da rejyonel lenf nodları içerisinde.
Evre 4 : Tümör komşu organlara metastaz yapmış ya da uzak metastaz mevcuttur(44).
Tablo 3
18

TNM Evreleme Sistemi (2002)
Primer Tümör (pT)
TX : Değerlendirilemeyen primer tümör .
T0 : Primer tümöre ait bulgu yok.
T1 : Tümörün büyük çapı ≤ 7 cm. ve tümör böbreğe sınırlı.
T1a : Tümörün büyük çapı ≤ 4 cm. ve tümör böbreğe sınırlı.
T1b : Tümörün büyük çapı > 4 cm., ≤ 7 cm. ve tümör böbreğe sınırlı.
T2 : Tümörün büyük çapı > 7 cm. ve tümör böbreğe sınırlı.
T3 : Tümör major venlere yayılım göstermekte ya da Gerota fasyasını aşmadan adrenal
beze veya perinefrik dokuya invazyon mevcut.
T3a : Tümör Gerota fasyasını aşmadan doğrudan adrenal beze veya perirenal ve/veya
renal sinüs yağlı dokusuna invazedir.
T3b : Tümör makroskopik olarak renal vene ya da renal venin kas içeren dallarından
birine veya diafragma altı vena kavaya yayılım göstermektedir.
T3c : Tümör makroskopik olarak diafragma üzeri vena kavaya yayılım ya da vena
kavanın duvarına invazyon göstermektedir.
T4 : Tümör Gerota fasyasının sınırlarının ötesine yayılmaktadır.
Bölgesel Lenf Nodları (pN)
NX : Değerlendirilemeyen bölgesel lenf nodları.
N0 : Bölgesel lenf nodu metastazı yok.
N1 : Bir bölgesel lenf noduna metastaz mevcut.
N2 : Birden fazla bölgesel lenf noduna metastaz mevcut.
Uzak Metastaz (pM)
MX : Değerlendirilemeyen uzak metastaz.
M1 : Uzak metastaz var (36).
Tablo 4
Evre Gruplaması
Evre I T1 N0 M0
19

Evre II T2 N0 M0
Evre III T3 N0 M0
T1,T2,T3 N1 M0
EvreIV T4 N0,N1 M0
Herhangi bir T N2 M0
Herhangi bir T Herhangi bir N M1
NÜKLEER GRAD
Renal tümörlerin sınıflandırılması için nükleer, sitoplazmik ve yapısal özellikleri
kullanan pek çok sistem önerilmiştir(37,44,46). İlk RHK gradlamasını 1932 yılında Hands
ve Broders yaptılar(37). 1971 yılında Skinners ve arkadaşları dikkati yeniden nükleer
özellikler ve sağ kalım arasındaki ilişkiye çevirdiler(37).
Gradlama sistemleri içinde en yaygın olarak kullanılanı Fuhrman ve arkadaşlarının
önerdikleridir(Tablo 5) (44,46). Fuhrman sistemi gradlamada nükleer boyut, kontür ve
nükleol belirginliğini kullanır ve birden dörde kadardır. En yüksek nükleer grad tümörün
gradı olarak kabul edilir(37,44,46).
Tablo 5
Nükleer Grad
Grad 1 : Yuvarlak, yaklaşık olarak 10 µm çapında uniform nükleus, nükleolus yok ya da
çok küçük.
Grad 2 : Yaklaşık olarak 15µm çapında, hafif düzensiz konturlara ve x400 büyütme ile
görünen nükleollere sahip nükleus.
Grad 3 : Yaklaşık olarak 20µm çapında, orta-belirgin derecede düzensiz konturlara ve x100
büyütme ile görünen büyük nükleollere sahip nükleus.
20

Grad 4 : Nükleus, grad 3’te görülen nükleusa benzer, multilobuler ya da multipl nükleus
ya da bizaar nükleus ve kromatin kabalaşması olabilir(36,37,46,47).
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
RHK’da 5 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık %70’tir. Prognoz, birkaç klinikopatolojik
parametre ile ilişkilidir(36).
1- Cinsiyet ve ırk : Bu faktörler tek başlarına küçük bir prognostik önem taşırlar
(36).
2- Yaş : Yaş ve prognoz arasındaki ilişki minimaldir. 40 yaş altı gelişen RHK ile
yaşlılarda gelişenler arasında klinik seyir aynıdır(36).
3- Evre : Tanı anında uzak metastazı olmayan hastalara cerrahi bulgulara göre evre
verilir. 4 evre vardır :
Evre I : Tümör böbrekte sınırlı.
Evre II : Tümör perirenal yağlı dokuya infiltre ancak Gerota fasyası içerisindedir.
Evre III : Renal ven ya da vena cava tutulumu ya da rejyonel lenf metastazı
mevcut.
Evre IV : Adrenal gland dışı komşu organ tutulumu ya da uzak metastaz varlığı
(36).
Medeiros ve ark. yaptıkları çalışmada evre ile hastalıksız sağ kalım arasında kuvvetli
korelasyon bulmuşlardır(47). Nefrektomiyi takiben 5 yıllık sağ kalım oranı evre I’de %60-
80, evre II’de %40-70, evre III’te %10-40, Evre IV’te ise %5 ya da daha azdır(36). TNM
2002 evreleme sistemi Tablo 3’de gösterilmiştir.
4- Uzak metastaz : Operasyon sırasında bilinen uzak metastaz varlığı en önemli
prognostik parametredir(36).
5- Tümör çapı : Primer tümör çapı, boyut 3 cm.nin altında ve 12 cm.nin üzerinde
ise prognozla ilişkilidir. Ancak bu iki boyut arasında kalan ve büyük paydayı oluşturan
tümör grubu için böyle bir ilişki yoktur(36).
6- Renal ven invazyonu : Makroskopik olarak renal ven invazyon varlığı kötü
prognoz işareti olarak sayılmış ve cerrahi evrelemede yerini almıştır(36). Bununla birlikte
son zamanlarda bazı serilerde bu faktörün tek başına küçük bir öneme sahip olduğu ya da
sadece yüksek gradlı tümörlerde sonuçları etkilediği vurgulanmıştır(47). Buna zıt olarak
mikroskopik ven invazyonu relapsın önemli bir belirleyicisidir(36).
7- Renal pelvis invazyonu : Prognostik önem taşımaz(36).
21

8- Mikroskopik grad : Mikroskopik kesitlerde saptanan nükleer grad, sağ kalımın
önemli bir belirleyicisidir. Grad 1 ve 2 tümörler arasında istatistiksel olarak fark yokken,
bu tümörler 3 ve 4 olanlara göre daha iyi sağ kalıma sahiptirler. Ayrıca grad 3 tümörler
grad 4 olanlara göre daha az sıklıkta metastaz yaparlar(47). Nükleer grad, cerrahi evre ile
kuvvetli ilişkili ve istatistiksel olarak ondan bağımsızdır(36). Nükleer gradlama sistemi
konvansiyonel ve papiller RHK’larda prognostik değere sahiptir(46).
9- Berrak-granüler sitoplazma varlığı : Berrak sitoplazmaya sahip tümörler
granüler sitoplazmaya sahip olanlardan daha az saldırgandırlar. Ancak tümör hücre tipi
nükleer graddan bağımsız değildir. Berrak hücreli tip, mikst hücreli tümörden daha az
sıklıkla metastaz yapar. Granüler ve mikst tipte hücreye sahip tümörlerin büyük bir kısmı
da yüksek gradlıdır(47).
10- Mikroskopik varyantlar : Papiller ve iğsi hücreli görünüm prognozu kötü
yönde etkiler. Ayrıca papiller ve iğsi patern nükleer graddan bağımsız olarak kötü
prognozla ilişkilidir(47).
11- Lenfositik infiltrasyon : Artmış T lenfosit infiltrasyonu ile ileri evre ve
patolojik grad arasında korelasyon bulunmuştur(36).
12- DNA ploidi : DNA ploidisi ile morfolojik nükleer grad arasında açık bir
korelasyon bulunmuştur(36).
13- Hücre proliferasyonu : Hücre proliferasyonu (akım sitometrisi veya MIB1
immünohistokimyasal metodu ile belirlenen) ile prognoz arasında korelasyon bulunmuştur
(36).
14- p53 overekspresyonu : Erken evre RHK’lu hastalarda p53
immünohistokimyasal pozitifliğinin metastatik hastalık ve kötü sağ kalım ile ilişkili olduğu
iddia edilmektedir(36).
15- CD44s ekspresyonu : CD44S’in immünohistokimyasal ekspresyonu RHK’un
rekürrensi ve progresyonuyla ilişkilidir(36).
16- Damar dansitesi : Bu tümörlerde tümör içi mikrodamar dansitesinin düzeyi ek
prognostik bilgi katkısı sağlamaz(36).
17- MUC1 ekspresyonu : İmmünohistokimyasal olarak saptanabilen bu özellik
nükleer grad ve tümör progresyonuyla koreledir(36).
18- İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 reseptörü : RHK’lu kadınlar arasında bu
molekülün yüksek düzeylerde eksprese edilmesi kötü sağ kalımın göstergesidir(36).
19- Nöral hücre adezyon molekülü : Bu belirleyicinin ekspresyonu düşük sağ
kalım oranı ve yüksek metastaz riski ile ilişkilidir(36).
22

TEDAVİ
RHK için tedavi seçenekleri cerrahi, radyoterapi, kemoterapi, hormonal tedavi,
immünoterapi ve bunların kombinasyonudur. Cerrahi rezeksiyon, lokalize RHK tedavisi
için bilinen en etkili tedavidir. Metastatik hastalıkta palyasyon amaçlı olarak da kullanılır.
Radikal nefrektomi, lokalize renal karsinomun tedavisinde standart prosedür olup böbreğin
Gerota fasyası, perirenal yağlı dokusu ve aynı taraf adrenal bezi ile birlikte çıkarılmasıdır.
Aynı taraf lenf nodu diseksiyonu da eklenebilir. Erken evre RHK'lu hastaların %50'sinden
fazlası kür olurken evre IV hastalığın sonuçları ise kötüdür. Kür şansı, evre ve tümör
yayılımının derecesi ile direkt bağlantılıdır. Radyoterapi klinik durumu cerrahi tedaviye
uygun olmayanlarda ve yaygın metastatik hastalığı olanlarda palyasyon için primer tedavi
olarak kullanılabilir. Metastatik hastalığa sahip seçilmiş hastalar immünoterapiye yanıt
verir. Fakat ilerlemiş hastalığa sahip birçok hastaya sadece palyatif tedavi uygulanır.
Sistemik tedavi seçenekleri sınırlıdır ve standart olarak kabul görmüş hormonal tedavi ya
da kemoterapi rejimi yoktur. Tek ya da kombine kemoterapiye yanıt oranları %15'ten azdır.
Bu yüzden çeşitli biyolojik tedavi seçenekleri geliştirilmiştir. RHK immünolojik bir
tümördür ve spontan gerileyen olgular bildirilmiştir. İnterferon, interleukin-2, bacillus
Calmette-Guerin (BCG) aşısı gibi birçok immünmodülatör ajanlar üzerinde çalışmalar
yapılmaktadır(1).
SİKLOOKSİJENAZLAR
Siklooksijenaz(COX)lar, prostaglandin(PG) biosentezinde hız sınırlayıcı
enzimlerdir(28,48). Prostaglandin endoperoksid sentaz ya da prostaglandin G/H sentaz
olarak da isimlendirilir(49). COX, araşidonik asitten PGG2 ye dönüşümü sağlayan COX
alanı ve PGG2’den PGH2’ye dönüşümü sağlayan peroksidaz alanına sahip bifonksiyonel
bir enzimdir. Membran fosfolipidlerinden fosfolipaz A 2 ile araşidonik asit, araşidonik
asitten siklooksijenaz aktivitesi ile PGG2 ve hızla peroksidaz aktivitesi ile PGH2 meydana
gelir. Bu iki aktivite proteinin farklı bölgelerinde oluşur. Siklooksijenaz ve peroksidaz
aktiviteleri kataliz esnasında inaktive edilirler (intihar inaktivasyonu). Sonuçta PGH2
birkaç sentaz/izomeraz ile PGE2, PGF2α, PGI2 ve TXA2’ye dönüşür(30,49) (Şekil 1).
23

