İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ VE AMAÇ..........................................................

İÇİNDEKİLER 

Sayfa 

GİRİŞ VE AMAÇ................................................................................................ 1 

GENEL BİLGİLER ............................................................................................ 3 

OVER KANSERİ .................................................................................. 3 

EPİTELYAL OVER KANSERLERİ.................................................. 4 

ANEMİ VE KANSER ......................................................................... 16 

ANJİOGENEZİS ................................................................................. 17 

GEREÇ VE YÖNTEMLER............................................................................. 26 

BULGULAR ...................................................................................................... 31 

TARTIŞMA ....................................................................................................... 47 

SONUÇLAR ...................................................................................................... 59 

ÖZET.................................................................................................................. 61 

İNGİLİZCE ÖZET ........................................................................................... 63 

KAYNAKLAR................................................................................................... 65 

EKLER

GİRİŞ VE AMAÇ 

Cerrahi ve kemoterapi (KT) alanında meydana gelen gelişmelere rağmen, over kanseri 

jinekolojik kanserler içinde ölümlerin en sık sebebi olması nedeniyle, jinekolojik onkolojide 

çok önemli bir yere sahiptir (1). Özellikle erken evre over kanseri olmak üzere tüm evrelerde 

rekürens yönünden yüksek risk taşıyan hastaları belirleyecek prognostik faktörlerin 

tanımlanması, tedavi alanındaki çok önemli bir basamağı oluşturacaktır. Over kanserindeki 

yüksek ölüm oranı, tanının geç dönemde konulmasına ve pelvis dışındaki metastatik 

hastalığın varlığına bağlıdır. Over kanserli hastaların % 70’inden fazlasında daha ilk tanı 

esnasında hastalık, pelvis dışına ya da retroperitoneal lenf nodlarına metastaz yapmıştır (2). 

Anjiyogenezis (AG) mevcut damarlardan yeni kapillerlerin gelişmesi olarak tanımlanır 

ve neovaskülarizasyon olarak da adlandırılmaktadır. Son yıllarda hızla artan araştırmaların 

odağı olan bu sürecin, multipl regülatörlerin, mediatörlerin ve farklı sinyal iletim yolları 

arasındaki kompleks ve karşılıklı bir etkileşim sonucu ortaya çıktığı kabul edilmektedir. Over 

kanserinin metastatik yayılımında ve kanserli hastaların asit oluşturmasında, önemli 

mediatörlerden olan vascular endothelial growth factor (VEGF) kritik bir role sahiptir. Bu 

moleküller, kan damarı endotel hücrelerinin ve kan damarlarının içini kaplayan hücrelerin 

yayılımcı ve hızlı bir şekilde artış gösteren etkisini düzenler. Yeni kanser tedavi modaliteleri, 

AG’nin tümör gelişimindeki rolünün daha iyi anlaşılmasından dolayı neovaskülarizasyonu 

durdurmayı amaç edinmişlerdir (3-5). 

Çeşitli solid tümörler ve hematolojik malignitelerde major prognostik faktörlerden biri 

de anemidir. Deneysel ve klinik olarak yapılan birçok araştırmada aneminin, hafif dahi olsa, 

tümör oksijenizasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Hipoksi, başta VEGF olmak üzere diğer 

1

proanjiogenetik sitokinlerin salınımı için majör bir uyarıdır. Bu bulgulardan yola çıkılarak 

yapılan çalışmalarda hemoglobin (Hb) düzeyi azaldıkça, serum VEGF düzeyinin arttığı ve 

buna bağlı olarak AG’nin muhtemelen yüksek olduğu iddia edilmektedir (6-9). 

Başta meme kanseri olmak üzere çeşitli kanserlerde ve epitelyal over kanserlerinde 

(EOC) AG patoloji materyallerinde gösterilmiş, fakat anemi ile olan ilişkisi yeterince 

araştırılmamıştır (10-13). Yayınlanmış olan tek çalışmada AG ile Hb düzeyi arasındaki 

korelasyon , EOC’de sadece ileri evrelerde ve tek bir çalışmada incelenmiştir (14). Bizim 

yaptığımız bu retrospektif çalışmada ise tüm evrelerdeki EOC’li hastalarda, aneminin hasta 

prognozuna etkisini ve mikrodamar dansitesi (MDD) ile olan ilişkisini, histolojik tip, grade, 

intraoperatif asit varlığı ve operasyon sonrası rezidü tümör bakımından ayrı ayrı 

değerlendirdik. 

Bu çalışmada, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın 

Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı’nda Ocak 1993 ile Haziran 2004 tarihleri arasında 

operasyon sonrasında EOC tanısı konulmuş olan ve bu tanı ile tedavi edilmiş olan hastaların, 

dosya ve patolojik arşiv materyallerinin incelenerek, Hb seviyesi düşük olan over 

tümörlerindeki AG’nin, Hb seviyesi normal olan over tümörlerindeki AG ile karşılaştırılması 

planlanmıştır. Bu amaçla AG’in immünohistokimyasal yöntemle değerlendirilmesinde önemli 

bir belirteç olan CD-34 ekspresyonunun, tedavi öncesi Hb değerlerine göre dağılımı ve CD- 

34 ile işaretli MDD’nin EOC’li hastalarda prognostik faktörler ile arasındaki ilişkinin 

araştırılması amaçlanmıştır. 

2

OVER KANSERİ 

GENEL BİLGİLER 

Over kanseri son yıllarda yapılan yoğun araştırma çalışmalarına rağmen tanı ve 

tedavisinde sadece sınırlı ilerleme sağlanabilen büyük bir jinekolojik sorundur. Hastalık ileri 

evrelere gelene kadar herhangi bir belirti vermediğinden genital kanserler içinde en çok 

korkulan kanserlerden biridir. Over kanserinin erken tanısında kullanılabilecek herhangi bir 

yöntem de henüz klinik kullanıma sunulamaması ve hastalığın etyolojisinin de net olarak 

bilinmemesi etkili korunma yöntemlerinin geliştirilmesine olanak vermemektedir. Bütün 

bunlardan dolayı hastalığın sıklığı azaltılamamakta ve tanı konulan kanserli hastaların da, 

büyük bir bölümü şifa ile sonuçlanacak şekilde tedavi edilememektedir (2,15). 

Histolojik çeşitlilik ve biyolojik davranışlarındaki farklar over kanserlerinin karmaşık 

bir yönüdür. En popüler ve pratik sınıflandırma normal overlerin histogenezine 

dayanmaktadır. Over neoplazilerinin histogenetik sınıflandırması çölemik epitel, germ 

hücreleri ve mezenkim oluşumlarını temel alır ve orjinlerine göre sınıflaması aşağıdaki gibidir 

(1,16): 

• Çölomik epitelden kaynaklananlar 

• Germ hücrelerinden köken alan tümörler 

• Özelleşmiş gonadal stromadan kaynaklananlar (Seks kord stromal tümörler) 

• Özelleşmemiş parankimden köken alan tümörler (Fibrom, hemanjiom, 

leiomyom, lipom) 

• Sekonder over tümörleri (overe metastatik tümörler). 

3

EPİTELYAL OVER KANSERLERİ 

İnsidans ve Epidemiyoloji 

EOC, over kanserlerinin % 90’nını oluşturur ve en sık görülen histolojik tiptir. Over 

kanseri metastatik hale gelene kadar hastaların çoğu asemptomatik kaldığı için 2/3’ü ileri 

evrede tanı almaktadır. Aynı sebepten dolayı over kanseri, kadın genital sistem kanserleri 

arasında ikinci sırada olmakla birlikte jinekolojik kanserden ölümlerin en sık sebebidir. Bu 

hastaların % 70-80’i de tüm tedavi olanaklarına rağmen, 5 yıl içinde kaybedilmektedir 

(1,15,16). 

EOC kadın kanserlerinin % 4’nü, tüm genital kanserlerinin de % 20-25’ni oluşturur. 

Genel olarak perimenapozal ve postmenapozal kadınların hastalığıdır. % 80-90’ı 40 yaş 

üzerinde görülmektedir. % 1’inden azı 20 yaş altında görülür. Medyan yaş 63’dür ve yaşın 

artmasıyla görülme sıklığı artar. İnsidans 40-44 yaş grubunda 15,7/100 000 ile başlar ve 65- 

85 yaşlarında en yüksek insidansa ulaşır. Hastaların 1/3’ünden fazlası 65 yaş ve üzerindedir. 

İleri evre tümörler yaşlı kadınlarda daha sıktır ve 65 yaş üzerinde sağkalım 65 yaş 

altındakilerin yaklaşık yarısı kadardır (1,16,17). 

Etyoloji 

EOC’nin gerçek nedeni bilinmemekle birlikte, etyolojide rol oynayan faktörler genel 

olarak 3 grupta toplanabilir; genetik faktörler, hormonal faktörler ve çevresel faktörler (1). 

Genetik Faktörler: EOC için en önemli risk faktörü aile hikayesidir. Risk, etkilenmiş 

olan birinci ve ikinci derece akraba sayısına ve onların tanı alma yaşlarına bağlıdır. Bu 

orandaki artış hem maternal, hem de paternal akrabalar için geçerlidir. Hastalarının % 

10’unda ailesel yatkınlık söz konusudur ve bu grup, ailesel over kanseri olarak adlandırılır. 

Ailesel over kanseri 3 kategoride incelenebilir; yerleşim spesifik ailesel over kanseri, meme 

ve over kanserinin birlikte veya tek tek insidanslarının arttığı “meme-over kanseri sendromu” 

ve aile bireylerinde kolorektal, endometriyal ve over kanserlerinin görülme sıklığının arttığı 

“Lynch Sendromu tip II”dir. Gerçek herediter over kanseri, BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki 

mutasyonlar sonucu görülmektedir. Değerlendirmeler, BRCA1 mutasyonu taşıyıcılarının % 

32-84 oranında over kanseri geliştirme riski taşıdıklarını göstermiştir. Bu risk BRCA2 

mutasyonu için çok daha düşüktür (17-21). 

4

Hormonal faktörler: Evlenmemiş, doğum yapmamış yada gebe kalmamış kadınlarda 

EOC daha fazla görülmektedir. Hayatı boyunca bir defa gebe kalmış kadınlarda risk % 30-60 

oranında azalır. Oral kontraseptif (OKS) kullanımı ile EOC insidansında düşüş gözlenmekte, 

kullanım süresince risk yaklaşık olarak her yıl için % 11 azalmaktadır. Kullanım süresi 

uzadıkça risk % 60’lara varan oranlarda azalır. OKS bu etkilerini muhtemelen ovulasyonu 

baskılamaları ile over epiteli üzerindeki ovulasyona bağlı mekanik tahribat azaltarak yaparlar 

(1,15,22). 

Çevresel Faktörler: EOC gelişmiş ülkelerde daha sık görülür. Histerektomi ve/veya 

tüp ligasyonu uygulanan hastalarda azalmış risk nedeni ile çevresel toksin, virüs gibi 

karsinojenler araştırılmıştır. Özellikle bariyer kontraseptifler ve genital deodorantlarda 

kullanılan talk üzerinde durulmuş, ancak talk kullanımı ile EOC ile arasındaki ilişki net olarak 

aydınlatılamamıştır. Epidemiyolojik çalışmalar sigara içimi, radyasyona maruziyet, psikotrop 

ilaçlar, kabakulak virüsü, ileri fiziksel aktivite, laktoz veya galaktoz gibi diyet faktörleri ile 

kanser riski arasında zayıf bir korelasyon saptamıştır (1,15,22). 

Patogenez 

EOC’nin patogenezi tam olarak açıklanamamakla birlikte çeşitli hipotezler öne 

sürülmüştür: 1) Devamlı ovulasyon: Over epitelinde ovulasyon olan noktalarda rejenerasyon 

sırasında inklüzyon cisimleri ve proliferasyon meydana gelir ve mitotik aktivite artışı olur. Bu 

değişiklikler birçok faktörün etkisi ile maligniteye yol açabilir. Ovulasyonu önleyen OKS 

kullanımı, gebelik, emzirme gibi faktörler ile malignite riskinin azalması bu görüşü 

desteklemektedir (1,16,22). 2) Gonadotropin yüksekliği hipotezi: EOC’nin daha çok 50 yaş 

üzerindeki postmenapozal hastalarda görülmesi ve bu dönemde gonadotropinlerin çok yüksek 

olması, malignite gelişiminde gonadotropin yüksekliğinin rol oynayabileceğini 

düşündürmektedir. Son yıllarda ovulasyon indüksiyonunda kullanılan, eksojen 

gonadotropinler ile over kanseri arasında ilişki olabileceğini gösteren çalışmalar, bu hipotezi 

desteklemektedir (22-24). 3) Pelvik kontaminasyon: Özellikle bazı kanserojenlerin assendan 

yolla overe ulaştığı ve kansere yol açtığı öne sürülmektedir. Talk kullananlarda bu kanserin 

sıklığı, buna karşın tüp ligasyonu ve histerektomi uygulananlarda bu riskin azalması bu 

hipotezi desteklemektedir (22,25). 

Moleküler Patogenez: EOC’de kromozom bozuklukları ilk kez 6 no’lu kromozomun 

uzun kolunda delesyon ile ortaya konmuştur. Daha sonra kromozom 14’de delesyon ve 

kromozom 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11, 15, 19’da yapısal anomaliler saptanmıştır. EOC’de karyotip 

5

ve sitogenetik anormalliklere ek olarak spesifik genetik değişiklikler de tanımlanmıştır. 

Moleküler biyolojik çalışmalar daha ziyade protoonkojenler ve tümör süpresör genler üzerine 

yoğunlaşmıştır. Protoonkojenler transdüksiyon, translokasyon, nokta mutasyonu ve gen 

amplifikasyonu gibi hücresel mekanizmalarla onkojenlere dönüşebilen genlerdir. EOC’de 

tespit edilen protoonkojenler C-mos, Cfms, c-erbB-1, her-2/neu ve ras genleridir. Onkojen 

ürünleri başlıca peptid büyüme faktörler ve reseptörler, protein kinazlar, guanozine trifosfat 

bağlayan proteinler ve nükleer, sitoplazmik regülatuar proteinlerdir. Bu onkojenlerin bugün 

için tam olarak bilemediğimiz etkenlerle aktivasyonu overde neoplastik değişikliğe yol 

açmaktadır. Yine tümör süpresör bir gen olan p53’ün baskılanması over hücrelerinde 

neoplastik değişikiliklere yol açabilmektedir (22,26,27). 

Tarama ve Erken Tanı Çalışmaları 

EOC’de tarama yöntemleri serviks kanserindeki gibi güvenli ve yeterli değildir. 

Tarama için kullanılabilecek yöntemler pelvik muayene, transvajinal USG ve tümör 

belirteçleridir. Asemptomatik populasyonda bir tane EOC hastası yakalayabilmek için 10.000 

rutin pelvik muayene gerektiği bildirilmektedir (16,22). 

Subklinik EOC’nin, spesifik tümör belirteçleri ile tanısı gündemdedir. CA-125 dahil, 

birçok tümör belirteci belirlenip pürifiye edilmektedir. CA 125, OC 125 monoklonal antikor 

ile tanınan, büyük molekül ağırlıklı, glikoprotein yapısında bir yüzey antijenidir. EOC’de 

yaklaşık % 80 oranında yüksek olarak saptanır, ancak müsinöz tipte negatif olabilir. Erken 

evrelerde hastaların yaklaşık yarısında yükselmiş olarak saptanır ve evre arttıkça bu oran 

yükselir. Enfeksiyonlar, endometriozis, 12 haftalığa kadar olan gebelikler, benign jinekolojik 

tümörler, menstürasyon esnasında, karaciğer ve pankreas hastalıkları, gastrointestinal sistemin 

malign tümörlerinde de yüksek saptanabildiğinden her zaman güvenilir değildir (16). 

Diğer belirteçlerden CA15.3, daha çok meme kanserinde yükselmekle birlikte EOC’de 

de % 71 oranında yüksek bulunmaktadır. CA19.9 genellikle kolon kanserinde yüksek 

bulunurken, % 31 ile % 53 oranında EOC’de özellikle müsinöz tipte artar. Karsino 

embriyojenik antigen (CEA), Cancer associated serum antigen (CASA) ve Ovarian serum 

antigen (OSA), tissue polipeptide antigen (TPA), lipid associated sialik acid (LASA) gibi 

belirteçlerle de kısıtlı da olsa çalışmalar yapılmaktadır. Ne yazık ki bu tümör belirteçlerinin 

çok az bir neoplastik doku varlığında ve hastalığın erken döneminde serolojik olarak tespiti 

mümkün değildir. Bu konuda faydalı olabilecek diğer antijenler ile ilgili çalışmalar 

sürmektedir (16,22,28). 

6

Van Nagel ve ark.’nın (29) vajinal USG’nin over kanserini belirlemesindeki 

etkinliğini inceledikleri çalışmalarında, 50 yaş ve üzerindeki kadınlarla, 25 yaş ve üzerinde 

ailesinde over kanseri bulunan, toplam 14469 asemptomatik kadın alınmış, her overin 

boyutları üç planda ölçülerek over hacmi hesaplanmıştır. Araştırmacılar sonuç olarak yıllık 

yapılan transvaginal USG’nin, tanının daha erken evrede konulmasını sağladığını ve 

mortaliteyi azalttığını, ancak over volümünün normal olduğu olgularda kanserin 

saptanmasında yetersiz kaldığını bildirmişlerdir. 

Patoloji 

EOC tüm over kanserleri içinde en sık görülen histolojik tiptir. Overlerin yüzeyindeki 

epitel, endoservikal kanal, endometrium ve fallop tüplerini döşeyen epitel ile aynı 

embriyolojik orjin olan çölomik epitel kalıntılarından oluşur. Bunun klinikteki en önemli 

sonucu indiferansiye çölomik epitelden köken alan EOC’nin, bu dokulara diferansiye olarak 

çok çeşitli histolojik tiplerde görülebilmesidir. Epitelyal tümörlerin % 15 kadarı düşük 

malignite potansiyelli tümörler olarak isimlendirilen borderline tümörler olarak kategorize 

edilirler. Bu tip tümörler stromal invazyon dışında malign tümörlerin tüm histolojik 

özelliklerini içerirler ve metastazları nadiren invazif karakterde olabilir (22). 

Epitelyal Over Kanserlerinin Histolojik Dağılımı: 

Seröz tip: EOC’nin yaklaşık % 75’ini oluşturur ve en fazla görülen histolojik tiptir. 

Overin benign ve malign tüm tümörlerinin üçte biri, tüm over kanserlerinin de % 50’sinden 

fazlası seröz tiptir. Hastaların % 60’ında bilateral olarak görülür ve en fazla bilateral görülen 

epitelyal over kanseridir. Histopatolojik olarak psammoma cisimleri % 80 sıklıkta tespit edilir 

ve en sık olarak grade 1 tümörlerde görülür, bu nedenle iyi prognozu ifade ederler (1). 

Müsinöz tip: Tüm over kanserlerinin % 15’ini, EOC’nin ise % 10’nunu müsinöz 

tümörler oluşturur. Yavaş ve sinsi büyümeleri nedeniyle tüm abdominal kaviteyi dolduracak 

şekilde çok büyük boyutlara ulaşabilirler. Neoplastik hücrelerin intraabdominal implantlar ile 

birlikte abdominal kaviteye çok fazla miktarda müsinöz materyal salgılaması ile oluşan bir 

durum olan psödomiksoma peritonei’de, özellikle intestinal tip hücreler ve bilateral over 

tutulumu sık görülür. Müsinöz tip tümörlerin gerek intestinal tümörlerle gerekse 

psödomiksoma peritonei ile ayırıcı tanısındaki önemi nedeni ile her tür müsinöz karakterli 

tümör tedavisinde, apendektomi mutlaka yapılmalıdır. 

