akne vulgarisin topikal tedavisinde tretinoin, eritromisin ve tretinoin + ...
akne vulgarisin topikal tedavisinde tretinoin, eritromisin ve tretinoin + ...
akne vulgarisin topikal tedavisinde tretinoin, eritromisin ve tretinoin + ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
T.C.<br />
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ<br />
TIP FAKÜLTESİ<br />
DERMATOLOJİ ANABİLİM DALI<br />
Tez Yöneticisi<br />
Prof. Dr. Süleyman PİŞKİN<br />
AKNE VULGARİSİN TOPİKAL TEDAVİSİNDE<br />
TRETİNOİN, ERİTROMİSİN VE TRETİNOİN +<br />
ERİTROMİSİNİN ETKİNLİĞİ<br />
(Uzmanlık Tezi)<br />
Dr. Nalan Jale YAMANER<br />
EDİRNE – 2008
TEŞEKKÜR<br />
Birlikte çalışma onuruna eriştiğim, asistanlık<br />
eğitimim süresince değerli bilgi <strong>ve</strong> tecrübelerinden<br />
faydalandığım, insani değerleri ile örnek aldığım,<br />
her zaman yakın ilgi <strong>ve</strong> desteğini gördüğüm değerli<br />
hocalarım Sayın Prof. Dr. Adnan GÖRGÜLÜ’ye,<br />
aynı zamanda tezimi de yöneten Prof. Dr. Süleyman<br />
PİŞKİN’e, Doç. Dr. Özer ARICAN’a <strong>ve</strong><br />
kliniğimizden emekli olarak ayrılan Prof. Dr. Binnur<br />
TÜZÜN’e, eğitimim süresince sevgi <strong>ve</strong> dostluklarını<br />
benden esirgemeyen, birlikte çalışmaktan mutluluk<br />
duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma, uyum<br />
içerisinde çalıştığım servis hemşire <strong>ve</strong> personeline,<br />
istatistiksel analizlerdeki katkılarından dolayı Dr.<br />
İmran KURT’a en içten teşekkürlerimi sunarım.
İÇİNDEKİLER<br />
GİRİŞ VE AMAÇ ............................................................................................................. 1<br />
GENEL BİLGİLER ......................................................................................................... 2<br />
EPİDEMİYOLOJİ ............................................................................................................ 2<br />
ETYOLOJİ VE PATOGENEZ ........................................................................................ 3<br />
KLİNİK ÖZELLİKLER .................................................................................................. 7<br />
DERECELENDİRME ...................................................................................................... 9<br />
AKNE VULGARİSİ TETİKLEYEN FAKTÖRLER .................................................... 9<br />
DİĞER AKNE TİPLERİ .................................................................................................. 11<br />
AYIRICI TANI .................................................................................................................. 13<br />
LABORATUVAR BULGULARI .................................................................................... 13<br />
HİSTOPATOLOJİ ............................................................................................................ 14<br />
TEDAVİ ............................................................................................................................. 14<br />
GEREÇ VE YÖNTEMLER .......................................................................................... 22<br />
BULGULAR ....................................................................................................................... 24<br />
