Biyokimyasal bulgular

ALKOL BAĞIMLILIĞININ 

NÖROBİYOLOJİK TANISINDA 

YENİ GELİŞMELER 

DR. ARTUNER DEVECİ 

CELAL BAYAR Ü.T.F. PSİKİYATRİ A.D., 

MANİSA 

46. ULUSAL PSİKİYATRİ KONGRESİ 

07.10.2010-İZMİR

Araştırmacı: - 

Danışman: - 

Konuşmacı: - 

Açıklama 2008-2010

• Giriş 

Bu sunumda; 

• Nörobiyolojik tanının önemi 

• Biyokimyasal bulgular 

• Endokrinolojik bulgular 

• Nörogörüntüleme bulguları 

• Elektrofizyolojik bulgular 

• Sonuç

Alkol bağımlılığı 

• Alkol bağımlılığında üç temel özellik; 

• Her durum ve koşulda alkolün alınması için 

engellenemeyen bir arzu ve isteğin olması ---> 

craving 

• Kullanılan miktarın artırılması zorunluluğu ---> 

tolerans 

• Alkole ve etkilerine karşı psikolojik ve 

fizyolojik gereksinim hissedilmesi --- > 

yoksunluk

Alkol bağımlılığı 

• Sağlık sorunlarına, 

• Sosyal sorunlara, 

• Ekonomik sorunlara neden olur 

Erken tanı ve etkili müdahale bu sorunlarda 

belirgin azalma sağlar 

Ancak, 

• Damgalanma korkusu ve yadsıma 

• Hekimin bu hastalara karşı olumsuz tutumları, 

tedavi başarısı konusundaki kuşkuları başlıca 

engellerdir

Nörobiyolojik belirteçler 

• Biyolojik yatkınlık belirteçleri (trait markers) 

genetik bulgular, D2 reseptör duyarlılığının azlığı, 

anormal adenilat siklaz aktivitesi, azalmış MAO 

düzeyleri, HPA eksen bozuklukları, ß-endorfin 

anormallikleri, vb. 

• Durum belirteçleri (state markers) 

GGT, AST, ALT, MCV, CDT, siyalik asit, 

ß-hekzozaminidaz, vb.

Alkol bağımlılığının nörobiyolojisi 

• Etyolojide dopamin, GABA, opioidler, glutamat, 

serotonin gibi çeşitli nörotransmitterler rol oynar 

• Mezolimbik dopamin döngüsü 

(nuc. accumbens, amigdala, hipokampus) 

- Akut pekiştirme 

- Öğrenme-bellek 

- Koşullu davranış 

• Mezokortikal dopamin döngüsü 

(ant. cingulate, prefrontal korteks) 

- Craving 

- Entoksikasyon (Koob 2003)

Nörobiyolojik etmenler 

(Dopaminerjik sistem) 

• Bağımlılığın gelişmesinde önemli 

• Alkol, s. nigra ve ventral tegmental alandan kalkan ve 

limbik sisteme uzanan dopaminerjik nöronlardaki 

ateşleme hızını ve dopamin salınışını artırarak 

ödüllendirici etki gösterir 

(Comings ve Blum 2000) 

• Kesilme sendromunda bir hipodopaminerjik durum 

varsayımı → düşük dopamin düzeylerine D 2 

reseptörlerinin sayısında bir artış, bu artış ne kadar 

fazla ise nüks riski o kadar fazla 

(Tabakoff ve Hoffman 2004)


(Opioid sistem) 

• β-endorfin biyosentezi hipofiz ve hipotalamusun 

arkuat çekirdeğinde gerçekleşir 

• β-endorfinin etanolün ödüllendirici etkisinde önemli 

bir rolünün olduğu, dolayısıyla alkol bağımlılığının 

gelişmesiyle ilişkisi (Comings ve Blum 2000) 

• Ailede alkol bağımlılığı öyküsü olan, kendileri alkol 

kullanmayan bireylerde de β-endorfin düzeyinin düşük 

olduğu saptanmış → Opioid eksikliği kuramı → alkol 

bağımlılığı için risk altında olan bireylerde genetik 

olarak endojen opioid sistem bazal sistem aktivitesinin 

düşük olması kuramını destekler


(GABA ve Glutamat) 

GABA-erjik ve glutamaterjik sistemler (özellikle 

NMDA reseptörü) özellikle fiziksel bağımlılık gelişimi 

ve yoksunluk sendromunda önemli ! 