Endometrioid tip: Seröz tümörlerden sonra ikinci sıklıkta görülür. Histolojik olarak 

7

endometrial adenokarsinoma benzer hücrelerden oluşur. Endometrial kanser ile yaklaşık % 20 

birlikte görülebilir. 

Clear cell ( Berrak hücreli ) tip: Tüm over kanserlerinin % 10’nu oluşturur ve sıklıkla 

tek taraflı yerleşim gösterir. Özellikle metastatik hastalığı olanlarda daha sık olmak üzere 

hiperkalsemi ve hiperpireksiye neden olabilirler. Berrak hücreler ve hobnail hücreler denilen 

hiperkromatik irregüler çekirdekleri olan hücrelerden oluşurlar. Bu tip tümörler anneleri 

gebelikte dietilsitilbesterol kullanmış olan çocuklarda vajen yerleşimli olarak görülebilir. 

Hiperkalsemi ve endometriozis ile en sık birlikte görülen tümörlerdir (1). 

Brenner tümörü: Tüm over tümörlerinin % 2’sini oluşturur. Dens fibröz stroma içinde 

transizyonel hücre adacıklarından (Walthard adacıkları) oluşan, genel olarak sert, solid yapıda 

tümörlerdir. 

Mikst tip: Birden fazla histolojik tipi % 10’dan daha fazla oranlarda içerirler. Özellikle 

seröz epitelyal komponentin bulunması prognoz açısından daha kötüdür. 

İndiferansiye tümörler: Over kanserlerinin % 14’ünü oluştururlar. Çok az veya hiç 

diferansiyasyon göstermeyen bu tümörler genelde tanı anında yayılım gösterirler. 

Yayılım Yolları 

EOC en sık olarak peritoneal kaviteye dökülen hücrelerle transçölomik olarak, ayrıca 

lenfatik veya hematojen yol ile yayılır. Dökülen hücreler peritoneal sıvının yayılım yollarını 

izler ve bu yolla subdiyafragmatik alanlar ve intraperitoneal metastazlar oluşur. Lenfatik 

yayılım pelvik ve paraaortik nodlara olur ve genellikle ileri evrede ortaya çıkar. Hematojen 

metastaz genellikle az görülür, akciğer ve karaciğer parankimi bu yolla tutulur (5,22). 

Semptom ve Bulgular 

Over kanseri, belirgin semptomlarla ortaya çıkan bir klinik prezantasyonu yoktur. Bu 

kanserlerin batın içi yayılımı sonucunda karında rahatsızlık, dispepsi, pollaküri ve pelvik bası 

hissi gibi non spesifik yakınmalara neden olur. Hastayı hekime getiren yakınma genellikle 

karın şişliği ve karın ağrısıdır (30,31). Bu aşamaya tümör yaklaşık olarak 12-15 santimetre 

(cm) boyuta ulaştığında ya da asit biriktiğinde gelinmektedir. Adet düzensizliği ve vajinal 

kanama hastayı hekime getiren diğer nedenlerdendir. Yakınmalar, normal adet gören kadında 

metroraji, oligomenore, amenore gibi siklus düzensizlikleri tarzında, ya da menopozdaki 

kadında postmenopozal vajinal kanama şeklinde olabilmektedir. Bazen, büyük bir tümörün 

torsiyonu veya rüptüre olması sonucu akut batın semptomları ilk yakınma olabilir. Çok nadir 

8

olarak parakrin semptomlarla (dermatomiyozitis, hiperpreksi, hiperkalsemi, Zollinger-Ellison 

sendromu, Cushing sendromu, tromboflebitis) başvuran ve malignansi düşünülen hastada, 

primer organ aranırken over tümörü saptanabilir (1,15,16,32). 

Goff ve ark. (32) 1500 over kanserli hastanın tanı öncesi başvuru nedenlerini 

inceledikleri çalışmalarında, hastaların % 95’inin çeşitli yakınmaları olduğunu belirtmişlerdir. 

Bunlar, abdominal ağrı % 70, konstipasyon % 50, üriner şikayetler % 34 ve pelvik ağrı % 26 

olarak sıralanmıştır. Çalışmaya alınan hastaların % 70’i Evre III ve IV tanısı almıştır. Evre I- 

II olan hastaların % 11’i, Evre III-IV olanların % 3’ü ise hiç bir yakınmalarının olmadığını 

belirtmişlerdir. Bu çalışmada, tanı alma zamanı % 55’inde 3 ay, % 26’sında 6 ay, % 11’inde 1 

yıl olarak saptanmıştır. Sonuç olarak araştırmacılar, genel bilginin aksine hastaların 

birçoğunun semptomatik olduğunu ve tanı aşamasında gecikme olduğunu öne sürmüşlerdir. 

Tanı 

Over kanseri, erken dönemlerde belirgin yakınmalara neden olmadığından, hastaların 

2/3’ünün tanısı ancak Evre III ve IV’de mümkün olabilmektedir. Tanıda, klinik ve pelvik 

muayene ve görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır (1). 

Hastanın pelvik muyenesinde saptanan kitlenin bilateral, solid ve/veya semisolid 

olması, çevre dokulara fikse, konturlarının düzensiz, beraberinde asit olması, kitlenin üst 

abdomene kadar uzanması ve rektovajinal muayenede nodularite saptanması kitlenin malign 

olabileceğini düşündürür (1). 

Over kanseri tanısında en sık kullanılan görüntüleme yöntemi ultrasonografidir (USG). 

Özellikle vajinal USG ve doppler teknikleri ile duyarlılığı artmıştır. USG’ de kitle boyutunun 

6 cm’ in üzerinde olması, multiloküler olması, tümör kapsülünün ve içerdiği septaların 3 

milimetreden (mm) kalın olması, tümör yüzeyinde veya kistik kitle içine doğru papiller yapı 

içermesi, solid yapılar içerdiğini düşündüren internal ekoların varlığı, kitlenin malign olma 

olasılığını arttırmaktadır. Kitlenin doppler incelemesinde, pulsatilite ve rezistans indekslerinin 

düşük saptanması malignite lehinedir. İndekslerdeki düşüklüğün, tümörde ortaya çıkan 

neovaskülarizasyon nedeni ile kan akımının artması ve akım önündeki direncin azalması 

olarak yorumlanmaktadır (15). 

Bilgisayarlı tomografinin (BT) asit, mezenterik ve omental hastalığı saptamada 

sensitivitesi yüksektir, ancak karaciğer tutulumunu, omentumun dalağa bağlantısını, safra 

kesesi lojunu ve 2 cm’den küçük peritoneal nodülleri göstermede tanı değeri sınırlıdır (1,15). 

9

Epitelyal Over Kanserinde Tedavi: 

EOC’nin primer tedavisi cerrahidir. Cerrahiyi takiben hastalığın evresine göre 

tedaviye KT eklenebilir. 

Cerrahi tedavi: EOC’de uygulanan cerrahinin amaçları; 

a-) Tanıyı doğrulamak: EOC’nin kesin tanısı için eksploratif laparatomi gerekir. 

Hastalarda cerrahi, genel olarak şüpheli bir pelvik kitleye yönelik yapılır. Bu cerrahi işlem, 

küçük midline insizyon veya eğer bir kontrendikasyon yok ise laparaskopi ile yapılabilir. 

İntraoperatif frozen patolojik inceleme sonucu, malignite şüphesi verdiğinde insizyon, göbeği 

dönen ve ksifoide kadar uzanan midline insizyon şeklinde genişletilir. Bu nedenle işlem 

mutlaka frozen inceleme olanakları bulunan birimlerde yapılmalıdır. 

b-)Tümör yaygınlığının saptanması; EOC’de tedavi kararında ve hastanın 

prognozunun belirlenmesinde doğru evreleme gereklidir. 

c-) Tedavi: Cerrahide temel prensip tümörlü doku bırakmamaktır, eğer bu mümkün 

değilse, geride en az miktarda tümör kalacak şekilde, tümör odaklarının çıkarılması 

(sitoredüksiyon) esasına dayanan optimal debulking hedeflenmelidir. 

EOC’de yapılan ilk cerrahi girişim çok önemlidir. Eğer operasyonda yapılan tümoral 

rezeksiyon optimal boyutlarda uygulanmazsa, daha sonra tekrarlayan veya persiste eden 

tümörleri temizlemek amacıyla yapılan sekonder operasyonlar, hastanın yaşam süresine ve 

kalitesine bir katkıda bulunmamaktadır. Son yıllarda optimal sitoredüksiyon, rezidüel 

tümörün maksimum çapının 0,5 cm’nin altında olması olarak kabul edilmektedir. Tümoral 

implantların alınması, çeşitli nedenlerle rezeke edilemeyenlerin ise, mümkün olduğu kadar 

küçültülmesi prensiptir. Bu nedenle hastaların jinekolojik onkoloji konusunda daha deneyimli 

ve ilk ameliyatın optimal boyutlarda yapılabileceği bir merkezde değerlendirilmeleri ile daha 

iyi sonuçlar alabilmek mümkün görünmektedir (15,16). 

EOC evrelemesi International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) 

evreleme sistemi ile yapılır ve prosedür esnasındaki cerrahi bulgulara dayanır. Klasik olarak 

EOC serozal yayılan bir tümördür. Bu nedenle pelvis başta olmak üzere, tüm periton dikkatli 

bir şekilde incelenmelidir. Retroperitoneal lenf nodlarına invazyon sık görülse de en sık 

yayılım yolu, primer tümörden kopan hücrelerin peritona implantlar şeklinde yayılmasıdır. 

EOC pelvik ve paraaortik lenf nodlarına yayılabilmekte ve bu nedenle hastalığın gerçek 

yaygınlığını tespit amacıyla bu bölgelerin değerlendirilmeleri gerekmektedir. Yeterli 

evreleme yapılmadığı ve bu bölgelerin değerlendirilmesi eksik yapıldığı takdirde, gizli 

10

metastazlar saptanamaz ve bu durum yetersiz tedavi ile sonuçlanabilir (16). 

Evreleme cerrahisi, hastanın tedavisinin planlanmasında ve prognozun 

belirlenmesinde çok önemlidir. Bu önemine rağmen, evreleme cerrahisinin optimum 

yapılamaması hastalığın gerçek evresini ortaya koymadığı gibi, birçok hastaya yeterli tedavi 

olanağı da sağlamamaktadır. Over kanserinde lenfadenektomi, evreleme ve tedavi amaçlı 

yapılmaktadır. FIGO IA-IB/grade 3 ile IC hastalarda ve FIGO II-IV hastalarda yapılan 

cerrahiye pelvik-paraaortik lenfadenektomi de eklenmelidir. EOC’de yapılan lenfatik 

diseksiyonun sınırları, prekaval, parakaval, interkaval, yüzeyel ve derin aortik, preaortik, 

paraaortik, retrokaval ve retroaortik lenf nodu gruplarını içermeli ve renal damarlar seviyesine 

kadar çıkmalıdır. Evreleme amaçlı yapılan lenfadenektomide, en az 15 lenf nodu çıkarılması 

önerilmekteyken, tedavi amaçlı yapılan lenf nodu diseksiyonunda, en az 20 lenf nodu 

çıkarılması önerilmektedir. Tedavi başlangıcında evrenin tam olarak bilinmesi ve prognozun 

daha net bir şekilde belirlenmesine olanak tanıyacağından, eğer bir kontrendikasyon yok ise, 

tüm over kanserli hastalarda rutin lenf nodu diseksiyonu uygulanmalıdır (1,15,33-36). 

Hastaların yaklaşık % 25-30’u erken dönemde ( Evre I-II ) yakalanır. Erken evrelerde 

adjuvan tedavi ihtiyacı, tümörün düşük veya yüksek riskli olmasına göre belirlenir. Düşük 

riskli, erken evre tümörde hastalıksız sağ kalım % 95’lere kadar çıkmaktadır. Bu grupta 

adjuvan KT’nin sağ kalıma kesin etkisi gösterilememiştir. Buna karşın erken evre yüksek 

riskli grupta rekürrens oranları % 40’ın üstüne çıkmaktadır. Bu hastalarda adjuvan tedavinin 

sağ kalımı arttırdığı kanıtlanmıştır (1,15,16,37) 

Kemoterapi: İleri evre over kanserinde kombine KT rejimleri seçilmelidir. Optimal ya 

da suboptimal cerrahi uygulanmış ileri evre over tümörü olan hastalarda, paklitaksel’e platin 

eklenerek uygulanan KT’nin diğer KT kombinasyonlarına göre sağ kalımı daha iyi uzattığı 

bildirilmektedir (1). 

Paklitaksel, taxus türü bitkilerden elde edilen taksanların ilki ve prototipidir. Bitkisel 

bir ilaç olan taksanların primer etkileri, mitozun metafaz döneminde, mikrotübüllerde oluşan 

mitoz iğciklerinin oluşumunu engellemesidir (mitoz zehiri). Tubulin moleküllerine 

bağlanarak çökmelerine neden olurlar. Nörotoksik etkileri de vardır. 

EOC’de en sık kullanılan kemoterapotik ajanlar içerisinde sisplatin, yapı olarak diğer 

KT ilaçlarına benzemeyen, organik platin türevi ilaçların ilk örneği ve prototipidir. 

Deoksiribonükleik asit (DNA) çift zincirlerine çapraz bağlanma yaparak etki eder. Kimyasal 

yapısı ile döneme özgü olmayan bir ilaç olup, alkilleyici ajan gibi etki etmektedir. Mide 

barsak kanalından absorbe edilmeyen bu ilaç, sadece intravenöz (iv) olarak kullanılabilir. En 

11

önemli doz kısıtlayıcı etkisi, akut tubuler nekroz etkisi ile böbrekler üzerindedir. Bu nedenle, 

kullanan hastalarda ilaç öncesi ve sonrasında hidrasyonun önemi büyüktür. Önemli 

özellikleri, en güçlü bulantı, kusma yapan ilaçlardan birisi olması ve özellikle periferik 

nöropati şeklinde nörotoksisite ve ototoksisite gibi yan etkilerinin bulunmasıdır. 

Sisplatin tabanlı kemoterapinin, EOC’de etkinliğinin gösterilmesinin ardından, platin 

tabanlı kemoterapinin siklofosfamid kullanımına göre, daha etkili olduğu gösterilmiştir. 

Gynecology Oncology Grup (GOG) çalışmalarında, sisplatin tabanlı KT’lerde on ay gibi daha 

uzun medyan sağ kalım saptanmıştır. 

Karboplatin, sisplatine nazaran daha az nefrotoksik, nörotoksik ve emetojenik bir ajan 

olan ikinci kuşak platin türevidir. Sisplatinin aksine, doz kısıtlayıcı etkisi myelosupresif 

olarak özellikle trombositopeni yapmasıdır. Çeşitli çalışmalarda, karboplatinin etkisinin 

sisplatine eşdeğer olabileceği gösterilmiştir. Aynı etki mekanizmasıyla, sisplatine dirençli 

hastalarda karboplatine de direnç söz konusudur. Bu nedenle, günümüzde bir kontrendikasyon 

olmadığı sürece, sisplatin halen over kanserinin ilk tercih edilecek kemoterapotik ajandır. 

Renal kapasitesi sınırlı olan ileri yaş hastalarda karboplatin tercih edilmektedir Topotekan 

topoizomeraz I sentez inhibitörüdür. Platine refrakter over kanseri tedavisinde kullanılabilen, 

ikinci tercih KT ilaçlardandır. Sadece IV olarak kullanılır. En önemli tokisistesi kemik 

iliğinedir. 

Gemsitabin, primidin antimetaboliti olan bu kemoterapotik, rezistan over kanseri 

hastalarında kullanılan ikinci tercih ilaçlardandır. Önemli toksisitesi myelosupresyon 

yapmasıdır. Sadece IV olarak kullanılır (1,38-40). 

Optimal cerrahi tedavi yapılamayacak olan hastalarda cerrahi tedavi alternatifleri 

(1,16,22); 

Neoadjuvan tedavi : Günümüzde hala araştırma konusudur. Plevral effüzyonları ve 

masif asiti olan, operasyonu tolere etme ihtimali düşük olan hastalar, bu tedavi için uygun 

olabilir, primer sitoredüktif cerrahi öncesi hazırlık amacıyla faydalı olabilir. 

İnterval sitoredüksiyon: “Aç-kapa cerrahisi” uygulanmış hastalarda kullanılır. Ayrıca, 

suboptimal sitoredüksiyon sonrası KT almışlara da uygulanabilir. Hastalıksız sağkalım ve 

ortalama sağkalım optimal interval sitoredüktif cerrahi yapıldığında daha iyidir. 

“Second-look” Laparotomi: İkinci bakış veya yeniden değerlendirme olarak belirtilen 

“Second-look” laparotomi, KT uygulandıktan sonra klinik ve radyolojik olarak hastalık 

belirtisi olmayan, tümör belirteçlerinin normal seviyelerde olduğu, hastalarda yapılan 

laparatomidir. Bu tür bir cerrahi abdominal kavite ve pelvisin dikkatli bir eksplorasyon ve 

12

inspeksiyonunu içerir. Özellikle daha önce tümör bulunan alanlar dahil olmak üzere ve en az 

10 tane multipl peritoneal biyopsiler alınır. Second-look laparatomi sürviyi iyileştirmemesine 

rağmen, prognoz hakkında önemli bilgi sağlar. Bu cerrahi, KT sonrası tümör durumunu 

belirten en spesifik ve sensitif göstergedir. Laparotomi ile veya laparaskopik yapılması 

etkinliğini değiştirmez. 

Second-line (İkinci basamak) kemoterapi: Second-look laparotomisi pozitif bulunan 

veya primer tedavi sırasında progresyonu olan veya tedavi tamamlandıktan sonra rekürrens 

gösteren hastalarda, genellikle başka bir tedavi alternatifine geçmek gerekir. Eğer birinci 

basamakta platin bazlı tedaviye yanıt alınmışsa ve alınan yanıtı takiben 12 ay süre ile 

rekürrens gözlenmemiş ise, yine platin bazlı tedaviye devam edilebilir, platine rezistan ise 

(primer tedavi esnasında progresyon veya primer tedaviden sonraki ilk 6 ayda rekürrens 

olması durumunda) diğer seçenekler topoizomeraz inhibitörlerinden olan etoposit, antrasilin, 

doksil ve gemstabin’den biri kullanılabilir. Yanıt oranı % 20-40’dır. Diğer bir seçenek olan 

tamoksifen ile de tedaviye cevap % 15-20 civarındadır. 

Sekonder sitoredüktif cerrahi: Bu cerrahide prensip, ilk operasyonda optimal cerrahi 

rezeksiyon yapılamayan olgularda, second-look laparatomi esnasında saptanan tümoral 

yapıların mümkün olduğu kadar çıkarılmasıdır. Bu cerrahi yaklaşım ile daha uzun bir yaşam 

sağlandığını kabul eden görüşler vardır. Ayrıca tümör rekürrensi 12 ayın üstünde olan 

hastalarda , izole rezeke edilebilir tümör varlığında yapılmaktadır. Sekonder sitoredüksiyonu 

genel durumu iyi olan, bu tedaviden yarar göreceği umulan hastalara uygulanması 

önerilmektedir. Burada amaç, rezidü tümör bırakmamak, mümkün değilse tümörü 5 mm’nin 

altına indirebilmektir. 5 mm’nin altına inen hastalarda uygulanan ikinci basamak KT de etkili 

olabilmektedir. Primer adjuvan KT esnasında malignitesi progresyon gösteren vakalarda, bu 

operasyon sağkalımı iyileştirmez. 

Radyoterapi: Over kanserinin tedavisinde RT’nin kullanımı kısıtlıdır. Optimal 

sitoredüktif tedavi yapılmışlarda, tüm batın radyasyon tedavisi uygulanabilir. Fakat bu 

tedavinin etkinliği kombine KT ile karşılaştırılmamıştır. KT’ye dirençli ve rezeke edilemeyen 

tümörlerde palyatif rol oynayabilir. 