TARTIŞMA ......................................................................................................................... 40<br />
SONUÇLAR ........................................................................................................................ 46<br />
ÖZET ..................................................................................................................................... 47<br />
SUMMARY ......................................................................................................................... 48<br />
KAYNAKLAR ................................................................................................................... 50<br />
EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR<br />
AHA : Alfa hidroksi asit<br />
BPO : Benzoil peroksid<br />
DHEA : Dihidroepiandrosteron<br />
DHEAS : Dihidroepiandrosteron sülfat<br />
DHT : Dihidrotestesteron<br />
E : Eritromisin<br />
ET : Eritromisin <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong> kombinasyonu<br />
FSH : Follikül stimülan hormon<br />
GnRH : Gonadotropin releasing hormon<br />
IL : İnterlökin<br />
LH : Lüteinizan hormon<br />
LT : Lökotrien<br />
MUC : Müsinöz glikoprotein<br />
PPAR : Peroksizom proliferatör akti<strong>ve</strong> reseptörü<br />
RAR : Retinoik asit reseptörü<br />
SHBG : Seks hormon bağlayıcı globulin<br />
T : Tretinoin<br />
TNF-α : Tümör nekrozis faktör alfa
GİRİŞ VE AMAÇ<br />
Akne vulgaris, pilosebase ünitenin, kronik, inflamatuvar bir hastalığıdır (1-4). Puberte<br />
dönemindeki insanların %80-85’ini etkilediği bildirilmektedir (5). Estetik yakınmaların<br />
yanında, psikolojik sorunlara da neden olabilmektedir (6).<br />
Akne vulgaris etyopatogenezinde rol alan dört ana unsur, sebum üretiminde artış,<br />
anormal folliküler keratinizasyon, Propionibacterium acnes (P. acnes) kolonizasyonunda<br />
artma ile inflamasyon <strong>ve</strong> immünitedir (1-4,7-9).<br />
Patogenezde bu kadar çok faktör rol oynadığı için, <strong>tedavisinde</strong> de birçok <strong>topikal</strong> <strong>ve</strong><br />
sistemik ilaç kullanılmaktadır (5,10,11). Akne vulgariste uygulanacak tedavi tutulan bölgeye,<br />
hastalığın şiddetine, tipine <strong>ve</strong> hastanın psikolojik durumuna göre değişmektedir. Hafif <strong>ve</strong> orta<br />
dereceli <strong>akne</strong> vulgariste ilk tercih, <strong>topikal</strong> tedavidir. Şiddetli formlarda ise sistemik tedavi ön<br />
plana geçmektedir (12-14).<br />
Tretinoin <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong> <strong>akne</strong> <strong>vulgarisin</strong> <strong>topikal</strong> <strong>tedavisinde</strong> kullanılan etkili ajanlardır<br />
(5,10-14). Eritromisin, P. acnes için bakteriyostatik olup antiinflamatuvar <strong>ve</strong> hafif<br />
komedolitik özellik gösterir (15,16). Tretinoin, tanımlanan ilk <strong>topikal</strong> retinoiddir; hem<br />
mikrokomedon oluşumunu önlemekte hem de inflamatuvar lezyonları anlamlı oranda<br />
azaltmaktadır (5,10,13,17).<br />
Çalışmamıza hafif <strong>ve</strong> orta şiddette <strong>akne</strong> vulgarisi olan hastalar alındı. Hastalar<br />
randomize üç gruba ayrıldı; gruplardan birine <strong>tretinoin</strong> %0.05 krem, birine <strong>eritromisin</strong> %4 jel,<br />
birine de <strong>tretinoin</strong> %0.05 krem ile <strong>eritromisin</strong> %4 jel’in birlikte kullanımından oluşan tedavi<br />
