Bağımlılık ve Beyin Bağımlılık ve Beyin
Bağımlılık ve Beyin Bağımlılık ve Beyin
Bağımlılık ve Beyin Bağımlılık ve Beyin
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Bağımlılık</strong> <strong>ve</strong> <strong>Beyin</strong><br />
Alkol‐Madde Madde Kullanım Bozuklukları<br />
BÇB Kursu<br />
46. Ulusal Psikiyatri Kongresi<br />
Ekim 2010, İzmir<br />
Dr. Berna Uluğ
• <strong>Bağımlılık</strong> oluşumunda aşağıdakilerden<br />
hangisinin rolü daha az önemlidir?<br />
a) Akumbens çekirdeği<br />
b) Ventral tegmental alan<br />
c) Temporal korteks<br />
d) Prefrontal korteks<br />
e) Hipokampus
Bağımlılığın Nörobiyolojisi 1<br />
• Çalışılan iki alan<br />
– Nöral devreler<br />
– Moleküler biyoloji<br />
• Nöral Devreler<br />
– Pekiştirici etkinin nörobiyolojik alt yapısı<br />
• Maddenin ilk etki yerinde (reseptör, geri alınım vd.)<br />
• Etkilenen nöral devreler (mezokortikolimbik DA sistemi<br />
<strong>ve</strong> endojen opioid sistemi)<br />
– <strong>Bağımlılık</strong>ta dopaminerjik etkinlikte azalma<br />
Volkow <strong>ve</strong> Fowler 2000
Bağımlılığın Nörobiyolojisi 2<br />
• Güncel araştırmalarda üç yeni alan<br />
– Frontal korteks işlevlerinde eksiklik<br />
– Nöral devrelerde, relapsa karşı uzun süreli bir<br />
yatkınlığa sebep olan değişimler<br />
– Uzun süreli nöroadaptif değişimlerde rol oynayan<br />
nondopaminerjik sistemler<br />
• Bağımlılığın moleküler biyolojisi<br />
– Opiyat etkisi <strong>ve</strong> endojen opiyat sistemi<br />
• “Endorfin” Eric Simon 1973
Bağımlılığın Kavramsal Çerçe<strong>ve</strong>si<br />
• Kompulsif madde arayışı <strong>ve</strong> kullanımı<br />
• Kullanım sırasında kontrol kaybı<br />
• Madde kullanımı/bağımlılığı sonucu ortaya<br />
çıkan kesilme sendromuna bağlı sıkıntılı ruh<br />
hali ( disfori, anksiyete, irritabilite)
<strong>Bağımlılık</strong> Döngüsü Koob 2004
Negati<strong>ve</strong> Reinforcement<br />
Kesilme<br />
Negatif affekt<br />
Aşırı<br />
meşguliyet<br />
Beklenti<br />
İSTEK/ CRAVING<br />
Conditioned<br />
Reinforcement<br />
Positi<strong>ve</strong> Reinforcement<br />
Kontrolsüz<br />
madde<br />
kullanımı
İmpulsivite‐ Kompulsivite<br />
Source. Reprinted from Koob GF: "Allostatic View of Motivation: Implications for Psychopathology," in<br />
Motivational Factors in the Etiology of Drug Abuse (Nebraska Symposium on Motivation, Volume 50). Lincoln,<br />
NE, Uni<strong>ve</strong>rsity of Nebraska Press, 2004.