Fizyolojik
uyarı
NSAID
Homeostazis
•Mukozal koruma
•Trombosit agregasyonu
•Renal kan akımı
•Su emilimi
•Asid sekresyonu
Membran fosfolipidleri
Fosfolipaz A2
Araşidonik asid
COX-1 COX-2
PGG2
oksijenasyon
peroksidasyon
PGH2 (anstabil metabolit)
Prostaglandinler / Prostasiklinler / Tromboksanlar
İnflamatuar
uyarı
NSAID
COX-2
inhibitörleri
Patofizyoloji
•İnflamasyon
•Ağrı
•Ateş
•İskemi
•Kanser
Adaptasyon
•Renin salımı
•Yara iyileşmesi
•Kadın üreme fonksiyonları
•Kemik metabolizması
•Vasküler koruma
PGE2 PGD2 PGE2α PGI2 TXA2
Şekil 1. COX enziminin prostaglandin, prostasiklin ve tromboksanların biyosentezindeki bifonksiyonel
rolü ve fizyolojik-patofizyolojik etkileri.
Prostaglandinler birçok hücresel ve fizyolojik olaya arabuluculuk eden otokrin ve
parakrin hormonların farklı bir grubudur. COX, COX-1 ve COX-2 olarak bilinen iki
izoform halinde bulunur(28,48,49,50). Üçüncü bir form olan COX-3 ise özellikle
asetaminofene duyarlı ve serebral kortekste bolca bulunan bir COX-1 varyantıdır(49).
COX-1 ve COX-2 aminoasit diziliminde %60 benzerliğe sahiptirler (28,48,49). Her iki
izoform benzer enzimatik reaksiyonları katalizleyip, araşidonik asit için benzer K m ve V max
değerlerine sahip olsalar da aralarında önemli farklar vardır. COX-1, renal kan akımı,
trombosit agregasyonu, gastrik asit salımı, su geri emilimi ve vasküler homeostaz ile
ilişkili prostanoidlerin acil üretimini gerektiren homeostazı sağlayan hücrelerin pek
çoğunda eksprese edilir(49). COX-1, 9q32-q33.3 nolu insan kromozomu üzerinde
yerleşiktir. 11 ekzon içerir ve yaklaşık 68kDa ağırlığında proteini sentezleyen 2.8 kb
mRNA’yı üretir.
Zıt olarak COX-2 proinflamatuar olup, farklı hücre tiplerindeki mitogenler, tümör
destekleyicileri, sitokinler ve büyüme faktörleri tarafından indüklenebilen ve
transkripsiyonel ve posttranslasyonel düzeylerde kontrol edilen bir enzimdir(5). COX-2,
inflamasyon, ovulasyon, doğum gibi geçici prostaglandin ihtiyacının olduğu durumlarda
24

yeralır. 1q25.2-q25.3 nolu insan kromozomu üzerinde yer alır. 10 ekzonlu 8 kb’lik bir
gendir. Yaklaşık 68 kDa ağırlığında bir proteini kodlayan 4.1-4.5 kb’lik mRNA’yı
kopyalar. COX-1 ve COX-2 genleri her ne kadar iki farklı kromozom üzerinde yer alsa da
DNA, RNA ve protein düzeylerinde yüksek oranda ilişkilidirler. COX-1 576, COX-2 587
aminoasitten oluşur. Her iki enzim de integral membran glikoprotein homodimerleri
şeklindedirler ve endoplazmik retikulumun lüminal yüzeyinde ve nükleer zarda bulunurlar.
COX-2 ve kanser
COX-2, tümör hücre proliferasyonu, apopitoza direnç, anjiogenez,
immünsupresyon ve tümör invazyonu gibi faktörleri etkileyerek karsinogenezde önemli bir
rol üstlenmiştir(5). COX-2 geni tarafından ekprese edilen proteinin proonkogenik olduğu
ve bunun tümör dokularındaki overekspresyonunun karsinogenezis ve karsinom gelişimi
ile ilişkili olduğu düşünülmektedir(51). Genetik ve klinik çalışmaların kanıtları, COX-
2’nin up-regülasyonunu karsinogenezdeki anahtar adımlardan birisi olarak ortaya
koymuştur(31). Örneğin farklı çalışmalarda COX-2’nin kolorektal adenokarsinomların %
90’ında, kolorektal adenomların %40-90’ında artmış ekspresyonu gösterilmiştir(49). Son
çalışmalar ile hayvan modellerinde COX-2 overekspresyonunun tümör oluşumunda yeterli
neden olduğu ve COX-2 yolağının inhibisyonunun tümör insidansında ve ilerleyişinde
gerilemeyle sonuçlandığı gösterilmiştir(31). APC ∆716 fareler (Familyal adenomatöz
polipozis kolinin hayvan modeli) üzerinde yapılan çalışmalarda COX-2’nin
karsinogenezde rolü olduğu bilinmektedir. COX-2 geni bloke edildiğinde adenomatöz
poliplerin sayı ve çapında azalma meydana gelmektedir(30). Sulindak ya da celekoksib
kullanımı familyal adenomatöz polipozis kolili hastalarda polip sayısı ve çaplarında da
azalmaya sebep olmuştur(30,51). Epidemiyolojik çalışmalar uzun dönem NSAİD
kullanımının kolon kanseri gelişim riskini %40, özefagus kanseri gelişim riskini %90
oranında azalttığını göstermiştir(5,52).
Bununla birlikte, bu bulgular ışığında kanser klinik uygulamalarında non steroid
antiinflamatuar ilaçların güçlü kullanımları kadar yeni geliştirilen COX-2 inhibitörlerine de
kanserin önlenmesi ve tedavisinde dikkat çekilmiştir.
ANJİOGENEZ
Anjiogenez daha önceden mevcut damarlardan yeni kapillerlerin gelişmesidir
(5,53,54). Bu terim ilk kez Hertig tarafından plasenta oluşumunda tanımlanmıştır.
25

Günümüzde ise vaskülogenezis dışında neovaskülarizasyonun fizyolojik ve patolojik
formlarının tümünde kullanılmaktadır. Vaskülogenezis ise kan damarlarının de novo
oluşumudur(54). Fötal gelişim, inflamasyon, yara iyileşmesi, kardiovasküler hastalıklar,
diabet, endometriozis, psöriazis, yağlanma immün reaksiyonlar, neoplaziler gibi çeşitli
fizyolojik ve patolojik durumlarda indüklenir(5,53).
Neovaskülarizasyon malign hastalıklarda tümörün büyümesi ve metastazı için
gereklidir. Malign tümörlerde, tümör büyümesi ve metastazı ile yüksek mikrodamar
yoğunluğu arasında korelasyon gösterilmiştir(6,53,55,56,57). İlk kez Srivastava, 1988
yılında bir melanom çalışmasında metastaz ile tümör kan damarları arasındaki ilişkiyi
göstermiştir(56). 1992 yılında Weidner meme karsinomunda prognoz ile mikrodamar
yoğunluğunu karşılaştırmıştır(56).
Anjiogenez kompleks bir süreçtir. Yeni kapiller kan damar üretimi, birbirini takip
eden bir dizi basamak halinde gözlenir. Kapiller gelişimdeki morfolojik olaylar şunları
içerir : Ana venülde bazal membranın endotel hücreleri tarafından indüklenen
degradasyonu, diğer endotel hücreleri ile uyumlu olarak yönlenmiş bir hareket, endotelyal
mitoz, lümen formasyonu, tomurcuklanma ve lopların gelişimi, yeni bazal membran
üretimi ve perisitlerin toplanması. Bu sıra, iyileşen bir yara ya da gelişmekte olan bir
embriyodaki fizyolojik anjiogenezin morfolojik basamaklarına benzerlik gösterir. Ancak
tümörlerin çoğunda, yeni kapiller yatakta zorunlu bir modifikasyon oluşmasına bağlı
olarak anjiogenez, neoplastik hücreler indüklediğinden farklılaşır(58).
Tümöral anjiogenez, damar gelişimini uyaran ya da baskılayan faktörler arasındaki
dengeye bağlıdır(59). Tümör hücreleri, endotel hücreleri, mast hücreleri ve makrofajlar
tarafından üretilen, anjiogenezi durduran (anjiostatik) ve stimüle eden (anjiogenik) bazı
maddeler tanımlanmıştır (Tablo-6) (54,58). İlk anjiogenik faktör Folkman tarafından izole
edilmiştir(54). Vasküler endotelyal growth faktör(VEGF), asidik ve bazik fibroblastik
growth faktör (FGF) en önemli anjiogenik faktörlerdir(56,58).
İnsan tümörlerinin çoğu, saptandığında neovaskülarizedir. Ancak deneysel ve klinik
veriler bu tümörlerin aylarca ve yıllarca anjiogenik olmadan kaldığını göstermektedir(58).
Neovaskülarizasyonun yokluğunda tümörler, 2-3 mm. çapı nadiren aşarlar, nekrotik ve/
veya apopitotik bir görünümdedirler, nispeten hareketsiz bir durumdadırlar ve sıklıkla
26

klinik olarak tespit edilemezler(53,60). Vaskülarizasyonla birlikte replike olan hücrelerin
total populasyonu önemli ölçüde artar. Hızlı bir büyüme, invazyon, çevre dokulara bası
oluşur. Anjiogenez invazyonu kolaylaştırır ve tümörün genişlemesine izin verir.
Vaskülarize bir tümörde tüm tümör hücreleri anjiogenik değildir. Çok iyi vaskülarize
tümörlerde bile mikrodamar dansitesinin düşük olduğu alanlar ve yüksek olduğu alanlar
gözlenir. Anjiogenik aktivite heterojendir. Tümör populasyonu genişledikçe de anjiogenik
özellik kazanmış tümör hücre varyantlarının oluşma ihtimali artar. Metastazların klonal
orjini nedeniyle yüksek oranda anjiogenik hücreler içeren tümörler daha büyük ihtimalle
yaygın metastaz yapar. Çünkü hedef dokulara ulaştığında zaten anjiogenik özellik taşırlar
(58).
Deneysel çalışmalarda, neovaskülarizasyondan önce, tümör hücrelerinin nadiren
dolaşıma girdikleri gösterilmiştir. Yüksek mikrodamar dansitesi ise yüzey alanını artırarak
hücrelerin dolaşıma girmesini kolaylaştırır ve hücreler sürekli dolaşımda bulunurlar.
Tümör hücresi başarıyla metastaz yapmış olsa bile hedef organda hemen vaskülarize
olmayabilir ve mikroskopik düzeyde kalabilir(58).
Klinik veriler metastatik potansiyelin ve prognozun anjiogenez şiddetine bağlı
olduğunu desteklemektedir(58). Bu nedenle anjiogenezin şiddeti belirlenmeye
çalışılmaktadır. Bu konuda kullanılan yöntemler, mikrodamar dansitesinin saptanması,
anjiogenik faktörlerin kan ve idrarda ölçülmesi, anjiogenik proteinlerin doku düzeyinin
saptanmasıdır(58). Anjiogenezin değerlendirilmesinde CD34 immünohistokimyasal
boyama tekniği güvenilir bir yöntemdir(21,22). Teknik olarak Faktör VIII ilişkili antijen ya
da CD31 immünohistokimyasal boyama yöntemlerine benzer. Küçük çaplı damarları
göstermede von Willebrand faktöründen daha etkilidir(21,38).
Tablo 6- Kan damarı oluşumunu baskılayan ya da uyaran mediatörler(61)
Uyaranlar
Büyüme faktörleri/Sitokinler
Vasküler endotelyal growth faktörler
(VEGFA,B,C,D,E)
Plasental growth faktör(PIGF)
Fibroblast growt faktör(FGF-1,2,4)
Anjiopoietin-1(Ang-1)
Baskılayanlar
Angiopoietin-2
Pigment epitelyum growth faktör
Tümör nekrozis faktör α(TNFα)
27