Yeni tedavi yaklaşımları: Biyolojik ve immünolojik tedavi ve sitokinler, monoklonal 

antikorlar, aşılar ve gen tedavisi uygulanarak yapılır. İnterferon gamma, prospektif randomize 

bir çalışmada ileri evre kanser için primer KT alan kadınlarda hastalıksız sağ kalımı 

iyileştirmiştir (1,37,38). 

Prognoz hakkında genel bir yaklaşım olarak, günümüzün terapötik modaliteleri ve bu 

13

hastalık için tedavi seçenekleri ile 5 yıllık sağ kalım oranları yaklaşık olarak, Evre I için % 93, 

Evre II için % 70, Evre III için % 37 ve Evre IV için % 25 ‘dir (37). 

Prognostik Faktörler 

EOC’de genel olarak kabul edilen prognostik faktörler tanı anında hastalığın evresi, 

grade’i, tümörün histolojik tipi, DNA ploidisi, p53 ekspresyonu, BRCA1 mutasyon 

taşıyıcılarıdır. Ayrıca hasta özelliklerinden, yaş, performans durumu, operasyon sonrası kalan 

rezidüel tümör volümü, KT’ye verilen yanıt, ikinci bakış laparatomi sonucu, preoperatif CA 

125 seviyesi gibi değişkenler hastaların toplam sağ kalımlarında önemlidirler (16,41). 

1-Evre: Evreleme klinik, cerrahi, sitolojik ve histolojik bulgular göz önüne alınarak 

yapılır. Over kanserinde FIGO evreleme sistemi kullanılmaktadır (15,25). 

FIGO evreleme sistemi: 

Evre I Overlerde sınırlı tümör 

Evre Ia Tek overde sınırlı tümör: 

Malign hücre içermeyen asit, over yüzeyinde tümör yok, kapsül intakt 

Evre Ib Her iki over tutulumu var: 

Malign hücre içermeyen asit, over yüzeyinde tümör yok, kapsül intakt 

Evre Ic* Evre Ia ve Evre I b’ye ek olarak: 

Bir veya iki over yüzeyinde tümör varlığı veya kapsül rüptüre veya 

malign hücre içeren asit varlığı veya peritoneal yıkama sıvısında malign 

hücre varlığı 

Evre II Pelvik yayılım gösteren bir veya her iki overi tutan tümör 

Evre IIa Uterus veya tüplere invazyon ve/veya metastaz 

Evre IIb Diğer pelvik dokulara yayılım 

Evre IIc*Evre IIa ve Evre IIb’ye ek olarak: 

Bir veya iki over yüzeyinde tümör varlığı veya kapsül(ler) rüptüre veya 

malign hücre içeren asit veya pozitif peritoneal yıkama 

Evre III Tümör bir veya iki overi tutuyor ek olarak 

Pelvis dışında peritoneal implantlar var ve/veya pozitif retroperitoneal 

veya inguinal lenf bezleri; tümör gerçek pelvise sınırlı veya pozitif 

peritoneal yıkama 

Evre IIIa Tümör gros olarak gerçek pelvise sınırlı, negatif lenf nodları, histolojik 

olarak konfirme abdominal peritoneal yüzeylerde tutulum varlığı 

14

Evre IIIb Hiçbiri 2 cm’yi geçmeyen histolojik olarak konfirme abdominal peritoneal 

yüzeyde implantlar, negatif lenf nodları 

Evre IIIc 2 cm üzerinde abdominal peritoneal implantlar veya pozitif retroperitoneal 

veya inguinal lenf nodları 

Evre IV Bir veya her iki overi tutan tümör ile birlikte: 

Uzak metastaz bulunması; eğer plevral efüzyon var ise Evre IV 

diyebilmek için pozitif malign hücre tespit edilmesi gereklidir. 

Parankimal karaciğer tutulumu Evre IV’dür. 

* Evre Ic ve IIc hastalarda değişik kriterlerin prognostik öneminin tespiti için kapsül 

rüptürünün 1-) Spontan olarak 2-) Cerrahi olarak mı ortaya çıktığının, 

Peritoneal malign hücrelerin 1-) Peritoneal yıkama ile elde edilen sıvıdan veya 2-) Asit 

sıvısından olup olmadığının not edilmesi önemlidir. 

2-Grade: Evreden bağımsız olarak kanser hücresinin farklılaşma derecesi, prognozu 

etkilemektedir. Over tümörleri histopatolojik değerlendirmede, farklılaşma derecesine göre, 

iyi diferansiyasyon (grade 1), orta diferansiyasyon (grade 2) ve kötü diferansiyasyon (grade 3) 

olmak üzere, üç farklı grade’e ayrılırlar. Grade 3 tümörlerde prognoz daha kötüdür. Grade1 

tümörlerde 5 yıllık sürvey % 75-81 iken, grade 2’de % 53-60 ve grade 3’de % 42-48 olarak 

belirlenmiştir (5,42-44). 

3-Yaş: Hasta yaşı ve performans durumu over kanserinde sonuç ile yakın ilişki 

göstermektedir. Performans durumunu kategorize eden Karnofski skalasına göre skoru 

%70’in üzerinde olan hastalar, tedaviye daha iyi yanıt vermekte ve daha az toksisite ile 

karşılaşmaktadırlar. Yaşla birlikte hastalığın görülme sıklığı artar. 20 yaşın altında nadirdir. 

Mortalite oranları yaşla birlikte değişir ve yaş birçok çalışmada bağımsız prognostik değer 

olarak gösterilmiştir. Genç hastalar ilk tanıyı daha erken evrede almakta ve tedaviye daha iyi 

yanıt vermektedirler (45-47). 

4-Histolojik Tip: Over tümörlerinin % 90’dan fazlası over yüzey epitelinden ortaya 

çıkar. Her tümör tipinin biyolojik davranışı, metastaz ve prognozu diğerinden farklıdır. 

Müsinöz ve endometriyal tipte over tümörleri ilk tanı aldıklarında genellikle overe 

sınırlıdırlar, bu yüzden prognozları daha iyidir. Berrak hücreli over tümörleri ise genellikle 

Evre I’de yakalanmasına karşın agresif bir davranışa sahiptir ve adjuvan KT verilmesini 

gerektirir. Fakat berrak hücreli ile birlikte müsinöz tipin de tüm sağkalım için kötü prognostik 

faktör olduğunu bildiren yayınlar da vardır (36,45). 

15

5-DNA İçeriği: Diploid tümörleri olan ileri evre over kanserli hastalarda, anaploid 

tümörleri olanlara göre daha iyi sürvi olduğu gösterilmiştir. Birçok çalışma ploid/DNA 

indeksinin, erken ve ileri evre over tümörleri ile borderline over tümörlerinde bağımsız 

prognostik değerde olduğunu göstermektedir. Tümör hücre çekirdeklerindeki DNA’nın 

anaploid sayıda olması prognozu kötü yönde etkilediği ileri sürülmektedir (15,48,49). 

6-Rezidü Tümör Volümü: Uygulanan cerrahi sonrası geride kalan tümör hacmi önemli 

bir prognostik faktördür. Hastalık prognozu ile rezidü tümör boyutu arasında ters bir ilişki 

mevcuttur. İleri evre EOC’de rezidü tümörü 2 cm’den küçük olan vakalarda prognozun, 

rezidü tümörü 2 cm’nin üzerinde olan vakalardan, daha iyi olduğu bildirilmekte ve 

günümüzde optimal rezidü tümör çapı 0,5 cm’nin altında olarak kabul edilmektedir (33,36). 

7-Asit Volümü: Batında ne kadar fazla asit var ise, prognoz o kadar kötüleşmektedir. 

Ayrıca asitin birikme hızı da prognozu etkilemekte, kısa sürede biriken asit varlığında 

prognoz daha kötü seyretmektedir (15,45,46). 

8-Onkojenler: Günümüzde 60 civarında onkojen tanımlanmıştır. Bunların içinde 

bazılarının ve özellikle C-erb-B2’nin fazla eksprese olduğu olguların prognozunun daha kötü 

olduğu bilinmektedir (15). 

ANEMİ VE KANSER 

Genel olarak Hb seviyesinin 12 gr/dl altında olması şeklinde tanımlanan anemi, kanser 

hastalarının %30’unda herhangi bir dönemde ortaya çıkabilir. Anemi görülme sıklığı 

malignitenin ilerlemesi ve KT tedavisi ile artar. Kanser hastalarında aneminin birçok sebebi 

olabilir. Bunlar, hemoglobinopatiler, gastrointestinal sistem patolojileri, kemik iliği 

infiltrasyonu, barsak rezeksiyonu, hipersplenizm, beslenmenin bozulması gibi hastaya ve 

hastalığa bağlı sebeplerdir. Ayrıca tedaviye bağlı sebepler ise, pelvis gibi kemik iliği içeren 

bölgelerin RT’ye sekonder hipoplazisi ile KT’ye sekonder kemik iliği ve böbrek hasarıdır. 

KT’nin bizzat kendisine bağlı hemoliz de görülebilir (6,50,51). 

Kronik hastalık anemisinde olduğu gibi, kanser anemisinde de, normal eritrosit üretimi 

birçok mekanizma ile engellenebilir. Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α), transforming 

growth faktör beta (TGF-β), interlökin-1, interlökin-6 ve interferon gamma gibi sitokinler 

inhibitor mekanizmalar olarak değerlendirilmektedir. Bu sitokin ağı muhtemelen demir 

metabolizmasını etkileyerek, eritropoetinin etkisini önlemektedir. Anemi, doku ve organlarda 

yetmezliğe yol açarak birçok fonksiyon bozukluğuna, mental ve fizik performansta azalmaya 

sebep olur. Tüm organlarda gözlenen yetmezliğin ana semptomu bitkinliktir. Bu en belirgin 

16

yakınma olup, Hb seviyesi ile yakın korelasyon göstermektedir. Hastanın Hb düzeyinin 

yükseltilmesiyle yaşam kalitesinin arttığı belirtilmektedir (50-52). 

Aneminin, tümör biyolojisi üzerine etkisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak, 

solid tümörler ile hematolojik maligniteler nedeniyle oluşan aneminin negatif bir prognostik 

faktör olduğu belirlenmiştir. Aneminin bir sonucu olan hücresel hipoksi, tümör hücrelerinden 

başta VEGF olmak üzere, birçok anjiogenik faktörün salgılanmasını arttırır ve bu da AG’yi 

stimüle eder. Aneminin kendisi de feed-back mekanizmalar ile AG’yi uyarmaktadır. Bunların 

sonucu olarak da tümörün metastatik potansiyeli, hücresel büyümesi, tedaviye direnci 

artarken, apopitotik potansiyeli azalır. Anemi, KT ilaçların farmakokinetiğini etkilediğinden, 

KT öncesi aneminin tedavisi, tedaviye cevap oranlarını ve sağkalımı arttırır (6,53-55). 

Hipoksik alanlar solid tümörlerin karakteristik bir özelliğidir. Solid tümörlerde oksijen 

(O2) desteği ve tüketimi arasındaki dengesizlik hipoksiye neden olur. Hipoksiyi ortaya çıkaran 

ana mekanizmalar; tümörün mikrodamarlanmasındaki yapısal ve fonksiyonel anormallikler, 

O2 difüzyon mesafesindeki artış ve tümörün kendisine veya tedaviye bağlı gelişen anemi 

nedeniyle kanın O2 taşıma kapasitesindeki azalmadır. Anemisi olan hastalarda tümör 

hipoksisi daha belirgindir. Hipoksi, solid tümörleri RT ve KT’ye dirençli hale getirdiğinden, 

tedavi açısından önemli bir sorun oluşturmaktadır. Hipoksi, tümör hücrelerinin 

proliferasyonunu ve hücre siklusundaki pozisyonlarını değiştirerek tedavi ile hasara uğratılan 

hücre sayısı üzerinde olumsuz etkilere sahiptir. Bununla birlikte hipoksinin klonal seçim ve 

genomda HIF-1 ve VEGF’nin aktivasyonuna, p53’ün süpresyonuna, nitrik oksit (NO) sentaz 

enzimi ile NO üretiminin artışına, böylece tümör hücrelerine vazodilatatör etkiyle, daha fazla 

kan akımına neden olur. Hipoksinin, bu etkileriyle, tümör progresyonunu ve agresif 

karakterini arttırdığı görülmüştür. Bunun sonucunda da diferansiyasyon ve apopitozis 

kaybının, lokal yayılım ve metastaz ile tedaviye direnci arttırabileceği ve uzun dönem 

prognozu etkileyebileceği belirtilmektedir (55-57). 

ANJİOGENEZİS 

Vasküler desteğin sağlanması, normal ve neoplastik dokuların büyüme ve 

gelişimindeki en önemli aşamayı oluşturmaktadır. Embriyogenezis sırasında ilk olarak gelişen 

ve fonksiyon gösteren organ sistemi kardiyovasküler sistemdir. Hem prenatal, hem de 

postnatal dönemde bütün kan damarları endotel ile kaplı basit kapiller damarlar şeklinde 

oluşup, meydana gelen bu damarlardan bir kısmı kapiller olarak kalsa da, birçoğu konsentrik 

düz kas tabakalarının eklenmesi ile daha büyük damarlara dönüşmektedirler (2). 

17

Kapiller hücre damarları iki şekilde oluşmaktadır. Birinci yol vaskülogenezis olup, 

mesodermal prekürsörlerin endotel hücrelerine in situ diferansiyasyonu ile primer kapiller 

pleksusun oluşturulmasını içerir. İkinci yol ise AG olup, daha önceden mevcut damarlardan 

yeni kapillerlerin gelişmesidir. Tümör AG ise tümör dokusu içerisinde veya tümör dokusunun 

gelişimi yönünde yeni damar dokularının oluşumudur. Bu oluşum, anjioblastlardan 

kendiliğinden kan damarı oluşumu olan vaskülogenezisten farklıdır. Vaskülogenezis sadece 

embriyonel dönemde oluşmasına karşın, AG yaşam boyu oluşabilmektedir (2,9,53). 

Anjiogenezis fizyolojik ve patolojik olmak üzere ikiye ayrılır. 

Fizyolojik anjiogenezis: Kontrollü bir şekilde düzenlenen ve süresi sınırlı bir süreçtir. 

Meme dokusu ve plasentada, kadın reprodüktif siklusu boyunca korpus luteum oluşumu ve 

rejenere olan endometriumda, gebelikte ve doku hasarı sonucu oluşan yara iyileşmesi 

sırasında fizyolojik AG görülmektedir. Ayrıca artmış metabolik gereksinim veya kronik doku 

hipoperfüzyonuna bağlı olarak gelişen doku hipoksisine yanıt olarak da AG oluşmaktadır 

(9,53,58,59). 

Patolojik anjiogenezis: Genellikle devamlı ve azalmayan bir süreç olarak 

tanımlanmaktadır. Aylar hatta yıllarca devam eden bu süreç, solid tümör ve lösemilerin 

büyüme ve gelişmesini desteklemekte, Crohn ve kronik sistit gibi hastalıklarda, inflamatuar 

hücrelerin kronik inflamasyon alanına kolayca girmelerine olanak sağlamaktadır. 

Miyokardiyal iskemi veya periferal vasküler yetmezlik gibi bazı durumlarda hipoperfüzyona 

yanıt olarak gelişen yeni kollateral kan damarı oluşumu metabolizma için yararlıdır. Fakat, 

diyabetik proliferatif retinopatide iskemiye yanıt olarak artmış AG sıklıkla körlüğe, romatoid 

artritte kıkırdak yıkımına, endometrioziste intraperitoneal kanamaya, benign prostat 

hipertrofisinde prostatın büyümesine neden olur. Aşırı ve uygun olmayan AG, metabolik 

gereksinimlerin ötesinde, yeni kan damarı oluşumunun görüldüğü çocukluk çağı 

hemangiomlarının da patogenetik mekanizmasını oluşturur. Görüldüğü gibi, tıbbın tüm 

dallarında pek çok hastalığın patogenezinde AG önemli bir rol oynamaktadır (53). 

Anjiogenez Fizyolojisi ve Neoplastik Hastalıklarda Anjiogenik Gelişim 

Yeni oluşan kan damarlarının temel kaynağı endotel hücreleri olup, kapiller endotel 

hücrelerinin proliferasyonu, anjiogenetik sürecin bir parçasıdır. Bu hücrelerin önemli ölçüde 

çoğalabilme ve göç edebilme yetenekleri vardır. Ancak yeni kan damarı gelişimi için sadece 

endotel proliferasyonu yeterli değildir. AG süreci, kapiller bazal membranının yıkılması ve 

buradan göç eden endotel hücrelerinin tomurcuklanarak yeni bir lümen oluşturması için 

18

çoğalmasını içermektedir. Tümörün kontrolsüz bir biçimde büyümesi ve metastaz yapması 

için anjiogenetik sürecin başlaması ve gelişimi önemli bir basamaktır. Tümör kitlesi 0,5 

mm’den küçük hacimde olduğunda O2 ve besin ihtiyacını difüzyon ile karşılar. Ancak 0,5 

mm’nin üzerine çıktığı zaman, bu ihtiyacını karşılamak için, vasküler endotel hücrelerinin 

çoğalmasına ve değişimine gereksinimin duyar. AG süreci birbirine bağlı ve birbirini takip 

eden birçok basamak içerir. Bu süreç kapillerleri çevreleyen bazal membranın lokal olarak 

yıkılması ile başlar ve kapillerleri çevreleyen stromanın, endotel hücreleri tarafından 

anjiogenik uyarı yönünde invazyonu ile devam eder. Endotel hücrelerinin göçüne bu 

hücrelerin proliferasyonu ve 3 boyutlu yapıya dönüşümünün düzenlenmesi eşlik eder ve bu 

yeni oluşum benzer yapılarla birleşerek yeni damar ağını oluşturur (60). 

İnsan ve farelerde görülen tümörlerde hücresel düzeyde anjiogenik gelişimin dört 

mekanizması gösterilmiştir: 

-Avasküler in situ karsinomlar, konaktaki komşu damar yatağında 

neovaskülarizasyonu uyararak kan desteğini sağlayabilirler. Bu insan tümörlerindeki en 

yaygın süreçtir. 

-Kemik iliğinden dolaşıma geçen prekürsör endotelyal hücreler, anjiogenik odağa 

katılabilirler. 

-Tümörler anjiogenik faktörün, VEGF gibi aşırı ekspresyonu için, tümör yatağına 

konak fibroblast ve makrofajları gönderebilir. 

-Daha önceden varolan damarlar tümör hücreleri tarafından kullanılabilir. 

Damar gelişimi bu mekanizmaların kombinasyonu şeklinde de ortaya çıkabilir. 

Tümörlerde AG başladıktan sonra, nonanjiogenik fenotipe dönüşüm seyrektir. Anjiogenik 

gelişimden sonra, yeni mikrodamarlar küçük in situ tümörde birbirine yaklaşmaya başlarlar. 

Tümör hücreleri her yeni damarın çevresinde, mikrosilindir veya perivasküler kılıf yapacak 

şekilde çoğalırlar. Bir endotelyal hücre, 5 ila 100 tümör hücresini besleyebilir (53). 

Moleküler düzeyde anjiogenik gelişim, tümör hücrelerinin ürettiği spesifik anjiogenik 

stimülatör moleküller ile başlatılır ve spesifik anjiostatik inhibitör moleküller tarafından 

durdurulur. Anjiogenik ve anjiostatik moleküller endotel hücre döngüsü sırasında devamlı 

olarak ve birlikte faaliyet gösterirler (61). Tümör gelişiminin erken döneminde AG’yi kontrol 

eden genlerin mutasyonuyla, pozitif düzenleyicilerin aşırı ekspresyonu ve inhibitörlerin 

baskılanması tetiklenir (3,5). 