Tanımlar/ Türkçe karşılıklar<br />
• Preoccupation: Bir düşünce, bir istek/ihtiyaç ile<br />
aşırı meşguliyet<br />
• Anticipation: Olumlu beklenti<br />
• Binge intoxication: Çok miktarda madde alımı <strong>ve</strong><br />
madde etkisi altında olma<br />
• Withdrawal: Kesilme, yoksunluk<br />
• Positi<strong>ve</strong> reinforcement: Olumlu etkiler beklentisi<br />
ile madde kullanımı<br />
• Negati<strong>ve</strong> reinforcement: Sıkıntıyı/huzursuzluğu<br />
gidermek için madde kullanımı
İnsanlar neden içer?<br />
• Haz, keyif, rahatlama: pozitif pekiştireçler <strong>ve</strong><br />
ödül<br />
• Yatışma, anksiyete‐depresyon, depresyon,<br />
kesilme/yoksunluk, ilaç niyetine: negatif<br />
pekiştireçler<br />
• İstek: madde arayışı, aşerme, kompulsif içme,<br />
“urge”, “craving”
Adaptif davranışın nörobiyolojisi<br />
• Adaptif güdülenmiş davranışlar: yiyecek<br />
arama, eş arama, fiziksel <strong>ve</strong>ya ruhsal<br />
sıkıntıdan kaçınma<br />
• Bir uyarana davranış oluşturabilecek<br />
kadar anlam‐ önem atfetme<br />
• Bu aktivasyonun spesifik davranışsal yanıt<br />
olarak yönlendirilmesi
Davranışın aktivasyonu<br />
• Amygdala: Korku ile güdülenmiş davranışlar<br />
(Klu<strong>ve</strong>r <strong>ve</strong> Bucy 1939)<br />
• N. Accumbens: Ödül ile güdülenmiş davranışlar<br />
(Olds <strong>ve</strong> Milner 1954)<br />
– Kabuk Hipotalamus <strong>ve</strong> VTA (Tüketim “ “ingestion”)<br />
– Çekirdek A.singulat <strong>ve</strong> OFC (Öğrenilmiş davranışlar)<br />
• Prefrontal korteks:<br />
– Uyaranın pozitif <strong>ve</strong>ya negatif oluşunun ayırt edilmesi<br />
– “yapmaya değer mi?”(incenti<strong>ve</strong> incenti<strong>ve</strong> salience) sorusunun yanıtlanması<br />
– davranışsal yanıtın boyutuna karar <strong>ve</strong>rilmesi<br />
(Jentsch <strong>ve</strong> Taylor 1999, Bush <strong>ve</strong> Vogt 2002)
DA :<br />
cocaine,<br />
amphetamine,<br />
alcohol,<br />
opiates,<br />
nicotine,<br />
cannabinoids,<br />
MDMA<br />
Mezolimbik sistemin nukleus<br />
akkumbensinde DA artışı<br />
DA‛den bağımsız:<br />
alcohol,<br />
opiates,<br />
nicotine,<br />
? benzodiazepines<br />
NAC
Hayvan Modelleri<br />
Shippenberg and Koob 2002
Kontrol Kaybı:<br />
Nörobiyolojik Mekanizmalar<br />
• <strong>Beyin</strong> Ödül Sistemleri’nin aktivasyonu<br />
• MCL DA sisteminin başlangıç <strong>ve</strong> sonlanış<br />
yerleri<br />
• NA <strong>ve</strong> Amigdala<br />
• Akut pekiştirici etkide rol oynayan<br />
nörotransmitterler/nöromodülatörler: DA,<br />
opioid peptidler, GABA, 5 5‐HT,<br />
endokannabinoidler
EE fects fects of of Drugs Drugs on on Dopamine Dopamine Release Release<br />
% of Basal Release<br />
1100<br />
1000<br />
900<br />
800<br />
700<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
% of Basal Release<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
0<br />
Amphetamine<br />
Accumbens<br />
DA<br />
DOPAC<br />
HVA<br />
0 1 2 3 4 5 hr<br />
Nicotine<br />
0 1 2 3 hr<br />
Time After Drug<br />
Di Chiara and Imperato, PNAS, 1988<br />
Accumbens<br />
Caudate<br />
% of Basal Release<br />
% of Basal Release<br />
400<br />
300<br />
200<br />
100<br />
0<br />
250<br />
200<br />
150<br />
100<br />
0<br />
Accumbens<br />
Cocaine<br />
DA<br />
DOPAC<br />
HVA<br />
0 1 2 3 4 5 hr<br />
Accumbens<br />
Morphine<br />
Dose<br />
0.5 mg/kg<br />
1.0 mg/kg<br />
2.5 mg/kg<br />
10 mg/kg<br />
0 1 2 3 4 5 hr<br />
Time After Drug
Nörotransmitterler/Sistemler/Yerler<br />
• Kokain, amfetamin <strong>ve</strong> nikotin için ML DA<br />
sistemi kritik önemde<br />
• Opioidler, alkol <strong>ve</strong> THC ile –özellikle NA medial<br />
kabuk bölgesinde‐ DA daha az önemli; opioid<br />
peptidler, GABA <strong>ve</strong> endokannabinoidler daha<br />
fazla rol oynuyor<br />