Anjiopoietin-2(Ang-2)
Hepatosit growth faktör(HGF)
Platelet derived growth faktör(PDGF)
Transforming growth faktör α,β(TGFα,β)
İnsülin growth faktör-1(İGF-1)
Efrinler ve efrin reseptörleri
Proteazlar
Matriks metalloproteinazlar(MMP-2,9)
Aminopeptidazlar
Ürokinaz tip plazminojen aktivatör(uPA)
Transkripsiyon faktörleri
Hipoksy-inducible faktör-1(HIF-1)
Platelet faktör-4
Trombospondin-1,2
Proteaz inhibitörleri
Metalloproteinaz doku inhibitörleri
Plazminojen aktivatör inhibitör
Maspin
Angiostatin
Endostatin
İnterferon α,β,γ
Sitokinler
IL-8
CXC
Tümör nekrozis faktör α(TNFα)
Hormonlar ve diğerleri
Kallikrein
Faktör XIII
Angiogenin
İntegrinler
Doku faktörü(TF)
Enzimler
Timidin fosforilaz
Diğer anjiogenik mediatörler
Nitrik oksid
Hidrojen peroksid
Karbon monoksit
Prostaglandinler
CD34
CD34, insan hematopoietik kök hücreleri üzerinde bulunan yüzey glikoproteinidir
(21,22). Matürasyon sırasında giderek kaybolur(63). Diğer normal dokularda anti CD34
antikoru lüminal endotelyal membranı boyarken ablüminal membran negatif ya da zayıf
pozitiftir (22,62). Zıt olarak tümör stromasında ablüminal endotelyal mikroproçesler
kuvvetli pozitiftir(62).
28

İlk çalışmalar, endotelyal hücreler üzerindeki CD34’ü, aktivasyon ve göç
basamakları için bir belirleyici şeklinde tanımlamışlardır. Tümörlerin
immünohistokimyasal analizleri, endotelyal hücre göçünde CD34’ün rolü için varsayılan
vasküler tomurcuklanmaların uçlarındaki artmış CD34 ekspresyonunu göstermiştir(22).
CD34’ün vasküler endotelyal hücreler ve kök hücreleri üzerindeki etkisi
bilinmemekle birlikte inflamasyon alanlarında lökositlerin endotele tutunmasıyla
sonuçlanan, L-selektin ile etkileşimi gösterilmiştir. Ayrıca endotelyal CD34’ün yara
iyileşme alanları ve tümör dokularına doğru vasküler yapılarda tomurcuklanma ve göçten
sorumlu olduğu akla gelmektedir. Artmış endotelyal CD34, yara iyileşmesi, tümör
anjiogenezi ve insan vasküler tümörlerinde de gösterilmiştir(22). Vasküler malignitelerdeki
CD34 varlığı aktive ve prolifere hücrelerle ilişkili olduğunu akla getirmektedir(22). TNFα
ve IL-1 gibi inflamatuar sitokinlerle uzamış inkübasyona bırakılan endotelyal hücre
kültürlerinde CD34’ün yavaşça kaybolduğu gösterilmiştir(22).
MATERYAL VE METOD
MATERYAL
Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji bölümünde Kasım 1997 – Haziran
2005 yılları arasında tanı alan 50 adet BHRHK olgusu arşiv kayıtları incelenerek
belirlendi. Olguların formalin fikse - parafine gömülü blokları ve H&E boyalı preparatları
29

arşivden çıkarılarak tekrar değerlendirildi. Olguların evresi 2002 TNM evreleme sistemine,
nükleer gradı Fuhrman ve ark. kriterlerine göre verildi. Lenf nodu metastazı yapmış 3 olgu
ve bir tanesi ince barsağa diğeri kalın barsağa metastaz yapan 2 olgunun metastazlarını
gösteren birer blokları da çalışmaya dahil edildi.
METOD
İMMÜNOHİSTOKİMYA
• Olguların Hematoksilen-Eozin (H&E) boyalı lamları tekrar incelendi. Uygun olan 1
adet parafin blok seçildi.
• Seçilen parafin bloklardan elde edilen 5µm’lik kesitler poly-L-Lysin’li lamlara
alındı. Kesitler bir gece 56 Cº’lik ısıda etüvde bekletildi.
• Deparafinizasyon işlemi için etüvden alınan kesitler 30 dakika süresince 5 ayrı
ksilolden geçirildi.
• Daha sonra derecesi azalan alkollerden 20 dakikada geçirilen kesitler distile suyla
yıkandı.
• Antijen retrieval amacıyla plastik taşıyıcıya alınan kesitler, kesit yüzeyini örtecek
şekilde pH 6 sitrat buffer solusyonu içine yerleştirildi. 3 kez 5’er dakikalık sürelerle
toplam 15 dakika mikrodalga fırında şoklandı.
• Oda sıcaklığında 10 dakika bekletildikten sonra kesitler distile suyla yıkandı.
• Dokuların etrafı hidrofobik kalemle çizildi.
• Kesitler Phosphate Buffered Saline (PBS) ile yıkandı.
• Dokudaki endojen peroksidaz aktivitesini önlemek için kesitler üzerine %3’lük
hidrojen peroksit çözeltisi damlatılıp 20 dakika beklendi.
• Kesitler tekrar PBS ile yıkanıp nonspesifik bağlanmaları önlemeye yönelik 10
dakika blokaj (Ultra V Block Nonspesific Blocking Reagent, Lab Vision
Corporation, Westinghouse, CA, USA Kat. No : TA-060-UB) uygulandı ve
sonrasında distile su ile yıkandı.
• Ardından 4 ayrı PBS banyosunda yıkanan kesitler üzerine COX-2 antikoru ve
CD34 antikoru uygulandı. Primer antikorların özellikleri tablo 5‘de verilmiştir.
Tablo-7 Primer antikorlar ve özellikleri
30

ANTİKOR VE KLON
COX-2, Epitop(C-terminus)
spesifik Rabbit Antibody.
CD34 Ab-1, QBEnd/10, Mouse
Monoklonal Antibody, IgG1
ÜRETİCİ
FİRMA
NeoMarkers,
Fremont CA, USA.
Cat.# RB-9072-R7
NeoMarkers,
Fremont CA, USA.
Cat.# MS-363-R7
İNKÜBASYON SÜRESİ VE
SICAKLIĞI
30 dakika, Oda sıcaklığı,1:200.
30 dakika, Oda sıcaklığı.
• Tekrar 4 ayrı PBS banyosunda yıkanan kesitler üzerine sekonder antikorlar
Biotinylated Goat Anti-Mouse (Lab. Vision Cor., Ca, USA, Cat. No: TP-125-BN)
uygulandı ve 25 dakika bekletildi.
• Kesitler tekrar 4 ayrı PBS banyosunda yıkandı ve üzerlerine immün reaksiyonu
gözlemlemek için işaret olarak streptavidin peroksidaz damlatılarak 25 dakika
beklendi.
• PBS ile yıkanan kesitlerin üzerine AEC kromojen damlatıldı ve 15 dakika beklendi.
• Daha sonra kesitler distile suyla yıkanarak Hematoksilen ile boyandı.
• Kapama maddesi damlatılarak kesitler kapatıldı.
• COX-2 için pozitif kontrol olarak kolon adenokarsinomu, CD34 için ise çevre
vasküler yapılar kullanıldı.
COX-2 EKSPRESYONU
Sitoplazmik ve/veya membranöz COX-2 boyanma yoğunluğu 0 (negatif), 1 (zayıf),
2 (orta) ve 3 (kuvvetli) olarak skorlandı. Boyanma yaygınlığı toplam karsinomlu alan ile
pozitif boyanan alan oranlanarak 0 (%0), 1 (%1-25), 2 (%26-50), 3 (%51-75) ve 4 (%76-
100) şeklinde skorlandı. COX-2 için son immünohistokimyasal boyanma skoru (0-7)
boyanmanın yoğunluğu ve yaygınlığı birleştirilerek elde edildi. Son boyanma skoru 2’den
büyük olanlar pozitif olarak kabul edildi(9).
CD34 MİKRODAMAR YOĞUNLUĞU
CD34 ile boyalı kesitlerin değerlendirilmesi 50x ve 100x büyütme ile yapıldı ve bu
büyütme altında en yoğun damarlanma gösteren 3 alan seçildi. Nekrotik alanlar ve tümör
içerisinde düşük hücresellik gösteren alanlarda sayım yapılmadı. Sayım işlemi SAMBA
4000 Görüntü Analiz Sistemi ile yapıldı(Resim 8,9,10).
31

İSTATİSTİKSEL YÖNTEM
Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile
yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,
standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi , nitel verilerin
karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. COX2 (+) ve COX2 (-) grupların sağ
kalım değerlendirmeleri Kaplan Meier metodu ile belirlenmiştir. Sonuçlar, anlamlılık
p

