Uyku Nörofizyolojisi
Uyku Nörofizyolojisi
Uyku Nörofizyolojisi
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Uyku</strong> <strong>Nörofizyolojisi</strong><br />
Dr. Hikmet Yılmaz<br />
VI. Uludağ Nöroloji Günleri<br />
10-13 Mart 2011 Uludağ-Bursa
Sunu planı<br />
• <strong>Uyku</strong> – uyanıklık döngüsü<br />
– Homeostatik ve sirkadiyen süreçler<br />
– Vücut ısısı<br />
– Sirkadiyen ritm genetiği<br />
– Melatonin<br />
• <strong>Uyku</strong>-uyanıklık regülasyonu<br />
– Uyanıklık nasıl oluşuyor?<br />
– NREM uykusu nasıl oluşuyor?<br />
– REM uykusu nasıl oluşuyor?<br />
• Niçin uyuruz?<br />
• <strong>Uyku</strong>da meydana gelen fizyolojik değişiklikler?
• <strong>Uyku</strong><br />
Giriş<br />
• Mental ve biyolojik aktivitelerin, istemli kas hareketlerinin<br />
azaldığı;<br />
• içsel ve dışsal uyaranlar ile tekrar bilinçli döneme<br />
dönülebilen,<br />
• geçici,<br />
• periyodik,<br />
• uyanılabilen bilinçsizlik dönemi<br />
• Yüzeyel uyku (N1, N2), derin uyku (N3) ve REM<br />
uykusu şeklinde üç farklı dönemi var.<br />
• uyku-uyanıklık döngüsünde bu “üç uyku dönemi” arasında<br />
periyodik geçişlerin olduğu dinamik bir sürecin söz konusu
<strong>Uyku</strong> – uyanıklık döngüsü<br />
• <strong>Uyku</strong>nun başlatılması ve<br />
sürdürülmesinde kortikal<br />
ve subkortikal birçok<br />
beyin bölgesi rol<br />
almaktadır.<br />
• İnsanlarda uyku-uyanıklık<br />
döngüsü Borbely’nin<br />
(2001) ikili süreç modeli<br />
ile açıklanmıştır.<br />
– Homeostatik proçes<br />
– Sirkadiyen proçes
Borbely’nin İkili Süreç Modeli (Rakip Prosesler Modeli)<br />
Uyanık kalınan süre ile doğru orantılı olarak artan homeostatik etkinin en fazla olduğu,<br />
sirkadiyen osilasyonun azalmaya başladığı akşam saatlerinde uyku başlar.<br />
Adenozin<br />
İnterlökinler<br />
DSIP<br />
GHRH<br />
PgD2<br />
Serotonin<br />
Uyanıklık<br />
Uyanıklık düzeyi<br />
Homeostatik uyku yükü (Proses S)<br />
Sirkadiyen uyarıcı sinyal (Proses C)<br />
<strong>Uyku</strong><br />
9:00 15:00 21:00<br />
3:00 9:00<br />
Zaman
Homeostatik süreç (Proçes S)<br />
• <strong>Uyku</strong> ihtiyacımız, uykunun ne zaman başlayıp biteceği uykunun<br />
içeriği bu sistem tarafından belirlenir.<br />
• Proçes C (sirkadiyen ritm) ile birlikte çalışır.<br />
• <strong>Uyku</strong> ihtiyacı, kişinin daha önceki günlerdeki uyku süresi, uyku<br />
içeriği ve kalitesi ve gündüzün nasıl geçmiş olduğu ile ilişkili olarak<br />
uykuya geçme zamanını ve uykunun iç mimarisini değiştirir.<br />
– Örneğin iki gündür 4 saatlik uyku uyumuşsanız, 3. gün önceki iki<br />
gündeki toplam 8 saatlik uyku açığı kapatılmaya çalışılır. Bu nedenle<br />
uykusuzluk çekersiniz ve uyku için uygun zaman ve şartlar oluştuğunda<br />
uyku süreniz normal 8 saatlik uykunuza ilaveten eksik uyku miktarınızın<br />
eklenmesi ile belirlenir. Eklenen miktar aslında tam olarak eksik uyku<br />
miktarınız kadar değildir.<br />
• Proçes S bunu uykunun iç mimarisini değiştirerek ilave 2-3 saatle<br />
kapatabilir.<br />
– Örneğin bir gün tam uykusuz kalınmışsa ertesi gün 9.5- 11 saatlik bir<br />
uyku tüm uyku eksiğinizi kapatabilir.
