Temel Farmakokinetik

VI
Modern Farmasötik Teknoloji
Yukarıda anlatılan bu davranışlar bazı yanlış yorumlara
yol açmıştır: Bazı yazarlar bu ilaçlar için"nonlineer davranışın
başladığı derişim" gibi yanlış terimler kullanmışlardır.
Bu, çok doğru değildir. Nonlineer davranıştan
kasıt, sadece yüksek dozlardaki anormal davranış
değil, düşük dozlardaki normal gibi görünen davranışı
da kapsamasıdır. Yani gerek yüksek ve gerekse düşük
dozlardaki davranışın tümüne nonlineer davranış denmektedir.
Dolayısıyla düşük dozlarda da bu ilaçlar nonlineer
davranmaktadırlar.
Şekil 11.7 Doğrusal farmakokinetiğe uyan ve İV verilmiş
bir ilacın normal plazma profili
W
Yarı-logaritmik Grafik
'V,
J 1
"S
N
t(saat)
Sv n ? i :
Şekil 11.8 Doğrusal farmakokinetiğe uyan ve İV verilmiş
bir ilacın yarı-logaritmik plazma profili
Doğrusal Olmayan Farmakokinetik (Nonlineer Farmakokinetik)
Bu kinetiğe uyan etkin maddelerin davranışları, yukarıda
anlatılan davranıştan daha değişiktir, şöyle ki:
Doz iki misli arttığında kan düzeyi iki mislinden fazla
artacaktır. Yukarıdaki örneğe devam edersek, 600 mg
yerine 1200 mg verilince elde edilecek kan düzeyi, 20
pg/mL yerine belki de 30 veya daha fazlası olacaktır.
Yani, artan dozlara oranla, daha da fazla artan kan düzeyi
elde edilecektir. Dolayısıyla bu maddelerle zehirlenmeler
de daha kolay ve de tehlikeli olacaktır.
Nonlineer davranış gösteren etkin maddelerin diğer
ilginç bir davranışı da düşük dozlardadır. Bu dozlarda
bu etkin maddeler, doğrusal farmakokinetiğe uyar görünümdedir.
Yani, doz ile kan düzeyleri arasında sanal
bir paralellik vardır.
>
Nonlineer davranışın nedenleri: Bu etkin maddeleri
metabolize eden enzim sistemlerinin genellikle kapasitesi
sınırlıdır. Yüksek miktarda organizmaya yükleme
yapıldığında, bu sistemlerin kapasiteleri dolmakta ve
artan miktarlarda daha fazla metabolizma olamamaktadır.
Doğrusal farmakokinetiğe uymayan ilaçların kan düzeyleri
Michaelis-Menten kinetiğine uymaktadır 3 :
Plazma değişim hızı - dC
dt
V C m
K+C
(11.24)
Burada V m , sistemin en yüksek hızını ve K m de, sistem
en yüksek hızın yarısındayken ortamdaki derişimi gösterir.
Bu derişime, Michaelis değişmezi de denmektedir.
Bu her iki parametre bu sistemlerin davranışını belirlemektedir.
Görüldüğü üzere 11.24 denklemi, 11.22'den daha karmaşıktır.
Şimdi sistemin düşük derişimde olduğunu
düşünürsek,
C«K m olacağından, 1-0.1239 = 0 olacaktır. Bu da,
11.24 denklemini,
şekline getirecektir ki,
dt K„
d
K
(11.25)
(11.26)
şeklinde yorumlanınca, birinci mertebeden bir denklem
elde edilmektedir.
Sistem yüksek derişimdeyken,
K « C olacak ve K + C ~ C
m
m