BULGULAR
Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji laboratuarına 1997-2005 yılları arasında gönderilen 50 berrak hücreli RHK incelendi. Olguların
genel özellikleri Tablo-1’de verilmiştir.
Tablo 1- Olguların genel özellikleri
Tablo 1- Olguların genel özellikleri (Devamı)
YIL YAŞ PROT C SAĞ- ÇAP EOZ SAR N TNM EVRE K LV KLİNİK COX-2 COX-2 % COX-2 TOPLAM MDY
. SOL
G
DURUM ŞİDDET
SKOR
1997 64 4088 E SAĞ 5 + - 2 T3aN0M0 3 + - ? 3 3 6 380
1998 78 1651 E SOL 8 + - 4 T2N0M0 2 - - + 2 1 3 68
1998 60 2228 E SAĞ 5.5 - - 2 T2N0M0 2 + - ? 1 1 2 398
1998 61 1918 E SOL 11.5 - - 3 T3aN1M0 3 + - ? 0 0 0 595
1998 84 1764 K SOL 7 + - 2 T1bN0M0 1 + - + 2 1 3 344
1999 84 4154 K SAĞ 3 - - 2 T1aN0M0 1 - - EX 2 2 4 310
1999 60 4223 K SOL 8 + - 4 T3bN0M0 3 + + + 1 1 2 111
1999 79 4017 E SAĞ 3 + - 2 T1aN0M0 1 - - + 2 3 5 275
1999 67 4108 E SOL 4 + - 2 T1aN0M0 1 - - + 3 3 6 406
2000 46 2765 E SAĞ 1 - - 1 T1bN0M0 1 - - + 3 4 7 177
2000 52 1830 K SOL 9 + - 4 T2N0M0 2 + - ? 2 3 5 49
2000 63 1311 E SOL 3.5 - - 2 T1aN0M0 1 - - ? 3 3 6 418
2000 65 387 E SAĞ 11 + - 3 T2N0M0 2 - - ? 2 4 6 81
2001 68 2160 E SAĞ 10 + - 2 T2N0M0 2 - - + 1 3 4 80
YIL YAŞ PROT C SAĞ- ÇAP EOZ SAR N TNM EVRE K LV KLİNİK COX-2 COX-2 % COX-2 TOPLAM MDY
. SOL
G
DURUM ŞİDDET
SKOR
2001 40 295 E SAĞ 11.5 - - 3 T2N0M0 2 - - ? 3 4 7 291
2001 63 5440 E SAĞ 11 + - 4 T3bN0M0 3 + + ? 1 1 2 171
33

2002 55 2634 K SOL 4.5 - - 1 T1bN0M0 1 - - + 2 2 4 518
2002 23 5705 K SAĞ 13 + - 2 T2N0M0 2 - - ? 1 1 2 35
2002 66 4199 E SOL 5 - - 3 T3aN0M0 3 + - ? 2 3 5 19
2002 37 2924 E SAĞ 6 - - 1 T1bN0M0 1 - - + 3 4 7 211
2002 50 4712 E SAĞ 10 - - 3 T2N0M0 2 + + + 3 2 5 273
2002 67 4965 E SAĞ 5.5 + - 2 T1bN0M0 1 - - ? 1 2 3 148
2003 65 3212 E SOL 10 + - 4 T3aN2M0 4 - + EX 2 1 3 91
2003 45 16 E SOL 4 + - 3 T3aN0M0 3 + - + 3 1 4 18
2003 76 642 E SOL 14 + - 2 T2N0M0 2 - - + 3 1 4 219
2003 62 3024 K SOL 4 + - 2 T1aN0M0 1 + - ? 2 3 5 51
2003 70 4807 E SOL 2.5 - - 3 T1aN0M0 1 - - ? 3 2 5 596
2003 55 1676 E SOL 5.7 - - 3 T3bN0M0 3 - - + 3 4 7 85
2003 41 5472 E SAĞ 12 - - 2 T2N0M0 2 + - ? 3 4 7 172
2003 61 2113 E SAĞ 14 + - 3 T2N0M0 2 + + EX 2 1 3 399
2004 60 4492 K SAĞ 3.5 - - 2 T1aN0M0 1 + - ? 0 0 0 606
2004 70 4591 E SAĞ 7 - - 2 T1bN0M0 1 - - ? 0 0 0 465
Tablo 1- Olguların genel özellikleri (Devamı)
YIL YAŞ PROT C SAĞ- ÇAP EOZ SAR N TNM EVRE K LV KLİNİK COX-2 COX-2 % COX-2 TOPLAM MDY
. SOL
G
DURUM ŞİDDET
SKOR
2004 84 2206 E SAĞ 6.5 - - 3 T1bN0M0 1 + - + 1 1 2 125
2004 64 7535 E SAĞ 18 + - 4 T2N0M0 2 + + ? 3 1 4 241
2004 58 3462 E SAĞ 6.5 - - 3 T1bN0M0 1 - - + 3 2 5 170
2004 50 4388 E SOL 14 + + 4 T3aN0M0 3 + - ? 3 4 7 179
2004 65 5542 K SAĞ 6.5 - - 2 T1bN0M0 1 + - ? 3 4 7 142
2004 49 3538 E SAĞ 6 + - 3 T1bN0M0 1 + - ? 0 0 0 56
2004 34 5449 E SAĞ 5.5 - - 2 T1bN0M0 1 - - ? 3 1 4 164
2004 50 5575 E SOL 6 - - 3 T1bN0M0 1 - - ? 3 3 6 198
2004 65 4772 E SAĞ 23 + - 3 T2N0M0 2 - - ? 1 1 2 16
2004 66 1987 E SOL 11.5 + + 4 T4N0M1 4 + - ? 0 0 0 288
34

2004 25 6741 K SAĞ 11 + + 4 T3aN1M0 3 + + EX 3 1 4 36
2004 67 5832 K SAĞ 4.5 + - 3 T1bN0M0 1 - - + 3 2 5 152
2004 61 1891 K SOL 4 - - 1 T1aN0M0 1 - - + 1 1 2 249
2004 59 6733 E SOL 19 + - 2 T2N0M0 2 + + ? 3 4 7 158
2005 55 1442 K SAĞ 6.5 - - 2 T1bN0M0 1 + - + 3 3 6 352
2005 52 1983 K SAĞ 2.5 - - 2 T1aN0M0 1 - - + 3 3 6 596
2005 59 944 K SAĞ 10.5 + - 3 T4N0M1 4 + + + 3 2 5 422
2005 74 3570 K SAĞ 3 - - 3 T1aN0M0 1 - - + 2 2 4 293
PROT : Protokol numarası, C: Cinsiyet, EOZ : Sitoplazmik eozinofili, SAR : Sarkomatoid değişiklik, NG : Nükleer grad, LV : Lenfovasküler invazyon,
K : Kapsül invazyonu, MDY : Mikrodamar yoğunluğu.
35

• Hastaların 34’ü erkek(%68), 16’sı kadın(%32)dı.
• Yaşları 23 ile 84 arasında değişmekte olup ortalaması 59.48±13.63 olarak
hesaplandı.
• En büyük tümör çapı 23 cm., en küçük tümör çapı 1 cm. olup ortalaması 8.14±4.66
olarak hesaplandı. Tümör çapı >7 cm. olan olgu sayısı 22, tümör çapı ≤ 7 cm. olan
olgu sayısı 28 idi.
• Olguların 4’ü (%8) nükleer grad 1, 19’u (%38) nükleer grad 2, 18’i (%36) nükleer
grad 3, 9’u (%18) nükleer grad 4 olarak değerlendirildi(Resim 1,2).
• Olguların 24’ü (%48) T1, 14’ü (%28) T2, 10’u (%20) T3, 2’si (%4) T4’ tü.
• Olguların 24’ü (%48) evre1, 14’ü (%28) T2, 9’u (%18) T3, 3’ü (%6) T4 ‘tü.
• Sitoplazmik eozinofili olguların 26’sında (%52) mevcuttu.
• 2 olguda (%4) uzak organ metastazı (kalın ve ince barsak) mevcuttu.
• 3 olguda (%6) lenf nodu metastazı görüldü.
• Kapsül invazyonu olguların 24’ünde (%48) izlendi.
• Lenfovasküler invazyon olguların 9’unda (%18) mevcuttu.
• Ulaşabildiğimiz 25 hastanın(%50) 21’i (%42) hayatta, 4’ü ise (%8) ex olmuştu.
• Minimum takip süresi 1 ay, maksimum takip süresi 84 ay, ortalama takip süresi
30.68±27.85’ti.
• Ortalama COX-2 şiddeti 2.1±1.04, COX-2 boyanan alan yüzdesi 2.06±1.3,
ortalama COX-2 skoru 4.16±2.12 olarak hesaplandı.
• Ortalama MDY 237,94±169,01 olarak hesaplandı (Tablo 2,3).
Tablo-2 Olguların yaş,takip süresi,COX-2 şiddet, %, toplam skor ve
MDY ortalama değerleri
N Minimum Maximum Ort±SD
Yaş 50 23 84 59,48±13,63
Takip Süresi 25 1 84 30,68±27,85
COX-2
Şiddet 50 0 3 2,1±1,04
COX-2 % 50 0 4 2,06±1,3
COX-2
Toplam Skor 50 0 7 4,16±2,12
MDY 50 16 606 237,94±169,01
36

Tablo-3 İstatistiksel inceleme için olgu gruplandırmalarını gösteren tablo
Cinsiyet
Tümör çapı(cm.)
Sitoplazmik
eozinofili
Nükleer grad
TNM
T1
T2
T3
T4
Lenf nodu
metastazı durumu
Uzak organ
metastazı durumu
Evre
Kapsül invazyonu
Lenfovasküler
invazyon varlığı
Klinik durum
Hasta Sayısı %
Erkek 34 68
Kadın 16 32
>7 22 44
≤7 28 56
(-) 24 48
(+) 26 52
1 4 8
2 19 38
3 18 36
4 9 18
1 24 48
2 14 28
3 10 20
4 2 4
(-) 26 52
(+) 24 48
(-) 36 72
(+) 14 28
(-) 40 80
(+) 10 20
(-) 48 96
(+) 2 4
(-) 47 94
(+) 3 6
(-) 48 96
(+) 2 4
1 24 48
2 14 28
3 9 18
4 3 6
(-) 26 52
(+) 24 48
(-) 41 82
(+) 9 18
Ex 4 16
Yaşıyor 21 84
Olguların primer tümör ve metastazlarında gözlenen COX-2 ekspresyon düzeyleri ve
MDY’ları Tablo-4’te gösterilmiştir.
Tablo 4- Primer tümör ile metastazlarının karşılaştırılması
37

Protokol no Cox-2 şiddet Cox-2 yüzde Cox-2 skor Cox-2 +/- MDY
1918 (PT) 0 0 0 - 595
1918 M(LN) 0 0 0 - 86
6741 (PT) 3 1 4 + 36
6741 M(LN) 1 1 2 - 101
3212 (PT) 2 1 3 + 91
3212 M(LN) 2 1 3 + 74
944 (PT) 3 2 5 + 352
944 M(İB) 0 0 0 - 422
1987 (PT) 0 0 0 - 288
1987 M(KB) 0 0 0 - 471
PT : Primer tümör, M : Metastaz, LN : Lenf nodu, İB : İnce barsak, KB : Kalın barsak,
MDY : Mikrodamar yoğunluğu.
• COX-2, berrak hücreli RHK olgularının 38’inde (%76) pozitif olarak boyandı.
COX-2 tümör hücrelerinde sitoplazmik, membranöz ve granüler boyanma paterni
gösterdi. Nontümöral böbrek dokusunda, tüm olgularda, distal ve proksimal
tübüllerde COX-2 ile boyanma gözlendi. Glomerüllerde boyanma izlenmedi.
Ayrıca histiositler, mononükleer iltihabi hücreler, fibroblastlar ve vasküler endotel
hücrelerinde COX-2 ile immünreaktivite görüldü(Resim 3,4,5,6,7).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların yaş ortalamaları arasında istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (t:0,198 p=0,844).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların takip süresi ortalamaları arasında istatistiksel
farklılık gözlenmemiştir (t:0,086 p=0,932).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların MDY ortalamaları arasında istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (t:0,505 p=0,616) (Tablo-5).
Tablo-5 COX-2 ile yaş, takip süresi ve MDY’larının karşılaştırılması
COX2 (-) COX2 (+) t P
Yaş(ort) 60,17±14,26 59,26±13,61 0,198 0,844
Takip Süresi
(ay) 32±34,64 30,5±27,79 0,086 0,932
MDY 259,58±211,93 231,11±155,81 0,505 0,616
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların cinsiyet dağılımları arasında istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (χ²:0,13 p=0,920).
38

• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların tümör çapı dağılımları arasında istatistiksel
farklılık gözlenmemiştir (χ²:0,231 p=0,631).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların sitoplazmik eozinofili varlığı dağılımları arasında
istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (χ²:0,025 p=0,874).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların nükleer grad dağılımları arasında istatistiksel
farklılık gözlenmemiştir (χ²:4,09 p=0,251).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların TNM dağılımları arasında istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (χ²:0,754 p=0,385).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların lenf nodu metastazı durumu dağılımları arasında
istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (χ²:0,152 p=0,699).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların uzak organ metastazı durumu dağılımları arasında
istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (χ²:0,772 p=0,385).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların evre dağılımları arasında istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (χ²:0754 p=0,385).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların kapsül invazyonu dağılımları arasında istatistiksel
farklılık gözlenmemiştir (χ²:2,20 p=0,138).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların lenfovasküler invazyon dağılımları arasında
istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (χ²:0,019 p=0,890).
• COX2 (-) ve COX2 (+) grupların klinik durum dağılımları arasında istatistiksel
farklılık gözlenmemiştir (χ²:0,649 p=0,420)(Tablo-6).
Tablo-6 COX-2 pozitifliği ile cinsiyet, histopatolojik ve prognostik parametrelerin
karşılaştırılması (n : Olgu sayısı).
39

Cinsiyet
Tümör çapı(cm.)
Sitoplazmik
eozinofili
Nükleer grad
TNM
T1
T2
T3
T4
Lenf nodu
metastazı durumu
Uzak organ
metastazı durumu
Evre
Kapsül invazyonu
Lenfovasküler
invazyon varlığı
Klinik durum
COX2 (-)
(n / %)
COX2 (+)
(n/%)
Erkek 8 66,7% 26 68,4% χ²:0,13
Kadın 4 33,3% 12 31,6% p:0,920
>7 6 50,0% 16 42,1% χ²:0,231
≤7 6 50,0% 22 57,9% p:0,631
(-) 6 50,0% 18 47,4% χ²:0,025
(+) 6 50,0% 20 52,6% p:0,874
1 1 8,3% 3 7,9%
2 2 16,7% 17 44,7%
3 5 41,7% 13 34,2% χ²:4,09
4 4 33,3% 5 13,2% p:0,251
1+2 8 66,7% 30 78,9% χ²:0,754
3+4 4 33,3% 8 21,1% p:0,385
(-) 7 58,3% 19 50,0% χ²:0,254
(+) 5 41,7% 19 50,0% p:0,614
(-) 9 75,0% 27 71,1% χ²:0,07
(+) 3 25,0% 11 28,9% p:0,791
(-) 9 75,0% 31 81,6% χ²:0,247
(+) 3 25,0% 7 18,4% p:0,619
(-) 11 91,7% 37 97,4% χ²:0,722
(+) 1 8,3% 1 2,6% p:0,380
(-) 11 91,7% 36 94,7% χ²:0,152
(+) 1 8,3% 2 5,3% p:0,696
(-) 11 91,7% 37 97,4% χ²:0,772
(+) 1 8,3% 1 2,6% p:0,385
1+2 8 66,7% 30 78,9% χ²:0,754
3+4 4 33,3% 8 21,1% p:0,385
(-) 4 33,3% 22 57,9% χ²:2,20
(+) 8 66,7% 16 42,1% p:0,138
(-) 10 83,3% 31 81,6% χ²:0,019
(+) 2 16,7% 7 18,4% p:0,890
Ex 0 0,0% 4 18,2% χ²:0,649
Yaşıyor 3 100,0% 18 81,8% p:0,420
• Tümör çaplarını ≤7 ve >7 şeklinde grupladığımızda COX-2 şiddet, COX-2 %,
COX-2 toplam skor ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir.
(p=0,745, p=0,616, p=0,641). MDY ortalamaları arasında da istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (p=0,158).
• Tümör TNM evrelerini düşük evre(T1-T2) ve yüksek evre(T3-T4) şeklinde
grupladığımızda COX-2 şiddet, COX-2 %, COX-2 toplam skor ortalamaları
arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. (p=0,705, p=0,349, p=0,448). MDY
ortalamaları arasında da istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p=0,373).
40

• Tümör hücrelerinde sitoplazmik eozinofili varlığı ve yokluğu ile COX-2 şiddet,
COX-2 %, COX-2 toplam skor ortalamaları arasında istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir. (p=0,483, p=0,23, p=0,281). Sitoplazmik eozinofili ile MDY
ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmuştur.
Sitoplazmik eozinofili olmayan grupta MDY değeri daha yüksektir (p=0,003).
• Nükleer grad değerlerini düşük nükleer grad(1-2) ve yüksek nükleer grad(3-4)
şeklinde grupladığımızda COX-2 şiddet, COX-2 %, COX-2 toplam skor
ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. (p=0,98, p=0,575,
p=0,732). MDY ortalamaları arasında da istatistiksel farklılık gözlenmemiştir
(p=0,87).
• Lenf nodu metastazı (+) ve (-) olan grup arasında COX-2 şiddet, COX-2 %, COX-2
toplam skor ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. (p=0,189,
p=0,147, p=0,125). MDY ortalamaları arasında da istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (p=0,821).
• Uzak organ metastazı (+) ve (-) olan grup arasında COX-2 şiddet, COX-2 %, COX-
2 toplam skor ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. (p=0,408,
p=0,243, p=0,263). MDY ortalamaları arasında da istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (p=0,322).
• Kapsül invazyonu (+) ve (-) olan grup arasında COX-2 şiddet, COX-2 %, COX-2
toplam skor ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. (p=0,354,
p=0,24, p=0,242). MDY ortalamaları arasında da istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (p=0,836).
• Lenfovasküler invazyon (+) ve (-) olan grup arasında COX-2 şiddet, COX-2 %,
COX-2 toplam skor ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir.
(p=0,461, p=0,202, p=0,677). MDY ortalamaları arasında da istatistiksel farklılık
gözlenmemiştir (p=0,607).
• Klinik seyrini öğrenebildiğimiz 25 hastadan yaşayanlar ve ex olan grup arasında
COX-2 şiddet, COX-2 %, COX-2 toplam skor ortalamaları arasında istatistiksel
farklılık gözlenmemiştir. (p=0,759, p=0,105, p=0,205). MDY ortalamaları
arasında da istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p=0.676) (Tablo-7).
41

Tablo7- COX-2 şiddet, %, toplam skor ortalamaları, mikrodamar yoğunluğu ile prognostik parametrelerin karşılaştırılması
Tümör Çapı(cm.)
TNM
Sitoplazmik
Eozinofili
Nükleer Grad
Lenf Nodu
Metastazı Durumu
Uzak Organ
Metastazı Durumu
Evre
Kapsül İnvazyonu
Lenfovasküler
İnvazyon Varlığı
Klinik Durum
COX-2
N Şiddet
>7 22 2,05±1,05
≤7 28 2,14±1,04 0,745
1+2 38 2,13±0,99
3+4 12 2±1,21 0,705
EO (-) 24 2,21±1,1
EO (+) 26 2±0,98 0,483
1+2 4 2,25±0,96
3+4 19 2,26±0,93 0,98
(-) 48 2,14±0,99
(+) 3 1,33±1,52 0,189
(-) 48 2,13±1
(+) 2 1,5±2,12 0,408
1+2 38 2,13±0,99
3+4 12 2±1,21 0,705
(-) 26 2,23±0,91
(+) 24 1,96±1,16 0,358
LV (-) 41 2,05±1,07
LV (+) 9 2,33±0,87 0,461
Ex 4 2,25±0,5
Yaşıyor 21 2,38±0,8 0,759
COX-2
%
1,95±1,4
2,14±1,24 0,616
2,16±1,26
1,75±1,42 0,349
2,29±1,37
1,85±1,22 0,23
2,75±1,5
2,37±1,16 0,575
2,12±1,29
1±1 0,147
2,1±1,29
1±1,41 0,243
2,16±1,26
1,75±1,42 0,349
2,27±1,19
1,83±1,4 0,24
2,17±1,34
1,56±1,01 0,202
1,25±0,5
2,19±1,08 0,105
COX-2
Toplam
Skor
4±2,16
4,29±2,12 0,641
4,29±2,04
3,75±2,42 0,448
4,5±2,36
3,85±1,87 0,281
5±2,45
4,63±1,83 0,732
4,27±2,09
2,33±2,08 0,125
4,23±2,08
2,5±3,54 0,263
4,29±2,04
3,75±2,42 0,448
4,5±1,84
3,79±2,38 0,242
4,22±2,23
3,89±1,62 0,677
3,5±0,58
4,57±1,6 0,205
MDY
199,68±153,72
268±177 0,158
250,05±164,72
199,58±184,03 0,373
309,29±177,47
172,08±132,71 0,003
288,75±155,64
275,37±145,54 0,87
236,55±163,06
259,66±295,75 0,821
233,06±170,24
355±94,75 0,322
250,05±164,72
199,58±184,03 0,373
242,77±167,91
232,71±173,65 0,836
243,78±176,62
211,33±134,18 0,607
209±173,35
244,95±153,13 0,676
42

• COX-2 (-) tümöre sahip 12 hastadan ulaşabildiğimiz 3 hastanın tümü hayatta idi.
COX-2 (+) tümöre sahip 38 hastadan ulaşabildiğimiz 22 hastanın 4 tanesi ex, 22
tanesi ise hayatta idi. Klinik durumu hakkında bilgi sahibi olunan hasta sayısı az
olmasına rağmen uyguladığımız istatistiksel işlemlerin sonuçlarına göre COX-2 (+)
tümöre sahip hastalar daha kötü prognoza sahiptirler(p=0.0422) (Tablo-8-Şekil-1).
Tablo-8 Sağ kalım ve COX-2 ekspresyonu arasındaki ilişki
COX2 (-) COX2 (+)
6.Ay - 0,86±0,07
1. Yıl - 0,80±0,08
2. Yıl - 0,80±0,08
Ortanca Yaşam Süresi - 68,59±6,95
Log Rank : 0,64 p=0,0422
1,1
1,0
,9
Birikimli Yasam
,8
,7
-20
0
20
40
60
80
100
COX2 (+)
COX2 (-)
Takip Süresi (Ay)
Şekil 1- COX-2 ekspresyonuna göre yapılan Kaplan-Meier kanser-spesifik sağ kalım eğrisi.
TARTIŞMA
43