~ = Circadian pacemaker<br />
SH = Sleep Homeostasis<br />
S/W = State Sleep/Wake State<br />
SI = Sleep Inertia<br />
<strong>Uyku</strong>-uyanıklık siklusu içerisinde<br />
diğer bir düzenleyici sistem<br />
‘’Homeostatik Regülasyon<br />
Mekanizması’’dır.<br />
2005 Czeisler et al Principles and Practice of Sleep<br />
Medicine
Homeostatik süreç (Proçes S)<br />
• Adenozin<br />
– Hücresel düzeyde<br />
nöronal enerji<br />
metabolizması<br />
sonucunda ortaya çıkar<br />
– Uyanıklıkta sinaptik<br />
aralıkta birikir<br />
– Lokal inhibitör etki<br />
gösterir<br />
– Mikrodializ<br />
çalışmalarında uyku<br />
deprivasyonu ve<br />
uyanıklıkta bazal ön<br />
beyinde yoğun olarak<br />
birikmekte<br />
– İnhibitör etkisi bazal<br />
önbeyindeki kolinerjik<br />
hücrelerin adenozin-1<br />
reseptörü üzerinden
Vücut ısısındaki değişimler de uyku-uyanıklık<br />
siklusunu etkiler<br />
O C<br />
38<br />
99<br />
37<br />
36<br />
97<br />
<strong>Uyku</strong> Sleep<br />
8 12<br />
12<br />
16<br />
16<br />
20<br />
20<br />
0<br />
MN<br />
4<br />
4<br />
8<br />
8<br />
Hour
• Proses C vücut ısısı<br />
ritmi ile uyumlu çalışır.<br />
• Bu uyum ve etkileşim<br />
nedeniyle (vücut<br />
ısısındaki düşme,<br />
proses S ve proses C<br />
çakışmaları) öğlen<br />
saatlerinde günün<br />
diğer saatlerine oranla<br />
kendimizi daha uykulu<br />
hissederiz.<br />
Vücut ısısı & <strong>Uyku</strong> – uyanıklık döngüsü
Suprakiyazmatik Nükleus (SCN)<br />
Proçes C’nin uyku – uyanıklık döngüsündeki rolü; retina, SCN ve<br />
pineal bez tarafından düzenlenmektedir.
<strong>Uyku</strong>-uyanıklık döngüsü<br />
• SCN’un yönettiği sirkadiyen ritimden 2 tip<br />
gen sorumludur.<br />
1. Period’dan sorumlu gen olan Per<br />
2. Zaman ile ilgili olan gen olan Tim<br />
• SCN’de lokalize olan bu Per ve Tim<br />
proteinlerinin aktiviteleri ile SCN uykuuyanıklık<br />
döngüsünü düzenler.<br />
• Per geni mutasyonlarında sirkadiyen ritim<br />
bozuklukları meydana gelir.
<strong>Uyku</strong>-uyanıklık döngüsü<br />
• SCN uyku-uyanıklık döngüsünü düzenlerken<br />
beynin diğer taraflarına da stimulus<br />
gönderir.<br />
• Bunlardan biri de talamusun posteriorunda<br />
lokalize olan pineal bezdir.<br />
• Bu bez uykululuğu artıran bir hormon olan<br />
melatonin salgılanmasına neden olur.