protokolleri uygulandı. Çalışmamızda bu ajanların klinik olarak etkinliklerinin <strong>ve</strong> yan<br />
etkilerinin karşılaştırılması amaçlandı.<br />
1
GENEL BİLGİLER<br />
Akne vulgaris, komedon, papül, püstül, nodül, kist <strong>ve</strong> skatris şeklinde polimorfik<br />
lezyonlar gösteren, pilosebase ünitenin kronik, iltihabi bir hastalığıdır. Daha çok kozmetik<br />
şikâyetlere neden olduğu düşünülmesine rağmen, etkilenen kişilerde ciddi psikolojik <strong>ve</strong><br />
sosyal sıkıntılara neden olabilmektedir. Bu nedenle <strong>akne</strong> vulgaris, birçok otör tarafından<br />
tedavi edilmesi gereken önemli bir hastalık olarak kabul edilmektedir (1-4,16,18,19).<br />
Günümüzde birçok sistemik <strong>ve</strong> <strong>topikal</strong> ilaca rağmen, <strong>akne</strong> vulgaris <strong>tedavisinde</strong> hâlâ<br />
birçok zorluklar yaşanmaktadır. Mevcut sistemik <strong>ve</strong> <strong>topikal</strong> ilaçların ciddi yan etkileri <strong>ve</strong><br />
<strong>topikal</strong> ajanlardan da her zaman tam cevap alınamaması ya da direnç gelişimi yeni ilaç<br />
arayışlarının sürmesine neden olmaktadır (13,20).<br />
EPİDEMİYOLOJİ<br />
Akne vulgaris genellikle pubertenin bir göstergesi olarak ergenlik döneminde başlar.<br />
Hastalığa dünyanın her yerinde <strong>ve</strong> bütün ırklarda rastlanır (1,4). Oldukça sık görülen bir<br />
hastalık olup adolesan <strong>ve</strong> genç erişkinlerin yaklaşık %80-85’ini etkilemektedir. Prevalansı 15-<br />
18 yaş grubunda artmakla beraber yenidoğanda <strong>ve</strong> infantil dönemde de görülebilir.<br />
Kadınlarda pubertenin erken başlamasından dolayı daha erken görülmektedir, ancak<br />
erkeklerde daha şiddetli seyreder. Mevcut <strong>akne</strong>nin 25 yaşından sonra devam etmesi<br />
postadolesan <strong>akne</strong> olarak değerlendirilir. Kadınların %5’inde, erkeklerin %1’inde<br />
postadolesan <strong>akne</strong> saptanmıştır (1,21-24). Şiddetli <strong>akne</strong> hastalarının genellikle ailelerinde de<br />
benzer şikâyetler mevcuttur. Klinik tablo, hafif komedonal <strong>akne</strong>den çok ağır sistemik<br />
hastalığa kadar değişebilmektedir (25).<br />
2
ETYOLOJİ VE PATOGENEZ<br />
Akne <strong>vulgarisin</strong> nedeni günümüzde tam bilinmemekle beraber multifaktöriyel<br />
olduğuna inanılmaktadır (26).<br />
Akne vulgaris lezyonlarının gelişiminde rol oynadığı düşünülen faktörler dört grupta<br />
toplanabilir:<br />
1. Sebum salınımında artış,<br />
2. Duktal hiperkornifikasyon,<br />
3. Folliküldeki P. acnes kolonizasyonu,<br />
4. İnflamasyon <strong>ve</strong> immün yanıt (1-4,7-9,26).<br />
Sebase Bezlerin Hiperplazisi <strong>ve</strong> Sebum Üretiminde Artış<br />
Akne vulgaris patogenezinde en önemli bölge pilosebase ünitedir. Pilosebase ünite, bir<br />
kıl follikülü <strong>ve</strong> ona açılan sebase bezden oluşur. Sebase bezler, yüzün orta bölgesi, göğüs <strong>ve</strong><br />
sırtta daha yoğun olmak üzere, ayak tabanı <strong>ve</strong> avuç içi dışında tüm vücutta bulunur<br />
(1,2,4,7,27).<br />
Sebase glandlardaki sebositlerden salgılanan sebum, skualen, sterol esterleri,<br />
kolesterol, polar lipid <strong>ve</strong> trigliseridlerden oluşmuştur. Akneli hastalarda skualen, sterol<br />