Renal hücreli karsinom (RHK) böbreğin en sık görülen malign tümörüdür. 5 yıllık
sağ kalım oranı %30-60’tır(17). RHK’lu hastalarda prognozun en önemli belirleyicileri
evre ve grad olarak kabul edilmektedir(17,47). Bununla birlikte pek çok hastada evreleme
ve gradlama hastalığın seyrinin belirlenmesinde yetersiz kalmaktadır. Aynı grad ve
evredeki hastalar farklı sağ kalım oranına sahip olabilmektedirler. Bu nedenle tümörün
davranışının belirlenmesi amacıyla ek faktörlere ihtiyaç vardır(17).
Karsinogenez, protoonkogen ve antionkogenlerin komplike değişikliklerini içeren
çok basamaklı bir süreçtir(63). Poliansatüre yağ asitleri ve karsinogenez arasındaki ilişkiyi
araştıran moleküler çalışmalar kanser önleyici tedaviler için yeni moleküler hedefler ortaya
çıkarmışlardır. Poliansatüre yağ asitleri hayvan modellerinde tümör oluşumunu
destekleyebilirler. Siklooksijenazlar (COX) ve lipooksijenazlar poliansatüre yağ asitlerini
metabolize eden ve karsinogenezi etkileyen önemli bir enzim sınıfıdır(16).
İnsanlarda karsinogenezin NSAİD’larla inhibe edildiği gösterilmiştir. Bu
antineoplastik etkinin, NSAİD’larla, COX’ın aracılık ettiği prostaglandin biyosentezinin
baskılanması yoluyla gerçekleştiği düşünülmektedir(63). NSAİD'lar, ailesel adenomatöz
polipozis'li hastalarda premalign kolorektal poliplerde gerilemeye ve bazı kemirgen
deneylerinde karsinogenezde inhibisyona neden olurlar(41). Bu tipte bilgiler, kanserli
dokularda COX ekspresyonu araştırılmasına neden olmuştur.
Son yıllarda COX-2 ekspresyonunun meme, tiroid, prostat, pankreas, baş-boyun,
özefagus, mide, mesane, kolon gibi organların kanserlerinde arttığı gösterilmiştir
(23,24,25,26,28,29,31,48,49,64,65). COX-2 overekspresyonu çeşitli kanserlerde kötü
prognozla ilişkilidir(52,64).
Deneysel çalışmalarda selektif COX-2 inhibitörleri, prostaglandin sentezini,
karsinom hücrelerinin proliferasyon ve invazyon yeteneklerini azaltarak karsinogenez
riskini azalttıkları gösterilmiştir(31,65). Chen ve ark. yaptığı çalışmada COX-2
ekspresyonunun hücrelerin invazyon yeteneğinde başlıca rolü oynadığı ve COX-2
ekspresyonunun baskılanmasının adezyon molekül ekspresyonunu düzenlediği ve OS-RC-
2 RHK hücrelerinin invazyon yeteneğini azalttığını göstermişlerdir(12).
44

COX-2 ve RHK arasındaki ilişki hayvanlar üzerinde de araştırılmıştır. Khan ve ark.
köpekler üzerinde yaptıkları çalışmada spontan gelişen 3 RHK olgusundan 2 tanesinde
neoplastik hücre gelişiminin ayarlanmasında rol oynayabileceğini düşündükleri ortabelirgin
şiddette COX-2 ekspresyonu saptadılar(10). Zıt olarak Okamoto ve ark yaptıkları
çalışmada Eker ratlarında gelişen RHK'larda COX-2 down regüle, COX-1 ise up regüle
olarak bulunmuştur ve normal böbrekte COX-2 mRNA'sı eksprese edilmiştir(4).
Geçmiş yıllarda COX-2 ekspresyonu ve insan RHK’ları arasındaki ilişkiyi ortaya
koymak için yapılan çalışmalar az sayıdadır ve RHK ile COX-2 ekspresyonu arasındaki
ilişki açık değildir. Çalışmamızda arşiv materyalimiz içerisinden seçilen 50 berrak hücreli
RHK olgusu değerlendirildi. Olgularda COX-2 ekspresyonu, MDY’nun birbirleri ile ve
çeşitli klinikopatolojik parametrelerle olan ilişkisi araştırıldı. Yaş aralığı 23-84 arasında idi.
Ortalama yaş 59.4±13.6 olarak hesaplandı. Erkek cinsiyetin kadın cinsiyete oranı 2.12 idi.
Hastanemizde onkoloji kliniği olmadığından hastaların son durumları kendileri ya da
yakınları ile görüşülerek öğrenildi. Homojen ve heterojen gruplu çalışmalarda BHRHK
olgu sayısı 17-110 arasındaydı. Literatürde yaş dağılımı 26 ile 81 arasında değişiyordu.
Ortalama yaş 54.8 ile 62 arasındaydı. Literatürde erkek/kadın oranı 1.63 ile 3.38 arasında
değişiyordu. COX-2 toplam skoru, Tuna ve ark. çalışmasında kullandıkları şekilde, COX-2
boyanan alan yüzdesine verilen skor ile şiddet skoru toplanarak elde edildi. Diğer
çalışmalarda farklı yöntemler kullanılmıştı (5,6,7,9,16,41). Literatürde kullanılan COX-2
antikorları ile çalışmamızda kullanılan antikor arasında firma, klonalite, inkübasyon ve
dilüsyon gibi farklardan en az bir tanesi mevcuttu(5,6,9,16,41). Bazı çalışmalarda tümörler
erken evre (T1-2) ve ileri evre (T3-4), düşük grad (G1-2) ve yüksek grad (G3-4) olarak
gruplandırılarak istatistiksel değerlendirmeye alınmıştı(5,6,41). Çalışmamızda, tümörler
literatürdekilere benzer şekilde gruplandırılarak ve gruplandırılmadan değerlendirildi.
Cho ve ark. yaptıkları çalışmada 92 BHRHK’un 75'i (%81.5) COX-2 ile orta ya da
kuvvetli ekspresyon göstermişlerdir. COX-2 ekspresyonu yalnızca tümör çapı ile ilişkili
bulunmuştur. Cho ve ark. çalışmasında ≤7 cm. olan olgu sayısı 62(%67.3), >7 cm. olan
olgu sayısı 30(%32.7)’du. Çalışmamızda ise tümör çapı ≤7 cm. olan olgu sayımız 28(%
56), >7 cm. olan olgu sayımız 22(%44)’ydi. TNM, T, M evresi ve nükleer grad ve metastaz
ile ilişkili değildir. Sağ kalım oranları ile COX-2 ekspresyon düzeyleri arasında fark
bulunamamıştır. COX-2 ekspresyonu BHRHK'da prognostik faktör değeri taşımamaktadır
45

(5). Çalışmada p53 ile TNM ve M evreleri ile metastaz arasında önemli ölçüde ilişki
bulunurken p53(+) tümöre sahip hastalar diğerlerine göre daha düşük bir sağ kalıma
sahiptirler. Bununla birlikte p53 pozitivitesi ile COX-2 overekspresyonu ilişkili değildir(5).
Çalışmamızda 50 BHRHK olgusundan 36’sı(%72) orta ve kuvvetli COX-2 ekspresyonu
gösterdiler.
Hashimoto ve ark. RHK’da COX-2 ekspresyonunun tümör progresyonuna etkisini
araştırmak için yaptıkları çalışmada RHK'da COX-2’nin belirgin ölçüde up regüle
olduğunu ve RHK‘da daha yüksek grad ve evrede COX-2 ekspresyon düzeylerinde artma
gözlemlediler(41).
Yoshimura ve ark. çalışmalarında ekspresyon skorunu, Grad 1 tümörlerde grad 3
tümörlerden, erken evre pT1 tümörlerde diğerlerinden daha yüksek buldular. Ancak COX-
2 boyanma yoğunluğu ile grad ve evre arasında istatistiksel olarak farklılık saptamadılar
(16).
Miyata ve ark. yaptıkları çalışmada COX-2 ekspresyonunu tümör çapı, metastaz, grad,
artmış hücre proliferasyonu ve pozitif MMP-2 ekspresyonu ile ilişkili olarak buldular.
Multivaryant analiz sonucu COX-2 ekspresyonu, büyük tümör çapı için bağımsız
belirleyici olup invazyon ve metastaz için ise belirleyici değildir(6).
Tuna ve ark. çalışmalarında COX-2 ekspresyonunu, tümör evresi, çapı, grad ve
inflamasyon varlığı ile ilişkili buldular. COX-2 ekspresyonunun invazyon, metastaz ya da
sağkalım ile ilişkisi yoktu. RHK ve peritümöral inflame alanlardaki COX-2
immünreaktivitesi inflamasyonla ilişkisiz normal böbrek dokusundan daha fazla bulundu
(9).
Buna karşılık Hemmerlein ve ark.nın yaptıkları çalışmada RHK’da COX-2 protein
upregülasyonu bulunmadı. COX-2 mRNA ise tümörsüz dokularla karşılaştırıldığında down
regüle idi(7). Çalışmamızda ise COX-2 pozitivitesi, şiddet skoru, boyanma yüzdesi ile tüm
klinikopatolojik parametreler arasında ilişki bulamadık.
Cho ve ark. çalışması hariç tüm çalışmalar karma histolojik gruplarla yapılmıştır.
Literatürde yer alan bulgularla olan uyumsuzluğumuz çalışmamızın homojen bir grupla
yapılması, farklı tip, klonalite, inkübasyon ve dilüsyonda antikor kullanımı, COX-2
ekspresyonu değerlendirilirken kullanılan yöntemler arasındaki çeşitlilikler ve olguların
gruplandırılma farkları nedeni ile olabilir. Cho ve ark. çalışmasında COX-2 ekspresyonu
sadece tümör çapı ile ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızda zıt olarak böyle bir bulgu
46

saptamadık. Bu sonucun iki çalışma arasındaki olgu sayısı ve çap dağılımındaki farklardan
kaynaklanmış olabileceğini düşünüyoruz.
COX-2, böbrekte, yaşlanma ve fizyolojik stress gibi bazı durumlarda korteks ve
medullada saptanır(6). Ayrıca Tuna ve ark. bazı RHK’ların biyolojik öncülleri olan
displastik lezyonların COX-2 ile boyanma gösterdiğini belirttiler(9). Literatürde COX-2,
tümör hücreleri dışında ayrıca tübül hücrelerinde, mikrodamar endotel hücrelerinde,
makrofajlarda pozitif olarak bulunmuştur. Glomerüllerde ise boyanma görülmemiştir
(6,7,9,41). Çalışmamızda non tümöral böbrek dokusunda, tüm olgularda, distal ve
proksimal tübüllerde COX-2 ile boyanma gözlendi. Glomerüllerde boyanma izlenmedi.
Ayrıca histiositler, mononükleer iltihabi hücreler, fibroblastlar ve vasküler endotel
hücrelerinde COX-2 ile immünreaktivite görüldü.
Sarkomatöz diferansiyasyon gösteren 2 olgumuzda berrak hücreli komponentte
COX-2 ekspresyonu izlenirken sarkomatöz alanlarda COX-2 ekspresyonu yoktu. Normal
böbrek dokusunda tübüllerde ve berrak hücreli alanlardaki COX-2 ekspresyonu tümörün
orjinini gösteriyor olabilir. Sarkomatoid alanlardaki COX-2 negativitesi tümörün
dediferansiyasyonu nedeni ile antijen kaybını akla getirmektedir.
Malign tümör gelişimi ve metastazı yeni kan damarı gelişimine gereksinim duyar.
Bu yüzden tümör ilişkili anjiogenezis malign tümörlerin yayılımı ve gelişiminde kritik rol
oynar(21,53,62). Anjiogenezin yoğunluğu bir çok solid tümör için önemli bir prognostik
faktördür ve MDY, evre ve sağ kalım ile ilişkilidir(66,67). RHK, bol neovaskülarizasyonla
karakterizedir ve sıklıkla renal anjiografi sırasında saptanır(55). Mikrodamar yoğunluğu
ve sağ kalım arasında ilişki olduğunu ortaya koyan ya da bunun aksini iddia eden
çalışmalar nedeniyle RHK’da hasta prognozunun tahmininde mikrodamar yoğunluğunun
değeri tartışmalıdır(67). Kırkali ve ark. yaptıkları çalışmada RHK’da anjiogenezi steroloji
metodu ile değerlendirmişler ancak vasküler yüzey dansitesi ile mikrodamar sayısı ve
sağkalım, evre ve grad arasında ilişki bulamamışlardır. Uyumsuz sonuçlarını farklı metod
kullanımına ya da RHK’un diğer solid tümörlerden farklı mikrodamar yapısına sahip
olmasına veya her iki faktöre birden bağlamışlardır. RHK’daki farklı vasküler paternin
anjiogenezin değerlendirilmesinde sıcak nokta (hot spot) yöntemini kullanışsız kılabileceği
görüşünü ortaya atmışlardır(17).
47

