tc dr. siyami ersek gÃ¶ÄÃ¼s kalp ve damar cerrahisi eÄitim ve araÅtÄ±rma ...

T.C. 

DR. SİYAMİ ERSEK 

GÖĞÜS KALP VE DAMAR CERRAHİSİ EĞİTİM VE 

ARAŞTIRMA HASTANESİ 

MİTRAL VALV PROLAPSUSU VE ANJİYOTENSİN 

DÖNÜŞTÜRÜCÜ ENZİM GEN POLİMORFİZMİ (I/D) İLİŞKİSİ 

TEZ DANIŞMANI KARDİYOLOG ŞEF DR. TUNA TEZEL 

UZ. DR BURAK TANGUREK 

DR. MUSTAFA ÇETİN 

KARDİYOLOJİ UZMANLIK TEZİ 

2008

TEŞEKKÜR; 

Türkiye’de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde 

büyük emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı 

saygıyla anıyorum. 

Sayın Başhekimimiz Prof. Dr. İbrahim Yekeler’e 

Klinik şefim Doç. Dr Osmana Bolca’ya 

Tez çalışmamda desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji Klinik Şefi Dr. 

Tuna Tezel’e ve Uz Dr. Burak Tangurek’e 

Aynı şekilde beraber çalıştığım kardiyoloji klinik şefleri, Doç.Dr. Ahmet Narin, 

Doç.Dr. Neşe Çam, Doç.Dr. Kemal Yeşilçimen, Doç.Dr. Gülşah Teyyareci, Doç. Dr. 

Mehmet Eren, Doç. Dr. Kadir Gürkan’a 

Kardiyoloji Klinik Şef Yardımcılarımız, Doç. Dr. İzzet Erdinler, Dr. Öner 

Engin, Dr. Hasan Sunay, Dr. Recep Öztürk, Doç. Dr Seden Çelik’e 

Asistanlığım süresince her konuda yardımlarını esirgemeyen Doç. Dr Hüseyin 

UYAREL’e 

Kalp Damar Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Radyoloji Şef ve Şef 

Yardımcılarına, başasistan, uzman ve asistanlarına 

Tüm başasistan, uzman ve asistan arkadaşlarıma 

Tüm hastane hemşire, personel ve çalışanlarına 

Bugünlere gelmemi sağlayan Annem, Babam ve ailem ile tüm dostlarıma 

Teşekkürlerimi sunarım...

İÇİNDEKİLER 

ÖZET 1 

1. MİTRAL VALV PROLAPSUS SENDROMU 3 

1.1 TANIM 3 

1.2 ETİYOLOJİ 5 

1.3 PATOLOJİ 6 

1.4 KLİNİK SUNUM 6 

1.4.1 Semptomlar 6 

1.4.2.Fizik muayene 6 

1.4.3.Oskultasyon Bulguları 6 

1.4.4 Dinamik Oskultasyon 7 

1.5 TANI 9 

1.5.1 Ekokardiyografi 9 

1.5.2 Diğer Tanısal Değerlendirmeler 10 

1.5.2.1 Elektrokardiyografi 10 

1.5.2.2 Aritmiler 10 

1.5.2.3 Stres Sintigrafi 12 

1.5.2.4 Anjiyografi 12 

1.5.2.5 MRG ve Kardiyak Komputarize Tomografi 12 

1.6 HASTALIĞIN SEYRİ 12 

1.6.1 Tanıdan Sonraki Yıllar 14 

1.6.2 Mitral Kapak Prolapsusu ve Ani Ölüm 14 

1.7 TEDAVİ 14 

2. GENEL BİLGİLER 17 

2.1 Angiotensin Konverting Enzimi (ACE) ve Kardio-Vasküler Sistem 

Üzerine Etkisi 17

2.2 ACE Gen 17 

2.3 Gen Analizleri İçin Kullanılan Örnekler 18 

2.4 Kromozom 18 

2.5 Genom ve Genler 19 

2.6 DNA 20 

2.7 DNA’ nın yapısı 21 

2.8 DNA’dan Protein Oluşma Basamakları 21 

2.9 DNA Haritalanması ve İnsan Gen Projesi 22 

2.10 Popülâsyonda Genlerin Dağılımı 25 

2.11 Hardy-Weinberg Eşitliği 25 

2.12 Fenotip ve Genotip 26 

2.13 Polimorfizm 26 

2.14 Fenotip Polimorfizmi 27 

2.15 Biyokimyasal Polimorfizm 27 

2.16 Polimorfizmin Jel Elektroforezi ile Tanımlanması 27 

2.17 DNA Amplifikasyonu (Polimeraz Zincir Reaksiyonu, PCR) 27 

3. GEREÇ VE YÖNTEM 29 

3.1.ACE Polimorfizm Tayini İçin Kullanılan Aletler 30 

3.2. Primerler 30 

3.3.Kimyasal Çözeltilerin Yapımı 30 

3.3.1.DND İzolasyonu 30 

3.3.2.PCR 32 

3.3.3.Agaroz Jel Elektroforezi 32 

3.4. YÖNTEMLER 33 

3.4.1. Periferik Kan Lökositlerinden DNA İzolasyonu 33 

3.4.2. Polimeraz Zincir Reaksiyonu 34

3.4.3. Agaroz Jel Elektroforezi 35 

4. İSTATİKSEL ANALİZ 36 

4.1 BULGULAR 36 

5.1 TARTIŞMA VE SONUÇ 37 

KISALTMALAR 39 

KAYNAKLAR 40

MİTRAL VALV PROLAPSUSU VE ANJİYOTENSİN DÖNÜŞTÜRÜCÜ 

ENZİM GEN POLİMORFİZMİ (I/D) 

ÖZET 

Anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE), renin-anjiyotensin sisteminin /RAS bir 

komponentidir ve vaskuler dokularda anjiyotensin-I’in anjiyotensin-II’ye dönüşümünü 

sağlar. Anjiyotensin-II en önemli vazokonstriktör maddelerden biridir ve damar 

duvarındaki patolojik etkileri gösterilmiştir. 

Son yıllarda yapılan genetik araştırmalar ile ACE’i kodlayan gendeki mutasyon 

sonucu ortaya çıkan intertion/deletion (I/D) polimorfizmi tespit edilmiştir. Bu genetik 

polimorfizm dokularda artmış ACE aktivitesi ve sonuç olarak artmış anjiyotensin –II 

salınımından buna bağlı olarakta damar duvarındaki patolojik etkilerden sorumlu 

tutulmuştur. 

Mitral valv prolapsusu (MVP) en sık rastlanan kardiyak anomalilerden biridir. 

Prevalansı yetişkin populasyon arasında %2-8 arasında değişmektedir. Mitral kapak 

yapraklarının prolapsus ve mitral yetersizlik olsun ya da olmasın artmış esnekliği olarak 

tanımlanır. Mitral kapak prolapsusu sendromu /MVPS ise mitral kapak prolapsusu ile 

birlikte göğüs ağrısı, dispne, aritmi, anksiyete, uykusuzluk, senkop gibi belirtilerin birlikte 

olmasıdır. MVP patofizyolojisi kesinlik kazanmamıştır. Hemen tüm vakalar sporadik 

olarak görülse de aile bireylerinin ekokardiyografik olarak taranması ile otozomal 

dominant geçiş tespit edilmiştir. 

Bu çalışmamızda, ACE gen polimorfizminin MVPS ile olan ilişkisini araştırmayı 

amaçladık. Çalışmaya toplam 120 olgu ( 58 erkek 62 kadın; ortalama. Yaş 43; dağılım 19- 

81 ) alındı. Ekokardiyografik ve klinik olarak MVPS tanısı olan 60 birey, 

ekokardiyografik olarak normal olan 60 birey ile ACE gen polimorfizmi yönünden 

karşılaştırıldı. Genotipleme için polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi kullanıldı. 

İstatistiksel analiz SPSS.12 paket programı ile yapıldı. Her iki grup arasındaki genotip 

dağılımı ki-kare testi ile karşılaştırıldı. 

Genotip dağılımı tüm bireylerde; DD 15 (% 12,5) ID 83 (% 69,2) II 22 (% 18,3), 

MVPS olgularında; DD 11 (% 9,2) ID 39 (% 32,5) II 10 (% 8,3) kontrol grubunda; DD 4 

(% 3,3) ID 44 (% 36,7) II 12 (% 10) olarak bulundu (p>0.05). 

1

Çalışma bulgularımız anjiyotensin konverting enzimini kodlayan gendeki 

intertion/deletion/(I/D) polimorfizminin MVPS belirtileri için bir gösterge olarak 

değerlendirilemeyeceğini ortaya koymuştur. 

2

GİRİŞ 

1.MİTRAL VALV PROLAPSUS SENDROMU 

1.1. TANIM 

MVP sendromuna sistolik klik-uğultu (sistolic klick-murmur) sendromu, Barlow 

sendromu, dalgalanan mitral kapak (billowing mitral cusp) sendromu, miksömatöz mitral 

kapak sendromu, gevşek kapak (floppy valve) sendromu ve büyük kapak (redundant cusp) 

sendromu gibi birçok isim verilmiştir. 1,2 Mitral kapaklar, kapak yaprakları, korda 

tendinealar, papiller kaslar ve kapak halkasından birinin veya bir kaçının farklı patojenik 

mekanizmalarından kaynaklanan değişken bir klinik sendromdur. MVP sendromu en sık 

görülen kardiyak kapak anomalilerinden biridir. Standart ekokardiyografik tanı 

kriterlerinin kullanıldığı toplum-temelli bir çalışmada popülâsyonun yüzde 2,4'ünde MVP 

sendromunun varlığı gösterildi. 3,4 Bu sendrom kadınlarda erkeklere göre iki kat daha sıktır. 

Ancak, MVP’li yaşlı erkeklerde (50 yaşın üzerinde) ciddi MY vakaları MVP’li genç 

kadınlara göre daha sık görülmektedir. 

MVP tanısı için klinik ve ekokardiyografik kriterler iyi belirlenmiştir. Karakteristik 

sistolik klik ve orta-geç sistolik uğultu önemli bir tanı kriteridir. En özgül ekokardiyografik 

kriter, bir veya her iki mitral kapak yaprağının antero posterior halka 

düzleminden yukarıya doğru uzun eksende 2 cm’den daha fazla yer değiştirmesidir (Şekil 

2). 2,4 Diğer ekokardiyografik kriterler arasında yaprak parçalarının prolapsusunun yanında 

yaygın yaprak kalınlaşması ve sarkması, aşırı korda uzunluğu ve hareketi ve korda 

yırtığına ait bulgular yer almaktadır. 

1.2. ETİYOLOJİ 

Bir MVP sınıflandırması Tablo 1'de gösterilmektedir. MVP en sık diğer 

hastalıklarla ilişkili olmayan primer bir durum olarak ortaya çıkar; ailesel olabilir veya 

olmayabilir. Ailesel MVP otozomal geçişlidir ve çeşitli kromozom bölgeleri 

belirlenmiştir. 5,6,7 MVP sendromunun prevalansı genç kadınlarda daha yüksektir ve bu 

grupta selim seyirlidir. Ağır miksömatöz hastalıklar yaşlı erkeklerde daha sıktır ve bu 

grupta, cerrahi mitral kapak tamirinin de gerekli olabileceği komplikasyon riski daha 

yüksektir. MVP diğer birçok durumla da ilişkilendirilmiştir; mitral yaprakların ve aparatın 

3

oyutunu arttıran kalıtsal bağ dokusu hastalıklarında oldukça sık görülmektedir. 

TABLO 1, Mitral Kapak Prolapsusunun Sınıflandırılması 

Mitral Kapak Prolapsus Sendromu 

Genç yaş (20 – 50 yaş) 

Özellikle kadın 

Fizik muayenede klik veya klik-uğultu 

Ekokardiyografide ince yaprakların sistolde yer değiştirmesi 

Düşük kan basıncı, ortostatik hipotansiyon ve çarpıntı ile ilişkili 

Uzun dönemde selim seyir 

Miksömatöz Mitral Kapak Hastalığı 

İleri yaş (40 – 70 yaş) 

Özellikle erkek 

Kalın, geniş kapak yaprakları 

Fizik muayene ve ekokardiyografide mitral rejürjitasyon 

Yüksek ihtimalle mitral kapak cerrahisi gerektiren ilerleyici hastalık 

Sekonder Mitral Kapak Prolapsusu 

Marfan sendromu 

Hipertrofik kardiyomyopati 

Ehlers-Danlos sendromu 

Diğer bağ dokusu hastalıkları 

Otto CM: Valvular Heart Disease. 2. edisyon. Philadelphia, WB Saunders, 2004, s 369’dan modifiye edildi. 

Marfan sendromlu hastaların çoğunda ve birinci derece akrabalarında 

ekokardiyografik MVP bulguları bulunmaktadır. Ayrıca MVP, Ehlers-Danlos sendromu 

,osteogenesis imperfekta, psödoksantoma elastikum, periarteritis nodosa, myotonik 

4

distrofi, von Willebrand hastalığı, hipertroidizm ve triküspit kapağın Ebstain anomalisi, 

ostium sekundum varyant atrial septal defekti, Holt-Oran sendromu ve HCM gibi 

konjenital malformasyonlarla da ilişkilendirilmiştir. Astenik tipteki ve “düz sırt 

sendromu”, pektus ekskavatum ve sığ göğüs gibi çeşitli doğumsal göğüs deformiteleri olan 

hastalarda MVP insidansı daha yüksek olabilir. 

Bu bağlantılar, titiz eko kardiyografik kriterler kullanılarak kanıtlanmamıştır ve bağ 

dokusu hastalıkları dışında ne kadarının tesadüfî ilişkiler olduğu bilinmemektedir. 

1.3. PATOLOJİ. 

Bulgular arasında, kapağın süngersi bileşeninin (yani, yaprağın atrium ve ventrikül 

arasındaki gevşek, miksömatöz maddeden oluşan orta tabakası) anormal şekilde ön plana 

geçtiği mitral kapak yapraklarının miksömatöz büyümesi 1,2,8 ve asit mukopolisakkarit 

miktarında artış yer almaktadır. 2 Elektron mikroskopisi, dağınık ve parçalanmış kollajen 

lifleri ve rastgele dizilmiş hücreleri göstermektedir. Sekonder etkiler, mitral kapağın 

yüzeyinde fibrozis, korda tendineaların incelmesi ve/veya uzaması ve ventriküler 

sürtünmeye bağlı lezyonları içermektedir. 

Hafif vakalarda, histolojik incelemede miksoid kapak stroması genişlemiştir; fakat 

yapraklar genel olarak normaldir. Ancak, miksoid stroma miktarının artışı ile yapaklar 

genel olarak anormal, gevşek ve geniş hale gelmektedir. Kordalar arasında yaprakların 

genişliğine bağlı oluşan kıvrımlar mevcuttur ve tutulan yaprakların kaba ve düz bölgelerini 

kapsamaktadır. Endotelyal bozulma bölgeleri yaygındır ve bu bölgelerde endokardit veya 

trombüs oluşabilir. Mitral yetersizlik/MY şiddeti prolapsusun boyutuna bağlıdır. Mitral 

kapak yaprakları, korda tendinea ve halka hep beraber miksömatöz proliferasyondan 

etkilenebilir. Sıklıkla ortaya çıkan ve MY şiddetini arttıran korda kopmasında temel olarak 

korda tendinea merkezi çekirdeği içerisinde gerçekleşen ve gerilme şiddetinde azalmaya 

yol açan 8,22 kollajen ve miksömatöz dejenerasyon sorumludur. Kapak yapraklarının 

alanının genişlemesinden kaynaklanan yüksek korda gerilimi de katkıda bulunabilir. 