esterleri <strong>ve</strong> bazı yağ asitleri yüksek düzeyde, yine bir yağ asidi olan linoleik asit ise düşük<br />
düzeyde bulunmuştur (1,4). Sebumdaki linoleik asit eksikliği, epitelde bariyer bozukluğuna,<br />
dolayısıyla aşırı sebum sekresyonuna <strong>ve</strong> keratin tıkaçta yapışkan görünümün ortaya çıkmasına<br />
neden olur (1,7,28). Aşırı sebum üretimi çoğu zaman, <strong>akne</strong>nin şiddetiyle orantılıdır. Akneli<br />
hastada sebase follikülün genişliği <strong>ve</strong> sebase bezlerdeki lobüllerin sayısı artmıştır (1,4,27).<br />
Gonadal <strong>ve</strong> adrenal kaynaklı seks hormonlarına bağımlı olan sebase aktivite, üç temel<br />
mekanizma ile sebum üretimine yol açar:<br />
a) Artmış androjen üretimi,<br />
b) Seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) yetersizliği sonucu oluşan serbest androjen<br />
artışı,<br />
c) Hedef dokudaki 5-α redüktaz aktivitesinde <strong>ve</strong>ya intrasellüler reseptörlerin hormona<br />
bağlanma kapasitesinde artış (1,4,27,29,30).<br />
Gonadal <strong>ve</strong> adrenal kaynaklı androjenlerin, sebosit farklılaşmasında geç dönemde<br />
etkili olduğu düşünülmektedir (21,31). Androjenler, sekonder seks karakterlerini stimüle eden<br />
steroid yapıda olan bir grup hormondur; her iki cinste sebum sekresyonunun başlaması <strong>ve</strong><br />
devamından sorumludurlar. Androjen reseptörleri, sebase bezin bazal membranı <strong>ve</strong> kıl kökü<br />
dış kılıf keratinositlerinde intrasellüler alanda bulunur. Sebase bezler dihidroepiandrosteronu<br />
3
(DHEA), en potent androjen olan dihidrotestesteron (DHT)’a çevirmek için gerekli olan 3-<br />
β hidroksisteroid dehidrogenaz, 17-β hidroksisteroid dehidrogenaz <strong>ve</strong> 5-α redüktaz<br />
enzimlerinin hepsine sahiptir. Akneli kişilerin derilerinde testesteronun DHT’a dönüşmesi,<br />
normal deriye göre 30 kat daha fazladır (2,18,30).<br />
Bir çalışmada sebase lipid sentezinin, androjen <strong>ve</strong> peroksizom proliferatör akti<strong>ve</strong><br />
reseptörü (PPAR) ligandı ile stimüle edildiği saptanmıştır (30). PPAR, steroid/tiroid/retinoid<br />
nükleer reseptör ailesi üyesidir <strong>ve</strong> PPAR-γ yağ farklılaşma proçesinde anahtar rol<br />
oynamaktadır. Sebase bezlerde androjen reseptörlerine ek olarak PPAR-γ reseptörlerinin de<br />
bol miktarda bulunduğu tespit edilmiştir (32,33).<br />
Akne vulgarisli erkeklerin plazma testesteron düzeylerinde artış olmadığına dair<br />
genel bir kanı vardır. Fakat şiddetli <strong>akne</strong> formları olan erkeklerde yapılan çalışmalarda, serum<br />
östradiol, dihidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) <strong>ve</strong> 17-hidroksi progesteron düzeylerinde<br />
yükseklik <strong>ve</strong> SHBG seviyesinde azalma tespit edilmiştir (30). Akne vulgarisli kadınlarda<br />
durum daha karışıktır; östrojen, androjenlerin aksine sebase glandların hem boyutlarını hem<br />
sekresyonlarını azaltır (4,30,34). Androjenlerin artışı kadınlarda <strong>akne</strong>, androgenetik alopesi <strong>ve</strong><br />
hirsutismus oluşumunda ya da hastalıkların şiddetinin artışında etyolojik faktör olarak rol<br />
oynar. Progesteron ise androjenik etkiyle <strong>akne</strong>de alevlenmeye neden olur. Postadolesan<br />
dönemde ortaya çıkan <strong>ve</strong>ya tedaviye dirençli <strong>akne</strong>si olan kadın hastalarda serumda testesteron<br />