COX-2 ile ilişkili kolorektal tümör gelişimi için çeşitli mekanizmalar
tanımlanmıştır. Bunlardan biri olan anjiogenezin indüksiyonu PGE2 üretimine bağlıdır
(49). COX-2 ve tümör anjiogenezi arasındaki bu ilişki, damarlanması zengin bir tümör
olan RHK’da da araştırılmıştır. Miyata ve ark.yaptıkları çalışmada RHK’da COX-2
ekspresyonunun neovaskülaritenin düzenlenmesinde önemli role sahip olduğunu,
MDY’nun büyük tümör çapı ve metastaz için bağımsız bir belirleyici olduğunu gösterdiler
(6). Ancak Hemmerlein ve ark. COX-2 ekspresyonu ve MDY arasında ilişki bulamadılar
(7). Çalışmamızda COX-2 pozitifliği ile MDY arasında ilişki saptamadık. MDY’nun
tespitinde görüntü analiz sistemi ile sıcak nokta (hot spot) yöntemini kullandığımız
çalışmada MDY ile evre, nükleer grad, tümör çapı ve metastaz arasında ilişki tespit
etmedik. Bu sonuç, Kırkali ve ark. bulgularını destekler niteliktedir.
Sitoplazmik eozinofili benign ya da malign pek çok renal neoplazide sıkça
gözlenen bir bulgudur(68). Eozinofilik granüler sitoplazmaya sahip böbrek tümörleri
onkositom, kromofob RHK, BHRHK’un granüler tipi ve papiller RHK’un eozinofilik
varyantıdır. BHRHK’da bol sitoplazmik glikojen ve lipid içeriği nedeniyle hücreler berrak
görünümdedir. Diğer taraftan sitoplazmik eozinofili, mitokondri, lizozomlar, nöroendokrin
granüller, sitofilamentler ve düz endoplazmik retikulum gibi ribozom dışı sitoplazmik
organellerin yoğunluğuyla ilgilidir. Belirgin eozinofilik sitoplazmik granülarite gösteren
pek çok böbrek tümöründe ultrastrüktürel olarak çok sayıda mitokondri tespit edilmiştir
(69). Hashimoto ve ark. çalışmasında COX-2 immünreaktivitesi granüler hücre alt tipinde
berrak hücreli alt tipten önemli ölçüde fazla bulunmuştur(41). Çalışmamızda ise
sitoplazmik eozinofili ile COX-2 pozitivitesi arasında ilişki bulamadık. Sitoplazmik
eozinofiliye sahip BHRHK’larda MDY’nda azalma izledik.
Sonuç olarak BHRHK’larda COX-2 ekspresyonu, şiddeti, boyanma yüzdesi ile
mikrodamar yoğunluğu ve klinikopatolojik parametreler arasında ilişki saptamadık.
MDY’nun evre, nükleer grad, tümör çapı ve metastaz ile ilişkisi yoktu. Yalnızca berrak
sitoplazma ile MDY arasında ilişki gözlemledik. Bu ilişkinin moleküler çalışmalar ile
desteklenmesi gerektiği kanısındayız. Bulgularımız BHRHK’ların çoğunluğunun COX-
2’yi eksprese ettiğini göstermiştir. Ancak COX-2 ve RHK arasındaki ilişkinin net olarak
ortaya konulabilmesi için, araştırmaların belirli tipleri içeren, fazla sayıda olguya sahip
gruplar üzerinde yapılması gerekmektedir.
48

SONUÇLAR
• 50 adet BHRHK’un 38’i (%76) COX-2 (+) bulunmuştur.
49

• COX-2 pozitifliği ile yaş, cinsiyet, tümör çapı, evre, nükleer grad, lenfovasküler
invazyon, kapsül invazyonu, lenf nodu ve uzak organ metastazı ve MDY arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulamadık.
• COX-2 şiddet, COX-2 % ve COX-2 toplam skor ortalamaları ile tümör çapı, evre,
nükleer grad, lenfovasküler invazyon, kapsül invazyonu, lenf nodu ve uzak organ
metastazı, sitoplazmik eozinofili arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
bulamadık.
• MDY ile tümör çapı, evre, nükleer grad, lenfovasküler invazyon, kapsül invazyonu,
lenf nodu ve uzak organ metastazı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
bulamadık.
• Sitoplazmik eozinofili ile MDY arasında zıt ilişki saptandı.
50

RESİMLER
RESİMLER
Resim 1- Nükleer grad 1 BHRHK (H&Ex200).
Resim 2- Nükleer grad 4 BHRHK (H&Ex200).
51

Resim 3- Tümöre komşu normal böbrek dokusunda tübüllerde şiddetli COX-2
ekspresyonu. Glomerüllerde boyanma görülmedi (COX-2x200).
Resim 4- Tümörde COX-2 ile negatif boyanma (COX-2x100).
52

Resim 5- COX-2 ile zayıf (1) derecede sitoplazmik boyanma (COX-2x200).
Resim 6- COX-2 ile orta (2) derecede diffüz sitoplazmik boyanma (COX-2x200).
53

Resim 7- COX-2 ile belirgin (3) derecede sitoplazmik, membranöz ve granüler
boyanma (COX-2x200).
Resim 8- Görüntü analiz sistemi ile tümör içi MDY ölçümü.
54

Resim 9- Yüksek MDY gösteren BHRHK olgusu (CD34x100).
Resim 10- Düşük MDY gösteren BHRHK olgusu (CD34x40).
55

KAYNAKLAR
1- Renal Cell Carcinoma http://www.emedicine.com/med/topic2002.htm Sachdeva K,
Makhoul I, Javeed M, Curti B.
2- Eble JN, Togashi K, Pisani P. Renal Cell Carcinoma. In : Eble JN, Sauter G, Epstein JI,
Sesterhenn IA, editor. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology
and genetics of Tumours of the urinary system and male genital organs IARC Press ;
2004.9-87.
3- Pantuck AJ, Zeng G, Belldegrun AS, Figlin RA. Pathobiology, prognosis and targeted
therapy for renal cell carcinoma: Exploiting the hypoxia-induced pathway. Clin Cancer Res
2003; 9:4641-4652.
4- Okamoto T, Hara A, Hino O. Down-regulation of cyclooxygenase-2 expression but upregulation
of cyclooxygenase-1 in renal carcinomas of the Eker (TSC2 gene mutant) rat
model. Cancer Sci 2003; 94:22-25.
5- Cho DS, Joo HJ, Oh KD, Kang JH, Kim YS, Lee KB, Kim S. Cyclooxygenase-2 and
p53 expression as prognostic indicators in conventional renal cell carcinoma. Yonsei Med J
2005;46(1): 133-140.
6- Miyata Y, Koga S, Kanda M, Nishikido M, Hayashi T, Kanetake H. Expression of
cyclooxygenase-2 in renal cell carcinoma: correlation with tumor cell proliferation,
apopitosis, angiogenesis, expression of matrix metalloproteinase-2 and survival. Clin
Cancer Res 2003; 9:1741-1749.
7- Hemmerlein B, Galuschka L, Putzer N, Zischkau S, Heuser M. Comparative analysis of
COX-2, vascular endothelial growth factor and microvessel density in human renal cell
carcinomas. Histopathology 2004; 45:603-611.
8- Gonzalez MG, Abdulkader İ, Boquete AV, Neo XM, Forteza J, Teijeiro JC.
Cyclooxygenase-2 in normal, hyperplastic and neoplastic follicular cells of the human
thyroid gland. Virchows Arch 2005; 447: 12-17.
9- Tuna B, Yorukoglu K, Gurel D, Mungan U, Kırkali Z. Significance of COX-2
expression in human renal cell carcinoma. Urology 2004; 64:1116-1120.
10- Khan KNM, Stanfield KM, Trajkovic D, Knapp DW. Expression of cyclooxygenase-2
in canine renal cell carcinoma. Vet Pathol 2001; 38:116-119.
11- Li HX, Chang XM, Song ZJ, He SX. Correlation between expression of
cyclooxygenase-2 and angiogenesis in human gastric adenocarcinoma. World J
Gastroenterol 2003; 9(4):674-677.
56

12- Chen Q, Shinohara N, Abe T, Harabayashi T, Nonomura K. Impact of cyclooxygenase-
2 gene expression in human renal cell carcinoma cell line. J Urol 2004; 172:2153-2157.
13- Garcia-Rodriguez LA, Huerta-Alvarez C. Reduced risk of colorectal cancer among
long-term users of aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. Epidemiology 2001;
12:88-93.
14- Morgan G. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the chemopreventionof
colorectal and nonaspirin oesophageal cancers. Gut 1996; 38:646-648.
15- Funkhouser EM, Sharp GB. Aspirin and reduced risk of esophageal carcinoma. Cancer
1995; 76:1116-1119.
16- Yoshimura R, Matsuyama M, Kawahito Y, Tsuchida K, Kuratsukuri K, Takemoto Y,
Mitsuhashi M, Sano H, Nakatani T. Study of cyclooxygenase-2 in renal cell carcinoma. Int
J Mol Med 2004; 13:229-233.
17- Kirkali Z, Yorukoglu K, Ozkara E, Kazimoglu H, Mungan U. Proliferative activity,
angiogenesis and nuclear morphometry in renal cell carcinoma. Int J Urol 2001; 8:697-703.
18- Karavasilis V, Mitsi MV, Briasoulis E, Tsanou E, Kitsou E, Kalofonos H, Fountzilas G,
Theodore F, Pavlidis N. Angiogenesis in cancer of unknown primary:clinicopathological
study of CD34, VEGF and TSP-1. BMC Cancer 2005; 5:25.
19- Nativ O, Sabo E, Reiss A, Wald M, Madjar S, Moskovitz B. Clinical significance of
tumor angiogenesis in patients with localized renal cell carcinoma. Urology 1998; 51:693-
696.
20- Elpek GÖ, Gelen T, Aksoy NH, Karpuzoğlu T, Keleş N. Microvessel count
proliferating cell nuclear antigen and Ki-67 indices in gastric adenocarcinoma. Pathology
Oncology Research 2000; 6(1):59-64.
21- Tenderenda M, Rutkowski P, Kupnicka DJ, Kubiak R. Expression of CD34 in gastric
cancer and its correlation with histology, stage, proliferation activity, p53 expression and
apoptotic index. Pathology Oncology Research 2001; 7(2):129-134.
22- Hellwig SM, Damen CA, van Adrichem NPH, Blijham GH, Groenewegen G, Griffioen
AW. Endothelial CD34 is suppressed in human malignancies: role of angiogenic factors.
Cancer Letters 1997;120: 203-211.
23- Kömhoff M, Guan Y, Shappel HW, Davis L, Jack G, Shyr Y, Koch MO, Shappel SB,
Breyer MD. Enhanced expression of cyclooxygenase-2 in high grade human transitional
cell bladder carcinomas. Am J Pathol 2000; 157(1):29-35.
57