Melatonin<br />
Kusanagi et al. Neurosci Lett. 365:124–7. 2004<br />
Melatonin<br />
salgılanmasında<br />
sirkadiyen ritim<br />
ana belirleyicidir
Sirkadiyen uyarılar ve uyku-uyanıklıktan sorumlu merkezler<br />
ilişkisi Pace-Schott and Hobson, 2002
<strong>Uyku</strong> – uyanıklık regülasyonu<br />
<strong>Uyku</strong>-Uyanıklık<br />
Regülasyonu<br />
Homeostatik<br />
(Proçes S)<br />
Sirkadiyen (proçes C)<br />
Kognitif-Affektif sistem<br />
Dorsal (kognitif)<br />
Sistem<br />
<strong>Uyku</strong> - Uyanıklık döngüsü<br />
VLPO<br />
“<strong>Uyku</strong>ya geçiş”<br />
Ventral (Affektif)<br />
Sistem<br />
LHA<br />
“Uyanıklık”<br />
Beyinsapı-Hipothalamik<br />
Arousal Sistem<br />
LC, Raphe, LDT/PPT, TMN<br />
Talamus<br />
Devamlı oklar direkt yada fizyolojik yolları, noktalı yollar ise indirekt yolları gösteriyor. VLPO = Ventrolateral preoptik<br />
alan. LHA = Lateral hipotalamus peri-fornical alan LC = locus coeruleus. LDT = Laterodorsal pontine tegmentum. PPT<br />
= Pedunculopontine tegmentum. TMN = Posterior hipotalamusun Tuberomamillar nükleusu
Uyanıklık<br />
•Uyanıklık assendan<br />
retiküler aktive edici<br />
sistem (ARAS) tarafından<br />
sağlanan aktif bir olaydır.<br />
Kolinerjik nöronlar:<br />
Mesensefalopontin<br />
bileşke<br />
Noradrenerjik nöronlar:<br />
Locus coeruleus<br />
Serotonerjik nöronlar:<br />
Raphe nucleus<br />
Histaminerjik nöronlar:<br />
Tuberomamiller<br />
nucleus(hipotalamus)<br />
Orexin/hipokretin<br />
Saper, Nature, 2005; 1257-63
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
Fig. 2.1 aldrich<br />
Retiküler Formasyon<br />
Bazal Önbeyin<br />
Talamus<br />
Post. Hipotalamus<br />
Uyanık<br />
<strong>Uyku</strong><br />
REM<br />
Aminerjik Kolinerjik<br />
Kolinerjik<br />
Serotonerjik<br />
Monoaminerjik<br />
Histaminerjik
• PSG’de uyanıklık aktivitesi: Zemin aktivitesi 8-13 Hz<br />
pariyetooksipital alfa aktivitesinden oluşmuş, hızlı göz hareletleri<br />
ve çene tonusunda artış görülüyor.
NREM uykusu nasıl oluşuyor?<br />
• Hipotalamustaki ventrolateral preoptik<br />
nöronlar(VLPO)<br />
Locus coeruleus (LC), Tuberomamiller (TMN)<br />
Nuc. Raphe (RN)<br />
• Uyanıklık süresince artan serotonerjik aktivite →<br />
VLPO → GABA ve Galanin’in inhibitör etkileri →<br />
TMN’de GABA reseptör aktivasyonu → Histamin<br />
düzeyinde azalma → Uyanıklıktan uykuya geçiş<br />
– Adenozin, GABA, Delta sleep inducing peptid, sleep<br />
promoting substance, Enkefalin, β endorfin, α melanosit
VLPO nükleusun uyanıklık sistemlerine etkisi<br />
Saper, Nature, 2005; 1257-63
<strong>Uyku</strong>-uyanıklık döngüsünde “flip-flop” (=Tahteravalli) etkisi<br />
Saper, Nature 2005; 437:1257-63
N1 uykusu: EEG’de karışık frekansta, düşük voltajlı dalgalar, verteks<br />
lokalizasyonunda keskin dalgalar, EOG’da ise yavaş göz küresi hareketleri saptanır.<br />
Kas tonusu uyanıklığa göre bir miktar azalır. Bu evre tüm gece uykusunun %1-5’ini<br />
oluşturur
N2 uykusu: K kompleksleri ve 13-14 Hz frekanslı uyku iğciklerinin<br />
varlığı N2 evresi için tipiktir Tüm gece uykusunun %45-50’sini<br />
oluşturur.