(Brust ve ark. 2004)

Biyokimyasal bulgular 

(CDT, GGT, AST, ALT, MCV) 

• Biyokimyasal belirteçlerin bazı özellikleri olmalı; 

güvenirlik, geçerlilik, sabitlik, maliyet, pratik uygulama, 

kabul edilirlik, taşınabilirlik 

• CDT en yaygın çalışılmış, halen alkol tüketiminin en 

doğru belirteci olduğu düşünülen, ağır alkol kullanımı 

tanısı için tek FDA onayı olan belirteç 

• CDT’nin daha özgül, GGT’nin ise daha duyarlı 

• GGT, eşlik eden tıbbi hastalık varlığında yanlış (+) 

• CDT düzeyi sık kullanılan birçok ilaçtan etkilenmiyor, 

duyarlılığı kadınlarda daha düşük (Fleming ve ark. 2004)


(Siyalik asit) 

• İnsan plazmasında siyalik asit orosomukoid, α-1antitripsin, 

haptoglobulin, seruloplasmin, fibrinojen, 

kompleman proteinleri ve transferrinde bulunmakta 

• İnsanda en bol bulunan türevi; N-asetil nöraminik asit 

• Total siyalik asit alkol tüketiminin duyarlı bir belirteci 

(Pönniö ve ark. 1999, Sillanaukee ve ark. 2003) 

• Serum siyalik asit düzeyi; alkolden uzak durulduğunda 

azaldığı, relaps sırasında yükseldiği 

(İdiz ve ark. 2004, Chrostek ve ark. 2007)


(Beta-hekzozaminidaz) 

• Lizozomal bir glikozidazdır 

• Alkol bağımlılığını ayırmada CDT, GGT, AST ve 

ALT’den daha duyarlı olduğu 

(Sharpe 2001) 

• Alkole bağlı olmayan KC hast., böbrek hast., diyabet, 

MI, tirotoksikoz, gebelik, nefrotoksik ilaçlar; 

yalancı (+)


(Homosistein) 

• Sülfür içeren bir aminoasid 

• Alkol bağımlılığı nörobiyolojisinde önemli rol 

oynamakta 

• Alkol bağımlılığı olan kişilerde; 

-epilepsi gibi yoksunluk belirtileri 

-bilişsel belirtileri 

(Wilhelm ve ark. 2006) 

-beyin atrofisi 

(Bleich ve ark. 2003) 

varsa serum düzeyleri yükseliyor 

(Bleich ve Hillemacher 2009)


(Platelet MAO enzimi) 

• Hastaların aktif alkol kullanmakta olduğu dönemde 

(Rommelspacher ve ark. 1994), alkol kesilme döneminde (Esel ve 

ark. 2002), birkaç hafta veya aylık alkol almama 

dönemlerinden sonra (Berggren ve ark. 2000) -->platelet 

MAO-B aktivitesi düşük 

• Sadece alkol bağımlılığı ile değil, sıkça bulunan 

saldırganlık, dürtüsellik ve yenilik arayıcı davranış gibi 

bazı kişilik öz. ile ilişkili (Garpenstrand ve ark. 2002) 

• Tip 2 alkol bağımlılığında daha fazla azalma 

(Demir ve ark. 2002)

• Genetik etki altında 


(Adenilat siklaz) 

• Alkol bağımlılığında alkol almayı bırakmasına rağmen 

platelet adenilat siklaz aktivitesi düşük seyretmekte-- 

---> yatkınlık için bir belirteç (?) 