24- Sun WH, Yu Q, Shen H, Ou XL, Cao DZ, Yu T, Qian C, Zhu F, Sun YL, Fu XL, Su H.
Roles of Helicobacter pylori infection and cyclooxygenase-2 expression in gastric
carcinogenesis. World J Gastroenterol 2004; 10(19):2809-2813.
25- Chan G, Boyle JO, Yang EK, Zhang F, Sacks PG, Shah JP, Edelstein D, Soslow RA,
Koki AT, Woerner BM, Masferrer JL, Dannenberg AJ. Cyclooxygenase-2 expression is upregulated
in squamous cell carcinoma of the head and the neck. Cancer Res 1999; 59:991-
994.
26- Half E, Tang XM, Gwyn K, Sahin A, Wathen K, Sinicrope FA. Cyclooxygenase-2
expression in human breast cancers and adjacent ductal carcinoma in situ. Cancer Res
2002; 62:1676-1681.
27- Mohammed SI, Knapp DW, Bostwick DG, Foster RS, Khan KNM, Masferrer JL,
Woerner BM, Snyder PW, Koki AT. Expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in human
invasive transitional cell carcinoma (TCC) of the urinary bladder. Cancer Res 1999;
59:5647-5650.
28- Shamma A, Yamamato H, Doki Y, Okami J, Kondo M, Fujiwara Y, Yano M, Inoue M,
Matsuura N, Shiozaki H, Monden M. Up-regulation of Cyclooxygenase-2 squamous
carcinogenesis of the esophagus. Clin Cancer Res 2000; 6:1229-1238.
29- Tucker ON, Dannenberg AJ, Yang EK, Zhang F, Teng L, Daly JM, Soslow RA,
Masferrer JL, Woerner BM, Koki AT, Fahey TJ. Cyclooxygenase-2 expression is upregulated
in human pancreatic cancer. Cancer Res 1999; 59:987-990.
30- Singh B, Lucci AL. Role of cyclooxygenase-2 in breast cancer. J Surg Res 2002;
108:173-179.
31- Hussain T, Gupta S, Mukhtar H. Cyclooxygenase-2 and prostate carcinogenesis.
Cancer Lett 2003; 191:125-135.
32- Tang TC, Poon RT, Lau CP, Xie D, Fan ST. Tumor cyclooxygenase-2 levels correlate
with tumor invasiveness in human hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005;
11(13):1896-1902.
33- Uefuji K, Ichikura T, Mochizuki H. Cyclooxygenase-2 expression is related to
prostaglandin biosynthesis and angiogenesis in human gastric cancer. Clin Cancer Res
2000; 6:135-138.
34- Sadler TW. Ürogenital Sistem. Medikal Embriyoloji. 6.basım. Palme Yayıncılık ;
1990.246-254.
35- Murphy WM, Beckwith JC, Farrow GM. Normal Anatomy. In : Rosai J, Sobin LH,
editor. Tumors of the kidney, bladder and related urinary structures. AFIP ;1994.1-11.
58

36- Ordonez NG, Rosai J. Renal Cell Carcinoma. In : Rosai J, editor. Surgical Pathology
9 th ed. Mosby ; 2004. 1251-1263.
37- Eble JN. Renal Neoplasia. In : Weidner N, Cote RJ, Suster S, Weiss LM, editor.
Modern Surgical Pathology 1 st ed. Saunders ; 2003. p.1065-1101.
38- Dekel Y, Koren R, Kugel V, Livne PM, Gal R. Significance of angiogenesis and
microvascular invasion in renal cell carcinoma. Pathology Oncology Research 2002; 8(2):
129-132.
39- Tavani A, La Vecchia C. Epidemiology of renal-cell carcinoma. Journal of Nephrology
1997; 10:93-106.
40- Roland E, Delles S, Delles C. Renal cell carcinoma and diuretics-should one restrict
the use of diuretics? Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1621-1623.
41- Hashimoto Y, Kondo Y, Kimura G, Matsuzawa I, Sato S, Ishizaki M, Imura N,
Akimoto M, Hara S. Cyclooxygenase-2 expression and relationship to tumour progression
in human renal cell carcinoma. Histopathology 2004; 44:353-359.
42- Pesch B, Haerting J, Ranft U, Klimpel A, Oelschlagel B, Schill W, MURC Study
Group. Occupational risk factors for renal cell carcinoma: agent-spesific results from a
case-control study in Germany. International Journal of Epidemiology 2000; 29:1014-
1024.
43- Dominguez MG, Yuan JM, Castelao JE, Ross RK, Yu MC. Family history and risk of
renal cell carcinoma. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2001; 10:1001-
1004.
44- Reuter VE, Tickos SK. Adult Renal Tumors. In : Carter D, Greenson JK, Oberman HA,
Reuter VE, Staler MH, editor. Sternberg Surgical Pathology 4 th ed. LWW ; 2004.1955-
2000.
45- Özgür Mete. Uzmanlık Tezi. İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Ana Bilim
Dalı.
46- Montironi R, Santinelli A, Pomante R, Mazzucchelli R, Colanzi P, Filho AL, Scarpelli
M. Morphometric index of adult renal cell carcinoma. Comparison with the Fuhrman
grading system. Virchows Arch 2000; 437:82-89.
47- Medeiros LJ, Gelb AB, Weiss LM. Renal cell carcinoma. Prognostic significance of
morphologic parameters in 121 cases. Cancer 1988; 61:1639-1651.
48- Ristimaki A, Nieminen O, Saukkonen K, Hotakainen K, Nordling S, Haglund C.
Expression of cyclooxygenase-2 in human transitional cell carcinoma of the urinary
bladder. Am J Pathol 2001; 158(3):849-853.
59

49- Wendum D, Masliah J, Trugnan G, Flejou JF. Cyclooxygenase-2 and its role in
colorectal cancer development. Virchows Arch 2004; 445:327-333.
50- Masunaga R, Kohno H, Dhar DK, Ohno S, Shibakita M, Kinugasa S, Yoshimura H,
Tachibana M, Kubota H, Nagasue N. Cyclooxygenase-2 expression correlates with tumor
neovascularisation and prognosis in human colorectal carcinoma patients. Clin Cancer Res
2000; 6:4064-4068.
51- Ma L, Xie YL, Yu Y, Zhang QN. Apopitosis of human gastric cancer SGC-7901 cells
induced by mitomycin combined with sulindac. World J Gastroenterol 2005; 11(12):1829-
1832.
52- Siironen P, Ristimaki A, Nordling S, Louhimo J, Haapiainen R, Haglund C. Expression
of COX-2 is increased with age in papillary thyroid cancer. Histopathology 2004; 44:490-
7.
53- Lu H, Lin C, Zheng Z, Li S, Guo S, Zhang X, Fu M, Liang X, Wu M. Angiogenesis
inhibitor Z24 induces endothelial cell apopitosis and suppresses tumor growth and
metastasis. J Pharmacol Sci 2005; 97:533-540.
54- Fox SB. Tumour angiogenesis and prognosis. Histopathology 1997; 30:294-301.
55- Song KH, Song J, Jeong GB, Kim JM, Jung SH, Song J. Vascular endothelial growth
factor – its relation to neovascularization and their significance as prognostic factors in
renal cell carcinoma. Yonsei Med J 2001; 42:539-546.
56- Stanenow E, Tavares MR, Ab’Saber AM, Parra-Cuentas ER, de Matos LL, Eher EM et
al. Angiogenesis as an indicator of metastatic potential in papillary thyroid carcinoma.
Clinics 2005; 60(3):233-240.
57- Lorincz T, Timar J, Szendroi M. Alterations of microvascular density in bone
metastases of adenocarcinomas. Pathology Oncology Research 2004; 10:149-153.
58- Özuysal S. Tümöral Anjiogenezis. Türk Patoloji Dergisi 2001; 17(3-4):90-93.
59- Ribatti D. The involvement of endothelial progenitor cells in tumor angiogenesis. J
Cell Mol Med 2004; 8:294-300.
60- Wang HM, Zhang GY. Indomethacin supresses growth of colon cancer via inhibition of
angiogenesis in vivo. World J Gastroenterol 2005; 11(3):340-343.
61- Dulak J. Nutraceuticals as anti-angiogenic agents: hopes and reality. J Physiol
Pharmacol 2005; 56:51-69.
62- Zheng S, Han MY, Xiao ZX, Peng JP, Dong Q. Clinical significance of vascular
endothelial growth factor expression and neovascularization in colorectal carcinoma.
World J Gastroenterol 2003;9(6):1227-1230.
60

63- Chen Q, Shinohara N, Abe T, Watanabe T, Nonomura K, Koyanagi T. Significance of
COX-2 expression in human renal cell carcinoma cell lines. Int J Cancer 2004; 108:825-
832.
64- Chang SH, Liu CH, Conway R, Han DK, Nithipatikom K, Trifan OC, Lane TF, Hla T.
Role of prostaglandin E 2 -dependent angiogenic switch in cyclooxygenase 2-induced breast
cancer progression. PNAS 2004; 101:591-596.
65- Nithipatikom K, Isbell Ma, Lindholm PF, Balla AK, Kaul S, Campell WB.
Requirement of cyclooxygenase-2 expression and prostaglandins for human prostate
cancer cell invasion. Clin Exp Metastasis 2002;19:593-601.
66- Zhi YH, Liu RS, Song MM, Tian Y, Long J, Tu W, Guo RX. Cyclooxygenase-2
promotes angiogenesis by increasing vascular endothelial growth factor and predicts
prognosis in gallbladder carcinoma. World J Gastroenterol 2005; 11(24):3724-3728.
67- Sabo E, Boltenko A, Sova Y, Stein A, Kleinhaus S, Resnick MB. Microscopic analysis
and significance of vascular architectural complexity in renal cell carcinoma. Clin Cancer
Res 2001; 7:533-537.
68- Reuter VE.Renal tumors exhibiting granular cytoplasm. Sem Diagn Pathol 1999; 16
(2):135-145.
69- Tickoo SK, Amin MB, Linden MD, Lee MW, Zarbo RJ. Antimitochondrial antibody
(113-1) in the differential diagnosis of granular renal cell tumors. Am J Surg Pathol
1997;21(8): 922-930.
61