<strong>ve</strong> prolaktin gibi hormonların arttığı gösterilmiştir (21).<br />
Tüm bu bulgulara rağmen <strong>akne</strong> vulgariste, lezyonların asimetrik dağılımı <strong>ve</strong> tüm<br />
sebase folliküllerin etkilenmemesi, durumun androjen seviyesinden çok hedef organın aşırı<br />
cevabından kaynaklandığını düşündürmektedir. Yapılan çalışmalarda <strong>akne</strong> yerleşim<br />
bölgelerindeki sebase bezlerde 5-α redüktaz aktivitesinin arttığı gösterilmiştir (1,3).<br />
Puberte sırasında gelişen <strong>akne</strong>de ise serum androjenlerinin arttığına dair objektif<br />
bulgular mevcut olmadığından pubertal <strong>akne</strong>li hastalarda rutin endokrinolojik araştırma<br />
gerekli görülmemektedir (18,21).<br />
Folliküler Hiperkeratinizasyon<br />
Pilosebase ünite çok katlı yassı epitel ile döşeli infundibulum adı <strong>ve</strong>rilen bölge ile deri<br />
yüzeyine açılır. Aynı epidermiste olduğu gibi follikülü oluşturan hücreler de yenilenip sebum<br />
ile birlikte atılır. Akne oluşumunda ilk olay, follikül kanalının akroinfundubulumundaki<br />
keratinositlerde proliferasyon <strong>ve</strong> adezyon artışıdır (1,7).<br />
4
Normal bir follikülde keratinositler lümene tek tek hücreler halinde dökülür <strong>ve</strong> sonra<br />
atılır. Aknede, monoklonal antikor Ki67’nin follikül kanalındaki keratinositlerin hücre<br />
nükleuslarına bağlanmasıyla, komedonal folliküllerdeki keratinositlerin çok daha hızlı<br />
çoğaldıkları gösterilmiştir (4,35). Aknesi olan kişilerdeki keratinositler, daha yüksek miktarda<br />
keratin 6 <strong>ve</strong> 16 içerir (36).<br />
Akne hastalarında duktusta hiperkornifikasyon <strong>ve</strong> follikül hücrelerinde<br />
hiperproliferasyon <strong>ve</strong> bu hücrelerin anormal yapışıklığı nedeniyle hipodeskuamasyon<br />
mevcuttur (18,20). Follikül kanalının üst kısmındaki tıkanma sonucunda sebum alt kısımda<br />
birikir <strong>ve</strong> <strong>akne</strong>nin öncü lezyonları olan mikrokomedonlar meydana gelir. Komedojenezis,<br />
korneositlerin anormal deskuamasyonla sebase follikülde birikmesiyle oluşur. Zamanla<br />
follikül, yağ, bakteri <strong>ve</strong> hücre artıkları ile dolar, açık <strong>ve</strong> kapalı komedonlar belirginleşir.<br />
Bozulmuş keratinizasyon follikül kanalının geçirgenliğini arttırır, bu da P. acnes <strong>ve</strong><br />
inflamatuvar mediyatörlerin geçişini kolaylaştırır. P. acnes kolonizasyonu da olursa<br />
inflamatuvar lezyon belirir (1,4,11,20,35). Şekil 1’de <strong>akne</strong> vulgaris gelişimi gösterilmiştir.<br />
Şekil 1. Akne gelişimi A) Mikrokomedon. Hiperkeratotik infundibulum, korneosit<br />
yapışıklığı, sebum sekresyon artışı, B) Komedon. Sebum <strong>ve</strong> korneosit<br />
artışı, dilate folliküler ostium C) İnflamatuar papül, püstül, perifolliküler<br />
inflamasyon, P. acnes kolonizasyonu D) Nodül. Follikül duvar rüptürü,<br />
perifolliküler inflamasyon, skar (4)<br />
Bakteriyel Proliferasyon<br />
Akne etyopatogenezinde, deri florasında bulunan P. acnes, Staphylococcus<br />
epidermidis (S. epidermidis) <strong>ve</strong> Malassezia furfur (M. furfur) gibi komensal<br />
mikroorganizmalar suçlansa da, <strong>akne</strong> infeksiyöz bir hastalık değildir. Akneli hastaların deri<br />
5
yüzeyinden <strong>ve</strong> follikül kanallarında bu üç major mikroorganizma dışında Propionibacterium<br />