• Opioid <strong>ve</strong> GABA antagonistleri ile alkolün<br />
pekiştirici etkisinin bloklandığı yer:<br />
Amigdalanın santral çekirdeği
• Serotonin<br />
Nöromodülatörler<br />
– 5‐HT 1B agonistleri<br />
• Kokainin ödül etkisini arttırıyor<br />
• Alkolün ödül etkisini azaltıyor<br />
• Endokannabinoidler<br />
– Kannabinoid Tip 1 (CB1) antagonistleri opioid,<br />
alkol <strong>ve</strong> kannabinoidlerin ödül etkisini azaltıyor
Circuits Circuits Invol<strong>ve</strong>d Invol<strong>ve</strong>d In In Drug Drug Abuse Abuse and and Addiction Addiction<br />
All of these brain regions must be considered in de<strong>ve</strong>loping<br />
strategies to effecti<strong>ve</strong>ly treat addiction
Kesilme Sendromu/Negatif Affekt:<br />
Nörobiyolojik Mekanizmalar<br />
• Ödül sistemlerinin bozulması<br />
• Ödül karşıtı sistemlerin akti<strong>ve</strong> olması<br />
• Tüm bağımlılık yapıcı maddelerle akut kesilme<br />
döneminde beynin doğrudan uyarılması ile<br />
uygulanan deneylerde beyin ödül eşiği<br />
yükseliyor<br />
• Ödülle ilgili nörotransmitter aktivitelerinde<br />
(DA) azalma/eksiklik → “uzamış yoksunluk” <strong>ve</strong><br />
“relapsa yatkınlık”
Tekrarlayan <strong>ve</strong> sürekli içmenin huzursuzluk <strong>ve</strong> anksiyete yaratıcı etkisi<br />
A<br />
B<br />
C
Functionally…<br />
Dopamine D2 Receptors are Decreased by Addiction<br />
Cocaine<br />
Meth<br />
Alcohol<br />
Heroin<br />
Control<br />
Addicted
Dopamine Dopamine Dopamine Dopamine Transporters Transporters Transporters Transporters in in in in Methamphetamine Methamphetamine Methamphetamine Methamphetamine Abusers Abusers Abusers Abusers<br />
Normal Control<br />
Methamphetamine Abuser<br />
Dopamine Transporter<br />
Bmax/Kd<br />
2.0<br />
1.8<br />
1.6<br />
1.4<br />
1.2<br />
1.0<br />
7<br />
2.0<br />
1.8<br />
1.6<br />
1.4<br />
1.2<br />
1.0<br />
16<br />
8 9 10 11 12 13<br />
Time Gait<br />
(seconds)<br />
14 12 10 8 6<br />
Delayed Recall<br />
(words remembered)<br />
Volkow Volkow et et al., al., Am. Am. J. J. Psychiatry, Psychiatry, 2001. 2001.<br />
4<br />
Motor Task<br />
Loss of dopamine<br />
transporters in<br />
methamphetamine<br />
abusers may result in<br />
slowing of motor<br />
reactions.<br />
Memory Task<br />
Loss of dopamine<br />
transporters in<br />
methamphetamine<br />
abusers may result<br />
in memory impairment.
Sistem İçi Nöroadaptasyonlar<br />
• Kesilme döneminde NA’de dopaminerjik <strong>ve</strong><br />
serotoninerjik transmisyonda azalma (in vivo<br />
mikrodiyaliz)<br />
• Opioid kesilmesinde opioid reseptör transdüksiyon<br />
mekanizmalarında artmış duyarlılık<br />
• Alkol kesilmesinde azalmış GABAerjik <strong>ve</strong> artmış<br />
NMDA glutamaterjik transmisyon<br />
• Nikotinik reseptör işlevlerinde bölgesel değişiklikler
Primer hücresel cevap...<br />
• ... maddenin etkisinin nötralizasyonu<br />
• Madde ortamda yokken karşıt etkilerin<br />
sürmesi kesilme belirtilerine yol açmaktadır
“Koşullu Yoksunluk”<br />
Koşullu<br />
Uyaran<br />
Koşullu<br />
Yoksunluk
Koşullu Yoksunluk<br />
(“Conditioned Withdrawal”) Wikler, 1971
Madde<br />
Arayışı/<br />
İsteği<br />
Kontrol kaybı<br />
Madde<br />
Alımı<br />
Koşullu<br />
Yoksunluk<br />
Maddenin<br />
kendisi,<br />
kokusu,<br />
öforik etkisi<br />
Ters etkiler/<br />
Yoksunluk<br />
etkisi
Spontan gibi görünen madde arayışı !!<br />
• Madde ile ilişkili uyaranlar (Koşullu uyaranlar)<br />
• Hatırlatıcı çevresel uyaran<br />
• Bir ruh hali <strong>ve</strong>ya bir affektif durum<br />
• Otomatik davranışsal tepki: Madde arayışı <strong>ve</strong><br />
kullanımı
Sistemler Arası Nöroadaptasyon<br />
• Stres modülasyonunda rol alan beyin stres<br />
sistemleri<br />
• Kronik madde kullanımında HPA <strong>ve</strong> CRF<br />