19

Tablo 1. AG’yi uyaran ve inhibe eden faktörler: (3) 

AG’nin Endojen Stimülanları AG’nin Endojen İnhibitörleri 

- Birincil büyüme faktörleri: 

• Asidik fibroblast büyüme faktörü 

(FGF-1) 

• Bazik fibroblast büyüme faktörü 

(FGF-2) 

• Epidermal büyüme faktörü 

• Hepatosit büyüme faktörü 

• Trombosit kaynaklı endotelyal 

büyüme faktörü 

• Trombosit kaynaklı büyüme gaktörü 

• Transforme edici büyüme faktörü-α 

• Transforme edici büyüme faktörü-β 

• Vasküler endotelyal büyüme faktörü 

- Diğer stimülan proteinler 

• Angiogenin 

• Angiopoietin-1 

• İnterlökin-6 


• Matriksmetalloproteinaz-2 

• Matriks metalloproteinaz-9 

• Tümör nekrozis faktor-α 

- İnhibitör proteinler: 

20 

• Angiopoietin-1 

• İnreferon-α-β 

• İnterferon-δ 

• İnterferon- δ -indükleyici protein (IP- 

10) 



• Trombosit faktör-4 

• Soluble flt-1 

• Trombospondin-1 

• Doku inhibitör (Tissue inhibitor of 

matrix metalloproteinase-1,-2) 

- İnhibitör protein fragmanları 

• Angiostatin 

• Endostatin 

• Prolaktin fragman 

VEGF, 40-45 kd’lik homodimerik bir protein olup, sinyal dizini çok çeşitli hücreler ve 

insan tümör hücrelerinin çoğu tarafından sekrete edilen, endotel hücreler üzerinde 3 tane 

reseptörü olan güçlü bir mitojendir. VEGF’nin ekspresyonu, embriyogenez sırasında kan 

damarlarının gelişimi ve kadın genital sisteminin siklik değişimleri ile tümörlerinin AG’i ile 

ilişkilidir. Bu faktör artmış vasküler permeabiliteye ve protein ekstravazasyonuna neden olur. 

VEGF’nin permeabiliteyi arttırması, endotel hücrelerinin göç ettiği interstisyuma protein 

difüzyonuna neden olur. Kapillerler üzerindeki permeabilite arttırıcı etkisi histaminden çok

daha güçlüdür. VEGF, EOC’nin de dahil olduğu pek çok tümöral doku tarafından salgılanan 

anjiogenik bir faktördür ve beyin tümöründe ödem, over kanserinde asit oluşumu ve metastaz 

gelişmesinin önemli mediatörlerinden biridir (62,63). VEGF ailesinin diğer üyelerinin 

(VEGF-B, VEGF-C gibi) overdeki fonksiyonları tam olarak bilinmemekle birlikte Sowter ve 

ark. (64) normal over dokusu ve EOC’li hastaları VEGF yönünden karşılaştırdıkları 

çalışmada, sadece VEGF ile VEGF-B düzeylerinin tümörü olan over dokusunda daha yüksek 

seviyede bulunduğunu saptamışlardır. 

Fibroblast büyüme faktörleri (FGF) olan asidik FGF ve bazik FGF, invitro olarak 

endotelyal hücre mitozunu ve göçünü uyarır. İnvivo olarak ise en güçlü anjiogenik proteinler 

arasındadırlar. Menstrual döngünün erken luteal fazı sırasında granuloza hücrelerinde ve 

luteal evre boyunca teka hücrelerinde bFGF ekspresyonu olduğu gösterilmiştir (65). 

Vaskülarize bir tümörde, bütün tümör hücreleri anjiogenik değildir. Çok iyi 

vaskülarize tümörlerde bile MDD’nin düşük olduğu alanlar kadar, yüksek olduğu alanlar da 

gözlenir. Tümör kitlesi büyüdükçe anjiogenik özellik kazanmış tümör hücre varyantlarının 

olma ihtimali de artar. Metastazların klonal orjini nedeniyle yüksek oranda anjiogenik 

hücreler içeren tümörler, daha büyük ihtimalle yaygın metastaz yapar. Çünkü hedef dokulara 

ulaştığında zaten anjiogenik özellik taşırlar. Bir tümör hücresinin başarıyla metastaz 

yapabilmesi için damar sistemine girmek, dolaşımda canlı kalabilmek, hedef organın 

mikrodamarlarında duraklayabilmek, damar sisteminden dışarı çıkabilmek, hedef organda 

büyüyebilmek ve AG’yi indükleyebilmek gibi çeşitli bariyerleri aşabilmelidir (12,66,67) 

Neovaskülarizasyon oluşuncaya kadar tümör hücreleri genellikle dolaşımda 

belirlenemezler. Yüksek MDD, yüzey alanını genişleterek hücrelerin dolaşıma kolayca 

girmesine ve buna bağlı olarak hücrelerin sürekli dolaşımda bulunmasına neden olur. Tümör 

hücresi anjiogenik iken metastaz yaparsa saptanabilir tümör oluşturma ihtimali daha fazladır. 

Metastatik sürecin başında olduğu kadar sonunda da AG’ye ihtiyaç vardır. Tümör hücresi 

başarıyla metastaz yapmış olsa bile, hedef organda hemen vaskularize olmayabilir ve 

mikroskopik düzeyde kalabilir (67). 

Tümörde gelişen yeni damar oluşumlarının tümöre olan uzaklıkları ve yoğunlukları 

tümörün gelişimi ve metastaz yapabilme gücü açısından oldukça önemlidir. Bir tümöral 

patolojide gelişen ve tümörün etrafını saran mikrovasküler yapının tümöre olan uzaklığı 

ortalama 150-200 mikron (µ) kadardır. Bu uzaklık arttıkça tümörde DNA sentezi azalmakta 

tümörün gelişimi yavaşlamakta ve tümörün metastaz etkinliği dolayısıyla da rekürrens oranı 

düşmektedir. Bunun yanı sıra birim alandaki damar yoğunluğu arttıkça tümörün gelişim hızı, 

21

metastaz yapabilme gücü de artmaktadır (60). Meme kanserli hastalar üzerinde yapılan bir 

çalışmada 200 büyütmeli mikroskop sahasında her 10 tane yeni damar oluşumunun, metastaz 

riskini 1.17 kat arttırdığı gösterilmiştir (12). 

Anjiogenik gelişim hipoksi, endojen AG inhibitörleri ve konağın genetik yapısı gibi 

çevresel koşullarla da modifiye edilebilir. Hipoksi oluşumu, tümörün neovaskülarizasyonu 

geliştikten sonra tümörün devamlı genişlemesi ve doku basısında artışa yol açması ile 

açıklanmaya çalışılmaktadır. Tümörün ortasındaki mikrodamarlar bası altında kalması 

sonucunda tümörde santral nekroz meydana gelir. Oluşan hipoksik ortam hücre içinde 

bulunan, üretim ve eliminasyonu sürekli değişiklik gösteren hypoxia inducible factor-1 (HIF- 

1) olarak tanımlanan sitokinin artmasını sağlar. HIF-1, VEGF’nin transkripsiyonuna neden 

olan genin aktivasyonunu sağladığı gibi, kanser biyolojisi üzerinde 60’a yakın genin 

transkripsiyonunda, hücre içi glukoz metabolizmasında, hücre invazyonunda ve AG’de etkili 

bir faktördür. HIF-1’in aşırı ekspresyonu meme, mide, serviks, endometrial ve over 

kanserlerinde artmış mortaliteyle ilişkilidir. HIF-1, başta VEGF olmak üzere, AG ile ilişkili 

diğer faktörlerin üretimine de neden olur. HIF-1 stimülasyonu ile aktive olan VEGF geni, 

messanger Ribonükleik asit’in (mRNA) transkripsiyonuna ve VEGF üretiminin artışına yol 

açar (53,68-70). 

Moleküler düzeyde anjiogenik gelişim, dolaşımda bulunan interferon beta, platelet 

faktör 4, angiostatin gibi inhibitörler veya ekstraselüler matriksten salınan endostatin, 

trombospondin-1 ve tümörün metastatik yayılımında önemli etkisi bulunan 

metalloproteinazlar gibi, endotelyal inhibitör etkenlerle de modifiye edilebilir (56). Endojen 

AG inhibitörlerinden olan, angiostatin veya endostatinin, terapotik olarak verilmesi, 

anjiogenik gelişimin dengesini öylesine değiştirir ki, tümörün anjiogenik yanıtı devam eder 

veya tamamen yok olur (53,71). 

Hızlı bir şekilde büyümeye başlayan tümörlerler kendi enerji kaynaklarını kısa sürede 

tüketerek iskemi ve hipoksi oluşumuna neden olurlar. Bu hipoksik ortamda canlı kalabilen 

hücreler kendilerine yeni damar oluşturacak düzenlemeler yaparlar. Bu düzenlemelerde tümör 

hücrelerine ek olarak konak immün hücreleri de AG’de görev alabilirler. Oluşan yeni 

damarlar aracılığıyla tümöral parankime giriş yolu sağlayan, aktive olmuş makrofajlar ve 

mononükleer hücreler gibi fagositer sistem üyelerinin olay yerine gelmesiyle, TGF-α, TNF-α, 

bFGF, angiotropin gibi birçok anjiogenetik, stümülatör ve inhibitörleri direkt olarak ortama 

salgılarlar. İkinci bir yol olarak da tümör hücrelerinin anjiogenik faktörler üretmesini stimüle 

ederek AG’nin oluşumunu hızlandırırlar. Bu durum tümöral dokuda lokal AG’ye ve tümörün 

22

yayılımına neden olur (10). Makrofajların AG üzerindeki bağlantısını araştıran bir çalışmada, 

farklı over tümör tiplerinde, yüksek ve orta sayıdaki MDD’li alanlarda makrofaj 

infiltrasyonunda fark tespit edilememesine rağmen bu süreçte varlığı gösterilmiştir (72). 

Konağın anjiogenik yanıtının genetik olarak düzenlenmesinde, tümörün kendi 

anjiogenik yapısı, onkojenler ve tümör-süpresör genler tarafından da yönlendirilir. 

Hemanjiomların beyaz bebeklerde sık görüldüğü ve maküler dejenerasyonun çoğunluka 

beyaz hastalarda bulunması genetik cevap açısından önemli örneklerdir. Bu etkileri 

düzenleyen genler henüz bilinmemektedir (53). 

Anjiogenik gelişimin klinik olarak saptanması, tümör kitlesinin tespit edilebilir 

büyüklüğe ulaşmasıyla, lokal kanama veya metastaz varlığı ile tanımlanır. Örneğin pozitif bir 

mammogram genellikle neovaskülarize bir tümörü gösterirken, mamografinin saptayabileceği 

sınırların altında kalan in situ karsinomlarda, neovaskülarizasyon henüz gelişmemiştir. 

Neovaskülarize tümör sonucunda mesane kanserinde hematüri, kolorektal kanserde melena, 

akciğer kanserinde hemoptizi, EOC’de adneksiyel kitle gibi bulgular gelişebilir (53). 

Mikrodamar Dansitesi 

MDD interkapiller mesafe ile tanımlanmaktadır. İnterkapiller aralık, mikrodamarı 

çevreleyen tümör hücrelerinin kılıf kalınlığı ile yönlendirilir. Rezidüel tümör hücreleri, kalan 

damarların çevresinde kılıf oluşturabilir ve damar yoğunluğu anlamlı olarak değişmeyebilir. 

MDD benign ve malign tümörler arasında ayrım da yapmayabilir. Normal hipofiz 

dokusundaki MDD hipofiz adenomundakinden daha fazladır, hipofiz adenomununda da, 

hipofiz karsinomundan daha yüksektir (53). 

Benign ve malign tümörler arasında MDD açısından fark olmadığını AG’nin malign 

transformasyondan ziyade tümör büyümesi için önemli olduğunu bildiren, Orre ve ark.’nın 

(49) yaptıkları çalışmada malign seröz ve benign over tümörlerinde ortalama MDD’yi benzer 

olarak bulmuşlardır. Nakanishi ve ark’nın (73) EOC’li hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada 

ise, evreye bakılmaksızın AG’nin aynı derecede stimüle olduklarını bildirmişlerdir. EOC’de 

AG tümör hücresinin büyümesi için önemlidir ve bu sayede tümör boyutu artar, fakat 

tümörün progresyonu için başka mekanizmalar da önemli rol oynamaktadır (5,12). 

Klinik veriler, metastatik potansiyelin ve prognozun AG’nin derecesine bağlı 

olduğunu desteklemektedir. Bu nedenle AG’nin derecesi belirlenmeye çalışılmakta, bu 

konuda kullanılan yöntemlerden biri MDD olarak değerlendirilen kantitatif bir yöntemdir. 

Tümörün AG derecesi, güçlü prognostik ve prediktif bir faktör olarak gösterilmektedir. MDD, 

23

“hotspot” denilen ve yüksek damar dansitesi olan bölgelerde değerlendirilir. Meme 

kanserinde, hastalıksız sağkalımı göstermede, MDD’ nın tümör boyutu, grade ve östrojen 

reseptör durumundan daha iyi bir prognostik faktör olduğu saptanmıştır (12). van Diest ve 

ark. (74) ileri evre EOC’de MDD’yi ilk kez prognostik faktör olarak değerlendirmişler, fakat 

meme kanserinde elde edilen sonuçlar kadar kesin olmadığını, yüksek MDD olanlarda, daha 

kötü prognoz görülmekle birlikte sürvi analizinde MDD değerlerinin istatistiksel anlam 

taşımadığını tespit etmişlerdir. 

MDD’nın tümörün büyümesinde olduğu kadar metastazda da önemli rol oynadığı 

iddia edilmektedir. Bir tümör hücresinin başarıyla metastaz yapabilmesi için; damar sistemine 

girmeli, dolaşımda canlı kalabilmeli, hedef organın mikrodamarlarında duraklayabilmeli, 

damar sisteminden dışarı çıkarak, hedef organda büyüyebilmeli ve anjiogenezi indükleyecek 

potansiyeli olmalıdır. Metastazların klonal orjini nedeniyle, anjiogenik hücre yoğunluğu fazla 

olan tümörlerde metastazlarının yaygın olarak ortaya çıkma riski daha fazladır. Çünkü 

dolaşıma giren tümör hücreleri hedef dokulara ulaştığında zaten anjiogenik özellik taşırlar 

(66). 

Yüksek MDD, yüzey alanını arttırarak hücrelerin dolaşıma girmesini kolaylaştırır ve 

bu sayede hücreler sürekli olarak dolaşımda bulunurlar. Tümör hücresinin metastaz yaptığı 

dokuda, anjiogenetik potansiyeline bağlı olarak, saptanabilir tümör oluşturma ihtimali daha 

fazladır. Metastatik sürecin başlangıcında olduğu kadar, devamında da AG’ye ihtiyaç vardır. 

Tümör hücresi başarıyla metastaz yapmış olsa bile, hedef organda hemen vaskülarize 

olmayabilir ve mikroskopik düzeyde kalabilir. Vaskülarize bir tümörde bütün tümör hücreleri 

anjiogenik değildir. Çok iyi vaskülarize tümörlerde bile MDD’ nın düşük olduğu alanlar 

kadar, yüksek olduğu alanlar da gözlenir. Tümör kitlesi büyüdükçe anjiogenik özellik 

kazanmış tümör hücre varyantlarının olma ihtimali de artar (12,67,75). 

Damarların Belirteçleri 

Yapılan araştırmalarda intratümöral kan damarlarını tanımlamak amacıyla, 

immunohistokimyasal olarak birçok farklı endotelyal hücre belirteci kullanılmıştır. En sık 

kullanılan antikorlar; Faktör VIII’e bağlı antijene karşı antikor, CD31 ve CD34’dür. Faktör 

VIII’e bağlı antijen, Von Willebrand faktörünün bir parçasıdır ve koagülasyon sürecinde rol 

oynamaktadır. Trombosit-endotelyal hücre adezyon molekülü olan CD31, hücre adezyonunda 

rol oynayan bir transmembran glikoproteinidir. CD34 ise fonksiyonu bilinmeyen bir yüzey 

glikoproteini olup, daha çok öncü kan hücreleri ve damar endotel hücreleri tarafından 

24

eksprese edilen antijene bağlanır. Birçok çalışmada bu antikorların damarlanmayı 

değerlendirmede oynadıkları rol araştırılmış ve MDD’yi gösterme açısından birbirleri ile 

karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaların çoğunda daha özgün boyanma reaksiyonu gösterdiği için 

optimal immünohistokimyasal belirteç olarak CD34 gösterilmiştir (14,76-78). Bu nedenle 

bizim çalışmamızda da CD34 MDD’yi belirlemek üzere belirteç olarak tercih edilmiştir. 

25

GEREÇ VE YÖNTEMLER 

Çalışmamız için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı’nda Ocak 1993 ile Haziran 2004 tarihleri 

arasında intrapelvik veya overyal kitle nedeni ile opere edilen ve Patoloji Anabilim Dalı’nda 

EOC tanısı konulan olgulardan, arşiv bilgileri ve patoloji preparatlarına ulaşılabilen 47 olgu 

çalışma kapsamına alındı. Çalışmaya başlanmadan önce Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi 

Etik Kurul onayı alındı (Ek1). Olgulara ait yaş, tümörün histolojik tipi, evre, grade, 

intraoperatif asit varlığı, yapılan cerrahi tedavi şekli, postoperatif rezidüel tümör miktarı, 

preoperatif hemoglobin değeri gibi bilgiler klinik dosyaları ve biyopsi raporlarından 

retrospektif olarak incelenerek saptandı ve bu bilgilerden tümör patolojisi ile ilgili olanlar 

çalışmanın pataloğu tarafından gerektiği takdirde revize edildi. Kliniğimizde farklı ekipler 

tarafından operasyonları gerçekleştirilen 47 hasta, evre ve grade ayırımı yapılmadan 

çalışmaya alındı. Borderline over kanserleri ve primer peritoneal karsinomlar ile herhangi bir 

nedenle operasyon öncesi labaratuvar verileri elde edilemeyen, ayrıca daha önceden herhangi 

bir malign hastalığı tespit edilmiş veya eşlik eden herhangi bir malignitesi olan vakalar ve 

primer cerrahisi bölümümüzde yapılmayan, fakat tedavisi düzenlenen olgular çalışmaya 

alınmadı. Hastalara uygulanan operasyonda amaç, genel jinekolojik onkoloji prosedürlerine 

uygun şekilde optimal sitoredüksiyon uygulamak, ancak bunun mümkün olmadığı vakalarda 

rezidü tümör çapını 2 cm’nin altına indirmekti (41). 

Çalışmaya dahil edilen 47 hastanın ilk yatış klinik dosyaları incelenerek hastaların 

yaşı, preoperatif Hb değerleri, uygulanan cerrahi operasyon sırasında asit varlığı, operasyon 

sonunda kalan rezidüel tümör çapı ve tümör miktarı, hastalığın evresi, tümörün histolojik tipi, 

26

tümör grade, postoperatif uygulanan tedavi ve hastaların poliklinik takipleri saptandı. 

Çalışmaya dahil edilen olguların yaşları 27-77 arasında değişmekte idi. 20 hastada 

Hb≥12 gr/dl, 27 hastada ise Hb 2 cm rezidü tümör kaldığı belirlendi. 

Çalışmaya dahil edilen 47 olgunun, daha önceden farklı patologlar tarafından 

değerlendirilmiş olan parafin blokları Patoloji Anabilim Dalı arşivinden çıkartıldı. 

Hematoksilen+eosin (H+E) ile boyalı preparatlar, patoloji blokları ve patoloji raporları, tek 

bir patolog tarafından tekrar gözden geçirilerek tanılar doğrulandı. Her olgudan tümörü temsil 

eden ve tümör periferinden alınmış bir adet blok seçildi. Bu bloktan iki ayrı lama, 4 µm 

kalınlığında birer kesit alındı. Kesitlerden biri, H+E ile boyanarak ışık mikroskopunda 

incelendi. Diğer kesit ise immunohistokimyasal olarak CD34 ile boyanarak ışık 

mikroskobunda 20’lik objektif ile mikrodamar yapıları sayıldı. 