(Menninger ve ark 2000) 

• Azalmış platelet adenilat siklaz aktivitesi alkol 

bağımlılığının Tip1 ve Tip2 alt gruplarında farklı değil 

(Parsian ve ark. 1996)

Endokrinolojik bulgular 

(Leptin) 

• Beyaz yağ hücreleri tarafından salgılanan nöropeptid 

• Alkol craving nörobiyolojisinde rol alan HPA eksenin 

düzenlemesini de sağlar, dolayısıyla patofizyolojide rol 

oynadığı (Hillemacher ve ark. 2007) 

• Plazma leptin düzeyi sağlıklı kontrollere göre daha 

yüksek; yoksunluk döneminde, ayrıca naltrekson ve 

akamprosat ile tedavi altındaki hastalarda plazma 

leptin düzeyi anlamlı şekilde düşük 

(Kiefer ve ark. 2001,2005)


(Adiponektin) 

• Hipotalamik iştah düzenlemede rol oynayan, beyaz yağ 

hücreleri tarafında salgılanan bir nöropeptid 

• Alkol yoksunluk döneminde plazma düzeyinin düşük 

olduğu gözlenmiş (Hillemacher ve ark. 2009)


(Ghrelin) 

• 28 aa’lik bir peptid, ilk sadece midede üretilen bir 

peptid olarak bilinirken, santral hipotalamik bir 

üretiminin olduğu gösterilmiş 

• Kolinerjik-dopaminerjik ödül bağlantısını aktive etme 

konusunda alkol ve ghrelin nörokimyasal benzerlik 

göstermekte (Jerlhag ve ark. 2008) 

• Alkol bağımlılığı olan hastalarda plazma ghrelin düzeyi 

sağlıklı kontrollere göre daha düşük, alkol alınmadığı 

dönemde plazma ghrelin düzeyi artmakta 

(Kim ve ark. 2005, Addolorato ve ark. 2006, Badaoui ve ark. 2008)


(Nöropeptid Y) 

• Genişlemiş amigdalada nöropeptid Y aktivitesinde 

azalma ile birlikte beyin stres sistemindeki (CRF, NA, 

dinorfin) aktivite artışı genel olarak bağımlılık ile 

ilişkili güçlü emosyonel düzensizliği ortaya çıkarabilir 

• Preklinik bir araştırmada ratların amigdala santral 

nukleusuna direk olarak uygulanan nöropeptid Y 

enjeksiyonunun alkol bağımlılığı ile ilişkili artmış alkol 

alımını azalttığı gösterilmiş (Gilpin ve ark. 2008)

• İnsülin 


• Tiroid hormonları 

• Renin, aldosteron, vazopressin, natriüretik 

peptidler 

• HPA eksen hormonları

Nörogörüntüleme yöntemleri 

• Alkol alımı sırasındaki toleransın oluşmasında etkili olan 

nöroadaptif mekanizmaların anlaşılması 

• Yoksunluk dönemindeki homeostazisin kaybı 

• Craving durumunun beyin ödül sistemindeki nöroadaptif 

süreç ile ilişkisi 

• Alkol alımının beyindeki nörotoksik etkilerinin ortaya 

konması 

• Alkol bağımlılığının altında yatan nörobiyolojik 

kolaylaştırıcı etmenlerin saptanması

Nörogörüntüleme 

• BT: Özellikle frontal atrofi, ventriküllerde genişleme 

• MRG: Frontal ve temporal kortekslerde, hipokampus, 

mamiller cisimcikler ve serebellumda hacim kaybı 

nöbet öyküsü varsa; temporal lobda beyaz madde kaybı

Fonksiyonel Nörogörüntüleme 

(SPECT, PET, fMRG) 