Halkadaki miksömatöz değişiklikler, halkanın genişlemesi ve kalsifikasyonu ile 

sonuçlanabilir ve MY şiddetini daha da arttırabilir. 

Miksömatöz proliferasyon en sık mitral kapakları etkilemesine rağmen özellikle 

Marfan sendromlu hastalarda triküspit, aort ve pulmoner kapaklarda da tanımlanmıştır ve 

mitral kapak yanında bu kapaklarda da regürjitasyona yol açabilir. 

5

1.4. KLİNİK SUNUM 

MVP’nin klinik sunumu çeşitlilik göstermektedir. Bu durum, tüm yaşlardan 

hastalarda ve her iki cinsiyette de gözlenmektedir. Daha önce bahsedilen popülâsyonda 

prevalansının yüksek tahmin edilmesine karşın MVP Birleşik Devletler’de cerrahi tedavi 

gerektiren izole MY’nin en yaygın nedenidir 2 ve hastaları infektif endokardite yatkın hale 

getiren en yaygın kardiyak durumdur. 10 

1.4.1. Semptomlar 

MVP'li hastaların önemli bir bölümü semptomsuzdur ve hayatları boyunca böyle 

kalırlar. Erken dönem çalışmaları sistolik ejeksiyon sonu klik ve özgül olmayan çeşitli 

semptomlar (yorulma, çarpıntı, postural ortostaz gibi), anksiyete ve diğer nöropsikiyatrik 

semptomlar ve bunların yanında otonom fonksiyon bozukluğuna ait semptomlar ile 

karakterize bir “MVP sendromuna” dikkat çekmelerine rağmen bu ilişkiler titiz kontrollü 

çalışmalarla doğrulanmamıştır. 2,11 Bu semptomların MVP varlığı ile nasıl ilişkili olduğu 

ve hatta ilişkili olup olmadığı belli değildir. 

Hastalar senkop, presenkop, çapıntı, göğüste huzursuzluk ve MY şiddetli 

olduğunda kardiyak rezervin azalması ile ilişkili semptomlardan şikâyet edebilir. Göğüste 

huzursuzluk anjina pektorisin tipik bulgusu olabilir; fakat daha sık olarak uzun, egzersiz ile 

açıkça ilişkili olmayan ve kendini kısa ataklarla veya kalbin apeksine denk gelen bölgede 

şiddetli batıcı ağrı ile gösteren atipik bir durumdur. Huzursuzluk, papillar kaslar üzerindeki 

anormal gerilime ikincil olabilir. MVP’li ve ağır MY'li hastalarda sonraki semptomlar 

(yorgunluk, dispne ve egzersiz kısıtlılığı) bulunabilir. MVP’li hastalarda semptomatik 

aritmilerde gelişebilir. 

1.4.2. Fizik Muayene 

Vücut ağırlığı genellikle düşüktür ve vücut tipi astenik olabilir. Kan basıncı 

genellikle normal veya düşüktür; ortostatik hipotansiyon bulunabilir. Daha önce 

bahsedildiği gibi, MVP’li hastalarda “düz sırt sendromu”, skolyoz ve pektus ekskavatum 

prevalansı beklenenin üzerindedir. [1] MY şiddeti, yok ve ağır arasında değişiklik 

gösterebilir. 

1.4.3. Oskültasyon Bulguları 

MVP sendromuna özgü oskültasyon bulguları en iyi steteskopun diyaframı ile 

7

duyulur. Hasta sırtüstü, sola yatar ve oturur pozisyonlarda muayene edilmelidir. En önemli 

bulgu S1’den en az 0.14 saniye sonra ejeksiyon-dışı sistolik kliktir. 1,11,12 Karotis nabzı 

yukarı vurusunun başlangıcından sonra ortaya çıkmasıyla sistolik ejeksiyon kliğinden ayırt 

edilir. Bazen, çok sayıda orta ve geç sistolik klik kolaylıkla sternum sol alt sınırı boyunca 

duyulabilir. Kliklerin, uzun korda tendineaların ve sarkan yaprakların aniden gerilmesi ile 

oluştuğu düşünülmektedir. Bunları her zaman olmasa da sıklıkla, A2'ye kadar devam eden 

orta-geç kreşendo sistolik uğultu takip etmektedir. Bu uğultu papillar kas disfonksiyonunda 

oluşan üfürüme benzemektedir; her ikisi de orta-geç sistolik MY’den kaynaklandığından 

bu durum kolaylıkla anlaşılabilir. Genellikle üfürümün süresi MY şiddetinin bir 

göstergesidir. Üfürüm sistolün son kısmına sınırlandığı durumlarda MY genellikle şiddetli 

değildir. Ancak, MY şiddetli hale geldikçe üfürüm erken döneme doğru kayarak sonunda 

holosistolik hale gelmektedir. 

MVP sendromunda fizik muayene bulgular önemli derecede değişkendir. Bazı 

hastalarda mid-sistolik klik ve orta-geç sistolik uğultu birlikte duyulur; diğer bir kısım 

hastada bu iki bulgudan biri ortaya çıkar; diğer bazı hastalarda bazen yalnızca bir klik 

vardır, bir başka seferde yalnızca uğultu, üçüncü bir muayenede her ikisi birden 

bulunabilirken dördüncü bir muayenede herhangi bir bozukluk bulunmayabilir. MVP 

dışında mid-sistolik kliklere yol açan durumlar arasında triküspit kapak prolapsusu, atrial 

septal defekt anevrizmaları ve kalp dışı nedenler yer almaktadır. 

1.4.4. Dinamik Oskultaston 

Oskültasyon bulguları fizyolojik ve farmakolojik girişimlere duyarlıdır ve bu 

girişimlerin indüklediği değişikliklerin tanınması MVP sendromunun tanınmasında 

oldukça önemlidir (Şekil 1). Sistol sırasında LV hacmindeki azalma yaprakların 

birbirlerinden ayrıldıkları kritik bir noktaya ulaşınca mitral kapak prolapsusu oluşur; bu 

anda, klik meydana gelir ve uğultu başlar. LV hacmini düşüren herhangi bir manevra, LV 

dışa akım direncinin azalması, venöz dönüşte azalma, taşikardi veya miyokard 

kasılabilirliğinin artışı gibi durumlar sistol sırasında prolapsusun daha erken ortaya 

çıkmasına yol açar. Bunun sonucunda, klik ve uğultunun başlangıcı S1’e yaklaşır. 

Proplapsus şiddetli olduğunda ve/veya LV boyutu belirgin şekilde azaldığında prolapsus 

sistol ile birlikte başlayabilir. Bunun sonucunda, klik duyulamayabilir ve üfürüm 

holosistolik olabilir. Diğer taraftan, LV boşalmasına direncin artışı nedeniyle LV hacmi 

genişlediğinde, venöz dönüş arttığında, miyokard kasılabilirliği azaldığında veya 

8

adikardide klik ve uğultunun ortaya çıkışı gecikecektir. 

Şekil 1. Mitral Kapak Prolapsusunda dinamik oskültasyon. Sol ventrikül (LV, left ventricular) 

hacmini düşüren herhangi bir manevra (örn. venöz dönüşte azalma, taşikardi, dışa akım direncinin azalması, 

kasılabilirliğin artışı) genişleyen mitral kapak ve LV odacığı arasındaki boyut uyumsuzluğunun daha da 

kötüleşmesine yol açar ve erken sistolde proplapsus ile sonuçlanır ve klik (C) ve uğultunun (M) ilk kalp 

sesine (S 1 ) doğru yer değiştirmesi ile sonuçlanır. Aksine, LV hacmini arttıran manevralar (örn. venöz dönüşte 

artış, bradikardi, dışa akım direncinin artışı, kasılabilirliğin azalması) prolapsusun ortaya çıkışını geciktirir ve 

klik (C) ve uğultunun (M) ikinci kalp sesine (S 2 ) doğru yer değiştirmesi ile sonuçlanır. Ao = aort. (O'Rourke 

RA, Crawford MH: The systolic click-murmur syndrome: Clinical recognition and management. Curr Probl 

Cardiol 1:9, 1976’dan modifiye edildi.) 

Valsalva manevrasının gerilme fazı sırasında ve aniden ayağa kalkıldığında kalp 

hacmi azalacaktır; klik ve uğultu erken sistolde ortaya çıkacaktır. Bunun aksine, ayakta 

dururken sırtüstü yatar pozisyona geçilmesi, bacağın kaldırılması, çömelme, maksimum 

izometrik egzersiz ve daha küçük ölçekte ekspirasyon klik ve uğultuyu geciktirecektir. 

Valsalva manevrasının atım fazında (yani, bırakmayı takip eden altı-sekiz döngüde) ve R- 

9

R aralığının uzamasıyla, erken bir kasılmayı veya AF’yi takiben klik ve uğultunun 

başlaması genellikle gecikir ve uğultunun yoğunluğu azalır. İzometrik egzersiz gibi 

arteryal basıncı arttıran manevralar klik ve uğultunun yoğunluğunu arttırır. Genel olarak, 

uğultunun başlaması geciktiğinde süresi ve şiddeti azalır; bu, MY şiddetinde bir azalmayı 

yansıtmaktadır. 

Çeşitli girişimlere yanıt, obstrüktif HCM ile MVP’nin birbirinden ayırt edilmesinde 

yardımcı olabilir. Valsalva manevrasının gerilme fazı sırasında HCM uğultusunun şiddeti 

artarken MVP uğultusu uzar, fakat genellikle şiddetlenmez. HCM uğultusu amil nitrit 

solunmasından sonra şiddetlenirken MVP’nin ki şiddetlenmez. Erken vurunun ardından 

HCM uğultusunun şiddeti artarken MVP’ye bağlı olan değişmez veya azalır. 

1.5. TANI 

1.5.1. Ekokardiyografi 

Ekokardiyografi MVP’nin tanısında önemli bir rol oynamaktadır ve sendromun 

tarif edilmesinde yardımcı olmuştur 13 (Şekil 2). Tanı koymak için iki boyutlu ekokardiyogramda 

uzun eksen görüntüsünde, sistol sırasında bir veya her iki mitral kapak 

yaprağında sol atriuma doğru en az 2 mm şişme gösterilmelidir. 2,4,11 

Tutulan kapağın 5 mm’den daha fazla kalınlaşması tanıyı desteklemektedir. Daha 

şiddetli miksömatöz hastalıkların bulguları arasında yaprak alanının artışı, yaprak 

genişlemesi, korda uzaması ve halkanın dilatasyonu bulunmaktadır. Bu bulgular, şiddetli 

MR ve infektif endokardit gelişme riski yüksek olan hastaların belirlenmesinde yararlıdır 

(Tablo 2). Mitral halkanın çapı sıklıkla anormal derecede artmaktadır. Trans-özefageal 

ekokardiyografi mitral kapak aygıtının bütünlüğü hakkında, korda tendinea rüptürü gibi, 

ilave ayrıntılar sunmaktadır. MVP’ye sekonder MY’de ekokardiyogram ayrıca LV boyutu 

ve işlevi hakkında değerli bilgiler sağlamaktadır. 

MVP’nin eko kardiyografik bulguları hastalarda klik veya uğultu olmadan 

gözlenebilir. Diğerlerinde tipik eko kardiyografik ve oskültasyon bulguları mevcuttur. 

MVP tanısı kesinleşmiş hastaların birinci derece akrabalarının birçoğunda eko 

kardiyografik MVP bulgularının görüldüğü bildirilmiştir. İki boyutlu ekokardiyografi, 

MVP’li hastaların yaklaşık %20’sinde triküstpit ve aort kapaklarında da prolapsus 

olduğunu göstermiştir. 2 Ancak, mitral kapak prolapsusu olmayan hastalarda triküspit ve 

aort kapaklarının prolapsusu nadirdir. 

10

Şekil 2 A,Parasternal uzun aks görüntüsü, anterior mitral kapakta sistol sırasında mitral annulus düzleminin 

altından sol atriuma doğru yer değiştirme bulunmakta. B,Apikal dört boşluk görüntülemede her iki mitral kapakta çökme 

görülüyor. Kesikli çizgiler mitral annular düzlemi gösteriyor. Genelde apikal dört boşluk görüntüleme mitral kapak 

prolapsusu tanısını koymada kullanılmamaktadır. 

Doppler ekokardiyografi sıklıkla hafif MY’nin her zaman işitilebilir bir uğultu ile 

birlikte olmadığını göstermektedir. Arka yaprak prolapsusu olan hastaların üçte ikisinde ve 

ön yaprak prolapsusu olan hastaların dörtte birinde orta-ağır derecede MY mevcuttur. 14 

MY şiddeti daha önce tartışıldığı gibi kantitatif olarak değerlendirilmelidir. 

1.5.2. Diğer Tanısal Değerlendirmeler 

1.5.2.1 Elektrokardiyografi 

Semptomsuz MVP hastalarında EKG genellikle normaldir. EKG, semtomsuz 

hastaların küçük bir bölümünde ve semptomatik hastaların birçoğunda ters veya bifazik T 

dalgaları ve II, III, aVf ve bazen anterolateral derivasyonlarda özgül olmayan ST segment 

değişiklikleri göstermektedir. 

1.5.2.2. Aritmiler 

MVP’li hastalarda bir takım aritmiler gözlenmiştir. Bunlar arasında atrial ve 

ventriküler erken kasılmalar, supraventrikular ve ventrikular taşiaritmiler, [14,17] sinüs 

11

Parametreler 

TABLO 2.Mitral Kapak Prolapsusunda Klinik Sonlanımı Öngördüren 

Sağ kalım Kapak Cerrahisi Aritmiler / Ani Ölüm Endokardit 

Yaş +++ [*] +++ - - 

Cinsiyet ++ ++ - - 

Yaprak kalınlığı veya genişliği +++ +++ ++++ ++++ 

Mitral rejürjitasyonun şiddeti ++++ ++++ ++++ ++++ 

Sistolik klik + - - - 

Sol ventriküler dilatasyon + ++++ ++ - 

Sol atrial dilatasyon - ++ + - 

Otto CM: Valvular Heart Disease. 2. Edisyon. Philadelphia, WB Saunders, 2004, s 369’dan modifiye edildi. 

* 

Sembol, sıralanan klinik sonlanımlar için her bir değişkenin görece öngörü değerini öngörü değeri yok (-) ile kuvvetli 

öngörü değeri (++++) var arasında bir ölçekte belirtmektedir. 

düğümü disfonksiyonuna bağlı bradiaritmiler veya çeşitli derecelerde atrioventriküler blok 

yer almaktadır. Aritmilerin mekanizması belli değildir. Ön mitral yaprak kas liflerinin 

gerilmeye yanıt olarak diyastolik depolarizasyonu deneysel olarak gösterilmiştir ve 

prolapsus gerçekleşen yaprağın anormal gerilmesinin patojenik bir önemi olabilir. 

MVP’li hastalarda süreklilik gösteren en yaygın taşiaritmi paroksismal 

supraventriküler taşikardidir ve sol atrioventriküler bypass yollarının yüksek insidansı ile 

ilişkili olabilir. Wolf-Parkinson-White sendromlu hastalar arasında MVP insidansı 

yüksektir. MVP ve QT aralığının uzaması arasında belirgin bir ilişki mevcuttur ve bu ilişki 

ciddi ventriküler aritmilerin patogenezinde rol oynayabilir. MVP’li hastaların sinyalortalaması 

alınan EKG’lerinde anormal geç potansiyellerin insidansı yüksektir ve bunun 

yanında kalp hızı değişkenlikleri düşüktür. 