düzensizlikleri; akut kesilmede ACTH,<br />
kortikosteron <strong>ve</strong> amigdala CRF si artar<br />
• BNST’de NE salınımı artar<br />
• Amigdalanın santral <strong>ve</strong> medial nukleuslarında<br />
nöropeptid Y düzeyleri azalır
“Extended Amygdala”<br />
• Hem akut ödül etkisinden hem de ödül sistemi<br />
üzerinde strese bağlı ters etkilerden sorumlu<br />
olan ortak nöroanatomik yapı<br />
• BNST + Amigdala Santral Nukleus + NA Kabuk<br />
• Afferent <strong>ve</strong> efferentlerle duyguları<br />
ekstrapiramidal motor sisteme bağlıyor
“anti‐reward” reward” “opponent process”<br />
• <strong>Beyin</strong> stres sistemlerinin aktivasyonu, <strong>ve</strong> aynı<br />
zamanda NPY disregülasyonu, extended<br />
amigdaladaki bir ödül karşıtı sistemin devreye<br />
girdiğini gösteriyor olabilir<br />
• Kesilmeye bağlı motivasyon (negati<strong>ve</strong><br />
reinforcement”) <strong>ve</strong> güçlü bir haz arayışına<br />
kayış (“craving”)
• Yoğun <strong>ve</strong> kontrol edilemeyen affektif/duygusal<br />
durum<br />
• Psikoanalitik bağlamda “affekt regresyonu”:<br />
narsisistik zedelenme, ego savunmalarının<br />
çöküşü, “sel altında kalma”<br />
• Başa çıkamama<br />
“İlaç niyetine kullanım”<br />
(Khantzian, 1985)<br />
Yoksunluk duygularının henüz bilinçli olarak farkına<br />
varamadan , otomatik davranışsal tepkiler
Stres <strong>ve</strong> koşullu uyaranlar tuzağında...<br />
• Duygudurumla ilgili uyaranlar <strong>ve</strong>ya<br />
tetikleyiciler çoğu zaman hasta tarafından fark<br />
edilmez <strong>ve</strong> ifade edilemez<br />
– Bağlantı kuramama<br />
– Madde etkisi/ hatırlayamama
Fanus...<br />
• “Hastanın yaşamında, ne hastanın ne de<br />
hekimin farkında olamadığı yüzlerce<br />
koşullu uyaran her an ortaya çıkabilmekte<br />
<strong>ve</strong> hastayı tedavinin nüfuz edemediği<br />
kapalı bir ağ içine almaktadır.”
İstek/ Beklenti:<br />
Nörobiyolojik Mekanizmalar<br />
• Klinik çalışmalarda ölçülmesi zor <strong>ve</strong> relaps ile<br />
her zaman korelasyonu bulunmuyor<br />
• Tip 1: madde kullanımı ile eşleşmiş uyaranlara<br />
bağlı istek; “conditioned positi<strong>ve</strong><br />
reinforcement”<br />
• Tip 2: akut stresöre ya da stres durumuna<br />
bağlı istek
İstek: Farklı Tipler Farklı Mekanizmalar<br />
• Maddenin kendi alımını tetiklemesi:<br />
MPFC/ NA/ VP devresi;<br />
PFC’den NA e uzanan dopaminin etkilediği<br />
glutamaterjik projeksiyon<br />
• Koşullu uyarana bağlı istek:<br />
Bazolateral Amigdala’da dopamin<br />
modülasyonu <strong>ve</strong> buradan NA’e glutamaterjik<br />
projeksiyon<br />
• Strese bağlı istek:<br />
Extended Amygdala/ artmış CRF <strong>ve</strong> NE etkinliği
Nöral Devreler: Özet<br />
• Kontrol kaybı: : extended amigdala ödül sistemi<br />
<strong>ve</strong> VTA <strong>ve</strong> hipotalamusun arkuat<br />
nukleusundan input<br />
• Kesilme/ disfori: : extended amigdala ödül<br />
sistemi işlevinde azalma <strong>ve</strong> beyin stres<br />
devreleri<br />
• İstek: : Amigdala <strong>ve</strong> NA’e gelen projeksiyonlar,<br />
PFC’den <strong>ve</strong> BLA’dan<br />
• Kompülsif madde arayışı davranışı davranışı: VS‐VP‐T‐C<br />
devreler
• <strong>Bağımlılık</strong> oluşumunda aşağıdakilerden<br />
hangisinin rolü daha az önemlidir?<br />
a) Akumbens çekirdeği<br />
b) Ventral tegmental alan<br />
c) Temporal korteks<br />
d) Prefrontal korteks<br />
e) Hipokampus
Sistemler Sistemler‐İlaçlar<br />
• Opioiderjik sistem <strong>ve</strong> ilaçlar:<br />
Naltrekson, nalmefen, nosiseptin<br />
• Glutamaterjik sistem <strong>ve</strong> ilaçlar<br />
• Dopaminerjik sistem <strong>ve</strong> ilaçlar<br />
• CRF sinyalleri <strong>ve</strong> endokannabinoid sistem<br />
• Serotoninerjik sistem <strong>ve</strong> ilaçlar
Teşekkürler...
Change language