İmmünohistokimya: İmmünolojik ilkelere dayanarak, varlığı araştırılan antijenlere 

karşı geliştirilmiş, poliklonal veya monoklonal antikorlar aracılığıyla dokudaki antijeniteyi 

gösteren bir yöntemdir. CD34 monoklonal antikoru, vasküler endotel gibi hematopoetik 

hücrelerden eksprese edilen bir hücre yüzey antijenini gösterir. CD34 tümör 

vaskülarizasyonunun tespitinde diğer monoklonal antikorlardan daha spesifik ve daha tutarlı 

sonuçlar vermektedir (14,76-78). Bu nedenle çalışmamızda CD34 immunhistokimyasal 

boyamayı tercih ettik. Çalışmamızda indirekt immünperoksidaz yöntemi uygulanmıştır. 

Yöntemin Uygulanışı: 

1- Tümör çevre mukozayı en iyi örnekleyen kesite ait parafin bloklardan 4 µm 

kalınlığında kesitler yapıldı. Kesitler 1/10’luk Poly-L-Lysine solüsyonu ile muamele edilmiş 

lamlara alındı. 

2- Bir gece 37 ºC etüvde veya 1 saat boyunca 60 ºC etüvde bekletilerek 

27

deparafinizasyon işlemi uygulandı. 

3- Boyamanın yapılacağı gün deparafinizasyona ksilen ile devam edildi. Bu işlem 

toplam 45 dakika olacak şekilde 10’ar dakikadan 60 ºC etüvde 3 kez bekletme ve her 10’ar 

dakikanın ardından 5 dakika dışarıda soğumaya bırakma şeklinde uygulandı. 

4- Ksilenin giderilmesi için %96 lık alkol muamelesine geçildi. Kesitler 60 ºC etüvde 

10’ar dakikadan 4 kez tutuldu. Her arada 5 dakika dışarıda soğumaya bırakıldı. 

5- Lamlar 3 kez distile sudan geçirildi. 

6- Antijen kazanımı için “ DAKO ChemMate Buffer for Antigen Retrieval ”(kod 

No.S 2031 DAKO, Carpinteria, CA, ABD) solüsyonu kullanıldı. 180 ml distile suya 20 ml bu 

solüsyondan ilave edildi. 

7- Lamlar, hazırlanan sitrat buffer solüsyonu içinde 600 watt lık mikrodalga fırında 10 

dakika kaynatıldı. 

8- 10 dakika mikrodalga içinde ve 10 dakika dışarıda oda sıcaklığına gelinceye kadar 

bekletildi. 

9- Üç kez distile sudan geçirilen lamlar %1’lik tripsin solüsyonunda 37 derecelik 

etüvde15 dakika bekletilerek tripsinizasyon işleminden geçirildi. 

10- Tekrar 3 kez distile suda yıkanan lamlara, dokularda bulunan endojen peroksiti 

bloke etmek için 10 dakika 37 ºC etüvde Methanolde hazırlanmış %3’lük H2O2 uygulaması 

yapıldı. 

11- Distile sudan geçirilen lamlar pH 7.4 olarak hazırlanmış PBS solüsyonunda 10 

dakika bekletildi. 

12- Reaktiflerin kesit dışına taşmasını engellemek için lamlardaki kesitlerin etrafı 

“DAKO-Pen” (kod No.S 2002) ile çizildi. 

13- Nemli ortamda zemin boyanmasını önlemek amacıyla “Protein Block, Serum 

Free” reajanı (kod No.X 0909 DAKO, Carpienteria, CA, ABD) damlatıldı, 10 dakika 

bekletildi. 

14- Lamların üzerindeki solüsyon giderildi. 

15- Her bir vaka için ayrı ayrı numaralandırılmış lamlara, oda sıcaklığında, nemli 

ortamda, CD34’e karşı geliştirilmiş olan primer antikorlar damlatıldı ve inkübasyon sürelerine 

göre bekletildi. 

16- Lamlar üzerindeki primer antikorlar distile su ile uzaklaştırılıp, PBS solüsyonuna 

alınarak 5 dakika bekletildiler. 

17- Universal LSAB® 2 kitinin (kod No. K 0675 DAKO, Carpienteria, CA, ABD) 1 

28

nolu “Biotin labeled link” (kod No. K 1017 DAKO, Carpienteria, CA, ABD) solüsyonu 

damlatıldı ve 20 dakika bekletildi. 

18- PBS solüsyonu ile 5 dakika yıkanan lamlara, 2 nolu biotine bağlanacak olan 

işaretleyici “Streptavidin” (kod No. K 1018 DAKO, Carpienteria, CA, ABD) damlatıldı ve 20 

dakika daha bekletildi. 

19- Distile su ile yıkanan lamlar PBS solüsyonunda 5 dakika bekletildi. 

20- DAKO’ya ait “DAB+Liquid” (kod No K 3468) kitinden karıştırılarak hazırlanan 

renklendirici solüsyon lamlar üzerine damlatıldı, 10 dakika bekletildi. 

21- Distile su ile yıkanan lamlar Maver Hematoksilen solüsyonunda 40 saniye 

tutularak zıt boyama yapıldı. 

22- Musluk suyunda yıkandı. 

23- Lamlar %5’lik amonyak solüsyonuna bir kez batırılarak morartma işlemine tabii 

tutuldu. 

24- DAKO’ya ait “ Permanent Mounting Medium, Non Aqueous” (kod No S 3026 

DAKO, Carpienteria, CA, ABD) kapatma vasatı ile kapatıldı. 

CD34 ile muamele edilen kesitler üzerinde, küçük büyütmede (40X) en yoğun damar 

yapısı bulunan 5 ayrı alan (hot spot) tespit edilip, büyük büyütmede (200X) (oküler 10X, 

objektif 20X) oküler grid kullanılarak, grid üzerinde 0.25 mm² alan içine düşen damar sayısı 

sayıldı. Sayılan damarların aritmetik ortalaması alınarak her olgu için geçerli olan MDD 

ortaya çıkarıldı. Her olguda kan ve lenf damarı ayrımı yapılmaksızın iki veya daha fazla 

endotelyal hücrenin boyanmış olması damar olarak kabul edildi (14). 

Elde edilen MDD değerleri ile tümör evresi, tümör tipi, histolojik grade, intraoperatif 

asit varlığı, rezidü tümör çapı ayrıca MDD değerleri ile Hb değeri 12 gr/dl’nin altında ve 12 

gr/dl veya üzerinde olan olgular karşılaştırıldı. Ayrıca operasyon öncesi serum Hb değerleri 

ile tümör evresi, tümör tipi, histolojik grade, intraoperatif asit varlığı, rezidü tümör çapı 

arasındaki korelasyona bakıldı. 

İstatistiksel değerlendirmeler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem 

Merkezindeki S0064 Minitab Release 13 paket programı (Lisans No: WCP 1331.00197) 

kullanılarak Trakya Üniversitesi Merkez Kütüphanesi İstatistik ve Çevre Bürosu’nda yapıldı. 

Klinikopatolojik verilerin (evre, grade, histolojik tip, intraoperatif asit varlığı, postoperatif 

rezidü tümör çapı) Hb ve MDD ile karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis Varyans Analizi, 

Mann-Whitney U Testi ve Ki-Kare testi, AG ve Hb ile sağ kalım süreleri arasında ilişkiyi 

değerlendirmede Kaplan-Meier metodu kullanıldı. Evre ile Hb arasındaki ilişki Spearman 

29

Korelasyon Analizi ile değerlendirildi. Elde edilen p değerinin 0.05 ve altında olduğunda, 

değerler anlamlı olarak kabul edildi. 

30

BULGULAR 

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve 

Doğum Anabilim Dalı’nda Ocak 1993 ile Haziran 2004 tarihleri arasında opere edilen ve 

üniversitemiz Patoloji Anabilim Dalı’nda epitelyal over kanseri tanısı konulmuş olan ve bu 

tanı ile bölümümüzde tedavi edilmiş olan hastaların, dosya ve patolojik arşiv materyalleri 

incelenmiştir. 

Çalışmaya dahil edilen toplam 47 olgunun demografik ve klinik özellikleri Tablo 2’de 

verilmiştir. Çalışmaya dahil edilen olguların yaşları 27-77 arasında değişmekte idi. Olguların 

operasyon öncesi Hb değerleri 12 gr/dl’nin altında ve üzerinde olarak değerlendirildi (79,80). 

20 hastada Hb≥12 gr/dl, 27 hastada ise Hb

Operasyon esnasında 24 hastada asit gözlenmezken, 23 hastada farklı miktarlarda asit 

(100 ml-14000 ml) saptandı. Operasyon sırasında asit saptanmayan hastalardan sitolojik 

inceleme için batın yıkama sıvısı alınmıştı. 

Olguların postoperatif rezidü miktarına göre dağılımı incelendiğinde; 26 hastada 

operasyon sonrası rezidü tümör kalmadığı, 9 hastada < 2 cm, 12 hastada > 2 cm rezidü tümör 

kaldığı belirlendi. 

Operasyon sonrası 21 hastaya taxol+karboplatin, 1 hastaya taxol+sisplatin, 12 hastaya 

sisplatin+endoxan, 2 hastaya sisplatin+endoxan+adriablastin kemoterapi protokolleri 

uygulanmıştı. Uygulanan kür sayısı 0-18 idi (medyan 6 kür). 

Uygulanan cerrahi±KT tedavisine cevap, son KT küründen 3 ay sonra klinik muayene, 

USG, CA 125 ve tüm batın BT ile değerlendirildi. Olgular ilk 2 yıl içinde üç ayda bir olmak 

üzere poliklinik kontrolüne çağırılarak takip edildi. 

Operasyondan sonra 5 hastanın kontrole hiç gelmediği, bu 5 hastadan 3 tanesinde 

postoperatif rezidü tümör kalmadığı, 2 tanesinde ise >2 cm rezidü tümör kaldığı saptandı. 

Takiplere gelen 42 hastanın ise başlangıç cerrahiden itibaren 1-58 ay (medyan 8 ay) takip 

edildiği saptandı. Operasyon sonrası rezidü tümör kalmayan ve takiplerine gelen 23 hastadan 

8 tanesinde rekürrens saptandığı, 15 tanesinde ise rekürrens saptanmadığı tespit edildi. 9 

hastanın ise operasyondan sonraki değişik süreler içinde rekürrens nedeniyle öldüğü saptandı. 

12 hastanın takiplerinde tümör saptanmadığı, 6 hastada tümör saptandığı, rekürrens gelişen 17 

hastanın, 9 tanesinin post operatif rezidülerinin 2 cm’in üzerinde, 5 tanesinin 2 cm’in altında, 

3 tanesinin de tümör rezidülerinin olmadığı belirlenmiştir. 

Evre ile Hb değerleri arasındaki ilişki Spearman korelasyon analizi ile değerlendirildi. 

Evre artarken, Hb değerlerinde azalma görüldü (R= - 0.30, p=0,038). (Tablo 3) 

Tablo 3. Evrelere göre Hb değeri ortalamaları 

Evre n 

Hemoglobin 

Ortalama SD SE P 

I 12 12.4 1.55 0.44 

II 7 11.7 1.15 0.43 

III 20 11.4 2.03 0.45 

IV 8 10.4 2.54 0.90 

34 

0.038 

SD: Standard deviation, SE: Standard error. p; Spearman korelasyon analizi ile 

hesaplanmıştır.

Anemik ve anemik olmayan hastalar tümör evrelerine göre dağılımı incelendiğinde 

(Tablo 4), oranlar arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 4. Anemik ve anemik olmayan hastaların tümör evreleri yönünden 

karşılaştırılması 

Evre 

Hb0.05, Ki-Kare testi ile hesaplanmıştır. 

Tümör histolojik tiplerinin anemik ve anemik olmayan hastalara göre dağılımı 

incelendiğinde (Tablo 5), anemik olan ve olmayan hastalar arasında histolojik tip yönünden 

istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 5. Anemik ve anemik olmayan hastaların tümör histolojisi yönünden 


Histoloji 


Tümör grade’lerinin anemik ve anemik olmayan hastalara göre dağılımı 

incelendiğinde (Tablo 6), anemik olan ve olmayan hastalar arasında tümör grade’i yönünden 

istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05).

Tablo 6. Anemik ve anemik olmayan hastaların tümör grade yönünden karşılaştırılması 

Grade 


İntraoperatif asit varlığının anemik ve anemik olmayan hastalara göre dağılımı 

incelendiğinde (Tablo 7), anemik olan ve olmayan hastalar arasında intraoperatif asit 

yönünden istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 7. Anemik ve anemik olmayan hastaların intraoperatif asit varlığı yönünden 


Asit 


Operasyon sonrası rezidü tümör çapının anemik ve anemik olmayan hastalara göre 

dağılımı incelendiğinde (Tablo 8), anemik olan ve olmayan hastalar arasında operasyon 

sonrası rezidü tümör çapı yönünden istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 8. Anemik ve anemik olmayan hastaların operasyon sonrası rezidü tümör çapı 

yönünden karşılaştırılması 

Rezidü çapı 

Hb

Anemik hastalarda ortalama MDD’nin evrelere göre dağılımı incelendiğinde (Tablo 

9), anemik hastalardaki evreler arasında MDD yönünden istatiksel olarak anlamlı bir fark 

saptandı (p=0.047). Bu farklılığın hangi evreler arasında olduğu Mann-Whitney U Testi ile 

değerlendirildi. Evre I’deki MDD’nin Evre III’deki MDD’den anlamlı olarak daha fazla 

olduğu saptandı (p=0.005). Evre I ve II, I ve IV, II ve III, II ve IV, III ve IV arasında ise 

istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 9. Anemik hasta grubunda evrelerin MDD yönünden karşılaştırılması 

Evre 

Kruskal WallisVaryans Analizi ile hesaplanmıştır. 

Anemik olmayan hastalarda ortalama MDD’nin evrelere göre dağılımı incelendiğinde 

(Tablo 10), anemik olmayan hastalardaki evreler arasında MDD yönünden istatiksel olarak 

anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 10. Anemik olmayan hasta grubunda evrelerin MDD yönünden karşılaştırılması 

Evre 

MDD 

n=27 Ortalama ± SE p 

I 5 55.3 ± 2.1 

II 4 37.4 ± 7.1 

III 13 34.7 ± 2.8 

IV 5 42 ± 6.9 

MDD 


I 7 40.9 ± 6.3 

II 3 35 ± 3.7 

III 7 42.6 ± 4.2 

IV 3 34.7 ± 4 


37 

0.047 

>0.05 

Evre I anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD yönünden istatistiksel 

olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Evre II anemik ve anemik olmayan hastalar arasında 

MDD yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Evre III anemik ve

anemik olmayan hastalar arasında MDD yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı 

(p>0.05). Evre IV anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD yönünden istatistiksel 

olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). 

Anemik hastalarda ortalama MDD’nin tümör histolojisine göre dağılımı 

incelendiğinde (Tablo 11), anemik hastalardaki histolojik tipler arasında MDD yönünden 


Tablo 11. Anemik hasta grubunda histolojik tiplerin MDD yönünden karşılaştırılması 

Histoloji 

MDD 


Seröz 17 34.1 ± 2.4 

Müsinöz 5 52.4 ± 3.5 

Endometrioid 2 52.8 ± 1.4 

Brenner 2 43.7 ± 20.3 

Mikst 1 

İndifferansiye 0 



38 

>0.05 

Anemik olmayan hastalarda MDD’nin tümör histolojisine göre dağılımı 

incelendiğinde (Tablo 12), anemik olmayan hastalardaki histolojik tipler arasında MDD 


Tablo 12. Anemik olmayan hasta grubunda histolojik tiplerin MDD yönünden 


Histoloji 

MDD 


Seröz 9 41.1 ± 4.8 

Müsinöz 2 44.4 ± 3 

Endometrioid 4 32.5 ± 1.4 

Brenner 2 34.3 ± 5.9 

Mikst 2 7 ± 16.8 

İndifferansiye 1 

>0.05

Seröz tip tümörü olan anemik ve anemik olmayan hastalarda MDD yönünden 


Müsinöz tip tümörü olan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD 

yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). 

Endometrioid tip tümörü olan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD 


Brenner tipinde tümörü olan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD 


Mikst tip tümörü olan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD yönünden 


Anemik hastalarda MDD’nin tümör grade’ine göre dağılımı incelendiğinde (Tablo 

13), anemik hastalardaki grade’ler arasında MDD yönünden istatiksel olarak anlamlı bir fark 

saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 13. Anemik hasta grubunda tümör grade’lerinin MDD yönünden karşılaştırılması 

Grade 

MDD 


1 7 39.3 ± 4.9 

2 10 42.3 ± 4.3 

3 10 40.9 ± 4.4 


39 

>0.05 

Anemik olmayan hastalarda MDD’nin tümör grade’ine göre dağılımı incelendiğinde 

(Tablo 14), anemik olmayan hastalardaki grade’ler arasında MDD yönünden istatiksel olarak 

anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05).

Tablo 14. Anemik olmayan hasta grubunda tümör grade’lerinin MDD yönünden 


Grade 

MDD 


1 5 37.6 ± 6.6 

2 10 41.1 ± 4.2 

3 5 39 ± 3.7 


40 

>0.05 

Grade 1 anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD yönünden istatistiksel 






Anemik hastalarda MDD’nin intraoperatif asit varlığına göre dağılımı incelendiğinde 

(Tablo 15), anemik hastalarda intraoperatif asit varlığı ile yokluğu arasında MDD yönünden 


Tablo 15. Anemik hasta grubunda intraoperatif asit varlığı ve yokluğunun MDD 

yönünden karşılaştırılması 

Asit 

MDD 


Yok 14 35.5 ± 3.1 

Var 13 45.4 ± 3.6 

Mann-Whitney U Testi ile hesaplanmıştır. 

>0.05 

Anemik olmayan hastalarda MDD’nin intraoperatif asit varlığına göre dağılımı 

incelendiğinde (Tablo 16), anemik olmayan hastalarda intraoperatif asit varlığı ile yokluğu 

arasında MDD yönünden istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05).

Tablo 16. Anemik olmayan hasta grubunda intraoperatif asit varlığı ve yokluğunun 

MDD yönünden karşılaştırılması 

Asit 

MDD 


Yok 10 40.8 ± 4.5 

Var 10 38.5 ± 3.2 

Mann-Whitney U Testi ile hesaplanmıştır. 

41 

>0.05 

İntraoperatif asiti olan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD yönünden 


İntraoperatif asiti olmayan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD 


Anemik hastalarda MDD’nin operasyon sonrası kalan rezidü tümör çapına göre 

dağılımı incelendiğinde (Tablo 17), anemik hastalarda rezidü tümör çapları arasında MDD 


Tablo 17. Anemik hasta grubunda rezidü tümör çapının MDD yönünden 



MDD 


Yok 14 43.1 ± 3.1 

0.05 

Anemik olmayan hastalarda MDD’nin operasyon sonrası kalan rezidü tümör çapına 

göre dağılımı incelendiğinde (Tablo 18), anemik olmayan hastalarda rezidü tümör çapları 

arasında MDD yönünden istatiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05).

Tablo 18. Anemik olmayan hasta grubunda rezidü tümör çapının MDD yönünden 



MDD 

n=20 Ortalama ± SE P 

Yok 12 39.6 ± 3.8 

0.05 

Rezidü tümör kalmayan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD yönünden 


Rezidü tümör çapı < 2 cm olan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD 


Rezidü tümör çapı ≥ 2 cm olan anemik ve anemik olmayan hastalar arasında MDD 


Gauss eğrisi yapılarak tüm çalışma grubunun ortalama Hb değeri 11,6 gr/dl olarak 

bulundu. Bu değere dayalı olarak istatistiki değerlendirme yapıldığında da sadece Hb değeri 

ile evre arasında anlamlı bir ters ilişki var iken, diğer parametreler ile Hb değeri arasında 

anlamlı bir ilişki saptanmadı ve 11,6 gr/dl Hb değerinin prognozla olan ilişkisi de 

gözlemlenmedi. 