12

1.5.2.3. Stres Sintigrafi 

İki yaygın durum arasında –göğüs ağrısı ile ilişkili MVP ve EKG anormallikleri ile 

MVP ile ilişkili primer koroner arter hastalıkları– ayırıcı tanıda egzersiz 

elektrokardiyografisi yardımcı olabilir. Ancak, farmakolojik egzersiz stresi sırasında 

talyum-201 veya sestamibi ile miyokard perfüzyon sintigrafisi , ilişkili koroner arter 

hastalıklarının tanısında daha özgüldür. 

1.5.2.4. Anjiyografi 

MVP tanısal değerlendirmesi için anjiyografi tavsiye edilmemektedir. Ancak, diğer 

endikasyonlar nedeniyle anjiyografi gerçekleştirildiğinde MVP’ ye özgü sol 

ventrikülogram bulguları mevcuttur. Mitral kapak arka yaprağını belirlemek için en 

kullanışlı pozisyon sağ ön çapraz projeksiyon iken ön yaprağın incelemesinde sol ön 

çapraz projeksiyondur. En yardımcı belirti mitral yaprak dokusunun, mitral yaprakların 

mitral halkaya yapıştıkları noktaya doğru aşağı ve arkaya uzanmasıdır. Anjiyografi, 

yaprakların kenarlarında doku fazlalığını gösteren dalgalanmayı da ortaya çıkarabilir. 

MVP’li bazı hastalarda anjiyografide gözlenen diğer anormallikler arasında LV 

dilatasyonu, sistolik kasılmanın azalması (özellikle ventrikül tabanında) ve mitral halkanın 

kalsifikasyonu bulunmaktadır. 

1.5.2.5. Manyetik Rezonans Görüntüleme ve Kardiyak Komputarize 

Tomografi 

Eko kardiyografik muayeneleri yeterince iyi olmayan hastalarda ileri görüntüleme 

teknikleri MVP’nin derecesini ve LV işlevini belirlemeye yardımcı olabilir. MY varlığı ve 

şiddetinin değerlendirilmesinde KMR de yararlıdır. 

1.6. HASTALIĞIN SEYRİ 

MVP'li hastalarda görünüm genel olarak mükemmeldir; büyük bir çoğunluğu klinik 

ve laboratuar bulgularında herhangi bir değişim olmadan yıllar boyunca asemptomatik 

kalmaktadır. 4,11,16,30 . Ciddi komplikasyonlar (kardiyak ölüm, kardiyak cerrahi gereksinimi, 

akut infektif endokardit veya serebral embolik olaylar) yalnızca 1/100 hasta yıl oranında 

ortaya çıkmaktadır ve hastaların yüzde 4'ü 8 yıl içinde ölmektedir. Buna karşın, MVP’li 

833 hastada gerçekleştirilen bir çalışmada daha agresif bir seyir bildirilmiştir; 10 yıllık 

mortalite oranı %19 ve MVP’ ye bağlı olayların oranı %20 bulunmuştur; Bu çalışmada, 

MVP’ ye bağlı olaylar arasında kalp yetmezliği, AF, serebrovasküler olaylar, arteriyal 

13

tromboembolizm ve endokardit yer almaktaydı. 17 Bu gözlemlerin açıklaması, MVP’li 

hastaların çeşitli faktörlere dayanılarak risk sınıflarına ayrılabileceğidir (Şekil 3). 17 Primer 

risk faktörleri orta-ağır derecede MY ve/veya LV ejeksiyon fraksiyonunun yüzde 50’nin 

altında olması ve sekonder risk faktörleri hafif MY, sol atrium boyutun 40 mm veya 

üzerinde olması, yelken yaprak ve yaşın 50 ya da üzerinde olmasını içermektedir. Primer 

risk faktörleri bulunan hastalarda mortalite ve morbidite yüksektir, aynı durum iki veya 

daha fazla risk faktörüne sahip olanlar için de geçerlidir. 17 Diğer vaka serileri bu 

gözlemleri doğrulamaktadır ve erkeklerde, 45 yaş ve üzerinde, holosistolik uğultusu 

olanlarda, şiddetli MY vakalarında 14 ve sol atrium boyutu 40 mm’den büyük olanlarda 

kardiyak ölüm veya MVP ile ilişkili komplikasyon riskinin daha yüksek olduğunu 

göstermektedir. MVP’nin istenmeyen sekellerinin prevalansının düşük olduğunu bildiren 

diğer vaka serilerinde 4,8 bu risk faktörlerine sahip hastaların oranı görece daha 

bulunmuştur. Bu istenmeyen sonlanımlarla ilişkili değişkenler Tablo 3 te özetlenmektedir. 

Sol atrium ve LV boyutunun giderek artışı, AF, pulmoner hipertansiyon ve 

konjestif kalp yetmezliği gelişimi ile seyreden progresif MY en sık görülen ciddi 

komplikasyondur, 

2,31 

10-15 yıl içinde hastaların yaklaşık yüzde 15'inde ortaya 

çıkmaktadır. Ayrıca, MVP sendromlu hastalar infektif endokardit riski altındadır. 10 Ciddi 

MY ve endokardit gelişimi, sadece klikleri olanlara göre hem uğultusu hem de klikleri olan 

hastalarda, mitral kapak yaprakları kalın (5 mm’den büyük) ve geniş hastalarda ve 50 yaşın 

üzerindeki erkeklerde daha sık görülmektedir (Tablo 2). Birçok hastada korda tendinea 

kopması MY'nin hızlanması ve/veya şiddetlenmesinden sorumludur. 19,32 İnfektif 

endokardit sıklıkla MY’nin şiddetini arttırmaktadır ve bu nedenle, cerrahi tedavi gereklidir. 

Akut hemipleji, geçici iskemik ataklar, serebellar infarktlar, amarosis fugaks ve 

retinal arteriol oklüzyonlarının MVP sendromlu hastalarda daha sık ortaya çıktığı 

bildirilmiştir; bu durum MVP sendromunda serebral embolinin normalden daha sık 

olduğunu düşündürmektedir. 2,11,17 Bu nörolojik komplikasyonların, trombosit agregasyonu 

ve mural trombosit-fibrin komplekslerinin oluşumunu başlatan endotel sürekliliğinin 

bozulması ve miksömatöz kapağı örten endokardın yırtılması ile ilişkili olduğu ileri 

sürülmüştür. MVP’ye sekonder emboli oluşumunun serebrovasküler hastalığı olmayan 

genç insanlarda açıklanamayan inmelerin önemli bir nedeni olduğu ileri sürülmesine 

rağmen, geniş vaka-kontrollü çalışmalar 45 yaşın altındaki kişilerde MVP ile iskemik 

nörolojik olaylar arasında ilişki olmadığını gösterdi. 18 

14

ŞEKİL 3. Mitral Kapak Prolapsusu olan hastaların risk faktörleri (RFs) temel alınarak sağ kalımının kategorize 

edilmesi. (Primer risk faktörleri mitral kaçağın (MR) hafif-ileri, ejeksiyon fraksiyonunun 0,5 den az olmasıydı. Sekonder 

risk faktörleri,40 mm den geniş sol atrium, flail leaflet, atrial fibrilasyon ve yaşın 50 den büyük olmasıydı. (Modified 

from Avierinos JF, Gersh BJ, Melton LJ, et al: Natural history of asymptomatic mitral valve prolapse in the community. 

Circulation 106:1355, 2002.) 

1.6.1. Tanıdan Sonraki Yıllar 

Şekil 3. Başlangıç düzeyi risk faktörleri (RF) sınıfına göre mitral kapak 

prolapsusu olan hastalarda sağ kalım. Primer RF’ler orta-ağır derecede mitral rejürjitasyon 

(MR) ve ejeksiyon fraksiyonunun 0.50'nin altında olmasıydı. Sekonder RF’ler hafif MR, 

sol atriumun 40 mm’den büyük olması, yelken yaprak, atrial fibrilasyon ve yaşın 50 yılın 

üzerinde olmasıydı. (Avierinos JF, Gersh BJ, Melton LJ, ve ark.: Natural history of asymptomatic mitral valve 

prolapse in the community. Circulation 106:1355, 2002’den modifiye edildi]. 

1.6.2. Mitral Kapak Prolapsusu ve Ani Ölüm 

MVP sendromu ve ani ölüm arasındaki ilişki açık değildir. Ancak, bulgular, 

özellikle şiddetli MY veya ağır kapak bozukluklarında, kompleks ventriküler aritmisi 

olanlarda, QT aralığının uzamasında, senkop ve çarpıntı hikâyesi olanlarda MVP’nin ani 

ölüm riskini hafifçe arttırdığını ileri sürülmektedir. 1,2,11,20,21 

1.7. TEDAVİ 

MVP’nin fiziksel bulguları olan hastalarda (ve tanısı konulup bu tip bulguları 

olmayanlarda) transtorasik ekokardiyografi gerçekleştirilmelidir. Bu prosedür, MVP’li 

15

hastaların birinci derece akrabalarında da gerçekleştirilmelidir. 30 MVP tanısı için kesin eko 

kardiyografik bulgular gerekmektedir; gereksiz tanı ve yanlış “isimlendirme” bu durum ile 

ilgili büyük bir sorun olmuştur. Rutin ayrıntılı EKG çekiminde aritmisi olmayan ve MR 

bulgusu bulunmayan asemptomatik hastalarda (veya esas şikâyeti anksiyete olanlarda) 

prognoz mükemmeldir. Hastalar, prognozun olumlu olduğu konusunda ikna edilmeli ve 

normal bir yaşam tarzı sürmeye teşvik edilmelidirler; fakat her 3-5 yılda bir takip 

muayenesinden geçirilmelidirler. Bu takip, iki-boyutlu eko kardiyogram ve renkli akım 

Doppler incelemesini içermelidir. 

Uzun sistolik uğultusu olan hastalarda MY ilerleyebilir ve daha sık, yaklaşık 12 ay 

aralıklarla değerlendirilmelidir. MVP’li hastalarda, sistolik uğultusu ve tipik eko 

kardiyografik bulguları olanlarda dahi, endokardit profilaksisi artık rutin 

önerilmemektedir. 30 

Çarpıntı, sersemlik, baş dönmesi ve senkop hikâyesi olan hastalarda veya rutin 

EKG’de ventriküler aritmileri ya da QT uzaması bulunan hastalarda aritmilerin saptanması 

için ambulatuvar (24 saat) EKG monitorizasyonu ve/veya egzersiz EKG incelemesi 

gerçekleştirilmelidir. Aritmi varlığında, çok düşük olmasına rağmen ani ölüm riski 

nedeniyle, aritmiyi karakterize etmek için ileri elektro fizyolojik incelemeler 

gerçekleştirilebilir. Beta-adrenarjik blokerler, sık prematür ventriküler kasılmalara 

sekonder çarpıntıların tedavisinde ve kendiliğinden sonlanan supraventriküler taşikardi 

atakları için faydalıdır. Bu ilaçlar, ilişkili koroner arter hastalığı olan hastalarda ve koroner 

damarları normal olup semptomların MVP’ye sekonder bölgesel iskemiye bağlı olduğu 

hastalarda göğüs huzursuzluğunun tedavisinde de faydalı olabilir. Atrioventriküler bypass 

yollarının radyofrekans ablasyonu sık veya uzun supraventriküler taşikardi atakları için 

yararlıdır. 

Fokal nörolojik olay geçirdiği saptanan ve sol atrial trombüs veya AF gibi aşikâr 

başka bir sebebin bulunmadığı MVP’li hastalara aspirin verilmelidir. 

MVP’li ve ağır MY'li hastalar diğer ağır MY’li hastalara benzer şekilde tedavi 

edilmelidir ve MV cerrahisi gerekli olabilir. Mitral kapak tamiri genellikle mümkündür; 

yenilenmesi gerekmeyebilir (Şekil 4.). 23,24,27,33 Bu yüzden, mitral kapak yenilenmesinin 

gerekli olabileceği MY’li hastalara göre bu hastaların cerrahi tedavi eşiği daha düşük 

olduğundan, daha önce de belirtildiği gibi, bu hastaların mitral kapak tamiri konusunda 

16

aşarısı bilinen bir cerrahi ekibe yönlendirilmeleri uygundur. MY için yapılan tüm mitral 

kapak tamirlerinin büyük bir kısmı günümüzde MVP’li hastalar için de 

gerçekleştirilmektedir. En sık uygulanan prosedür en fazla deforme olan yaprak 

segmentinin çıkarılması, genellikle arka yaprağın orta dilimi ve genişleyen halkayı 

küçültmek için bir annuloplasti halkasının yerleştirilmesidir. Ön yaprak prolapsusunun 

Şekil 4. Mitral Kapak Tamiri (A to D) azaltıcı kesi ve yeniden birleştirmeyle birlike annuloplasti ringi 

kullanarak. (From Doty DB [ed]: Cardiac Surgery: Operative Technique. St. Louis, Mosby–Year Book, 1997, p 259.) 

tamiri daha güçtür. Korda tendineaların ön yaprağa yırtılması bazen arka yapraktan korda 

taşınması ile tedavi edilebilir. Diğer hastalarda, korda tendineaların ve/veya papiller 

kasların kısaltılması gereklidir. Girişimin ortalama mortalitesi yüzde 2-3’tür 28 ve uzun 

süreli çalışmalar hastaların çoğunluğunda MK tamirinin mükemmel dayanıklılığını 

17

göstermektedir. 23,24,25 Ancak, MY bazı hastalarda tekrarlar, 25,29 bu noktada mitral kapak 

yenilenmesi gerekli olabilir. 

Efor ile angina pektorisi olan ve/veya iskemik EKG değişiklikleri bulunan 

hastalarda ve özellikle stres miyokardiyal perfüzyon taramasında anormallikler 

görülenlerde koroner arteriyografi mantıklıdır. Tedavi yaklaşımı, semptomların tıbbi 

yönetime yanıtlılığını ve koroner anatomiyi göz önüne almalıdır. 

Bu tartışma MVP sendromunun komplikasyonlarına odaklanmasına rağmen bir 

bütün olarak bunun selim bir durum olduğu ve bu hastaların önemli bir kısmının hayatları 

boyunca asemptomatik kaldığı en fazla birkaç yılda bir izlenmeleri ve kendilerine güvence 

verilmesi gerektiği unutulmamalıdır. 

2. GENEL BİLGİLER 

2.1. ANGİOTENSİN KONVERTİNG ENZİMİ VE KARDİYO-VASKÜLER 

SİSTEM ÜZERİNE ETKİSİ 

Angiotensin I’in fizyolojik bir yolu yoktur . 34.35 Angiotensin II arterioller üzerinde 

direkt etkisi olan kuvvetli bir vazokonstriktördür. Ayrıca direkt olarak renin salgılanmasını 

inhibe eder ve aldesteron salgılanmasını başlatır . 36.37.38 Angiotensin I’in Angiotensin II’ ye 

dönüşümü başta akciğer olmak üzere birçok dokuda bulunan bir değiştirici (converting) 

enzim aracılığı ile olur. Angiotensin I Konverting Enzimi vasodilatör kininlerin 

parçalanmasına ve Angiotensin II’nin oluşturulmasına sebep olur 34.35.39 

Angiotensin II hücrelerin yüzeysel reseptörlerine bağlanarak Ca++’un hücreye 

girişini ve fosfolipid alışverişini uyarır. ACE’nin bir parçası olduğu renin-angiotensin 

sistemi periferal vasküler sistemin yapısı ve fonksiyonunda önemli etki göstermektedir. 