granulosum, Propionibacterium avidum <strong>ve</strong> Pityrosporum orbicular ’ye de rastlanmıştır (1,4).<br />
S. epidermidis <strong>ve</strong> M. furfur follikülün daha çok yüzeye yakın bölümünde bulunurlar <strong>ve</strong><br />
patolojik önem taşımazlar. Follikülde en çok, anaerobik <strong>ve</strong> hareketsiz bir mikroorganizma<br />
olan P. acnes bulunur. P. acnes infeksiyöz olmamakla birlikte hastalığın inflamatuvar sürecini<br />
başlatan en önemli etkendir (35,37).<br />
Derideki P. acnes sayısı ile <strong>akne</strong> şiddeti genelde korele değildir. Floradaki P. acnes<br />
miktarı ergenlikten önce yok denecek kadar azdır. Artmış korneosit proliferasyonu <strong>ve</strong><br />
infindubuler kanalda aşırı sebum birikimi P. acnes üremesi için ideal ortam oluşturur.<br />
Pilosebase kanalda kolonizasyon ile komedon oluşumu ilişkilidir. P. acnes bir dizi kemotaktik<br />
faktör, proinflamatuvar madde <strong>ve</strong> enzimatik faktörler üreterek <strong>akne</strong>nin inflamatuvar fazını<br />
başlatır (5).<br />
P. acnes’in ürettiği lipaz ile sebumdaki trigliseridler, serbest yağ asitlerine parçalanır.<br />
Serbest yağ asitleri komedojeniktir, keratinizasyon bozukluğuna neden olurlar <strong>ve</strong> nötrofiller<br />
için kemotaktiktirler. P. acnes ayrıca düşük molekül ağırlıklı kemotaktik faktörler, fosfataz,<br />
hyalüronidaz, proteaz, nöraminidaz <strong>ve</strong> lesitinaz gibi proteolitik enzimler, histamin, porfirin,<br />
interlökin-1α (ΙL−1α) <strong>ve</strong> tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) gibi inflamatuvar mediatörler<br />
salgılar (4,7,35,37).<br />
Bozulmuş keratinizasyon <strong>ve</strong> aşırı sebum üretimi ile artan follikül içi basıncı,<br />
nötrofillerden salınan lizozomal hidrolazlar <strong>ve</strong> P. acnes’ten salınan enzimler ile follikül<br />
duvarı parçalanır. Ayrıca P. acnes’in ürettiği ısı şok proteinleri hipoksi yaparak lokal<br />
inflamasyona <strong>ve</strong> komedon oluşumuna katkıda bulunur. Sonuç olarak P. acnes, hem doğrudan<br />
hem de dolaylı yolla <strong>akne</strong> oluşumunda önemli rol oynar (7,35,37).<br />
İnflamasyon <strong>ve</strong> İmmün Yanıt<br />
Aknede immünolojik mekanizma, patolojik olayı başlatan bir faktör olmayıp,<br />
genellikle diğer faktörlere ikincil olarak oluşur. P. acnes’in ürettiği lipazın etkisiyle oluşan<br />
serbest yağ asitleri keratinizasyon bozukluğuna <strong>ve</strong> nötrofil kemotaksisine neden olur.<br />
Nötrofillerden <strong>ve</strong> P. acnes’ten salınan enzimler ile komedonal follikül duvarında masif rüptür<br />
gelişir. Komedonal içerik dermise yayıldığında P. acnes’in hücre zarfındaki karbonhidratlara<br />
karşı antikor oluşarak, kompleman aracılı inflamasyon başlar (38). Komplemanın litik etkisi<br />
<strong>ve</strong> elastaz ile pilosebase follikül etrafındaki bağ dokusu lifleri parçalanır. Sonuçta papül,<br />
püstül <strong>ve</strong>ya abseler oluşur. Nötrofillerin başlattığı inflamasyon serbest radikaller <strong>ve</strong> follikül<br />
kanalındaki keratinositlerden salınan IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α, lökotrien-B4 (LT-B4) gibi<br />
6
sitokinlerle devam eder. Akne vulgariste en önemli sitokin IL-1α’dir (28). Ancak <strong>akne</strong>de<br />