N3 uykusu: Delta dalgalarının belli bir uyku döneminin<br />
%20’sinden fazlasını oluşturması durumunda N3 uykusu olarak<br />
kabul edilir. Göz hareketleri yavaş, kas tonusu belirgin azalmıştır.<br />
Gece uykusunun %20-25’ini oluşturur.
REM uykusu nasıl oluşuyor?<br />
• REM uykusu mezensefalon ve ponsta bulunan, asetilkolin<br />
kullanan bu nedenle kolinerjik denen "REM on" hücrelerinin<br />
aktif hale geçmesi ile ortaya çıkar.<br />
– REM sırasında ayrıca raphe çekirdeğinde (RN) bulunan<br />
serotoninerjik, lokus seroleustaki (LC) noradrenerjik ve ponsta<br />
bulunan dopaminerjik nöronların aktivitesi baskılanır.<br />
– Bu baskılanma REM sırasında toplam asetilkolin aktivitesinin artışını<br />
sağlar.<br />
• REM uykusu sırasında<br />
– hızlı göz hareketleri (III. ve VI. Kraniyal sinirlerin uyarılması ile),<br />
– kas aktivitesinde azalma veya atoni ile rüyalar görülür.<br />
• REM sırasında görülen kas atonisi LC yakınında bulunan pontin<br />
kolinerjik nöronlar aracılığı ile sağlanır.<br />
– REM uykusu sırasında EEG aktivitesi NREM N1' benzer. Ancak bu<br />
dönemde testere dişi şeklinde özel bazı EEG dalgaları ortaya çıkar.
• Pontin hücreler<br />
• REM-on nöronlar:<br />
– Pontomezensefalik kolinerjik<br />
nöronlar<br />
• REM-off nöronlar:LC RN, TMN<br />
• Dorsal pontin<br />
internöronlar→Atoni,hipotoni<br />
• Pontin retiküler formasyon<br />
aktivasyonu →3,6.KS<br />
→Vertikal,horizontal göz<br />
hareketleri<br />
REM NÖROBİYOLOJİSİ
R E M <strong>Uyku</strong>su<br />
Desenkronize EEG<br />
(Yavaş dalga aktivitesi inhibe olmuştur)<br />
PGO dalgalar<br />
Kas atonisi<br />
Fazik motor aktivite<br />
(Göz hareketleri - seğirmeler)
REM uykusu<br />
• REM uykusu oluşumunda ponsun tegmental<br />
bölgesinin lateral kısmı önemli (Nükleus<br />
retikülaris pontis oralis=NRPO)<br />
• NRPO<br />
– PGO-on hücreleri (Ponto-Genikulato-Oksipital) bunlar<br />
hızlı göz hareketlerinin prekürsörüdür.<br />
– REM-uyanıklık on hücreleri<br />
– REM-on hücrelerinden oluşur.<br />
• Rafe nükleusundaki serotonerjik REM-off hücreler<br />
, LC’taki noradrenerjik hücreler, posterior<br />
talamustaki histaminerjik hücreler uyanıklıkta<br />
aktivitesini göstererek, uyanık durumda PGO<br />
dalgalarının oluşumunu engellerler.