Renin-angiotensin sistemi, volüm yetersizliği durumlarında aldosterona bağlı Na+ 

retansiyonunu sağlayarak; volümün uygun bulunduğu hallerde de aldosterona bağlı Na+ 

retansiyonunu azaltarak dolaşan kan miktarının sabit kalmasını temin eder. Kalp kasları 

üzerinde yapıcı bir etkisi bulunmasından dolayı ve arteriyal konstriksiyona sebep olup kan 

basıncını da etkilenmesinden dolayı Angiotensin II hormonu kardiyovasküler sistem için 

çok önemlidir .35.40.41.42 

2.2. ACE GEN 

Angiotensin II hormonunun yapımında ve fonksiyonunda görev alan genler 

18

arasında Angiotensin Konverting Enzimini kodlayan ACE geni ve iki hücre yüzeyi 

reseptörleri yani Angiotensin tip 1 ve tip 2 reseptörlerini kodlayan AT1 ve AT2 genleri yer 

alırlar 43.44 Gittikçe artan kanıtlar angiotensin sisteminin miyokard, yağ dokusu iskelet kası 

gibi birçok dokularda yerel olarak bulunduğunu ve metobolik bir rol üstlendiğini 

belirtmektedir. Bu genler kardiyovasküler sistemde de eksprese edilirler 45.46. Bu yerel 

sistemleri doku metobolik cevabına olan etkisi ACE inhibitör tedavisinin iskemi esnasında 

miyokardın fonksiyon ve yaşamını korumak için niye kullanılabileceğini ortaya 

çıkartmaktır. Renin-angiotensin sistemi genlerinin potansiyel önemi kardiyovasküler 

sistemin egzersize olan adaptasyonunu kontrol etmesidir . 46 

İnsan ACE geninin intron 16 kısmında polimorfik insersiyon/delesyon 

değişkenliğinin olduğu 15 sene önce gösterilmiştir ve iki allelden birinde fazladan bir 287- 

bp parçanın olduğu saptanmıştır . 43 Bu fazla fragman ACE I allelidir ve bu fragmanın 

olmayışı ACE D allelidir. ACE delesyon/delesyon (D/D) genotipini taşıyan kişiler kalp 

dokusu, plazma lenfositlerde ACE insersiyon/insersiyon (I/I) genotipini taşıyan kişilere 

nazaran daha fazla ACE aktivitesi göstermektedirler. 47 Kalp dokusundaki ACE 

aktivitesinin daha fazla olması daha yüksek angiotensin II seviyesine ve böylelikle koroner 

arter hastalıklarına yol açmaktadır. 48.49 Yine delesyon alleli için homozigot olan kişilerde 

egzersizden sonra atrial natriüretik peptid (ANP) seviyesinin daha fazla olduğu yani kalpte 

sodyum düzeyini arttıran peptidin çoğaldığı ve kardiyovasküler problemlerin oluşma 

riskinin fazlalaştığı görülmüştür .50 İnsan dokularında ve özellikle iskelet kaslarında lokal 

renin-angiotensin sistemlerinin bulunduğu ve bunların metabolik görevleri olduğu 

hakkında yeni bulunan deliller vardır. 51 

2.3. GEN ANALİZLERİ İÇİN KULLANILAN ÖRNEKLER 

Gen analizleri için kan iyi bir örnektir çünkü alması ve çalışması diğer dokulara 

göre daha kolaydır. Kanda; çekirdeği dolayısıyla kromozomları ve DNA’sı olan tek hücre 

lökositlerdir .52 

2.4. KROMOZOM 

Kromozomlar hücre çekirdeğinin içinde genler ve diğer DNA parçalarının 

sıkıştırılıp proteinin etrafına sarılmış halidir. 53.54.55.56 Kromozomlar genlerin 

organizasyonunu sağlar. Değişik organizmalarda değişik sayıda kromozomlar vardır. 

İnsanlarda 23 çift yani toplam 46 kromozom bulunmaktadır. Bunların ikisi seks 

19

kromozomudur. Eşleşme esnasında her ebeveyn kromozom çiftlerinden birini sağlar ve 

böylelikle her çocuk sahip olduğu kromozomların yarısını annesinden, yarısını da 

babasında edinmiş olur .57.58 Bilim adamları kromozomları boyutları, boyanma paternleri 

ve birtakım diğer karakteristikleri ile birbirinden ayırırlar. 56.57.58 

Soya çekimin kromozomla ilgisi 1860’dan beri bilinmektedir. 60.61 Ayrıca 20. 

yüzyılın ilk yarısında birçok biyolog, protein ve bunu oluşturan 20 amino asidin bu 

materyalle ilişkili olduğu görüşüne vardılar. 62.63.64 Bu problemin çözümü genetik 

molekülün bileşik işleminin gelişimini bekledi. Bu bilgiler Pnomoniye neden olan 

bakteriyel bir ajan olan Pnömokoklara uygulandı. Pnömokoklu insanda hastalığa neden 

olan düz büyüyen, mukoid koloniler görünüşte düz değildir ve şimdi düz veya pürüzlü 

yapıya ince polisakkarit hücre duvarının varlığı veya yokluğunun neden olduğu 

bilinmektedir. Isı ile öldürülmüş düz bakteri eğer canlı, pürüzlü hücrelerle karıştırılırsa, 

küçük bir yüzdesi düz bakteriye transfer olur. Avery, Macleod ve McCarty bu transfer 

faktörünün doğasının protein değil DNA olduğunu gösterdiler. 55.59.65 

2.5. GENOM VE GENLER 

Genom organizmadaki tüm DNA’dır. İnsan genomunda 3 milyar baz çifti 

bulunmaktadır. Genomun içinde tüm organizmaların yaşamı için gereken proteinlerin 

sentezi hakkında bilgi taşıyan genler bulunmaktadır. 66.67 Yaşayan organizmalar çoğunlukla 

proteinden yapılmıştır. Proteinler hücreler ve dokular için yapı malzemesi teşkil etmekle 

beraber gerekli kimyasal reaksiyonlar için de özel enzimler oluşturmaktadırlar. Bu 

proteinler organizmanın karakteristiklerini, fonksiyonunu ve hatta bazen davranışını 

belirler. Proteinler sayesinde genlerimiz besinlerine kadar efektif metabolizma 

edeceğimizi, vücudumuzu zehirlerden ne kadar arındırabileceğimizi ve enfeksiyonlara 

karşı nasıl savunacağımızı belirlerler. 36.57 Proteinler 20 farklı amino asidin değişik 

kombinasyonlarından oluşur ve her proteinde birkaç yüz amino asit bulunmaktadır. 36.59.68 

Genlerin asıl görevi bu amino asitlerin sequenslerini belirleyip proteinleri 

oluşturmaktadır. 59 

Bütün hücrelerimizde aynı genler olmakla beraber her hücrede her gen aktif 

değildir. Hücrelerdeki genlerin proteine dönüşmesi dokulara göre farklılıklar gösterir. 

Örneğin bir karaciğer dokusundaki hücrede de bir kemik hücresinde de tüm genler 

mevcuttur ama karaciğerdeki hücrelerde yalnızca karaciğerdeki proteinler sentezlenirken 

20

kemik dokusunda sentezlenen proteinler farklıdır. 

56. 69.70 

Genler kalıtımın en basit ünitesidir. Gen ebeveynden çocuğa geçen fonksiyonel ve 

fiziksel karakteristikleri içerir. Çoğu zaman bu genetik malzeme 23 çift kromozom ve 

bunun içinde bulunan 80.000-100.000 genden oluşur ve insan vücudundaki 100 trilyon 

hücrenin her birinde bunlar mevcuttur. 51.52.74 Hepimizde her genin iki koyası 

bulunmaktadır. Birisi annemizden birisi de babamızdan aldığımız kopyalardır. 57.58 

Genomun sadece %3’ü genlerden oluşur. Diğer kısmı daha görevini bilmediğimiz 

ve hiçbir proteini kodlamayan DNA’dır. 64.72 Yaşayan varlıklar birbirlerinden çok farklı 

görünmekle beraber DNA seviyesinde hayret edilecek kadar benzerler. Tüm yaşayan 

varlıkların DNA’sının %99’u aynıdır. Özellikleri belirleyen geri kalan %1 DNA ‘dan 

ibarettir. 64.72 

Genlerdeki dizin değişikliği aynı genin iki değişik formunun oluşmasına sebep olur 

ve buna da allel adı verilir. 57.58.59,.73 İnsanlar her gen için ya aynı, ya da değişik allel 

taşıyabilirler. DNA dizimindeki çoğu değişiklikler yani mutasyonlar normal olmakla 

beraber bazıları hastalığa sebep olabilirler. Bu mutasyonlar ya ebeveynlerden çocuklarına 

geçer, ya da yaşam esnasında oluşurlar. Yaşam esnasında oluşan mutasyonlar hücre 

bölünürken veya toksinler, radyasyon, hormonlar, beslenme gibi çevre stresleri ile 

oluşurlar. Hastalıkların çoğu yaşam esnasında oluşmuş mutasyonlara bağlıdır. 58.69.74 

Vücudumuzda oluşabilecek DNA bozuklarını bulmak ve düzeltmek için çok iyi 

ayarlanmış enzim sistemleri bulunmakla beraber yaşlandıkça veya stresler arttıkça bu 

sistemleri çalışması yavaşlar. Vücutta oluşan bu DNA bozuklukları eğer proteini 

kodlamayan bölgelerde ise varlıkları bile anlaşılmaz ama eğer proteinlerin yapımını veya 

fonksiyonlarını bozarsa kalp hastalıkları, polikistik böbrek, Tip 1 diyabet, meme ve over 

kanseri, frajil-X ve Down sendromları, Orak Hücre anemisi, Kistik fibroz, Hemofili A gibi 

birçok genetik hastalıklara sebep olabilir. Yaklaşık dört bin hastalığın ebeveynlerden gelen 

bir gendeki mutasyondan oluştuğu düşünülmektedir 58.69.74 

2.6. DNA 

Hücre çekirdeğinin içinde, yaşayan organizmaları oluşturmak için gereken genetik 

bilgiyi taşıyan madde DNA’dır. 75.76 Deoksiribonükleik asit; baz çifti veya nükleotid olarak 

adlandırılan tekrarlanan yapı ünitelerinden meydana gelmiş uzun zincirlerdir. DNA 

21

Şekil 5:DNA dan MRNA oluşumu 

(deoksiriboz) ve fosfat gruplarından yapılmış olup basamaklarda adenin (A), timin (T), 

sitozin (C) ve guanin (G) baz çiftlerinin kombinasyonlarından oluşmuştur .96 3.2 milyar baz 

çiftinin yapılanmasına da DNA sekuensi adı verilir. DNA’nın üçboyutlu yapısı onun çok 

önemli işlevini yerine getirmesini sağlar 62.78.79 

2.7. DNA’ NIN YAPISI 

DNA nükleotid bazı olarak pürin ve pirimidinleri içerir. Bunlar iki tip pürin, adenin 

ve guanin ile iki tip pirimidin timin ve sitozin dir. Nükleotid bazları DNA’nın alt birimi 

olan nükleotidin bir bölümüdür. Nükleotid; dört nükleotid bazından biri, bir şeker ve bir de 

fosfat grubunda oluşur. Pürinin 9 no’lu pozisyonundaki veya pirimidinin bir numaralı 

pozisyonundaki azot atomu, şekerin 1 numaralı pozisyonundaki C atomuna bağlanır. 76,77 

DNA; deoksiribonükleotid birimlerinin bir polimeridir. Nükleotid zincir bir nükleotid 

şekerin bir hidroksil grubu ile diğer bir nükleotidin şekerine bağlı fosfat grubunun 

bağlanması ile oluşur. Birbirlerine fosfat grubu ile bağlanmış şekerler DNA’nın değişmez 

bölümünü oluşturur. Değişken kısım A, T, C ve G nükleotid bazlarının dizisidir. DNA 

nükleotid zinciri polardır. Polarite şekerlerin birbirine bağlanma biçiminden kaynaklanır. 

Nükleotid bazları arasında uzaysal ilişkilerin sonucu olarak sitozinin karşısında daima bir 

guanin ve timinin karşısında daima adenin yer alır. DNA’nın bir zincirindeki 

komplementerdir. 54.76.77.80 

2.8. DNA’DAN PROTEİN OLUŞMA BASAMAKLARI 

Baz eşlemesi DNA’nın en önemli yapısal özelliğidir. 1953 yılında James Watson 

ve Frances Crick DNA’nın çift sarmal yapıda olması gerektiğini buldular. 77.79 Bu yapı 

replikasyonu ve genetik bilginin geçişi gibi iki önemli işlevi açıklamaktadır. DNA 

yapısının aydınlatılması modern genetiğin gelişiminin başlangıcı olarak kabul edilir. Bu 

22

sayede, gen yapısı ve işlevi moleküler düzeyde anlaşılabildi. Çift sarmalda birbirine zıt 

yönde uzanan nükleotid zinciri tam olarak komplementer olduklarından, sarmal açıldığında 

her biri, yeni bir zincirin oluşumu veya replikasyon için kalıp olarak işlev görebilir. DNA 

replikasyonu semi konservatiftir, yani yeni bir zincir oluşurken, diğer zincir eskisi olarak 

aynen kalır. 55.56.80 Nükleotid baz çiftleri arasındaki kovalent olmayan hidrojen bağları 

zayıftır. Bununla beraber DNA çok uzun bir molekül olduğundan fizyolojik sıcaklıklarda 

stabildir. İki komplementer zincir nispeten zayıf kimyasal araçlar aracılığı ile ya da 

dikkatlice ısıtılarak birbirinden ayrılabilir ve bu işleme denatürasyon adı verilir. 55.66 

Ortaya çıkan tek zincirler oldukça dayanıklıdır. Soğutma ile komplementer zincirler, çift 

zincirli molekülleri oluşturmak üzere tekrar bir araya gelebilirler buna da renatürasyon 

denir. 66.55.71.63 Birbirine komplementer olmayan tek zincirler birleşemezler. Kökeni bilinen 

bir tek zincir ile diğer zincirler den hangisinin bağlanacağı saptanabilir ve bu yönteme 

hibridizasyon denir. 81 DNA’nın komplementer parçalarının hibridizasyonu genlerin 

analizinde önemli bir ilkedir. 

Gen bir polipeptidin oluşumundan sorumlu DNA bölgesi olarak tanımlanabilir. Bir 

ya da daha fazla polipeptid bir proteini oluşturur. Yani bir protein yapımı için birkaç gen 

gerekebilir. Biyokimyasal olarak karmaşık olmasına rağmen DNA replikasyonu genetik 

olarak oldukça basittir. 82 

DNA’da saklı olan bilginin bir protein sekuensini belirleyebilmesi için başka bir 

makromolekülün aracılığını kullanması gereklidir. Bu makro molekül ribonükleik asit 

(RNA) tir. DNA ve RNA’daki bilgi, polinükleotid zincirindeki pürin ve pirimidin baz 

sekuensinde bulunmaktadır. Pürin ve pirimidinler amino asit sekuensini kodlarlar ve her üç 

baz bir amino asit kodlamak ile görevlidir. Hücre bölünürken genetik bilgininde bölünmesi 

üç basamaktan oluşur. 36.54.55.59.66.82 

•Replikasyon: Genetik bilgiyi taşıyan çift zincirli DNA kopyalanarak dört zincir 

oluşturur. 

•Transkripsiyon: DNA’daki bilgi RNA’ya aktarılır. Bilgi taşıyan RNA’ya mesajcı 

RNA (mRNA) adı verilir. 