temel olarak kompleman aracılı hücresel immünitenin rol oynadığı düşünülmektedir (26,35,<br />
39,40). Şekil 2 de <strong>akne</strong> patogenezi özetlenmiştir.<br />
Şekil 2. Akne lezyonlarının gelişimi <strong>ve</strong> <strong>akne</strong> patogenezi (18)<br />
KLİNİK ÖZELLİKLER<br />
Akne vulgaris, en çok yüze, daha az oranda da sırta <strong>ve</strong> göğse yerleşen, alevlenme <strong>ve</strong><br />
remisyonlarla seyreden bir hastalıktır. Gövdeye yerleşen lezyonlar orta hatta yakın olma<br />
eğilimindedir. Akne vulgaris lezyonları polimorfizm gösterir. Görünüme hâkim olan lezyonun<br />
tipine göre komedonlu-komedonsuz, inflamatuvar-noninflamatuvar (inflamasyonluinflamasyonsuz)<br />
diye adlandırılabildiği gibi lezyonların sayı <strong>ve</strong> şiddetine göre hafif, orta<br />
şiddetli <strong>ve</strong> şiddetli <strong>akne</strong> vulgaris gibi tanımlamalar kullanılabilmektedir. Hatta tedaviye<br />
<strong>ve</strong>rdiği yanıta göre, tedaviye iyi yanıt <strong>ve</strong>ren <strong>ve</strong>ya tedaviye dirençli gibi ayrımlar da<br />
yapılabilmektedir (1,5,11,41). Akne <strong>vulgarisin</strong> noninflamatuvar lezyonları,<br />
mikrokomedonlardan gelişen açık <strong>ve</strong> kapalı komedonlardır (Şekil 3). Mikrokomedonlar,<br />
pilosebase duktal hiperkornifikasyonun klinik prezentasyonudur <strong>ve</strong> <strong>akne</strong> <strong>vulgarisin</strong> erken<br />
gelişen öncü lezyonları olarak kabul edilir (40). Mikrokomedon gelişimi engellendiğinde <strong>akne</strong><br />
<strong>vulgarisin</strong> oluşumunun engellendiğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır (23).<br />
7
Kapalı komedonlar, 1-2 mm çapında, soluk, sert papüllerdir, orifisleri yoktur,<br />
inflamasyonlu lezyonların potansiyel öncülleri kabul edilirler (35,39). Açık komedonlar ise<br />
daha çok burun <strong>ve</strong> çene üzerinde yerleşmişlerdir, follikül orifisleri dilatedir <strong>ve</strong> melanin<br />
pigmenti nedeniyle siyah renkte görünürler (2,40).<br />
Şekil 3. A) Kapalı komedon B) Açık komedon (4).<br />
İnflamatuar lezyonlar, komedonun dermise açılmasıyla oluşurlar. Dermiste şiddetli<br />
inflamatuvar reaksiyon, klinik olarak eritemli küçük bir papülden, püstüllere <strong>ve</strong> büyük<br />
nodüllere kadar değişik şekillerin oluşmasıyla sonuçlanır (2,39).<br />
Akne vulgariste gerçek kist nadirdir. Geçmişte büyük nodüllerle seyreden <strong>akne</strong><br />
“nodülokistik <strong>akne</strong>” diye adlandırılmıştır; bugün bunun yerine “nodüler <strong>akne</strong>” tabiri daha çok<br />
tercih edilmektedir. Nodüller derin dermiste yerleşir, palpasyonla ağrılıdır <strong>ve</strong> dışarıdan<br />
bakıldığında sınırları çok net seçilemeyen eritemli kabarıklık olarak izlenir (11).<br />
Akne vulgariste atrofik <strong>ve</strong> hipertrofik skar oluşumu görülebilir. Karakteristik <strong>akne</strong><br />
skarının dış yüzeydeki açıklığı dardır ancak incelerek derine uzanır. Bu tür skarlar “buz<br />
sarkıtı” şeklinde diye tanımlanır. Daha seyrek olarak sırt <strong>ve</strong> omuzlarda hipertrofik skarlar da<br />
görülebilmektedir (42).<br />
Akne <strong>vulgarisin</strong> tanısı genellikle kolaydır. Hastanın yaşı, komedonların varlığı,<br />
lezyonların yerleşim yeri kolaylıkla tanıya götürür (1,4).<br />
8
DERECELENDİRME<br />