REM uykusu<br />
“REM-On”<br />
Laterodorsal ve<br />
pedunculopontine<br />
tegmentum (Ach)<br />
“REM-Off”<br />
Locus coeruleus (NE)<br />
ve raphe nuclei (5-HT)
Resiprokal interaksiyon modeli<br />
1- Uyanıklıkta aminerjik sistem baskın<br />
2- REM uykuda kolinerjik sistem baskın<br />
3- NREM uyku ara durum<br />
– (kolinerjik)REM-on hücreler<br />
– (aminerjik)REM-off hücreler<br />
• Seratoninerjik ve noradrenerjik hücreler temelinde<br />
(histaminerjik ve dopaminerjik hücrelerinde katkısı ile)<br />
Uyanıklıkta aminerjik tonik aktivasyon ile kolinerjik aktivasyon REM<br />
supresyonu<br />
REM uyku evresinde aminerjik inhibisyon kaybı ile kolinerjik<br />
aktivitenin baskın hale gelmesi
NREM – REM uyku döngüsünde Resiprokal<br />
interaksiyon modeli<br />
Pace-Schott and Hobson, 2002
REM uykusu: Tek tek veya gruplar halinde gözlenen hızlı göz<br />
hareketleri, düşük amplitüdlü, uyanıklığa benzer biyoelektrik<br />
aktivite, çene tonusunda bazal EMG aktivitesi görülür, Gece<br />
uykusunun %20-25’ini oluşturur.
<strong>Uyku</strong>nun nöral kontrolu-özet
Niçin uyuruz?<br />
• Bu konuda bir çok hipotez ileri sürülmüş….<br />
• Restoratif hipotez<br />
– <strong>Uyku</strong>da GH, PRL, testesteron ve LH gibi anabolizan<br />
hormonların düzeyleri artarken; kortizol gibi katabolizan<br />
hormonların düzeyleri azalıyor.<br />
– Nükleik asit ve protein sentezi artıyor<br />
– Sabahları dinlenmiş, tazelenmiş olarak kalkıyoruz….<br />
• <strong>Uyku</strong> süresince vücut ve beyin dokularının<br />
onarılması, yeniden yapılandırılması süreci<br />
yaşanıyor olabilir mi?
Niçin uyuruz?<br />
• Enerji korunması hipotezi<br />
– Örneğin metabolik hızı fazla olan hayvanlarda uyku<br />
gereksiniminin artmış olduğu saptanmış.<br />
– <strong>Uyku</strong> deprivasyonu enerji çalınmasına yol açıyor.<br />
– Bir çalışmada 24 saat uyutulan deneğin 8 saat uyutulana<br />
kıyasla160 kalori daha az harcadığı saptanmış.<br />
– Ancak bu hipotez için yeterli güçlü kanıt yok.<br />
• Uyum<br />
– Hayatta kalmayı sağlayan içgüdü<br />
– Farklı şartlara adaptasyon yeteneği<br />
– <strong>Uyku</strong> uyum yeteneğini geliştiriyor, artırıyor.