•Translasyon: mRNA’daki baz sekuensi üç bazlık kodonlar halinde amino asitleri 

belirler. Bu protein sentezi ribozomlarda oluşur. 

2.9. DNA HARİTALANMASI VE İNSAN GEN PROJESİ 

DNA haritalanması, genlerin kromozom üzerinde olan yerlerinin belirlenmesi ve 

23

irbirleri arasında olan mesafenin saptanmasıdır. Sekuenslemek DNA’nın ana kimyasal 

ünitelerinin hangi sırada olduğunu belirlemektir. Bu ana ünitelerin sırası da var olan 

çeşitliliği belirler. Yani sadece göz rengi veya saç yapısı gibi şeyleri belirlemekle kalmayıp 

organizmanın insan, sinek veya fil olmasına sebep olur. 57.66 

İnsan Gen Projesi (Human Genome Project) 1990 yılında başlayan ve 15 senede 

bitirilmesi düşünülen 80.000 ile 100.000 insan geninin bulunması ve haritalanması için 

Amerika Birleşik Devletleri Enerji Bakanlığı ve Ulusal Sağlık Enstitüsü tarafından 

başlatılmış olan bir araştırma projesidir. 83.84.85 Teknolojide beklenenden daha hızlı 

gelişmeler olması sebebiyle ilk bulgular 2000 senesinde açıklanmıştır ve daha sonra 2001 

senesinin Ocak ayında bir dizi açıklamalar daha yapılmıştır. Bu proje özellikle ABD, 

İngiltere, Avustralya, Brezilya, Kanada, Çin, Danimarka, Fransa, Almanya, İsrail, İtalya, 

Japonya Güney Kore, Meksika, Hollanda, Rusya ve İsviçre tarafından desteklenmektedir 

.83, 84,85 

İnsan Gen Projesinin hedefleri aşağıda belirtildiği gibidir. 

•İnsan DNA’sındaki yaklaşık 100.000 geni belirlemek 

•İnsan DNA’sını oluşturan yaklaşık 3 milyar kimyasal bazın sekuensini belirlemek 

•Oluşan bilgileri data bankalarında biriktirmek. 

•Data analizi için gereken bilgileri geliştirmek. 

•Projeden oluşabilecek etik, hukuki ve sosyal problem ve soruları yanıtlamak. 

İnsan genleri hakkında elde edilecek bilgilerin önemi insanları etkileyen binlerce 

hastalığı bulacak, tedavi edecek ve hatta hastalanmayı önleyecek yeni metotların 

bulunmasıdır. Biyoteknoloji firmaları bu projenin ışığı altında bazı hastalıkların 

oluşmasına sebep olacak bozuk genleri teşhis edebilecek laboratuar testlerinin yapılması 

için birbirleri ile adeta yarış halindedirler ve romatizmadan şişmanlığa kadar onlarca 

hastalık üzerine çalışmaktadırlar. Genetik testler; hastalık taşıyıcıların bulunması, prenatal 

diagnostik testler, yeni doğan taraması, semptomlar başlamadan önce hastalığın 

belirlenmesi, semptomlardan sonra gerçek tanının konulması ve adli tıp dalında çok 

önemlidir. 69.86.87 

24

Şekil 6.DNA nın yapısı 

İnsan Gen Projesinin sağlık açısından çok büyük bir önemi olduğu gibi etik, hukuki 

ve sosyal konular hakkında birtakım problemler de yaratmıyor değildir. Bundan dolayı bu 

proje için ayrılan ödeneğin %3 ile %5 arası bir miktar bu sorunları araştırmak ve gidermek 

için kullanılmaktadır. 86.88.83.84.85 

Genetik mühendisliği bazı katılımsal hastalıkların daha bebek doğmadan tedavi 

25

edilebilmesi gibi imkânları sunmakla beraber aynı bilgiler gen terapisi ile ebeveynlerin 

doğacak çocuklarının genlerini değiştirerek teoride muhakeme etme, hatırlama ve problem 

çözme gibi yeteneklerinin arasında tabii ki sportif faaliyetlerde de başarılı olma isteği ön 

planda gelmektedir. 89.90.91.92 

2.10. POPÜLÂSYONDA GENLERİN DAĞILIMI 

Bir toplum genlerin dağılımı yani farklı gen lokuslarındaki allel frekansları ile 

karakterize edilebilir. Popülâsyon genetiği bir popülâsyondaki farklı genotiplerin 

frekansları ile ilgilenir. 72.74 Belirli bir popülâsyonda, belli bir gen lokusunda, bir allelin 

bulunma sıklığına allel frekansı veya gen frekansı denir. 61.72.74 

Allel frekansı kavramı, direkt olarak bireysel genotiplerin frekansı değil, tamamen 

popülâsyondaki allel frekansını tamamlar. A ve a şeklindeki iki olası allele sahip bir gen 

lokusu için yegâne olası genotipler AA, Aa veya aa’dır. İki allelin birlikte frekansı (A’nın 

frekansı p ve a’nın frekansı q) %100 (1,0) olmalıdır. Eğer iki allel aynı derecede sık ise 

(her biri 0,5) A alleli için p=0,5 ve a alleli içinde q=0,5 frekansına sahiptirler, yani p+q=1 

dır. Bir popülâsyonda iki allelin sıklık dağılımı basit bir binominal ilişkisi gösterir: 

(p+q)²=1. buna göre popülâsyondaki genotip dağılımı p²+2pq+q²=1’e uyar. p² sembol 

genotip frekansını, 2pq Aa heterozigotların frekansını ve q²’de homozigot aa fekansını 

belirler. Tablo 3. bir popülâsyondaki allel dağılımı ve frekanslarını göstermektedir. Bir 

allelin sıklığı bilindiği takdirde genotipinin popülâsyondaki sıklığı saptanabilir. 61.72.74 

2.11. HARDY-WEİNBERG EŞİTLİĞİ 

Bir allel homozigot durumunda veya bazen heterozigot şiddeti nedeniyle ya da 

ortaya çıkış zamanı nedeniyle bireyin üremesini engelleyen hastalığa yol açarsa bu birey 

için seçici bir olumsuzluk oluşturur. 1910 yılında İngiliz matematikçisi Hardy ve Alman 

fizikçisi Weinberg tarafından ortaya konmuş olan prensiplere ve koşullara göre her 

Tablo 3. Popülâsyondaki allel dağılımı ve frekansları 

Genotip AA Aa Aa 

Frekans p² 2pq Q² 

jenerasyonda genotip frekans dengesi oluşur. Homozigot durumunda şiddetli bir hastalığa 

26

neden olan bir allel, popülâsyonda genellikle saptanmayan heterezigot durumunda bulunur. 

Hastalık nedeniyle sadece homozigotlar dikkat çeker. Bir jenerasyonda hastalık sonucu 

yok olan homozigot allelin yerine yeni mutasyonlar alır. Hastalıkla eliminasyon ve 

mutasyon sıklığı arasında bir dengeye ulaşır. İlgili allelin frekansındaki değişiklik 

mutasyon frekansındaki değişmeye eşlik eder. 71.72.74 Hardy-Weinberg kuralının en önemli 

tıbbi kullanım alanı popülâsyondaki bir hastalığın frekansı biliniyorsa allel frekansının ve 

heterozigot taşıyıcı frekansını bulabilmektedir. 72 

Hardy-Weinberg eşitlik kuralı sadece belli koşullar altında geçerlidir. Her şeyden 

önce popülâsyon yeterince geniş ve eşlenme gelişi güzel olması gereklidir. Seçim, 

mutasyon ve göç olmamalıdır. Bir toplumda nadir görülen veya hiç bulunmayan bir allel 

göç ile gelebilir ve topluluk büyüdükçe yayılabilir. 93 

2.12. FENOTİP VE GENOTİP 

Gözlenen bir özelliğe fenotip denir. Bu bir hastalık, bir protein çeşidi ya da gözlem 

ile belirlenebilen herhangi bir diğer nitelik olabilir. Fenotip büyük ölçüde gözlem 

yöntemine ve doğruluğuna bağlıdır. Genotip terimi fenotipin temelindeki genetik bilgiyi 

tanımlar. Genotip ve fenotip tanımları belirli bir gen lokusundaki genetik bilgiye ilişkindir. 

71.72.74 

Gen lokusu kromozom üzerinde belirli bir karaktere ait genetik bilginin yer aldığı 

bölgedir. Bir gen lokusundaki genetik bilginin farklı formları allel olarak adlandırılır. 

Diploid organizmalarda örneğin tüm hayvanlarda herhangi bir lokusda iki allel bulunması 

durumunda üç genotip olasılığı vardır. Bir allel için homozigotluk, iki farklı allel için 

heterozigotluk, diğer allel için homozigotluk. Alleller heterozigot durumunda 

görülebilmelerine veya homozigot durumunda gözlenebilmelerine göre ayırt edilirler. 

Alleller heterozigot durumunda fark edilebiliyorsa dominant olarak nitelenirler. Eğer 

sadece homozigot durumunda görülebiliyorlarsa resesif olarak nitelenirler. Heterozigot 

durumunda iki allelde görülebiliyorsa bunlara ko-dominant denir. 71.72 

2.13. POLİMORFİZM 

Doğada aynı türde organizmalar genellikle bazı görünümleri ile farklıdır. Bu 

farklılıklar genetik olarak belirlenmiştir ve polimorfizm olarak isimlendirilir. Birçok gen 

lokusunda iki ya da daha fazla allel yer alabilir ve buna genetik polimorfizm adı verilir. 

Genetik polimorfizm, bir popülâsyonda, farklı allellere bağlı olarak genetik olarak 

27

elirlenmiş iki veya daha çok alternatif fenotipin görülmesidir. Eğer bir lokusdaki allel 

frekansı en az 0.01 ise ve bu alleli taşıyan heterozigotların frekansı %2’den büyükse bu 

gen lokusuna polimorfik denebilir. Proteinleri kodlayan insana gen lokuslarının en az 

1/3’ünün polimorfik olduğu saptanmıştır. 72.74 

Polimorfizm, tüm birey düzeyinde (fenotip), proteinlerin ve kan grubu 

bileşikliklerinin varyant formlarında (biyokimyasal polimofizm), kromozomların 

morfolojik özelliklerinde (kromozomsal polimorfizm), veya DNA düzeyinde nükleotid 

farklılıkları (DNA polimorfizm) şeklinde görülebilir 71.74 

2.14. FENOTİP POLİMORFİZMİ 

Eğer belli bir allelin varlığı ya da yokluğu herhangi bir avantaj ya da dezavantaj 

sağlamıyorsa, polimorfizm doğal olarak kabul edilir. Bir polimorfizm populasyon için 

yarar belirtebilir. Polimorfik bir populasyonda genetik tek tip popülâsyona kıyasla belirli 

çevre şartlarına ve değişikliklere daha iyi hazırlanmış bireylerin bulunma şansı vardır. 72 

2.15. BİYOKİMYASAL POLİMORFİZM 

Genellikle polimorfizm fenotipten anlaşılmaz. Daha çok laboratuar yöntemleri ile 

saptanır. DNA’nın nükleotid baz dizelerindeki bireysel farklılık belirlenebilir. Eğer 

dizedeki bir değişiklik kodonda da bir değişikliğe neden oluyorsa, ilgili bölgeye farklı bir 

amino asit katılacaktır. Bu, gen ürünü incelenmesiyle gösterilebilir 72 

2.16. POLİMORFİZMİN JEL ELEKTROFOREZİ İLE TANIMLANMASI 

Bir proteinin (gen ürünü) polimorfizmi, varyant formun diğerinden farkının farklı 

elektrik yüklü bir amino asit olması halinde jel elektroforezi ile gösterilebilir. Bu durumda 

gen ürününün allelik formları elektriksel bir alanda göç hızlarının farklılığı ile ayırt 

edilebilir (elektroforez). Elektriksel yük değişikliğine neden olmayan bir polimorfizm bu 

şekilde belirlenemez. 94 

PCR) 

2.17. DNA AMPLİFİKASYONU (POLİMERAZ ZİNCİR REAKSİYONU, 

Bir tel saç veya bir damla kan gibi çok az bir malzemeden onların kime ait 

olduklarını bulabilmek veya normal laboratuar şartlarında tespit edilemeyecek kadar az 

miktarda bir virüsün veya bakterinin varlığını kanıtlamak adli tıp ve tüm tıp camiası için 

çok önemli unsurlardır. Şimdi su, gıda maddeleri, kan, saç ve klinik numunelerde bulunan 

28

DNA ne kadar az olursa olsun bu gen veya genlerin kısa bir zamanda birçok kopyası 

yapılarak varlıkları tespit edilebilir. Moleküler biyolojinin gelişmesiyle ortaya çıkan bu çok 

güçlü laboratuar tekniğine Polimeraz Zincir Reaksiyonu (Polymerase Chain Reaction, 

PCR) adı verilir. 95 

İlk olarak 1985 de tanımlanan bu metot ile invitro koşullarda belirli bir DNA 

segmenti tek bir orijinal kopyadan milyonlarca kez çoğaltılabilir ve böylece örneğin bir 

mutasyon belirlenmesi gibi araştırmalar için yeterli miktar sağlanabilir. Bu teknikle, 

bakteri gibi canlı bir hücreye gereksinimi olmayan ardışık bir DNA sentez sistemi 

kullanılarak amplifikasyon yoluyla bir DNA segmentinin birçok kopyası oluşturulabilir. 

Bu yöntemin Polimeraz Zincir Reaksiyonu diye adlandırılmasının sebebi de bir dizi DNA 

polimeraz reaksiyonları içermesidir. 95 Her duplikasyon döngüsü kesin zamanlamalı, her 

82,95, 96 

biri diğerine bağlı ve farklı sıcaklıklar gerektiren üç ardışık reaksiyondan oluşur. 

PCR’nin üç temel basamağı aşağıda belirtildiği gibidir. 

•Hedef DNA’nın termal denatürasyonu ( ≈ 94 ˚C ve civarı): 

Bu basamakta önce amplifiye edilecek DNA parçası tek zincirlere ayrılır yani 

denature edilir. Bunlar yeni sentezlenecek DNA için kalıp işlevi görürler. 

•17-35 nüleotidden oluşan özgün sentetik oliginükleotid pirierlerin hedef bölgeye 

bağlanması: 

Kolonlar 

190 

1 2 3 4 

SEKİL7: PCR sonucu bulunmuş olan 490-bp den oluşan I alleli ve 190-bp den oluşan D alleli görülmektedir. 

Kolon 1 Homozigot D (D/D), Kolon 2 homozigot I (I/I), Kolon 3 ve Kolon 4 de heterozigotları (I/D) göstermektedir 

29

Kullanılan primerlerin nükleotid sekuensi çoğaltılması istenilen gen bölgesine 

komplementerdir. Bu basamakta primerleri oluşturan bazlar esas alınarak bulunan Tm 

değerine göre bağlanma ısısı belirlenir. Isıtılarak denature edilmiş DNA soğutularak 

oligonükleotidler ile hibridize edilir ve bu basmağa primer bağlanması adı verilir. 

• Termostabil bir DNA polimeraz tarafından hedef bölgeye bağlanan primerlere 

uygun nükleotidlerin takılması (sentez ≈ 72 ˚C ): 

Yeni DNA’nın oluşabilmesi yani DNA sentezi için DNA poimeraz ve dört 

deoksiribonükleotid trifosfat ile inkübe edilir. DNA polimeraz, nükleotidleri polimerlere 

ekleyerek komplementer bir DNA zincir oluşturur. 