MDD değeri (medyan) 36 olarak alınıp hastaların Kaplan-Meier metoduyla yapılan 

toplam sağkalım analizlerine göre dağılımı incelendiğinde, istatiksel olarak anlamlı çıkmasa 

da MDD arttıkça hastaların toplam sağkalımının azaldığı görülmektedir (Şekil 1). 

Anemik ve anemik olmayan hastaların Kaplan–Meier metoduyla yapılan toplam 

sağkalım analizlerine göre dağılımı incelendiğinde, istatiksel olarak anlamlı fark saptanmadı 

(Şekil 2) 

Resim 1-6’da farklı histolojik tiplerdeki epitelyal over kanserlerine ait patoloji kesitleri 

ile müsinöz kistadenokarsinomda mikrodamar yoğunluğu farklı 3 ayrı patolojik kesit 

gösterilmiştir.

Toplam sağkalım 

Cum Survival 

1,2 

1,0 

,8 

,6 

,4 

,2 

0,0 

Survival Functions 

0 

10 

20 

30 

40 

Son kontakt Kontakt(AY) (ay) 

50 

60 

ortalama Ortalama damarsayisi 

MDD 

- - - - - 1MDD 

< 36 

1-censored 

MDD ≥ 36 

0 

43 

0-censored 

Şekil 1. Ortalama mikrodamar dansitesi yönünden toplam sağkalım analizi. 

Toplam Cum Survival sağkalım 

1,2 

1,0 

,8 

,6 

,4 

,2 

Survival Functions 

0 

10 

Sağkalım analizi 

Sağkalım analizi 

20 

30 

40 

50 

Son kontakt (ay) 

Son Kontakt(AY) 

Şekil 2. Anemik ve anemik olmayan hastaların toplam sağkalım analizi 

60 

Hb>=12 

- - - - - < Hb12 gr/dl 

1 

≥ Hb12 gr/dl 

1-censored 

0 

0-censored

Resim 1. Endometrioid tip adenokarsinom. Yüksek kolumnar epitelle çevrili tubuler 

yapılar yapan tümöral oluşum (H+E, X10) 

Resim 2. Seröz papiller kistadenokarsinom. Papiller yapılar yapmış atipik epitelyal 

hücrelerden oluşan, fokal alanlarda psammom cisimcikleri bulunduran tümöral oluşum 

(H+E, X100) 

44

Resim 3. Müsinöz kistadenokarsinom. Müsinöz epitelle çevrili irili ufaklı adenoid 

yapılar yapmış tümöral oluşum (H+E, X100) 

Resim 4. Müsinöz kistadenokarsinomda damardan fakir bir alan (CD34, X100) 

45

Resim 5. Müsinöz adenokarsinom; Damar sayısı orta yoğunlukta tümöral alan (CD34, 

X100) 

Resim 6. Müsinöz adenokarsinom; Vaskülarizasyonu yüksek bir alan (CD34, X100) 

46

TARTIŞMA 

Cerrahi ve KT alanında meydana gelen tüm gelişmelere rağmen, jinekolojik kanserler 

içinde en sık ölüm nedeni olan over kanseri onkolojide çok önemli bir yere sahiptir (79). 

Bilinen prognostik faktörler arasında tedaviye olan cevabı önceden bildirebilecek 

olanları tespit etmek, her hasta için tedaviyi yönlendirmede yol gösterici olabilir (14). Anemi, 

kanser hastalarının yaşamını etkileyen genel bir bulgudur (81). Kanser hastalarındaki 

aneminin gelişiminde hemoliz, eritropoezisin baskılanması ve eritroid projenitör hücrelerin 

eritropoetine yetersiz yanıtı sonucu gelişmekle birlikte, tümörden salgılanan sitokinler de 

önemli rol oynamaktadır. Ayrıca anemi, biyolojik olarak agresif tümör hücre klonlarının 

varlığını da düşündürmektedir (79,82). 

EOC’li hastalarda KT öncesi serum Hb’sinin prognostik değeri birçok araştırmacının 

ilgi odağı olmuştur. Yapılan çalışmalarda KT öncesi ölçülen Hb değerlerinin hastanın 

sağkalımı üzerine etkisi incelenmiş ve aneminin prognostik öneminden bahsedilmiştir (79,83- 

85). 

Yaptığımız çalışmada EOC’li hastaların evresi ile Hb arasında Spearman korelasyon 

analizine göre ters yönde anlamlı ilişki saptadık (R= -0.30, p=0,038). EOC’lerin en önemli 

prognostik faktörlerinden biri olan evrenin, Hb düzeyi ile arasındaki bu ters orantı diğer 

çalışmalarda da benzer şekilde bulunmuştur (79,83). Diğer taraftan bizim çalışmamızda 

yapılan tek varyans analizinde Hb düzeyinin prognostik faktör olarak anlam taşımadığını 

saptadık. Hastalarımızı anemik (Hb

Çalışmamızda anemik ve anemik olmayan hastalar arasında evre dışında histolojik tip, 

grade, intraoperatif asit varlığı ve operasyon sonrası kalan rezidü tümör miktarları açısından 

fark olup olmadığını da inceledik. Anemik ve anemik olmayan hastalar arasında bu 

parametreler açısından da fark olmadığını saptadık. 

Çalışmamızda anemik ve anemik olmayan hastalarda, tüm sağkalım analizlerine 

bakıldığında anemik olan hasta grubu ile anemik olmayan hasta grubu arasında, tüm sağkalım 

bakımından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Bu bulgu Hb’nin EOC’li hastalarda 

prognostik bir faktör olmadığını göstermektedir. Ancak bu bulgu hastaların poliklinik 

takiplerine düzenli gelmediklerinden veya vaka sayısının kısıtlı olmasından kaynaklanıyor 

olabilir. 

Çeşitli solid tümörlerde major prognostik faktörlerden birinin de anemi olduğu 

bildirilmektedir. Deneysel ve klinik olarak yapılan birçok araştırmada aneminin, hafif dahi 

olsa, tümör oksijenizasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Hipoksinin başta VEGF olmak üzere 

diğer proanjiogenetik sitokinlerin salınımı için majör bir uyarıcı olduğunu yapılan 

çalışmalarda Hb düzeyi azaldıkça, serum VEGF düzeyinin arttığı ve buna bağlı olarak 

AG’nin muhtemelen yüksek olduğu iddia edilmektedir (6-9). 

Dunst ve ark’nın (6) yaptığı, anemisi olan kanser hastaları ile sadece Hb düzeyleri 

düşük olan kontrol grubuyla karşılaştırdıkları çalışmada serum VEGF düzeylerini 

ölçmüşlerdir. Malignitesi olan hastalarda daha yüksek VEGF düzeyleri saptamışlar ve 

aneminin AG’nin gelişiminden sorumlu olabileceğini belirtmişlerdir. 

Obermair ve ark. (84) 553 EOC’li hastayı içeren retrospektif çalışmada Hb’nin 

prognostik değerini incelemişlerdir. Araştırmacılar çalışmalarında Hb seviyelerini cerrahi 

öncesi değerlendirmiş ve bizim çalışmamızda olduğu gibi Hb< 12 gr/dl olan hastaları anemik 

olarak kabul etmişlerdir. Çok değişkenli Cox modelinde Evre I-II hastalarda tedavi öncesi Hb 

seviyesinin bağımsız bir prognostik faktör olduğunu, ancak Evre III-IV hastalarda bunun 

geçerli olmadığını saptamışlardır. Obermair ve ark’nın (84) çalışmasında Evre I ve II 

olguların sayısı 203 iken, Hb12 gr/dl olan hastalarda tüm sağkalım süresinin anlamlı olarak daha fazla 

olduğunu saptamışlardır. 

48

Obermair ve ark. (79) EOC’li 206 hastada yaptıkları diğer bir retrospektif çalışmada, 

tedavi öncesi Hb seviyesinin, tüm sağkalım ile arasındaki ilişkiyi incelemişlerdir. Rezidüel 

tümörü olan hastalardaki Hb seviyelerinin, rezidü tümör kalmayan hastalardaki Hb 

seviyelerinden anlamlı olarak daha düşük olduğunu saptamışlardır. Ayrıca istatistiksel olarak 

anlamlı olmasa da, ileri evrelerde Hb seviyesinin daha düşük olduğunu bildirmişlerdir. 

Toplam sağkalımın Hb12 gr/dl olan hastalarda ise 

%52.3 olduğunu saptamışlardır (p=0.008). Hb

artmış metastatik potansiyel, artmış hücre büyümesi, terapi rezistansı ve azalmış apopitotik 

potansiyel gelişebileceği bildirilmiştir (54,55,86). 

Deneysel ve klinik olarak yapılan birçok araştırmada aneminin, hafif dahi olsa, tümör 

oksijenizasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Hipoksi, başta VEGF olmak üzere diğer 

proanjiogenetik sitokinlerin salınımı için major bir uyarıdır. Bu bulgulardan yola çıkılarak 

yapılan çalışmalarda hemoglobin düzeyi azaldıkça, serum VEGF düzeyinin arttığı ve buna 

bağlı olarak AG’nin muhtemelen yüksek olduğu iddia edilmektedir (6-9). 

Over kanserindeki yüksek ölüm oranı, semptomlarının belirgin olmaması nedeniyle 

tanının geç dönemde konulmasına ve pelvis dışına yayılan metastatik hastalığın varlığına 

bağlıdır. Hastaların büyük çoğunluğunda ilk tanı esnasında bile hastalık pelvis dışına ya da 

retroperitoneal lenf nodlarına metastaz yapmıştır. Bu nedenle tümör büyümesi ve metastaz 

yapmasında rol oynayan mekanizmalar oldukça önem taşımaktadır. Bu mekanizmaların en 

önemlilerinden biri olan AG’nin tümör büyümesi, ilerlemesi ve metastazı için gerekli olduğu 

düşünülmektedir (87,88). 

Dunst ve ark. (8) yaptıkları çalışmada Hb seviyesi ile serum VEGF seviyeleri 

arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Tedavi almamış ve metastazı olmayan jinekolojik, akciğer 

ve prostat kanseri olan hastalarda yaptıkları bu çalışmada, Hb düzeyi 13 g/dl'den düşük olan 

26 hasta ile, Hb düzeyi 13 g/dl'den yüksek olan 28 hastanın serum VEGF seviyelerini 

karşılaştırdıklarında, Hb

akımından önemlidir. Bu araştırmacılar yaptıkları çalışmada meme kanserinde invazyon ve 

metastatik potansiyel ile tümör AG’si arasındaki pozitif korelesyonu direkt olarak MDD ile 

değerlendirmişlerdir. En çok vasküler alandan aldıkları tümöral dokuyu F VIII’e bağımlı 

antijen ile immünhistokimyasal olarak boyamış ve mikrodamar saymışlardır. Sonuç olarak 

MDD’si fazla olan tümörü yüksek anjiogenik aktiviteye sahip olarak tanımlamışlardır. 

Biz de çalışmamızda anemik ve anemik olmayan hastalarda, MDD ile evre, histolojik 

tip, grade, intraoperatif asit varlığı ve operasyon sonrası kalan rezidü tümör miktarları 

arasında ilişki olup olmadığını araştırdık. MDD ile evre arasındaki ilişki incelendiğinde, 

sadece anemik hastalarda evre ile MDD arasında ilişki olduğunu ve MDD’nin Evre I’de, Evre 

II-III-IV’e göre istatiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla olduğunu saptadık (p=0.047). 

Fakat bu ilişkiyi anemik olmayan hastalardaki evreler arasında ve aynı evredeki anemik olan 

ve olmayan hastalar arasında saptamadık. Ayrıca çalışmamızda MDD ile histolojik tip, grade, 

intraoperatif asit varlığı ve operasyon sonrası kalan rezidü tümör miktarları arasında da ilişki 

olmadığını, anemik ve anemik olmayan hastalarda bu parametreler bakımından fark 

olmadığını saptadık. 

Çalışmamız sonucunda medyan MDD ile sağkalım arasındaki ilişki Kaplan Meier 

Sağkalım Analizi ile değerlendirildiğinde MDD ile sağkalım arasında istatistiksel olarak 

anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bu sonuç MDD’nin EOC’de prognostik faktör olarak 

kullanılamayacağını göstermektedir. 

Yapılan çalışmalarda AG ile prognostik faktörler arasındaki ilişki farklı biyokimyasal 

belirteçler ile değerlendirilmiş ve farklı sonuçlar alınmıştır. Bazı çalışmalarda MDD’nin 

sağkalıma önemli etkisi olduğu bildirilirken (77,90,91), bazı çalışmalarda böyle bir etkinin 

olmadığı bildirilmiştir (73,74,92). Bu farklı sonuçların nedenleri henüz tam olarak 

açıklanamamıştır. İlginç olarak, MDD’nin bazen benign tümörlerde malign tümörlere göre 

daha yüksek çıkabildiği ve MDD sayısının bir malignite kriteri olmadığı bildirilmiştir (93). 

Benzer şekilde bizim çalışmamızda erken evre tümörlerde MDD sayısı yüksek çıkmıştır. 

Ayrıca Evre I’deki hastalarımızda saptamış olduğumuz MDD yüksekliği ve anemi varlığı 

arasındaki ilişki AG stimülasyonunu düşündürebilir. 

İleri evre EOC’de MDD’yi prognostik faktör olarak ilk kez van Diest ve ark. (74) 

değerlendirmişlerdir. Bu çalışmaya alınan vakalar, tüm evreleri dahil ettiğimiz çalışmamızdan 

farklı olarak, Evre III-IV EOC olup “debulking cerrahi” ve cisplatin kemoterapisi ile tedavi 

edilmişlerdir. Vakaların patoloji kesitleri, MDD incelemesi için Faktör VIII antijeni ile 

histokimyasal olarak boyanmış ve mikrodamarlar standart protokollere göre sayılmıştır. 

51

İnceleme sonucunda MDD ile evre, grade arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. van 

Diest ve ark. (74) MDD’nin yüksek olduğu hastalarda toplam sağ kalımın daha kısa 

olduğunu, ancak bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığını tespit etmişlerdir. Ayrıca 

multivaryant survi analizinde, MDD’nin diğer prognostik faktörlere ek bir değer katmadığını 

saptamışlardır. Daha yüksek MDD’de sağkalımın daha kötü olmasına rağmen, uygun bir 

şekilde “debulking” yapılan ileri evre EOC’li hastalarda vaskülarizasyonun prognoza önemli 

bir etkisi olmadığını tespit etmişlerdir. Biz de çalışmamızda van Diest ve ark. (74) ile uyumlu 

olarak MDD değerleri ile prognoz arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki saptamadık. 

Nakanishi ve ark. (73) EOC’li hastalar üzerinde yaptıkları çalışma sonucunda evre ne 

olursa olsun AG’nin aynı derecede stimüle olduğunu ve MDD’nin EOC’de prognostik 

değerinin olmadığını bildirmişlerdir. Biz de çalışmamız sonucunda MDD’nin prognostik 

değerinin olmadığını saptadık. Ancak biz çalışmamızda Nakanishi ve ark.’nın (73) 

sonuçlarından farklı olarak Evre I anemik hastalarda MDD’nin Evre II-III-IV anemik 

hastalardan daha fazla olduğunu saptadık. Bu farklılığın nedeni çalışmamızda MDD’yi 

anemik ve anemik olmayan hastalarda ayrı olarak değerlendirmiş olmamız olabilir. Nakanishi 

ve ark. (73) böyle bir ayırım yapmadan MDD’yi değerlendirmişlerdir. 

Obermair ve ark. (92) EOC’li 63 hastada MDD ile tüm sağkalım arasındaki ilişkiyi 

değerlendirdikleri çalışmalarında immunhistokimyasal boyama için, bizim çalışmamız ile 

benzer şekilde, CD34’ ü kullanmış ve X200 büyütmede, 0.25 mm 2 ’deki mikrodamar sayısını 

saptamışlardır. 5 yıllık sağ kalım oranını MDD10 olan 

hastalarda ise % 23.6 olarak saptamışlardır (p=0.038). Tek değişken analizinde MDD’nin 

sağkalım üzerine anlamlı etkisini saptamışlar, ancak çoklu değişken analizinde MDD’nin 

prognostik değerinin olmadığını tespit etmişlerdir. Sonuçta, bizim çalışmamız ile korele 

olarak, MDD’nin EOC hastalarında sağkalım için yararlı bir prognostik faktör olmadığını 

bildirmişlerdir. 

Heimburg ve ark. (77) yaptıkları çalışmada, MDD ile hastalıksız sağkalım arasındaki 

ilişkiyi, cerrahi uygulanmış 38 over kanserli hastada incelemişlerdir. Çalışmalarında, bizim 

çalışmamızdaki gibi, immünhistokimyasal belirteç olarak CD34 kullanmış ve mikrodamarları 

yeniden damarlanmanın en aktif olduğu alanlarda X200 ve X400 büyütmede saymışlardır. 

Ayrıca AG’nin, sağkalımla ilişkisini de incelemişlerdir. Araştırmacılar MDD ile histolojik tip, 

grade ve evre arasında ilişki saptamamışlardır. X200 büyütmede damar sayısı 40’dan fazla 

olan hastalarda veya X400 büyütmede damar sayısı 20’den fazla olan hastalarda tüm 

sağkalımın anlamlı olarak daha düşük olduğunu tespit etmişlerdir (sırasıyla p=0.022, 

52

p=0.029). Araştırmacılar sonuç olarak CD34’ün tümör AG’sini saptamada kullanışlı bir 

belirteç olduğunu ve over kanserinde prognostik bir önemi olabileceğini bildirmişlerdir. Bizde 

çalışmamızda, Heimburg ve ark. (77) ile uyumlu olarak MDD ile histolojik tip ve grade 

arasında anlamlı ilişki saptamadık. Ancak biz çalışmamızda Heimburg ve ark.’nın sağkalım 

ve MDD arasında saptadığı anlamlı ilişkiyi saptamadık. 

İleri evre EOC’li (Evre III-IV) 43 hastada AG, Hollingswort ve ark. (91) tarafından 

CD34 immunhistokimyasal boyama ile incelenmiştir. Çalışmada MDD ve evrenin tüm ve 

hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır. X400 büyütmede 16’dan, X200 

büyütmede ise 45’den daha az mikrodamar sayısı olmasının sağkalımı arttırdığını 

bildirmişler, yüksek evre ve MDD’nin tüm sağkalım üzerine olumsuz etkisi olduğunu 

göstermişlerdir. Araştırmacılar çalışmaları sonucunda tüm sağkalım için en iyi prognostik 

faktörün hastalığın evresi olduğunu, bununla birlikte hastalıksız sağkalım için en iyi 

prediktörün ise X400 büyütmede ortalama MDD olduğunu belirtmişlerdir. Bu sonuçlara 

dayanarak MDD analizinin ileri evre EOC’li hastalarda prognostik faktör olabileceğini 

bildirmişlerdir. Bu sonuç bizim çalışmamızın sonucu ile uyuşmamaktadır. Bu farklılığın 

nedeni bizim çalışmamızda sadece X200 büyütmede MDD’yi değerlendirmiş olmamız 

olabilir. 

Schoell ve ark. (90) ise tümör AG’sinin over kanserinde prognostik önemi olup 

olmadığını incelemek için yaptıkları çalışmada MDD’yi değerlendirmek için endotelyal alan 

ölçümünü kullanmışlardır. Çalışmalarının sonucunda tümör AG’sinin over kanserli hastalarda 

prognostik bir faktör olabileceğini ve MDD’yi saptamada endotelyal alan ölçümünün klinik 

olarak yararlı olabileceğini bildirmişlerdir. 