• Global ve bölgesel olarak beyin glukoz metabolizması 

• Beyin kan akımı ve kan volümü 

• Oksijen kullanımı 

• Reseptör dağılımları 

• Aminoasit metabolizması 

kantitatif ve semikantitatif olarak değerlendirilir 

SPECT ve PET teknikleri, özellikle nörotransmitter, 

reseptör ve metabolizmanın belirlenmesine yarayan 

tanı araçlarıdır


(SPECT, PET, fMRG) 

• Alkol bağımlılığı hastalarında henüz atrofinin olmadığı 

ve nörolojik testlerin normal olduğu erken dönemlerde 

frontal bölgede metabolizma ve beyin kan akımı 

bozuklukları (azalma) olduğu ----> PET ve SPECT ile 

• SPECT araştırmalarında (Tc-99m-HMPAO kullanılarak) 

frontal hipoperfüzyonun görülmesi ve sol hemisferin 

daha fazla etkilenmesi 

(Melgaard ve ark. 1990, Kuruoglu ve ark. 1996, Demir ve ark. 2002)

Kontrol (Erkek,61 yaş) 

SPECT 

Alkol bağımlılığı hastası (Erkek,61 yaş)


(SPECT) 

• 22 alkol bağımlısı hasta 

22 sağlıklı kontrol 

• Tc-99m-ethylcysteinate radyofarmasötikli SPECT 

• Alkol bağımlılığı grubunda; hipokampus, 

parahipokampal gyrus, talamus, amigdala, anterior 

cingulate gyrus, orta cingulate gyrusdan oluşan limbik 

sistemde azalmış beyin kan akımı 

• Alkol bağımlılığı grubunda; voxel-tabanlı özgül bölgesel 

analize göre parahipokampal gyrus atrofisi 

(Suzuki ve ark. 2010)


(PET) 

• Yüksek bağlanma kapasiteli işaretleyicilerin 

kullanılmaya başlanması ile D2/D3 reseptörleri 

striatum dışındaki beyin bölgelerinde de gösterilmeye 

başlamıştır 

• Alkolün C-raclopride PET yöntemi kullanılarak ventral 

striatumda dopamin salınımını sağladığı gösterilmiş 

(Boileau ve ark. 2002) 

• Alkol bağımlılığı hastalarında 1 ayı doldurmamış 

detoksifikasyon döneminde D2 reseptör düzeylerinin 

düşük olduğu, 2-4 ay arasında bir düzelmenin olmadığı 

ve relaps açısından riskin devam ettiği bildirilmiş 

(Volkow ve ark. 2002)

MRG PET PET+MRG 

40 yaşında alkol bağımlılığı hastasının bazal ganglion düzeyinde görüntüleri 

solda: MRG’de kronik alkolizm ile uyumlu genişlemiş ventriküller ve geniş sulcuslar 

ortada: C-raclopride PET yöntemli görüntüde kronik alkolizmle uyumlu nuc caudatus ve putamende D2 reseptör 

dansitesinde azalma 

sağda: PET görüntüleme üzerine MRG’yi koyma ile elde edilen nuc caudatus başında D2 reseptör dansitesinin lokalize 

edilmesi


(SPECT) 

• Dopaminerjik sistemin I-123-IBMZ, I-123-PE2I, I- 

123-epidepride gibi radyofarmasötikler kullanılarak 

yapılan SPECT araştırmalarında; striatal ve striatum 

dışındaki bölgelerde D2 reseptörlerinin ve Dopamin 

taşıyıcıların (DAT) dansiteleri düşük 

(Repo ve ark. 1999, Guardia ve ark. 2000) 

• Alkol kullanmayı bırakmış hastalarda D2 reseptör 

düzeyi düşüklüğü ile erken relaps yatkınlığı arasında 

(+) ilişki (Guardia ve ark. 2000)


(SPECT) 