Bu üç basamağın bitiminde bir döngü tamamlanır. Reaksiyona giren primer, 

dNTP,MgCl2 konsantrasyonu ve DNA miktarı reaksiyonun etkinliğini ve doğruluğunu 

direkt etkiler. 81 

Polimeraz Zincir Reaksiyonun her devirde önceki devir sonrası oluşmuş tüm 

DNA’lar kalıp olarak işlev görür. Bu şekilde her devirde DNA iki katına çıkar. Bir sonraki 

devir yeniden tek zincirler oluşturmak üzere ısıtılarak başlar. Sonra primerleri bağlamak 

için soğutulur. Bunu yeni DNA’nın sentezi izler. 

Otomasyon ile otuz devri birkaç saatte tamamlamak ve eksponansiyel sayıda (2, 4, 

8, 16, 32, ........ gibi) kopya üretmek mümkündür. Normal şartlarda bu tekniğin 20-35 

döngü arasında uygulandığını düşünecek olursak bir DNA parçasından milyonlarca kopya 

elde etmek mümkündür. PCR yöntemi çok az miktarlardaki materyalin analizine olanak 

vermesi nedeniyle tıbbi genetik ve moleküler genetikte en önemli işlemlerden biri haline 

gelmiştir. 

62, 96 

3. GEREÇ VE YÖNTEM 

Çalışmaya toplam 120 olgu (58 erkek 62 kadın; ortalama yaş 43; dağılım 19-81) 

alındı. Eko kardiyografik olarak MVPS tanısı olan 60 birey, eko kardiyografik olarak 

normal olan 60 birey ile ACE gen polimorfizmi yönünden karşılaştırıldı. ACE gene 

polimorfizminin belirlenmesinde polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) metodu kullanıldı. 

İstatistiksel analiz SPSS.12 paket programı ile yapıldı. P değerinin < 0.05 olması 

istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 

30

Genetik Analiz 

3.1. ACE POLİMORFİZM TAYİNİ İÇİN KULLANILAN ALETLER 

Agoroz Jel Elektroforez Güç Kaynağı EC250-90L 

Agoroz Jel Tankı ve Düzeneği (Mini) 

UV Kaynağı, Attention (Fransa) 

Otomomatik Mikropipetler, Gilson (Fransa) 

Soğutmalı Santrifüj, Üniversal Hattich (Almanya) 

pH Metre, Hanna (Portekiz) 

Manyetik Karıştırıcı, Are Velp (İtalya) 

Hassas Terazi, Sortorious (GMBH-Almanya) 

Santrifüj, NF815 Nüve (Türkiye) 

Etüv, Elektro-Mag (Türkiye) 

Laminar Flow, Özge A.T. (Türkiye) 

Otoklav, Kermanlar (Türkiye) 

Buzdolabı, Arçelik (Türkiye) 

Derin Dondurucu –20 °C, Philco (Türkiye) 

Isı Döngü Cihazı, Münücel EC370-M 

Su Banyosu, Kermanlar (Türkiye) 

3.2. PRİMERLER 

Birinci PCR 

İkinci PCR 

Primer I: 

Primer II: 

Primer III: 

Primer IV: 

ctg gag acc act ccc atc ctt tct 

gat gtg gcc atc aca ttc gtc aga t 

tgg gac cac agc gcc cgc cac tac 

tcg cca gcc ctc cca tgc cca taa 

3.3. KİMYASAL ÇÖZELTİLERİN YAPIMI 

3.3.1. DND İzolasyonu. 71.117 

0.5 M EDTA (pH 8.0) 

1. Disodium ethylendiaminetetraacetate.2 H2O:186,1 g 

2. Becher içine alınır ve ddH2O ile 800 ml’ye tamamlanır. Manyetik karıştırıcı yardımı ile 

çözündürülür. 

31

3. PH’ NaOH ile 8,0’e ayarlanır (≈20 g NaOH) 

4. 120 ˚C de, 15 dk otoklavlanarak sterilize edilir. 

*** Disodium ethylendiaminetetraacetate.2 H2O çözeltiye geçmesi için 

çözeltinin pH’ı yaklaşık 8,0 olmalıdır. Bu yüzden NaOH miktarının yarısı çözelti 

karıştırılırken ilave edilir. 

Lysis Buffer NH4Cl : 8.74 g 

KHCO3 : 1 g 

EDTA : 200 µl (0,5 M’lık EDTA’ dan alınır) 

Tartımları yapılıp mezür içine konulur, ddH2O ile 1 lt’ye tamamlanır. 

pH’ı 1N NaOH ile 7,4’e ayarlanır. 

120 ˚C de, 15 dk otoklavlanarak sterilize edilir. 

+4 ˚C de saklanır. 

%10 SDS (Sodium dodecyl Sulfate/Sodium Lauryl Sulfate) 

SDS: 10 g tartılır. 

Dikkatlice beher içine alınır. SDS tozlarını kaldırmamaya dikkat edilerek üzerine 

ddH2O ile 100 ml’ye tamamlanır. 

56 ˚C de bekletmek kaydı ile çözündürülür. (Ya da iyice solüsyona geçmesi için 

uzunca bir süre (1-2 saat) manyetik karıştırıcıda çevrilir) 

0.22 mikronluk filtreden geçirilerek sterilize edilir. 

PH’ 72’ye ayarlanır. 

Oda ısısında saklanır. 

*** SDS bir tür deterjandır. SDS tozu son derece tahriş edici bir ajandır. Toz formundaki 

SDS ile çalışırken mutlaka maske ve eldiven giyilmeli, toz asla solunmamalıdır. 

NaCl (4M) (Sodium chloride) 

1. NaCl: 233,6 g 

2. Tartıldıktan sonra mezür içine konulur, 800 ml ddH2O ilave edilir. Tamamen 

çözülene kadar manyetik karıştırıcı yardımı ile karıştırılır ve ddH2O ile 1 lt’ye tamamlanır. 


4. Oda ısısında saklanır. 

1M Tris 

Tris base: 121,1 g HCl: 42µl 

2. Mezür içine aktarılır, ddH2O ile 400 ml’ye tamamlanır. 

WBL (White Blood cell lysis buffer) 

32

1. NaCl (4M): 10 ml 

EDTA (0,5 M) : 20 ml 

2. Direk mezür içine konulur, ddH2O ile 400 ml’ye tamamlanır. 



9.5 M NH4Ac (amonium acetat) 

NH4Ac: 73.22 g, 

Beher içine alınır ve ddH2O ile 100 ml’ye tamamlanır. Manyetik karıştırıcı yardımı ile 

çözündürülür. (Manyetik karıştırıcının ısısı ≈40 ˚C de olmalıdır.) 

0.22 mikronluk filtreden geçirilerek sterilize edilir. +4 ˚C de saklanır. 

3.3.2. PCR 114.115 

10X Reaksiyon Tamponu: 

1. 500 mM KCl 

2. 100 mM TriHCl ( pH 9,0 ) 

3. %1 Triton® X-100 

0.2 mM dNTPs: 

100 mM nükleotidlerden ( dATP, dCTP, dTTP, dGTP ) eşit miktarda karıştırılarak 

hazırlanır. 

3.3.3. Agaroz Jel Elektroforezi . 118 

50X TAE (Tris-Acetik acid – EDTA) 

Tris base: 242 g 

Glacial acedik acid: 57,1 ml 

EDTA (0,5 M) : 100 ml 

2. Mezür içine aktarılır, ddH2O ile 1 lt’ye tamamlanır. 



50X TAE (Tris-Acetik acid – EDTA) 

1.%10 Fikol® 400 

2.%0.25 Bromofenol Mavisi 

3. %0,25 Ksilen siyanol 

4. %0,4 Turuncu G 

5. 10 mM Tris-HCl (pH 7,5 ) 

33

6. 50 mM EDTA 

3.4. YÖNTEMLER 

3.4.1. Periferik Kan Lökositlerinden DNA İzolasyonu. 52.98 

Vacutainer ile alınan kan örneklerine el ile dokunulmamaya, eldiven ile 

çalışılmaya ve numunenin iğnen ile aktarılmamasına özen gösterildi. Her denekten alınan 5 

ml kan örneği 1/100 hacimde 0,5 mmol / L sodyum EDTA içeren tüp içinde +4 ˚C de 

çalışmaya girinceye kadar saklandı. 

Çalışma boyunca tek kör deney protokolü uygulandı. Bu nedenle, değişik 

denek gruplarını ve kontrol grubunu birbirinden ayırt edici herhangi bir kodlama sistemi 

uygulanılmadı. Her numune sadece bir sayı kullanılarak işaretlendi. 

5 ml EDTA’lı kan steril falkon tüpüne aktarıldıktan sonra üzerine 1:3 

oranında (15 ml) Lysis buffer eklendi. Bu lysis buffer amonyum klorür ve potasyum 

bikarbonattan oluşup beyaz kan hücrelerin i parçalamak için kullanılır. Tüp birkaç defa 

tersyüz çevrilerek iyi bir şekilde karıştırıldıktan sonra +4 ˚C de 15 dk. Bekletildi oluşan 

nükleer peleti çöktürmek için 1500 rpm’de 10 dk. Santrifüj edildi. Pelet oynatılmaksızın 

süpernatant döküldü. Pelet yeniden süspanse edildi. İkinci bir yıkama için yine 15 ml lysis 

buffer eklendi, 10 dk 1500 rpm’de santrifüj edildi, süpernatant atıldı ve pelet tamamen 

süspanse edildi. 

Süspanse olmuş örneğe %10’luk SDS’den 250µl, 25 µl proteinaz K ve 5 ml 

WBL eklenerek 56 ˚C de bir gece inkübe edildi. İnkübasyon sonrası her bir mililitre 

solüsyon başına 0.37 ml 9,5 M NH4Ac eklendi. İyice karıştırıldıktan sonra oda 

sıcaklığında 30 dk, 3000 rpm’de santrifüj edilerek proteinler çöktürüldü. Çöken kısmın 

yerinden oynatılmamasına dikkat edilerek içinde DNA bulunan süpernatant temiz bir 

falkon tüpe aktarıldı. Süpernatant’ın üzerine 1:2 oranında olacak şekilde %99’luk absolü 

alkol eklenerek DNA’nın presipite olması sağlandı. Bu aşamada görünür hale gelen DNA 

tüpünün yukarısına ulaşana kadar beklendi. Yüzeye ulaşan DNA, mikropipet ucu ile 

avlanarak 5 ml, %70’lik alkol içinde iyice yıkandı. Çıkartılan DNA’nın büyüklüğü 

oranında eppendorf tüplere Tris-EDTA tamponu eklendi ve DNA eppendorf tüpe 

aktarılarak bu tamponda çözüldü. Bu şekilde oluşturulan DNA bankası istenirse +4 ˚C de 

uzun süre saklanabilir. 

34

3.4.2. Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) 44.82.95.96.102 

Bu çalışmada PCR yöntemi ile ACE geninin intron 16’daki 

insersiyon/delesyon bölgesinin amplifikasyonu amaçlandı. Bunun için PCR reaksiyonu 

karışımı hazırlandı. Bu karışım: 

ddH2O 

10X PCR tamponu 

10 pmol/ml primer çifti, 

200 µM dNTP karışımı, 

1,5 mM MgCl2, 

1 ünite Taq polimeraz enzimi içermektedir 

Eppendorf tüplerine dağıtılan bu karışım son hacmi 50µl olacak şekilde 1µl DNA eklendi. 

Tüplerde bulunan reaksiyon karışımı PCR yapılmak üzere PCR cihazına yerleştirildi ve 

belirlenen program uygulandı. 

ACE için PCR döngü programı olarak : 

94 ˚C de 5 dakika 

55 ˚C de 1 dakika 1 döngü 


94 ˚C de 1 dakika………….. ( denatürasyon ) 

55 ˚C de 1 dakika ….............. ( eşleşme ) 35 döngü 

72 ˚C de 1 dakika ………….. ( sentez ) 


55 ˚C de 1 dakika 1 döngü 


uygulandı. 

35

3.4.3. Agaroz Jel Elektroforezi 94.99 

DNA parçalarının ayrılması, tanımlanması ve saflaştırılması için standart 

bir metot olarak agaroz jel elektroforezi kullanılmaktadır. Agaroz jel elektroforezi ile 

yaklaşık 60 – 0,1 kb uzunluğunda DNA parçaları ayrılabilmektedir. Jeldeki DNA bantları 

jelin bir floresans boya alan etidyum bromür ile boyanması ve jelin ultraviyole ışık altında 

direkt olarak incelenmesi ile saptanabilir. Çoğunlukla jel elektroforezinde bilinen 

büyüklükteki bir belirteç DNA kullanılarak moleküler büyüklüğü bilinmeyen DNA 

kolayca saptanabilir. 

Agaroz jel boyunca DNA parçacıklarının elektroforetik yürüme hızları 

temel olarak dört parametreye bağlıdır. Bunlar; DNA’nın moleküler büyüklüğü; agaroz 

konsantrasyonu; DNA’nın konfirmasyonu ve uygulanan akımdır. 

Yapılan bu çalışmada PCR ile çoğaltılmış ürünlerin tanımlanması için 

agaroz jel elektroforezi uygulandı. Elde edilen büyüklükteki ürünleri tanımlayabilmek için 

%3’lük jel kullanıldı. Kullanılan elektroforez düzeneğine uygun hacim; toz halindeki 

agarozun 1X TAE tamponunda manyetik karıştırıcılı bir ısıtıcıda kaynatılarak çözülmesi 

ile oluşturuldu. Ardından kaynamış çözelti 55 – 60 ˚C’ye soğutularak 0.25 µg / ml EtBr 

ilave edildi. Kuyuları oluşturacak olan tarak, tabağına yerleştirildikten sonra hazırlanan jel, 

hava kabarcığı kalmayacak şekilde buraya döküldü. Jelin polimerizasyonu sonrası tarak 

dikkatlice çıkarılarak jel platformu 1X TAE tamponu ile dolu olan elektroforez tankına 

yerleştirildi. Bu tampondan jelin üzerini 1 – 2 mm geçecek kadar eklendi. Örnekler ve 

belirteç DNA, 6X yükleme boyası ile 5:1 oranında karıştırılarak oluşmuş olan kuyulara 

15’er µl yüklendi. Güç kaynağı açılarak 90 V’a ayarlandı. Yaklaşık yarım saat sonra güç 

kaynağı kapatıldı. Jel UV ışını altında incelendi. 

I/I genotipindeki DNA bölgesi daha uzun olduğundan jel elektroforezinde 

daha zor yürür ve dolayısıyla başlangıç pozisyonuna en yakın olan bölgededir. I/D genotipi 

biraz daha kolay yürüyebilir ve D/D genotipi en kısa olduğundan en kolay yürür ve 

dolayısıyla başlangıçtan en uzak bölgede yer alır. 

Her örneğin genotipi UV ışığı altında belirlendikten sonra homozigot D/D 

genotipi gösteren örnekler insersiyona özel dizileri tespit edebilen özel primerlerle ikinci 

bir PCR’a tabii tutuldu. İkinci PCR’ dan sonra örnekler yine jel elektroforezinde yürütülüp 

UV ışığı altında genotipleri belirlendi. Böylelikle gerçek D/D genotipinde olan örnekler 

36

I/D olan ama D/D gibi görünenlerden ayrılmış oldu. PCR sonuçları iki değişik araştırmacı 

tarafından ayrı ayrı değerlendirildi ve iki araştırmacının bulguları arasında bir farklılık 

görülmedi. 

İSTATİKSEL ANALİZ 

İstatistiksel analiz SPSS.12 paket programı ile yapıldı. Süregen veriler ortalama ± 

SD olarak ifade edildi. Normal dağılım gösteren süreğen veriler bağımsız student t testi ile 

normal dağılım göstermeyen süreğen veriler ise Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. 