Niçin uyuruz?<br />
• Bellek fonksiyonlarının korunması,<br />
geliştirilmesi (özellikle REM uykusu)<br />
– Pekiştirme<br />
– Uyaranların işlenmesi<br />
– Yeni öğretiler alan hayvanlarda o günün gecesi yaşanan<br />
REM süresi artar, o gece REM deprivasyonu yapılırsa o gün<br />
öğrenilen bilgiler saklanamaz.<br />
• Nöronal plastisite ve beyin maturasyonunun<br />
devamı için gerekli<br />
• Otonomik fonksiyonların düzenlenmesi ve<br />
termoregülasyon için gerekli
• KVS<br />
<strong>Uyku</strong>da meydana gelen fizyolojik değişiklikler<br />
– NREM<br />
– REM<br />
• KH,KB,kardiyak output,periferik vasküler direnç↓<br />
• Serebral kan akımı, serebral metabolik hız ↓<br />
• KB,KH dalgalı<br />
• KH, TA artma ve inme, MI vs daha çok bu dönemde oluşur.<br />
• Solunum sistemi<br />
– REM>NREM solunum kasları aktivitesi↓<br />
– Tidal volümün azalmasına sekonder ventilasyon derinliği azalır<br />
– paCO2 artar, PaO2 azalır<br />
– Hiperkapni ve hipoksiye yanıt olarak oluşan solunum yanıtları REM de<br />
daha belirgin olmak üzere iki uyku fazında da azalır.<br />
– REM uykusunda üst solunum yolu kaslarında atoni, üst solunum yolu<br />
direncinde↑→obstrüksiyon ve horlama
<strong>Uyku</strong>da meydana gelen fizyolojik değişiklikler<br />
• Gastrointestinal<br />
Sistem:<br />
– Gastrik asit salınımı<br />
değişken<br />
– Gastrik motilite ve<br />
peristaltizm ↓<br />
– Yutkunma ↓<br />
– Tükrük salgısı↓<br />
– GÖR insidensi artıyor<br />
• Endokrin Sistem:<br />
– GH<br />
– Kortizol<br />
– Prolaktin<br />
– TSH<br />
Siklik sekresyon<br />
– GH salınımı yavaş uyku<br />
periyodunda artar (uykunun<br />
ilk saatinde pik yapar)<br />
– Prolaktin ilk saatten itibaren<br />
yükselir geç dönemde pikini<br />
yapar.<br />
– <strong>Uyku</strong> ile TSH salınımı belirgin<br />
düşer
<strong>Uyku</strong> ve hormonlar<br />
• NREM uykusunda<br />
hipotalamopituiter aksın<br />
(HPA) inhibisyonu sonucu<br />
ACTH, kortizol TSH gibi<br />
hormonların salgılanması<br />
azalır; GH ve PRL gibi<br />
hormonların salınımı artar<br />
– Nitekim kortikosteroidlerin<br />
verilmesi ile HPA aktive<br />
olur, bu da arousallara ve<br />
uyanıklık periyodlarına<br />
neden olur.<br />
• <strong>Uyku</strong>, IL-6 ve/veya TNF-alfa<br />
gibi proinflammatuvar<br />
sitokinlerin artmasına<br />
neden olur.<br />
– <strong>Uyku</strong> deprivasyonu gün içinde<br />
uykululuğa ve IL-6’ nın aşırı<br />
salgılanmasına yol açar.<br />
• <strong>Uyku</strong> deprivasyonu ayrıca<br />
– İnterferon<br />
– TNF-α<br />
– IL-1β<br />
Üretiminde artışa neden<br />
olur.
<strong>Uyku</strong>ya neden olanlar<br />
• Delta uykusunu artıran<br />
hormon<br />
• VIP<br />
• GHRH<br />
• İnsülin<br />
• Serotonin<br />
• Melatonin<br />
• İnterlökin 1<br />
• TNFα<br />
• İnterferon<br />
<strong>Uyku</strong> ve hormonlar<br />
<strong>Uyku</strong>yu azaltanlar<br />
• CRH<br />
• ACTH<br />
• TRH<br />
• Endorfin<br />
• Prostaglandin E<br />
• İnterlökin 1 reseptör<br />
antagonistleri<br />
• Katekolaminler
<strong>Uyku</strong>da meydana gelen fizyolojik değişiklikler<br />
• Diğer:<br />
– Renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon düşer<br />
– Su resorbsiyonu artar ve idrar miktarı azalır<br />
– <strong>Uyku</strong>nun başlangıcında vücut ısısı düşer. En düşük düzeye<br />
uykunun 3 siklusunda ulaşılır.<br />
– NREM’de termoregülasyon sürdürülür<br />
– REM uykusu sırasında termal uyaranlara yanıt olarak<br />
gelişen piloerksiyon, terleme gibi yanıtlar baskılanır.<br />
– Artmış penil tümesans REM sırasında görülür.
Bölgemiz uyku tıbbı için başarılı<br />
bir toplantı olması dileği ile…..<br />
yilmazhikmet@hotmail.com
Change language