Orre ve ark. (93) MDD değerlerini benign, borderline ve malign over tümörlerinde 

CD31, CD34 ve F-VIII immunhistokimyasal boyama kullanarak 3 farklı şekilde 

değerlendirmişlerdir. CD 31 ve CD 34 immunohistokimyasal boyama ile müsinöz tümörlerde 

MDD’nin seröz ve benign tümörlere göre daha fazla olduğunu saptamışlardır. Ayrıca bu 

boyama erken evre müsinöz tümörlerde MDD’nin, erken ve ileri evre seröz tümörlere göre 

daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Borderline, malign müsinöz ve seröz tümörlerde F- 

VIII antijeni ile immunboyama sonucunda MDD’nin CD 31 ve CD34’e göre daha düşük 

olduğunu tespit etmişlerdir. Araştırmacılar sonuç olarak benign ve malign tümörler arasında 

MDD açısından fark olmadığını anjiogenezisin malign transformasyondan ziyade tümör 

büyümesi için önemli olduğunu bildirmişlerdir. 

53

Gadducci ve ark. (94) primer over kanserli doku örneklerinde MDD’yi 

değerlendirerek bunun genel klinikopatolojik değişkenler, hastaların KT’ye cevabı ve 

prognozları ile olan ilişkisini incelemişlerdir. Çalışmada tüm evrelerden toplam 64 hastanın 

patoloji örnekleri CD34 ile immunhistokimyasal olarak boyanarak MDD değerlendirilmiştir. 

Araştırmacılar MDD için medyan değeri 40 olarak saptamış ve MDD ile yaş, evre, histolojik 

tip, grade ve rezidüel tümör miktarı arasında anlamlı bir ilişki olmadığını bildirmişlerdir. İleri 

evrelerde, MDD’si yüksek olan hastaların KT’ye tam cevaplarının MDD’si düşük olan 

hastalardan daha fazla olduğunu saptamış (p=0.0068) ve MDD’nin progresyonsuz sağkalım 

ve tüm sağkalım için tek bağımsız prognostik değişken olduğunu (sırasıyla p=0.0112 ve 

p=0.0296) bildirmişlerdir. Bizde çalışmamızda, bu çalışma ile korele olarak MDD ile evre, 

histolojik tip, grade ve rezidüel tümör miktarı arasında anlamlı bir ilişki saptamadık. Ancak 

biz çalışmamız sonucunda MDD’nin sağkalım üzerine etkisini saptamadık. 

Wang ve ark. (95) benign, borderline ve malign EOC’de tümör AG’sini ve bunun over 

kanserinin patogenezi ile ilişkisini incelemişlerdir. Çalışmalarında MDD’yi 66 vakada (11 

benign, 10 borderline, 45 malign) F-VIII antijeni ile değerlendirmişlerdir. MDD’nin malign 

tümörlerde, benign ve borderline tümörlere göre anlamlı olarak fazla olduğunu saptamışlardır 

(p

yıl, MDD yüksek saptanan hastalarda ise 2.7 yıl olarak bildirmişlerdir (p=0.03). Hem ileri 

(III-IV) hem de erken (I-II) evre hastalıkta, 5 yıllık sağ kalımın MDD’si düşük olan hastalarda 

daha iyi olduğunu saptamışlardır. Araştırmacılar çalışmalarının sonucunda AG derecesinin 

EOC’li, özellikle erken evre hastalarda, prognostik önemi olduğunu ve bu grup hastalardan 

agresif adjuvan KT’den fayda görebilecek ve rekürrens riski yüksek hastaları belirlemede 

faydalı olabileceğini bildirmişlerdir. 

Nakanishi ve ark. (73) EOC’li hastalarda, anjiogenik faktörlerin (VEGF ve TGF-β) 

tümör AG’si ile sürvi arasındaki ilişkiyi ve ayrıca MDD ile klinikopatolojik faktörler 

arasındaki bağlantıyı araştırdıkları çalışmada, F-VIII antijeni kullanmışlar ve MDD’nin 

histolojik tipler arasında farklılık gösterdiğini, ancak evreler arasında bu farklılığın olmadığını 

saptamışlardır. Araştırmacılar, ayrıca VEGF ve TGF-β ekspresyonunun AG’nin başlamasıyla 

bağlantılı olduğunu ve TGF-β ekspresyonunu EOC’li hastalarda prognostik faktör olarak 

kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Ayrıca tümörün büyümesinde AG’nin önemli olduğunu, 

ancak EOC’deki tümör progresyonunda başka faktörlerin de önemli rol oynayabileceğini 

belirtmişlerdir. 

Abulafia ve ark. (97) Evre I invaziv ve düşük malign potansiyelli EOC’li hastalarda 

AG’yi değerlendirmişlerdir. Çalışmalarında 15 tanesi primer Evre I invaziv ve 34 tanesi 

düşük malign potensiyelli Evre I olan, toplam 49 hastanın patoloji örnekleri F-VIII ile 

immunhistokimyasal olarak boyanmıştır. Evre I invaziv EOC’li olan hastalarda MDD’nin, 

düşük malign potansiyelli Evre I hastalarda saptanan MDD’den anlamlı olarak daha fazla 

olduğunu saptamışlardır (p

kanserinde MDD’nin bağımsız bir prognostik faktör olduğu ve ek olarak MDD’si fazla olan 

clear cell adenokarsinomda prognozun daha iyi olduğu saptanmıştır. Ayrıca AG’nin klinik ve 

patolojik rolünün, histolojik tip göz önüne alınarak analiz edilmesi gerektiğini bildirmişlerdir. 

Gasparini ve ark. (99) MDD’nin tüm sağkalım ve platin tabanlı KT’ye cevap için 

prognostik bir faktör olup olamayacağını saptamak amacıyla, intratümöral MDD ile 

klinikopatolojik belirteçler arasındaki ilişkiyi değerlendirmişlerdir. Over kanserli 112 hastanın 

patoloji materyallerini immunhistokimyasal olarak CD31 ile değerlendirmişlerdir. 

İntratümoral MDD’yi müsinöz tip karsinomlarda diğer histolojik tiplere göre anlamlı olarak 

daha yüksek saptamışlardır. Tek değişkenli analizde, Evre III ve IV karsinomu olan hastalarda 

intratümöral MDD, yaş ve performans durumu ile KT’ye cevap olasılığı arasında anlamlı 

ilişki bulmuşlardır. Bununla birlikte, çoklu değişken analizde sadece intratümöral MDD ve 

performans durumu arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Bu bulgu AG’nin KT’ye cevabı 

göstermede prognostik bir belirteç olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir. Yine tek 

değişken analizinde, Evre III-IV hastalarda intratümöral MDD, yaş, performans durumu, 

postoperatif rezidüel tümör miktarı, histolojik tip ve KT’ye cevabın tüm sagkalım için anlamlı 

prognostik belirteçler olduğunu, çoklu değişken analizde ise sadece histojik tip, performans 

durumu ve postoperatif rezidüel tümör miktarının anlamını koruduğunu saptamışlardır. 

Bizim yaptığımız bu retrospektif çalışmada, operasyon öncesi Hb seviyesi ile patoloji 

materyallerinde tespit edilen MDD arasındaki korelasyonu inceleyerek, bu ilişki ile 

prognostik faktörler arasında korelasyon olup olmadığını araştırdık. 

Bildiğimiz kadarıyla operasyon öncesi Hb değerleri ile patoloji materyallerinde 

MDD’nin EOC’deki prognostik değerinin birlikte araştırıldığı sadece bir çalışma mevcuttur 

(14). Bu da, biz çalışmamıza başladıktan sonra yayınlanmıştır. 

Ferrero ve ark. (14) ileri evre over kanserinde, tedavi öncesi serum Hb değerlerinin 

prognostik ve prediktif değerlerini araştırmak için yaptıkları çalışmada, Hb ile birlikte yaş, 

evre, histolojik tip, grade, asit varlığı, rezidü tümör gibi klinikopatolojik değerlerin tedavi ve 

sağkalım üzerine etkisini, ileri evre over kanseri olan 72 hastada incelemişlerdir. Ayrıca 

çalışmada MDD’nin ön araştırması amacı ile endotelyal belirteç olan F-VIII, CD31 ve CD34’ 

ü karşılaştırmak için 72 hastadan 25’nin tümör örneklerinde MDD’yi değerlendirmişlerdir. 

Çalışmadaki bu alt grupta, MDD ile Hb ve diğer klinikopatolojik değerler arasındaki ilişki ve 

MDD’nin prognostik ve prediktif değerinin ön incelemesi yapılmıştır. Araştırmacılar 

çalışmaları sonunda, tek değişken analizinde Hb’ nin 12 g/dl üzerinde olmasının, tüm 

sağkalımı anlamlı olarak arttırdığını ve çoklu değişken analizinde tek bağımsız prognostik 

56

faktör olduğunu saptamışlardır. Ayrıca Hb’nin doğrudan progresyonsuz sağkalımla ve 

tedaviye tam cevapla ilişkili olduğunu saptamışlardır. İntratümoral MDD ile tedaviye tam 

cevap arasındaki ilişkinin istatistiksel anlama yakın olduğu (p=0.05) ve Hb azaldıkça 

MDD’nin arttığını bulmuşlardır. 

Biz, yaptığımız çalışmada Hb ile MDD arasında Ferrero ve ark.’nın (14) saptadığı 

anlamlı ilişkiyi saptamadık. Ferrero ve ark. çalışmalarında yaş, evre, histolojik tip, grade ile 

sağ kalım arasında ilişki saptamamışlardır. Bu sonuçlar bizim çalışmamızın sonuçları ile 

koreledir. Ancak Ferrero ve ark.’nın gözlemlediği tedavi öncesi Hb seviyesi ile asit varlığı ve 

rezidü tümör arasındaki anlamlı ilişkiyi, biz çalışmamızda saptamadık. Ferrero ve ark. (14) 

çalışmalarında tümü ileri evre (Evre III-IV) over kanseri olan 72 hastanın sadece 25’inde 

MDD’ni incelemiş iken, biz çalışmamızda tüm evreleri içeren 47 hastada MDD’yi inceledik. 

Ayrıca Ferrero ve ark.’nın çalışmasında MDD’nin sağ kalım ile veya hastalıksız yaşam ile 

ilişkisinin olmadığı fakat MDD ile Hb arasında istatistiki olarak anlamlı ters ilişki olduğu ve 

Hb azaldıkça MDD’nin arttığı belirtilmiştir. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde Evre III 

ve IV hastalar incelendiğinde, MDD’nin sağ kalım ile anlamlı bir ilişkisinin olmadığı 

bulunmuş fakat bu gruplarda MDD ile Hb arasında diğer yazarların bulduğu ters korelasyon 

bizim çalışmamızda saptanmamıştır. 

Abulafia ve ark. (100) EOC’li hastalarda overler ve omental metastazlardaki AG’nin 

prognostik bir faktör olup olmadığını incelemişlerdir. Bu amaçla tüm evrelerdeki EOC 

hastalarının patoloji örneklerini F-VIII antijeni ile immunhistokimyasal olarak boyamış ve 

saptadıkları MDD ile yaş, evre histolojik tip, operasyon öncesi CA-125 değerleri, tümör 

boyutu ve sağ kalım arasında ilişki olup olmadığını incelemişlerdir. Overyal tümörlerdeki 

MDD ile yaş, evre histolojik tip, operasyon öncesi CA-125 değerleri, tümör boyutu ve sağ 

kalım arasında anlamlı ilişki olmadığını, ancak omental metastazlardaki MDD’nin Evre IIIB 

veya Evre IIIC hastalarda operasyon öncesi CA125 değerleri (p=0.028) ve sağkalım 

(p=0.019) ile anlamlı olarak ilişkili olduğunu saptamışlardır. Sonuç olarak omental 

metastazlardaki MDD’nin ileri evre EOC’de sağkalım için bağımsız bir prognostik faktör 

olduğunu ve bunun operasyon öncesi CA125 değerleri ile korele olduğunu bildirmişlerdir. 

Nakayama ve ark.’nın (101) farklı kanser tipleri üzerindeki yaptıkları çalışmada, 41 

meme kanserli ve 42 EOC’li hastanın patoloji materyallerini CD34 ile değerlendirmişlerdir. 

Meme kanserinde MDD arttıkça prognozun kötüleştiğini, fakat aynı ilişkinin EOC’de 

saptanmadığını bildirmişlerdir. Bu çalışmada ayrıca MDD ile yaş, evre, histolojik tip ve grade 

arasındaki ilişki incelenmiştir. Grade ile MDD arasında anlamlı ilişki olduğu (p=0.038), MDD 

57

ile yaş, evre ve histolojik tip arasında ilişki olmadığı saptanmıştır (p>0.05). Bu sonuçlar bizim 

çalışmamız ile uyumlu olmakla birlikte biz çalışmamızda grade ve MDD arasında anlamlı bir 

ilişki saptamadık. 

58

SONUÇLAR 

EOC’li hastalarda aneminin hasta prognozuna etkisini ve AG ile olan ilişkisini 

incelediğimiz bu çalışmada hastaları evre, histolojik tip, grade, intraoperatif asit varlığı ve 

operasyon sonrası rezidü tümör bakımından ayrı ayrı değerlendirdik. 

Hb düzeyi ile evreler arasında istatiksel olarak bir ilişki olduğunu ve evre arttıkça Hb 

düzeyinin anlamlı olarak düştüğünü saptadık. (p=0.038). 

Hastaları anemik (Hb

yapılmış ve aneminin de korele edildiği bir çalışmada sadece ileri evredeki hastalar çalışma 

kapsamına alınmıştır. AG’nin tümör biyolojisindeki önemi göz önüne alınacak olursa, bizim 

çalışmamızın metodolojisi ve sonuçları ileride yapılacak olan daha geniş kohorttaki 

çalışmalara bir temel oluşturabilir. 

Yaptığımız bu çalışma sonucunda evre arttıkça Hb’nin azaldığını, ancak belirlenen Hb 

düzeyi ve MDD’nin tüm sağkalım üzerine herhangi bir etkisinin olmadığını saptadık. Bu 

bulgular Hb ve MDD’nin EOC’de prognostik bir faktör olarak kullanılamayacağını 

düşündürmektedir. Fakat EOC’de aneminin ve MDD’nin klinikopatolojik parametrelerle 

ilişkisinin ve bağımsız bir prognostik faktör olup olmadığının kesin olarak belirlenmesi için, 

bu konuda yapılacak daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır. 

Yapılacak çalışmalarda klinik korelasyon gösteren parametreler, sadece tümörün 

biyolojik davranışını anlamamızı sağlamakla kalmayacak, aynı zamanda nüks riski olan 

hastaları tanımamıza, metastaz olasılığı ile yaşam süresini tahmin etmemize ve tedaviyi 

kişiselleştirmemize olanak tanıyacaktır. Ayrıca bu çalışmaların gelecekte, antianjiogenik 

tedavi için hasta seçiminde yol göstereceğine inanmaktayız. 

60

ÖZET 

Bu çalışmanın amacı epitelyal over kanserli doku örneklerinde tümör içi mikrodamar 

dansitesini değerlendirmek, anemik ve non-anemik hastalarda genel klinikopatolojik 

parametrelerle mikrodamar dansitesinin korelasyonunu incelemektir. 

Ocak 1993-Haziran 2004’e kadar, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın 

Hastalıkları ve Doğum bölümünde cerrahi olarak tedavi edilmiş, Evre I’den IV’e kadar 

invaziv epitelyal over kanserli 47 hasta operasyon öncesi hemoglobin seviyeleri, evre, tümör 

grade, tümör histolojik tipi, operasyondaki asit varlığı ve operasyon sonrası rezidüel tümör 

miktarı açısından retrospektif olarak incelendi. 

Hastalar hemoglobin seviyelerine göre anemik olan (hemoglobin 0.05). 

61

Mikrodamar dansitesi açısından karşılaştırıldığında anemik ve anemik olmayan hasta 

grupları arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı. 

Anemik hasta grubunda, Evre I’deki mikrodamar dansitesi Evre II, III, IV’dekine göre 

istatiksel olarak daha yüksek olarak saptandı. 

Mikrodamar dansitesi ve tümör grade, histolojik tümör tipi, intraoperatif asit varlığı, 

operasyon sonrası rezidüel tümör miktarı gibi klinikopatolojik prognostik faktörler arasında 

anlamlı ilişki saptanmadı. 

Anemik ve anemik olmayan hastalarda mikrodamar dansitesi ile tüm sağkalım 

açısından anlamlı ilişki saptanmadı (p>0.05). Ayrıca anemik ve anemik olmayan hastalar 

arasında tüm sağkalım açısından anlamlı fark saptanmadı. 

Bu bulgular Hb ve MDD’nin EOC’de prognostik bir faktör olarak kullanılamayacağını 

düşündürmektedir. 

Anahtar kelimeler: Epitelyal over kanseri, anemi, anjiogenezis, CD34, 

62

MICROVESSEL DENSITY IN ANEMIC AND NON-ANEMIC 

EPITHELIAL OVARIAN CANCER AND ITS CORRELATION WITH 

OTHER PROGNOSTIC FACTORS 

SUMMARY 

The aim of this study was to assess intratumoral microvessel density in tissue samples 

of epithelial ovarian cancers and to corralate microvessel density with the common clinicopathological 

parameters in anemic and non-anemic patients. 

From January 1993 through June 2004, 47 patients with Stage I to IV invasive 

epithelial ovarian cancer treated initially by surgery at Trakya Universıty, Faculty of 

Medicine, Department of Obstetrics and Gynaecology were retrospectively evaluated for preoperative 

hemoglobin levels, stage, tumor grade, histological tumor type, presence of 

intraoperative ascites and postoperative residuel tumor volum. According to hemoglobin 

levels, patients were divided into two groups as anemic (hemoglobin

stage (p=0.038). 

No statistically significant difference was found between anemic and non-anemic 

patient groups with respect to stage, tumor grade, histological tumor type, intraoperative 

ascites and postoperative residuel tumor volume. 

Compared for microvessel density, no statistically significant difference was found 

between anemic and nonanemic patient groups. In anemic patient group, microvessel density 

was significantly higher in Stage I than in Stage II-III and IV (p=0.047). There was no 

significant correlation between microvessel density and clinico-pathological prognostic 

factors such as tumor grade, histological tumor type, intraoperative ascites and postoperative 

residuel tumor volum. 

No statistically significant association was found between microvessel density and 

overall survival in anemic and nonanemic patients. Also with respect to overall survival, no 

statistically significant difference was found between anemic and non-anemic patients. 

These findings indicates that hemoglobin and microvessel density can not be used as a 

prognostic factor in epithelial ovarian cancer. 

Key words: Epithelial ovarian cancer, anemia, angiogenesis, CD34, 

64

KAYNAKLAR 

1. Ayhan A, Başaran M. Epitelyal over kanserleri. Güner H (Editör). Jinekolojik Onkoloji’de. 

Ankara: Çağdaş Medikal Kitapevleri; 2002.s.198-243 

2. Sönmezer M. Epitelyal Over Karsinomunda Angiogenesisin Prognostik Değeri (tez). 

Ankara: Ankara Üniversitesi Tıp Fak; 1999. 

3. Brown MR, Blanchette JO, Kohn EC. Angiogenesis in ovarian cancer. Baillieres Best 

Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000; 14(6):901-18. 

4. Folkman J. The role of angiogenesis in tumor growth. Semin Cancer Biol 1992; 3(2):65- 

71. 

5. Bamberger ES, Perrett CW. Angiogenesis in epithelian ovarian cancer. Mol Pathol 2002; 

55(6):348-59. 

6. Dunst J, Becker A, Lautenschlager C, Markau S, Becker H, Fischer K et al. Anemia and 

elevated systemic levels of vascular endothelial growth factor (VEGF). Strahlenther 

Onkol 2002; 178(8):436-41. 

7. Dunst J, Kuhnt T, Strauss HG,Krause U, Pelz T, Koelbl H et al. Anemia in cervical cancers: 

impact on survival, patterns of relapse, and association with hypoxia and angiogenesis. Int 

J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56(3):778-87. 