Kategorik verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. p değerinin < 0.05 olması 

istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 

4.1. BULGULAR 

Çalışmaya dâhil edilen toplam 120 olgunun ( 58 erkek 62 kadın; ort. yaş 43; 

dağılım 19-81 ) demografik özelliklerinin karşılaştırılması Tablo 4 ve Tablo-5’de 

gösterilmiştir.. 

MVPS vakaları (n=60) Kontrol grubu (N=60) P 

Yaş 41.9+11,9 44.6+11,6 AD 

VKİ (kg/m²) 24.8+3,2 25.6+3,7 AD 

Cinsiyet (%) % 61.7 % 41.7 0.028 

Tablo-4. Çalışma vakalarının demografik özelliklerinin karşılaştırılması. 

MVPS vakaları (n=60) Kontrol grubu (N=60) P 

DD (%) 11 (% 9,2) 4 (% 3,3) AD 

ID (%) 39 (% 32,5) 44 (% 36,7) AD 

II (%) 10 (% 8,3) 12 (% 10) AD 

Tablo-5. Çalışma popülâsyonunda ACE gen polimorfizmi genotip dağılımı. 

MVPS vakaları ve kontrol grubu ACE gen polimorfizmi yönünden 

karşılaştırıldığında genotip dağılımı tüm bireylerde; DD 15 (% 12,5) ID 83 (% 69,2) II 22 

37

(% 18,3), MVPS olgularında; DD 11 (% 9.2) ID 39 (% 32,5) II 10 (% 8.3) kontrol 

grubunda; DD 4 (% 3.3) ID 44 (% 36.7) II 12 (% 10) olarak bulundu (p>0.05). 

5.1. TARTIŞMA VE SONUÇ 

Mitral kapak prolapsusu en sık rastlanan kardiyak anomalilerden biridir. Prevalansı 

yetişkin popülâsyon arasında %2-8 arasında değişmektedir. 103.104 Mitral kapak 

yapraklarının prolapsus ve mitral yetersizlik olsun ya da olmasın artmış esnekliği olarak 

tanımlanır (105,106,107). Mitral kapak prolapsusu sendromu ise mitral kapak prolapsusu 

ile birlikte göğüs ağrısı, dispne, aritmi, anksiete, insomnia, senkop gibi semptomların 

birlikte olmasıdır. MVP patofizyolojisi kesinlik kazanmamıştır. Hemen tüm vakalar 

sporadik olarak görülse de aile bireylerinin ekokardiyografik olarak taranması ile otozomal 

dominant geçiş tespit edilmiştir. 115.116.117 Sendromik kapak hastalığında fibrillin ve 

kollajen genlerinde defekt saptanmıştır, bununla birlikte genetik çalışmalarla ailesel MVP 

ile kollajen geni arasında ilişki saptanmamıştır. 118 Miksömatöz MVP’ de otozomal 

dominant geçişin kromozom 16p11.2-p12.1 de lokalize olduğu bildirilmiştir. 119 Öte 

yandan, misomatöz valvüler distrofi olarak isimlendirilen spesifik bir formda X’ e bağlı 

geçiş olduğu ve Xq28’e lokalize olduğu saptanmıştır. 120 Single nucleotide polymorphism 

(SNP) insan genomunda en sık görülen DNA sequence varyasyonudur. 121,122 SNP’ de tek 

baz çiftleşmesi insandan insana değişmektedir. SNP, genetik hastalıklara yaklaşımda yeni 

bir olarak karşımıza çıkmaktadır. 

Bazı çalışmalarda, mitral kapak prolapsusu sendromundaki semptomlardan reninanjiyotensin 

sistemi regülâsyonu gibi otokrin ve nöroendokrin fonksiyon bozukluğu 

sorumlu tutulmuştur. 107.108 Renin-anjiyotensin sistemi mitral kapak prolapsusu 

sendromunun patogenezinde rol oynayabilir. Anjiyotensin-I dönüştürücü enzim (ACE) 

sirkulatuar ve vasküler renin-anjiyotensin sisteminin anahtar komponentidir ve reninanjiyotensin 

kaskadının ana efektör maddesi olan anjiyotensin-II’ nin üretimini sağlar. Bu 

yolla santral ve periferik otonomik fonksiyonların modülasyonunun sağlandığı 

gösterilmiştir 109.110.111 İnsan ACE geni kromozom 17q23 de lokalizedir ve burada 

klonlanır. 113 İntron 16’ da bir insessiyon/delesyon (I/D) polimorfizmi genetik marker 

olarak belirlenmiştir. 113 I/D polimorfizminin ACE gen loküsü üzerinde ACE seviyelerinde 

% 44’ e varan değişkenliğe neden olan bir etkiye sahip olduğu saptanmıştır. 114 Düşük kan 

basıncı, ortostatik fenomen ve otonomik disfonksiyon MVPS’ nun fenotipik bulguları 

olarak ortaya çıkabilir. 107.123.124 Ortostatik fenomen multifaktöriyel orijinli olabilir. 

38

Azalmış intravasküler volüm, volüm depresyonuna bozulmuş renin-aldosterone yanıtı, 

anormal baro reseptör modülasyonu, hiperadrenarjik durum, parasempatik yanıt bozukluğu 

bu fenomenin nedenleri olabilir. 124 Renin-anjiyotensin sisteminin MVPS’nun 

patogenezinde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. Bu çalışmada, ACE I/D gen 

polimorfizminin mitral kapak prolapsusu sendromunda anormal vazomotor etkilere bağlı 

oluşan semptomlardan sorumlu olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Chou ve 

arkadaşları 100 MVPS tespit edilen olguyu 100 normal bireyle karşılaştırmışlar ve DD 

genotipi saptananlarda MVPS sıkılığını anlamlı derecede yüksek bulmuşlardır (125). 

Çalışma bulgularımız Chou ve arkadaşlarının bulgularıyla uyumluluk göstermedi. MVPS 

ve kontrol grubu karşılaştırıldığında yaş, VKİ ve ACE genotipi yönünden anlamlı bir fark 

saptanmazken, kadın cinsiyete sahip bireylerde MVPS sıklığı anlamlı derecede yüksek 

bulundu (p=0.028). Araştırmalar arasındaki bu uyumsuzluk vaka sayılarının farklılığından 

kaynaklanmış olabilir. Çalışmamızdaki vaka sayısı Chou ve arkadaşlarınınkinden anlamlı 

düzeyde daha azdı. Daha fazla sayıda olguyla yapılacak çalışmalar MVPS semptomları ile 

ACE gen polimorfizimi arasındaki ilişkiyi açıklamaya katkıda bulunabilir. 

Sonuç olarak, çalışma sonuçlarımıza göre ACE gen polimorfizmi (I/D) MVPS 

semptomlarının gelişimi üzerinde etkili gibi görünmemektedir. 

39

KISALTMALAR 

MVP: Mitral Valv Prolapsusu 

ACE: Anjiotensin Konverting Enzim 

MVPS: Mitral Valv Prolapsus Sendromu 

MY: Mitral Yetersizlik 

LV: Left Vantrikul (Sol Ventrikül) 

AF: Atrial Fibrilasyon 

HCM: Hipertrofik Cardio Miyopati 

EKG: Elektro Kardiografi 

MK : Mitral Kapak 

ANP: Atrial Natriüretik Peptit 

PCR: Polimeraz Chain Reaction (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) 

SNP: Single Nucleotide Polymorphism 

40

KAYNAKLAR 

1. O'Rourke RA: Syndrome of mitral valve prolapse. 

In: Alpert JS, Dalen JE, Rahimtoola SH, ed. Valvular Heart Disease, 3rd ed.. 

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:157-182. 

2. Otto CM: Mitral valve prolapse. In: Otto CM, ed. Valvular Heart Disease, 2nd 

ed.. Philadelphia: Saunders; 2004:368-387. 

3. Freed LA, Levy D, Levine RA, et al: Prevalence and clinical outcome of mitralvalve 

prolapse. N Engl J Med 1999; 241: 341. 

4. Freed LA, Benjamin EJ, Levy D, et al: Mitral valve prolapse in the general 

population: The benign nature of the echocardiographic features in the Framingham Heart 

Study. J Am Call Cardiol 2002; 40: 1298. 

5. Disse S, Abergel E, Berrebi A, et al: Mapping of a first locus for autosomal 

dominant myxomatous mitral-valve prolapse to chromosome 16p11.2-p12.1. Am J Hum 

Genet 1999; 65:1242. 

6. Freed LA, Acierno Jr JS, Dai D, et al: A locus for autosomal dominant mitral 

valve prolapse on chromosome 11p15.4. Am J Hum Genet 2003; 72:1551. 

7. Nesta F, Leyne M, Yosefy C, et al: New locus for autosomal dominant mitral 

valve prolapse on chromosome 13: clinical insights from genetic studies. 

Circulation 2005; 112:2022. 

8. Becker AE, Davies MJ: Pathomorphology of mitral valve prolapse. 

In: Boudoulas H, Wooley CF, ed. Mitral Valve: Floppy Mitral Valve, Mitral Valve 

Prolapse, Mitral Valvular Regurgitation, 2nd ed.. Armonk, NY: Futura; 2000:91-114. 

9. Grande-Allen KJ, Griffin BP, Calabro A, et al: Myxomatous mitral valve 

chordae. II: Selective elevation of glycosaminoglycan content. J Heart Valve 

Dis 2001; 10:325. 

10. Mylonakis E, Calderwood SB: Infective endocarditis in adults. N Engl J 

Med 2001; 345:1318. 

11. Hayek E, Gring CN, Griffin BP: Mitral valve prolapse. Lancet 2005; 365:507. 

41

12. Fontana MF: Mitral valve prolapse and floppy mitral valve: Physical 

examination. In: Boudoulas H, Wooley CF, ed. Mitral Valve: Floppy Mitral Valve, Mitral 

Valve Prolapse, Mitral Valvular Regurgitation, 2nd ed.. Armonk, NY: Futura; 2004:283- 

304. 

13. Malkowski MJ, Pearson AC: The echocardiographic assessment of the floppy 

mitral valve: An integrated approach. In: Boudoulas H, Wooley CF, ed. Mitral Valve: 

Floppy Mitral Valve, Mitral Valve Prolapse, Mitral Valvular Regurgitation, 2nd ed.. 

Armonk, NY: Futura; 2000:231-252. 

14. Kim S, Kuroda T, Nishinaga M, et al: Relationship between severity of mitral 

regurgitation and prognosis of mitral valve prolapse: echocardiographic follow-up study. 

Am Heart J 1996; 132:348. 

15. Schaal SF: Mitral valve prolapse: Cardiac arrhythmias and electrophysiological 

correlates. In: Boudoulas H, Wooley CF, ed. Mitral Valve: Floppy Mitral Valve, Mitral 

Valve Prolapse, Mitral Valvular Regurgitation, 2nd ed.. Armonk, NY: Futura; 2000:409- 

430. 

16. Boudoulas H, Kolibash AJ, Wooley CF: Floppy mitral valve, mitral valve 

prolapse, mitral valvular regurgitation: Natural history. 

In: Boudoulas H, Wooley CF, ed. Mitral Valve: Floppy Mitral Valve, Mitral Valve 

Prolapse, Mitral Valvular Regurgitation, 2nd ed.. Armonk, NY: Futura; 2000:503-540. 

17. Avierinos JF, Gersh BJ, Melton LJ, et al: Natural history of asymptomatic 

mitral valve prolapse in the community. Circulation 2002; 106:1355. 

18. Gilon D, Buonanno FS, Joffe MM, et al: Lack of evidence of an association 

between mitral-valve prolapse and stroke in young patients. N Engl J Med 1999; 341: 8. 

19. Ling LH, Enriquez-Sarano M: Long-term outcomes of patients with flail mitral 

valve leaflets. Coron Artery Dis 2000; 11:3. 

20. Boudoulas H, Wooley CF: Floppy mitral valve/Mitral valve prolapse: Sudden 

death. In: Boudoulas H, Wooley CF, ed. Mitral Valve: Floppy Mitral Valve, Mitral Valve 

Prolapse, Mitral Valvular Regurgitation, 2nd ed. Armonk, NY: Futura; 2000:431-448. 

21. Corrado D, Basso C, Rizzoli G, et al: Does sports activity enhance the risk of 

sudden death in adolescents and young adults? J Am Coll Cardiol 2003; 42:1959. 

42

22. Barber JE, Ratliff NB, Cosgrove DM, et al: Myxomatous mitral valve chordae. 

I: Mechanical properties. J Heart Valve Dis 2001; 10:320. 

23. Gillinov AM, Cosgrove DM, Blackstone EH, et al: Durability of mitral valve 

repair for degenerative disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116:734. 

24. Braunberger E, Deloche A, Berregi A, et al: Very long-term results (more than 

20 years) of valve repair with Carpentier's techniques in nonrheumatic mitral valve 

insufficiency. Circulation 2001; 104:I-I8. 

25. Mohty D, Orszulak TA, Schaff HV, et al: Very long-term survival and 

durability of mitral valve repair for mitral valve prolapse. Circulation 2001; 104: I-I1. 

26. Chauvand S, Fuzellier JF, Berrebi A, et al: Long-term (29 years) results of 

reconstructive surgery in rheumatic mitral valve insufficiency. Circulation 2001; 104:I- 

12. 

27. Phillips MR, Daly RC, Schaff HV, et al: Repair of anterior leaflet mitral valve 

prolapse: Chordal replacement versus chordal shortening. Ann Thorac Surg 2000; 69:25. 

28. Society of Thoracic Surgeons National Cardiac Surgery Database. Accessed 

December 20, 2006. http://www.sts.org/documents/pdf/STSExecutive Summary Fall 

2006.pdf. 

29. Flameng W, Herijgers P, Bogaerts K: Recurrence of mitral valve regurgitation 

after mitral valve repair in degenerative valve disease. Circulation 2003; 107:1609. 

30. Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al: ACC/AHA 2006 guidelines for 

the management of patients with valvular heart disease: A report of the American College 

of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing 

committee to revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients with Valvular 

Heart Disease): Developed in collaboration with the Society of Cardiovascular 

Anesthesiologists: endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and 

Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2006; 114: e84. 

31. Nataatmadja M, West M, West J, et al: Abnormal extracellular matrix protein 

transport associated with increased apoptosis of vascular smooth muscle cells in Marfan 

syndrome and bicuspid aortic valve thoracic aortic aneurysm. Circulation 2003; 108 

(suppl II): II-329. 

43

32. Enriquez-Sarano M, Schaff HV, Tajik AJ, et al: Chronic mitral regurgitation. 

In: Alpert JS, Dalen JE, Rahimtoola SH, ed. Valvular Heart Disease, 3rd ed.. 

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:113-142. 

33. Goodney PP, O'Connor GT, Wennberg DE, Birkmeyer JD: Do hospitals with 

low mortality rates in coronary artery bypass also perform well in valve replacement? Ann 

Thorac Surg 2003; 76:1131. 

34. Kem D.C., Brown R.D.: Renin-from beginning to end. N. Engl. J. Med., 323: 

1136-37, 1990. 

35. Rosendorf C., The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy. J. Am. 

Coll. Cardiol., 28:803-812, 1996. 

36. Boynes J., Dominichzak M.H.: Medical Biochemistry. s. 55-67, Harcourt Brace 

and Company Limited, London, 1999. 

37. DzauV.J.: Circulating as. local renin-angiotensin system in cardiovascular 

homeostasis. Circulation, 77 (suppl 1): I4-13, 1998. 