• Alkol bağımlılığı hastaları ile kontrol grubunu 

karşılaştıran ve serotonerjik aktiviteyi izlemek için I- 

123-b-CIT radyofarmasötik işaretleyicili SPECT’in 

kullanıldığı araştırmada; raphe nukleusunda 

işaretleyici düzeyinin %30 oranında azaldığı 

saptanmış, bu durum serotonerjik nöronların sayısında 

azalma ile ilişkili bulunmuş 

(Heinz ve ark. 1998)


(SPECT, PET) 

• PET ve SPECT araştırmalarında; GABA-benzodiazepin 

reseptör kompleksi, özellikle frontal loblarda, azalma 

(Abi-Dargham ve ark. 1998, Lingford-Hughes ve ark. 1998) 

• GABA-erjik işlevlerdeki azalmanın alkol bağımlılığına 

yatkınlık etmeni olduğu ileri sürülmekte, ancak 

bağımlılarla yapılan araştırmalarda bu azalmanın 

bağımlılık öncesi bulunup bulunmadığı açık değildir 

(Lingford-Hughes ve ark. 2003)


(fMRG) 

• Bölgesel hemodinamik parametreleri içeren 

nörofizyolojiyi değerlendiren invazif olmayan bir MRG 

teknolojisi 

• Alkol bağımlılığında craving sırasındaki nöral 

aktiviteleri göstermesi bakımından önemli


(fMRG) 

• Alkol bağımlılığı tedavisi sonrası izlenen, tekrar alkol 

kullanımı olan ve olmayan iki grubun fMRG 

değerlendirmesinde; 

tekrar alkol kullanımı olan grubun 1. ayda; 

-temporal gri madde N-asetil aspartat (NAA) 

-frontal beyaz madde NAA 

-frontal gri madde kolinde azalma saptanmış 

(Durazzo ve ark. 2008)


(fMRG) 

• Alkol bağımlılığı hastalarında fMRG ile striatal alanda 

bir sorun olduğu, özellikle craving durumunun striatum 

ve dorsolateral prefrontal korteks arasındaki anormal 

işlevsel bağlantı ile ilişkili olduğu gösterilmiş 

• Genel bağımlılığın altında yatan nörobiyolojik 

mekanizmalar içinde frontostriatal bağlantı önemli 

(Park ve ark. 2010)


(MR spektroskopi) 

• Alkol bağımlılığı hastalarında proton MR spektroskopi 

ile inceleme yapılmış; 

kısa süreli yoksunlukta; 

-serebellar kolin ve frontomezial NAA’ın anlamlı 

arttığı saptanmış 

• Bu bulgular tedavi ile birlikte beyin işlevlerinin tekrar 

eski haline gelebileceğini göstermekte 

(Matsushita ve ark. 2007)

Elektrofizyolojik bulgular 

• EEG: interhemisferik EEG uyumu---> alkol bağımlılığına 

riskli bireylerde bu uyum yüksek 

• Düşük P300 uyarılmış potansiyel amplitüdü 

(Michael ve ark. 1993) 

(Goodin 1992)

SONUÇ 

• Alkol kullanımı için kan ya da solukta alkolün direk 

ölçümü dışında %100 duyarlılık ve özgüllük gösteren 

objektif, kesin, biyolojik temelli bir belirteç henüz yok 

• Nörogörüntüleme alkol intoksikasyonu, fizyolojik 

bağımlılık, yoksunluk, craving gibi alkol bağımlılığının 

değişik yönlerine ilişkin ölçümleri gösterebilmekte 

• Alkol bağımlılığının nörobiyolojik tanısına yönelik olarak 

dopamin, serotonin, opioidler ve GABA başta olmak 

üzere birçok nörokimyasal madde ile ilgili SPECT ve PET 

araştırmasında saptanan en belirgin bulgu azalmış 

dopaminerjik aktivitedir

Biyokimyasal bulgular

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?