8. Dunst J, Pigorsch S, Hansgen G, Hintner I, Lautenschlager C, Becker A. Low hemoglobin 

is associated with increased serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) in 

cancer patients. Does anemia stimulate angiogenesis? Strahlenther Onkol 1999; 

175(3):93-96. 

9. Abulafia O, Triest WE, Sherer DM. Angiogenesis in malignancies of the female genital 

65

tract. Gynecol Oncol 1999; 72(2):220-31. 

10. Leek RD. The prognostic role of angiogenesis in breast cancer. Anticancer Res 2001; 

21(6B):4325-31. 

11. Weidner N. Intratumoral vascularity as a prognostic factor in cancers of the urogenital 

tract. Eur J Cancer 1996; 32A(14):2506-12. 

12. Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasiscorrelation 

in invasive breast carcinoma. N Engl J Med 1991; 324(1):1-8. 

13. Srivastava A, Laidler P, Davies RP, Horgan K, Hughes LE. The prognostic significance of 

tumor vascularity in intermediate-thickness (0.76-4.0 mm thick) skin melanoma. A 

quantitative histologic study. Am J Pathol 1988; 133(2):419-23. 

14. Ferrero A, Zola P, Mazzola S, Fuso L, Sarotto I, Ravarino N et al. Pretreatment serum 

hemoglobin level and a preliminary investigation of intratumoral microvessel density in 

advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95(2):323-29. 

15. Atasü T, Şahmay S. Jinekoloji (Kadın Hastalıkları). 2. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 

2001:349-84. 

16. Disaia PJ, Creasman WT (Çeviri: A.Ayhan). Klinik jinekolojik onkoloji., Ankara: Güneş 

Kitabevi; 2003: 289-350. 

17. Runnebaum IB, Stickeler E. Epidemiological and molecular aspects of ovarian cancer risk. 

J Cancer Res Clin Oncol 2001; 127(2):73-9. 

18. Frank TS, Manley SA, Olopade OI, Cummings S, Garber JE, Bernhardt B et al. Sequence 

analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian 

cancer risk. J Clin Oncol 1998; 16(7):2417-25. 

19. Rubin SC, Blackwood MA, Bandera C, Behbakht K, Benjamin I, Rebbeck TR et al. 

BRCA1, BRCA2, and hereditary nonpolyposis colorectal cancer gene mutations in an 

unselected ovarian cancer population: relationship to family history and implications for 

genetic testing. Am J Obstet Gynecol 1998; 178(4):670-77. 

20. Stoppa-Lyonnet D, Laurent-Puig P, Essioux L, Pages S, Ithier G, Ligot L et al. BRCA1 

sequence variations in 160 individuals referred to a breast/ovarian family cancer clinic. 

Institut Curie Breast Cancer Group. Am J Hum Genet 1997; 60(5):1021-30. 

21. Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in 

breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control 

studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet 1997; 60(3):496-504. 

66

22. Ayhan A. Malign over tümörleri. Kişnişçi HA, Gökşin E, Durukan T, Üstay K, Ayhan A, 

Gürgan T, Önderoğlu LS (Editörler). Temel kadın hastalıkları ve doğum bilgisi’nde. 

Ankara: Güneş kitabevi; 1996:981-97. 

23. Bristow RE, Karlan BY. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility. Curr 

Opin Obstet Gynecol 1996; 8(1):32-7. 

24. Bristow RE, Karlan BY. Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk. Fertil 

Steril 1996; 66(4):499-507. 

25. Holschneider CH, Berek JS. Ovarian cancer: epidemiology, biology, and prognostic 

factors. Semin Surg Oncol 2000; 19(1):3-10. 

26. Rubin SC, Finstad CL, Wong GY, Almadrones L, Plante M, Lloyd KO. Prognostic 

significance of HER-2/neu expression in advanced epithelial ovarian cancer: a 

multivariate analysis. Am J Obstet Gynecol 1993; 168(1 Pt 1):162-69. 

27. Gadducci A, Cianci C, Cosio S, Carnino F, Fanucchi A, Buttitta F et al. p53 status is 

neither a predictive nor a prognostic variable in patients with advanced ovarian cancer 

treated with a paclitaxel-based regimen. Anticancer Res 2000; 20(6C):4793-99. 

28. Nagele F, Petru E, Medl M, Kainz C, Graf AH, Sevelda P. Preoperative CA 125: an 

independent prognostic factor in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Obstet 

Gynecol 1995; 86(2):259-64. 

29. van Nagell JR, DePriest PD, Reedy MB, Gallion HH, Ueland FR, Pavlik EJ et al. The 

efficacy of transvaginal sonographic screening in asymptomatic women at risk for ovarian 

cancer. Gynecol Oncol 2000; 77(3):350-56. 

30. Flam F, Einhorn N, Sjovall K. Symptomatology of ovarian cancer. Eur J Obstet Gynecol 

Reprod Biol 1988; 27(1):53-7. 

31. Olson SH, Mignone L, Nakraseive C, Caputo TA, Barakat RR, Harlap S. Symptoms of 

ovarian cancer. Obstet Gynecol 2001; 98(2):212-17. 

32. Goff BA, Mandel L, Muntz HG, Melancon CH. Ovarian carcinoma diagnosis. Cancer 

2000; 89(10):2068-75. 

33. Eisenkop SM, Friedman RL, Wang HJ. Complete cytoreductive surgery is feasible and 

maximizes survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer: a prospective 

study. Gynecol Oncol 1998; 69(2):103-8. 

34. Creasman WT, Gall S, Bundy BN, Beecham J, Mortel R, Homesley HD. Second-look 

laparotomy in the patient with minimal residual stage III ovarian cancer (a Gynecologic 

Oncology Group Study). Gynecol Oncol 1989; 35(3):378-82. 

67

35. Rubin SC, Randall TC, Armstrong KA, Chi DS, Hoskins WJ. Ten-year follow-up of 

ovarian cancer patients after second-look laparotomy with negative findings. Obstet 

Gynecol 1999; 93(1):21-4. 

36. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M et al. 

The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive 

surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet 

Gynecol 1994; 170(4):974-79. 

37. Memarzadeh S, Berek JS. Advances in the management of epithelial ovarian cancer. J 

Reprod Med 2001; 46(7):621-29. 

38. Bolis G, Parazzini F, Scarfone G, Villa A, Amoroso M, Rabaiotti E et al. Paclitaxel vs 

epidoxorubicin plus paclitaxel as second-line therapy for platinum-refractory and - 

resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 1999; 72(1):60-4. 

39. Muggia FM, Braly PS, Brady MF, Sutton G, Niemann TH, Lentz SL et al. Phase III 

randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients 

with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J 

Clin Oncol 2000; 18(1):106-15. 

40. Machiels JP, Reilly RT, Emens LA, Ercolini AM, Lei RY, Weintraub D et al. 

Cyclophosphamide, doxorubicin, and paclitaxel enhance the antitumor immune response 

of granulocyte/macrophage-colony stimulating factor-secreting whole-cell vaccines in 

HER-2/neu tolerized mice. Cancer Res 2001; 61(9):3689-97. 

41. Friedlander ML. Prognostic factors in ovarian cancer. Semin Oncol 1998; 25(3):305-314. 

42. Bertelsen K, Holund B, Andersen E. Reproducibility and prognostic value of histologic 

type and grade in early epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 1993; 3(2):72-9. 

43. Barnhill DR, Kurman RJ, Brady MF, Omura GA, Yordan E, Given FT et al. Preliminary 

analysis of the behavior of stage I ovarian serous tumors of low malignant potential: a 

Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1995; 13(11):2752-6. 

44. Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Creasman WT et al. 

Carcinoma of the ovary. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83 Suppl 1:135-66.:135-66. 

45. Omura GA, Brady MF, Homesley HD, Yordan E, Major FJ, Buchsbaum HJ et al. Longterm 

follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinoma: the 

Gynecologic Oncology Group Experience. J Clin Oncol 1991; 9(7):1138-50. 

68

46. Chi DS, Liao JB, Leon LF, Venkatraman ES, Hensley ML, Bhaskaran D et al. 

Identification of prognostic factors in advanced epithelial ovarian carcinoma. Gynecol 

Oncol 2001; 82(3):532-7. 

47. Thigpen T, Brady MF, Omura GA, Creasman WT, McGuire WP, Hoskins WJ et al. Age 

as a prognostic factor in ovarian carcinoma. The Gynecologic Oncology Group 

Experience. Cancer 1993; 71(2 Suppl):606-14. 

48. Vergote IB, Kaern J, Abeler VM, Pettersen EO, De Vos LN, Trope CG. Analysis of 

prognostic factors in stage I epithelial ovarian carcinoma: importance of degree of 

differentiation and deoxyribonucleic acid ploidy in predicting relapse. Am J Obstet 

Gynecol 1993; 169(1):40-52. 

49. Silvestrini R, Daidone MG, Veneroni S, Benini E, Scarfone G, Zanaboni F et al. The 

clinical predictivity of biomarkers of stage III-IV epithelial ovarian cancer in a 

prospective randomized treatment protocol. Cancer 1998; 82(1):159-67. 

50. Lind M, Vernon C, Cruickshank D, Wilkinson P, Littlewood T, Stuart N et al. The level 

of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life. Br J 

Cancer 2002; 86(8):1243-9. 

51. Dicato M. Anemia in cancer: some pathophysiological aspects. Oncologist 2003; 8 Suppl 

1:19-21.:19-21. 

52. Mock V, Olsen M. Current management of fatigue and anemia in patients with cancer. 

Semin Oncol Nurs 2003; 19(4 Suppl 2):36-41. 

53. Braunwald E, Fauci SA, Kasper DL, Hauser LS, Longo DL, Jameson 

JL.(Çeviri:Y.Sağlıker) Harrison İç Hastalıkları Prensipleri. İstanbul Nobel Tıp 

Kitabevleri; 2004:517-30. 

54. Van Belle SJ, Cocquyt V. Impact of haemoglobin levels on the outcome of cancers treated 

with chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 47(1):1-11. 

55. Thomas GM. Raising hemoglobin: an opportunity for increasing survival? Oncology 2002; 

63 Suppl 2:19-28.:19-28. 

56. Dachs GU, Tozer GM. Hypoxia modulated gene expression: angiogenesis, metastasis and 

therapeutic exploitation. Eur J Cancer 2000; 36(13 Spec No):1649-60. 

57. Vaupel P, Kelleher DK, Hockel M. Oxygen status of malignant tumors: pathogenesis of 

hypoxia and significance for tumor therapy. Semin Oncol 2001; 28(2 Suppl 8):29-35. 

58. Abulafia O, Sherer DM. Angiogenesis of the ovary. Am J Obstet Gynecol 2000; 182(1 Pt 

1):240-6. 

69

59. Suzuki T, Sasano H, Takaya R, Fukaya T, Yajima A, Nagura H. Cyclic changes of 

vasculature and vascular phenotypes in normal human ovaries. Hum Reprod 1998; 

13(4):953-9. 

60. Fidler J, Kerbel RS, Ellis LM. Biology of Cancer: Angiogenesis. In: De Vita TV, Hellman 

S, Rosenberg AS (Eds). Cancer Principles & Practice of Oncology. 6 th ed. Philadelphia: 

Lippincott Williams&Wilkins; 2001.p.137-47 

61. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992; 267(16):10931-34. 

62. Veikkola T, Karkkainen M, Claesson-Welsh L, Alitalo K. Regulation of angiogenesis via 

vascular endothelial growth factor receptors. Cancer Res 2000; 60(2):203-12. 

63. Tempfer C, Obermair A, Hefler L, Haeusler G, Gitsch G, Kainz C. Vascular endothelial 

growth factor serum concentrations in ovarian cancer. Obstet Gynecol 1998; 92(3):360-3. 

64. Sowter HM, Corps AN, Evans AL, Clark DE, Charnock-Jones DS, Smith SK. Expression 

and localization of the vascular endothelial growth factor family in ovarian epithelial 

tumors. Lab Invest 1997; 77(6):607-14. 

65. Yamamoto S, Konishi I, Nanbu K, Komatsu T, Mandai M, Kuroda H et al. 

Immunohistochemical localization of basic fibroblast growth factor (bFGF) during 

folliculogenesis in the human ovary. Gynecol Endocrinol 1997; 11(4):223-30. 

66. Weinstat-Saslow D, Steeg PS. Angiogenesis and colonization in the tumor metastatic 

process: basic and applied advances. FASEB J 1994; 8(6):401-7. 

67. Holmgren L, O'Reilly MS, Folkman J. Dormancy of micrometastases: balanced 

proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression. Nat Med 1995; 

1(2):149-53. 

68. Quintero M, Mackenzie N, Brennan PA. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) in cancer. 

Eur J Surg Oncol 2004; 30(5):465-8. 

69. Goonewardene TI, Sowter HM, Harris AL. Hypoxia-induced pathways in breast cancer. 

Microsc Res Tech 2002; 59(1):41-8. 

70. Vaupel P. The role of hypoxia-induced factors in tumor progression. Oncologist 2004; 9 

Suppl 5:10-7.:10-17. 

71. Acker T, Plate KH. Hypoxia and hypoxia inducible factors (HIF) as important regulators 

of tumor physiology. Cancer Treat Res 2004; 117:219-48.:219-48. 

72. Orre M, Rogers PA. Macrophages and microvessel density in tumors of the ovary. 

Gynecol Oncol 1999; 73(1):47-50. 

70

73. Nakanishi Y, Kodama J, Yoshinouchi M, Tokumo K, Kamimura S, Okuda H et al. The 

expression of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta 

associates with angiogenesis in epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Pathol 1997; 

16(3):256-62. 

74. van Diest PJ, Zevering JP, Zevering LC, Baak JP. Prognostic value of microvessel 

quantitation in cisplatin treated FIGO 3 and 4 ovarian cancer patients. Pathol Res Pract 

1995; 191(1):25-30. 

75. de Jong JS, van Diest PJ, Baak JP. Heterogeneity and reproducibility of microvessel 

counts in breast cancer. Lab Invest 1995; 73(6):922-6. 

76. Heimburg S, Oehler MK, Kristen P, Papadopoulos T, Caffier H. The endothelial marker 

CD34 in the assessment of tumour vascularisation in ovarian cancer. Anticancer Res 1997; 

17(4B):3149-51. 

77. Heimburg S, Oehler MK, Papadopoulos T, Caffier H, Kristen P, Dietl J. Prognostic 

relevance of the endothelial marker CD34 in ovarian cancer. Anticancer Res 1999; 

19(4A):2527-9. 

78. Alvarez AA, Krigman HR, Whitaker RS, Dodge RK, Rodriguez GC. The prognostic 

significance of angiogenesis in epithelial ovarian carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 

5(3):587-91. 

79. Obermair A, Handisurya A, Kaider A, Sevelda P, Kolbl H, Gitsch G. The relationship of 

pretreatment serum hemoglobin level to the survival of epithelial ovarian carcinoma 

patients: a prospective review. Cancer 1998; 83(4):726-31. 

80. Nather A, Mayerhofer K, Grimm C, Hefler L, Leodolter S, Obermair A et al. 

Thrombocytosis and anaemia in women with recurrent ovarian cancer prior to a secondline 

chemotherapy. Anticancer Res 2003; 23(3C):2991-4. 

81. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a 

systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116 Suppl 7A:11S-26S. 

82. Obermair A, Cheuk R, Horwood K, Janda M, Bachtiary B, Schwanzelberger B et al. 

Impact of hemoglobin levels before and during concurrent chemoradiotherapy on the 

response of treatment in patients with cervical carcinoma: preliminary results. Cancer 

2001; 92(4):903-8. 

83. Munstedt K, Kovacic M, Zygmunt M, Von Georgi R. Impact of hemoglobin levels before 

and during chemotherapy on survival of patients with ovarian cancer. Int J Oncol 2003; 

23(3):837-43. 

71

84. Obermair A, Petru E, Windbichler G, Peters-Engl C, Graf AH, Stummvoll W et al. 

Significance of pretreatment serum hemoglobin and survival in epithelial ovarian cancer. 

Oncol Rep 2000; 7(3):639-44. 

85. Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Colombo N et al. Prechemotherapy 

hemoglobin levels and survival in patients with advanced epithelial ovarian 

cancer who received a first-line taxane/platinum-based regimen: results of a multicenter 

retrospective Italian study. Gynecol Oncol 2005; 98(1):118-23. 

86. Oehler MK, Caffier H. Diagnostic value of serum VEGF in women with ovarian tumors. 

Anticancer Res 1999; 19(4A):2519-22. 

87. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin Oncol 2002; 29(6 

Suppl 16):15-8. 

88. Zetter BR. Angiogenesis and tumor metastasis. Annu Rev Med 1998; 49:407-24.:407-424. 

89. Saraydaroğlu Ö, Özuysal S, Bilgin T. İnvaziv Serviks Karsinomlarında Anjiogenezin 

Prognostik Faktörler Üzerine Etkisi. Türk Patoloji Dergisi 2004; 20(1-2):14-7 

90. Schoell WM, Pieber D, Reich O, Lahousen M, Janicek M, Guecer F et al. Tumor 

angiogenesis as a prognostic factor in ovarian carcinoma: quantification of endothelial 

immunoreactivity by image analysis. Cancer 1997; 80(12):2257-62. 

91. Hollingsworth HC, Kohn EC, Steinberg SM, Rothenberg ML, Merino MJ. Tumor 

angiogenesis in advanced stage ovarian carcinoma. Am J Pathol 1995; 147(1):33-41. 

92. Obermair A, Wasicky R, Kaider A, Preyer O, Losch A, Leodolter S et al. Prognostic 

significance of tumor angiogenesis in epithelial ovarian cancer. Cancer Lett 1999; 138(1- 

2):175-82. 

93. Orre M, Lotfi-Miri M, Mamers P, Rogers PA. Increased microvessel density in mucinous 

compared with malignant serous and benign tumours of the ovary. Br J Cancer 1998; 

77(12):2204-9. 

94. Gadducci A, Viacava P, Cosio S, Fanelli G, Fanucchi A, Cecchetti D et al. Intratumoral 

microvessel density, response to chemotherapy and clinical outcome of patients with 

advanced ovarian carcinoma. Anticancer Res 2003; 23(1B):549-56. 

95. Wang Z, Wang H, Lin M. Study on tumor angiogenesis in epithelial ovarian carcinoma. 

ABSTRACT J Tongji Med Univ 2000; 20(2):172-4. 

96. Brustmann H, Riss P, Naude S. The relevance of angiogenesis in benign and malignant 

epithelial tumors of the ovary: a quantitative histologic study. Gynecol Oncol 1997; 

67(1):20-6. 

72

97. Abulafia O, Ruiz JE, Holcomb K, Dimaio TM, Lee YC, Sherer DM. Angiogenesis in 

early-invasive and low-malignant-potential epithelial ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 

2000; 95(4):548-52. 

98. Ogawa S, Kaku T, Kobayashi H, Hirakawa T, Ohishi Y, Kinukawa N et al. Prognostic 

significance of microvessel density, vascular cuffing and vascular endothelial growth 

factor expression in ovarian carcinoma: a special review for clear cell adenocarcinoma. 

Cancer Lett 2002; 176(1):111-8. 

99. Gasparini G, Bonoldi E, Viale G, Verderio P, Boracchi P, Panizzoni GA et al. Prognostic 

and predictive value of tumour angiogenesis in ovarian carcinomas. Int J Cancer 1996; 

69(3):205-11. 

100. Abulafia O, Triest WE, Sherer DM. Angiogenesis in primary and metastatic epithelial 

ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1997; 177(3):541-7. 

101. Nakayama K, Kanzaki A, Takebayashi Y, Toi M, Bando H, Nabei T et al. Different 

features of angiogenesis between ovarian and breast carcinoma. Cancer Lett 2001; 

170(2):161-7. 

73

EKLER 

74

EK I 

75

İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ VE AMAÇ..........................................................

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?