38. Fyhrquist F., Dessypris A., Immonen I.: Marathon run: effects on plasma renin 

activity, renin subsrate, angiotensin converting enzyme, and cortisol. Horm. Metab. Res., 

15(2):96-9, 1983. 

39. Tiret L., Rigat B., Visvikis S., Breda C., Corvol P., Cambien F. And Soubrier 

F.,: Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of 

angiotansin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. 

Genet. 51:197-205, 1992. 

40. Oren I., Brook J.G., Gershoni-Baruch R., Kepten I., Linn S., Wolfovitz 

E.: The D allele of the angiotensin converting enzyme gene contributes towards blood LDL 

cholesterol levels and the presence of hypertension. Atherosclerosis, 145(2):267-71, 1999. 

41. Platini P. Bongiovi S., Mario L., Mormino P., Raule G., Pessina A.C. Effects of 

ACE inhibition on endurance exercise hamodynamics in trained subjecs with mild 

hypertension. Eur. J. Clin. Pharmacol. 48: 435-439, 1995. 

42. Unger T., Mattfeldt T., Lamberty V., et al.: Effect of early anset 

angiotensin converting enzyme inihbition on myorcardial capillaries. Hyertension, 20: 478- 

82, 1992. 

44

43. Kaysuya T., Horiuchi M., Koike G., Dzau V.J. Cloning and 

characterization of human angiotensin II type 2 receptor gene and its polymorphism. 

Circulation, 92 Suppl: I-282, 1995. 

44. Rigat b., Hubert C., Corvol P., Soubrier F.: PCR dedection of the 

insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene 

(DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1). Nucleic Acid Res. 20(6): 1433, 1992. 

45. Karjalainen J., Kujila U.M., Stolt A., Mantysaari M., Vitasalo M., 

Kainulainen K., Kontula K.: Angiotensinogen gene M235T polymorphism predicts left 

ventricular hypertrophy in endurance athletes. J. Am. Coll. Cardiol., 34(2):494-9, 1999. 

46. Rigat b., Hubert C., Alhenc-Geals F., Cambien F., Corvol P., Soubrier 

F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene 

accounting for half the variance of serum enzyme lecels. .j. clin. Invest., 86:1343-1346, 

1990. 

47. Montgomery H.E., Marshall R., Hemingway H., Myerson S., Clarkson 

P., Dollary C., Holliman D.E., Jubb M., World M., Thomas E.L., Brynes A.E., Saeed N., 

Barnard M., Bell J., Prasad K., Rayson M., Talmud P., Humphries S.E.: Human gene for 

physical performance. Nature, 393 (6682): 221-2, 1998. 

48. Reynolds M.V., Bristow M.R.: Angiotensin converting enzyme DD 

genotype in patients with ishemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet, 

342(8879):1073, 1993. 

49. Tiret L., Kee F., Poirer O., Nicaud V., Lecerf L., Evans A., Cambou JP., 

Arveiler D., Luc G., Amouyel P., Cambien F.: Deletion polymorphism in angiotensin 

converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarctioan. Lancet, 

341:991-92, 1993. 

50. Friedl W., Mair J., Pichler M., Paulweber B., Sandhofer F., Puschendorf B.: 

Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme geneis associated 

with atrial natriuretic peptid activity after exercise. Clin. Chim. Acta., 22;274(2):199-211, 

1998. 

51. Hamilton M.T., Booth F.W.: Skeletal muscle adaption to exercise: a century of 

progress. J. Appl. Physiol., 88(1):327-31, 2000. 

45

52. John S.W.M., Weitzner G., Rozen R., Scriver C.R.,: A Rapid Procedure for 

Extracting Genomic DNA from Leukocytes. Nucleic Acid Research., 1988. 

53. Abbas AK., Lichtman AH., Poper JS.: Cellular and Molecular Immunology. 

2nd ed., WB Suunders Philadelphia, 1994. 

54. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Robrts K., Watson J.: Molecular 

Biology of the Cell. Third Edition. Garland Puplishing Inc., New York, 1994. 

55. Darnell J., Lodish H., Baltimore D.: Molecular cell biology. 2nd ed. Scientific 

American Books, WH Freeman. New York, 1990. 

56. Gardener EJ., Simmons MJ., Snustad DP.: Principles of genetics. 8th ed. Jonh 

Wiley, New York, 1991. 

57. Brown TA.: Genetics: a molecular approach. 2nd ed. Chapman&Hall 

London,1992. 

58. Connor F., Smith-Ferguson, M.: Essential Medical Genetics. Blackwell 

Science, 1997. 

59. Fristrom JW., Clegg MT.: Principles of genetics. 2nd ed. WH Freeman, San 

Francisco, 1998. 

60. Harris H. The principles of human biochemical genetic. 3rd. ed. Elsevier/North- 

Holland, Amsterdam, 1980. 

61. Mange AP., MAnge PJ.: Genetics: human Aspects. Sunderland, Sinauer 

Associates, Massachusetts, 1990. 

62. Ayala FJ., Kieger JA.: Modern Genetics. 2nd ed.: Benjamin/Cummings, Menlo 

Park, California, 1994. 

63. Lodish H., Baltimore D., Berk A., Zipursky S.L., Matsudaria P., Darnell J.: 

Molecular Cell Biology, 3rd edition. Scientific American Books, New York. 1995. 

1996. 

64. Vogel F., Motulsky AG.: Human genetics. 3rd ed. Springer-Verlag, Berlin, 

65. Watson JD., Hopkins NH., Roberts JW., Steitz JA., Weiner AM.: Molecular 

biology of the gene. 4th ed., Benjamin/Cummings Publishing Co., Menlo Park, CA, 1987. 

66. Collins FS., Sequencing the human genoma. Ed: Hops Pratcoff 1997. 

46

67. Strachan T.: The human Genome. Oxford, 1992. 

68. Bouchard C., Lesage R., Lortie G., Simoneau J.A., Hamel P., Boulay M.R., 

Perusse L., Therialut G., and Leblanc C.: Aerobic prformance in brothers, dizygotic and 

monozygotic twins. Med. Sci. Sports. Exerc., 18:639-646, 1986. 

69. Camerino G., Goodfellow PN.: Genetics of disease. Current Opin. Genet. 

Develop. 4:357-497, 1994. 

70. Klug WS., MR Cummings: Concepts of Genetics, 2nd ed., Merrill, Columbus, 

Ohio, 1986. 

71. Levin B.: GEnes VII. Oxford University Pres, New York, 2000. 

72. Passarge M. Passarge E.: Color Atlas of Genetics. TMP, New YORK, 1995. 

73. Freifelder D.: Essentiels of Molecular Biology. Jones&bartlett, Boston, 1985. 

74. Cavalli-Sforza LL., Bodmer WF.: The genetics of human populations. WH 

Freeman, San Francisco, 1971. 

75. Watson JD., Tooze J., Kurtz DT.: Recombinant DNA, ashort course. Scientific 

American Books, WH Freaman, New York, 1993. 

76. Watson JD.: The double helix. Athenum, New York, 1968. 

77. Watson JD., Crick FHC.: A structure for dewoxribose nucleic acid. Nature, 

171: 737-738, 1935. 

78. Voet D., Voet J.D.: Biochemistry, 2nd edition. John Wiley, New York, 1995. 

79. Watson JD., Crick FHC.: Genetic implications of the structure of DNA. Nature 

171:964-967, 1935. 

1997. 

80. Cooper G.M.: The Cell: A molecular Approach., ASM press, Washington, D.C. 

81. Nelson DL.: Applications of pilymearse chain reaction methods in genome 

mapping. Curr. Opin. Genet. Dev., 1:62-68, 1991. 

1984. 

82. Stark GR., Wahl GM: Gene Amplification. Ann. Rev. Biochem. 53, 447-491, 

83. Knoppers BM., Chadwick R.: The Human Gnome Project: under an 

47

international ethical microscope. Science 1994. 

84. “New Goals for the U.S. Human Genome Project: 1998-2003”, Science, 282: 

682-689, 1998. 

85. Olson MV.: The human genome Project. Proc. Natl. Acad. Sci. Usa 90: 4338- 

4344, 1993. 

86. Beauchamp Tl., Childress JF.: Principles of Biomedical Ethics. Oxford 

University Press, New York, 1994. 

87. Gelehrter T.D., Collins F.S., Ginsburg D.: Principles of Medical Genetics. 

Second Edition. Williams and Wilkins, Baltimore, 1998. 

88. Fletcher J.C.: Moral problems and ethical issues in prospective human gene 

theraphy. Journal of Medicine and Philosophy, 10: 293-309, 1985. 

89. Anderson W.F.:Human gene theraphy. Science, 256. 808-813. 1992. 

90. Anderson W.F.:Human gene theraphy: why draw a line? Journal of Medicine 

and Philosophy, 14:681-693, 1989. 

91. Andrews LB., fullarton JE., Holtzman NA., Molulsky A.: Assessing Genetic 

Risks. National Acedemy Press, Washington, DC, 1994. 

1993. 

92. Mulligan R.C.: The basic science of gene theraphy. Science, 260: 926-932, 

93. Keats B. Population genetics. Ed: Rimion DL., Connor JM., Pyeritz RE., Emery 

and Rimoin’s principles and practice of medical genetics. 3rd ed., Churchill Livingstone, 

New York, 1996. 

94. Andrews AT.: Electrophoresis, 2nd ed. Clarendon press, Oxford, UK, 1986. 

95. Bottema CD., Sommer SS.: PCR amplification of specific alleles: rapid 

detection of known mutation and polymorphisms. Mutat. Res. 288: 93-102, 1993. 

1998. 

96. Dennis Lo Y.M., Clinical Applications of PCR. s. 3-10, Humana Press Inc., 

97. Hagberg J.M., Ferrell R.E., McCole S.D., Wilund K.R., Moore G.E.: VO2 max 

is associated with ACE genotype in postmenopausal women. J. Appl. Pyysiol. 85 (5): 

1842-6, 1998. 

48

98. Miller SA., Dykes DD., Polesky HF.: A simple salting out procedure for 

extrecting DNA from human nucleated cells. Nucleic Acid Res., 16(3):1215, 1988. 

99. Bolla M.K., Haddad L., Humphries S.E., Winder A.F., Day I.N.M.: A method 

for determination of hundreds of APOE genotypes utilising highly simplified, optimised 

protocols and restriction digestion analysis by microtitre array diagonal gel elctrophoresis 

(MADGE). Clin. Chem., 41:1599-604. 1995. 

100. Saiki RK., Gelfand DH., Stoffel S., et al.: Primer directed anzymatic 

amplification of DNA with a termostable DNA polymerase. Science 239:487-491, 1988. 

101. Sambrook J., Fritch EF., Manitais T., Molecular Cloning: A Laboratory 

Manual, 2nd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Pres, New York, 1989. 

102. Verma RS., Babu A.: Human Chomosımes: manual of basic techniques. 

Pergamon Press, New York, 1989. 

103. Procacci PM, Savran SV, Schreiter SL. Prevalance of clinical mitral valv 

prolapse n 1169 young women. N Engl J MED 1976; 294: 1086-8. 

104. Savage DD, Garrison RJ, Devereux RB, et al. Mitral valv prolapse in the 

general population, epidemiologic features: the Framingham Study. Am Heart J 1983; 106: 

571-5. 

105. Frable WJ. Mucinous degeneration of cardiac valves: the ^^ floppy valve^^ 

syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 1969; 58: 62-70. 

106. Barlow JB, Pocock WA, Marchand P, et al. The significant of late systolic 

murmur. Am Heart J 1963; 66: 443-52. 

107. Boudoulos H. Mitral valve prolapse etiology, clinical presentation and 

neuroendocrine function. J heart Valve Dis 1992 ;1: 175-88. 

108. Zdrojewski TR, Wyrzyowski B, Krupa-Wojeciechowski B. Renin aldosterone 

regulition during upright posture in young men with mitral valve prolapse syndrome. J 

Heart Valve Dis 1995; 4: 236-41. 

109. Saavedra JM. Brain and pituitary angiotensin. Endocr Rev 1992; 13: 329-80. 

110. Reid IA. Interactions between ANG II, symptathetick nervous system, and 

baroreceptor of blood pressure. Am j Phsiol 1992: 262: E763-78. 

49

111. Towned JN, Al-ani M, West JN, et al. Modulation of cardiac autonomic 

control in humans by angiotensin II. Hypertension 1995; 25: 1270-5. 

112. Mattei MG, Hubert C, Alhence-Gelas F, et al. Angiotensin I- converting 

enzyme gene is on chromosome 17. Cytogenet Cell Genat 1989; 51: 1041. 

113. Rigat B, Hubert C, Aihence-Gelas F, et al. An insertion /deletion 

polymorphism in the angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the 

variance of serum enzyme levels. J Clin Invest counting for half the variance of serum 

enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343-6. 

114. Tiret L, Rigat B, Viskivikis S, et al. Evidence from combined segregation and 

linkage analysis that a variant of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene controls 

plasma ACE levels. Am J Hum Genet 1992; 51; 197-205. 

115. Shappell SD, Marshall CE, Brawn RE, et al. Sudden death and familial 

occurence of mid-systolic murmur syndrome Circulation 1973: 48: 1128-34. 

116. Weiss AN, Mimbs JW, Ludbrook PA, et al. Echocardiographic detection of 

mitral valve prolapse, exclusion of false positive diagnostis and determination of 

inheritance, Circulation 1975; 52: 1091-6. 

117. Devereux RB, Brown WT, Kramer–Fox R, et al. İnheritance of mitral valve 

prolapse: efect of age and sex gene expression. Ann intern Med 1982; 97: 826-32. 

118. Wordwordsworth P, Oglivie D, Akhras F, et al. Genetic segregetaion analysis 

of familial valve prolapse shows no linkage to fibrillar collagen genes. Br Heart J 

1989;61:300-6. 

119. Disse S, Abergel E, Berrebi A, et al. Mapping of a fist locus for autosomal 

dominant myxomotaous mitral valve prolapse to chromosome 16p11.2-p12.Am J Hum 

Genet 1999;65:12412-51. 

120. Kyndt F, Schott JJ, Trouchu JN, et al.Mapping of a X-linked myxsomatous 

valvular dystrophi to chromosome Xq28. Am jHum Genet 1998;62:627-32. 

121. Kwok PY, Gu Z. Single nucleotide polymorphism libaries why and how are 

we building them? Mol med Today 1999; 5: 538-43. 

122. Collins FS, Guyer MS, Chakravati A. Variation on a theme; catalogin human 

50

DNA sequence variation.SCİENCE 1997; 278: 580-1. 

123. Devereux RB, Brown WT, Lutas EM, et al. Association of mitral valve 

prolapse with low bloof pressure. Lancet 1982;2:792-5. 

124. Boudoulas H, Wooley CF. The floppy mitral valve, mitral valve prolapse 

syndrome. Boudolas H,Wooley CF,editors.Mitral valve: floppy mitral valve ,mitral valve 

prolapse,mitral valvular regurgitation.Armonk, NY:Futura; 2000. p.617-71. 

125. Hssiang-Tai Chou, MD, PhD, Yng-Tay Chen, MS ,et al.Association between 

angiotensin I-converting enzyme gene insertion /deletion polimorphism and mitrale valve 

prolapse syndrome. 

51

tc dr. siyami ersek gÃ¶ÄÃ¼s kalp ve damar cerrahisi eÄitim ve araÅtÄ±rma ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?

tc dr. siyami ersek gÃ¶ÄÃ¼s kalp ve damar cerrahisi eÄitim ve araÅtÄ±rma ...