Akne hastasında uygulanması gereken en uygun tedavi biçimini belirlemek <strong>ve</strong><br />
tedaviye <strong>ve</strong>rilen yanıtı izlemek için hastanın <strong>akne</strong> lezyonlarının objektif <strong>ve</strong> doğru bir biçimde<br />
değerlendirilmesi gerekmektedir.<br />
Esas olarak <strong>akne</strong>yi lezyonların sayısına <strong>ve</strong> şiddetine göre değerlendiren iki farklı<br />
yaklaşım vardır. Akne vulgarisi en basit derecelendirme yöntemi, Amerikan Dermatoloji<br />
Akademisi tarafından önerilen, inflamatuvar lezyonları hafif, orta <strong>ve</strong> ağır olarak sınıflayan<br />
yöntemdir (Tablo 1). Bu yönteme göre komedonal <strong>akne</strong>, sayısı ne kadar çok olursa olsun,<br />
hafif şiddettedir (26,43,44).<br />
Tablo 1. Amerikan Dermatoloji Akademisi’nin önerdiği <strong>akne</strong> derecelendirmesi (26)<br />
Akne derecesi Papül/Püstül Nodül<br />
Hafif Birkaç tane Yok<br />
Orta Birkaçtan birçoğa kadar Birkaç tane<br />
Ağır Çok fazla <strong>ve</strong>ya yaygın Çok sayıda<br />
Literatürde yer alan en eski <strong>akne</strong> derecelendirme sistemleri lezyon sayısına<br />
dayanmaktadır. 1930’larda Pensilvanya’da Carmen C. Thomas’ın lezyon sayım tekniğini<br />
kullanmaya başladığı bilinmektedir. Takip eden yıllarda <strong>akne</strong> değerlendirmesinde daha<br />
objektif <strong>ve</strong> kalıcı bir yöntem oluşturmak adına klinik fotografların kullanılmaya başlandığı<br />
görülmektedir. Ancak iki boyutlu olan fotograf yöntemi, palpasyonla saptanabilecek<br />
derin/yüzeyel lezyon ayırımını yapamamakta <strong>ve</strong> fotograflar, özellikle mikrokomedonları<br />
saptamakta yetersiz kalmaktadır. 1996’da Lucky <strong>ve</strong> arkadaşları, <strong>akne</strong>nin klinik<br />
değerlendirilmesinde lezyon sayımının gü<strong>ve</strong>nilir bir yöntem olduğunu bildirmişlerdir (45). Bu<br />
yöntemde yüz beş parçaya bölünmüş, her bir parça içindeki lezyonlar, tiplerine göre ayrı ayrı<br />
sayılarak kaydedilmiştir. Özel tecrübe gerektiren bu yöntem, günlük kullanımdan çok, ilaç<br />
etkinliklerini değerlendirmek amacıyla yapılan çalışmalarda kullanılmaktadır (43,45).<br />
AKNE VULGARİSİ TETİKLEYEN FAKTÖRLER<br />
Follikül Reaktivitesi<br />
Güneş ışığı, psikolojik stres, komedojenik kozmetik ürünler, klor, katran, petrol, siklik<br />
hidrokarbon yapılı halojenler, kortikosteroid, potasyum iyodür <strong>ve</strong> izoniazid gibi ilaçlar<br />
follikül reaktivitesinde artmaya neden olurlar. Komedon gözlenmeden, aniden inflamatuvar<br />
lezyonlar gelişir <strong>ve</strong> bunlar monomorf olup genellikle püstül şeklindedir (1,2,7).<br />
9
Genetik Yapı<br />
Yapılan birçok çalışmada genetik faktörlerin <strong>akne</strong>ye yatkınlığı artırdığı gösterilmiştir<br />
(1,2) Çoğu <strong>akne</strong>li hastada serum androjen seviyesi normal olduğu için, genetik olarak<br />
androjen reseptörlerinin <strong>ve</strong>ya 5-α redüktaz enziminin miktar <strong>ve</strong>ya aktivitesindeki değişikliğin<br />
<strong>akne</strong>ye neden olduğu düşünülmektedir (46).<br />
Günümüzdeki moleküler biyolojik çalışmalar, X kromozomunun q11-q12 parçalarının<br />
androjen reseptörü genini taşıdığını <strong>ve</strong> bu genin aktivasyonunun yaşa, cinsiyete <strong>ve</strong> genetik<br />
özelliklere bağlı olarak değiştiğini göstermiştir (36). Özellikle neonatal <strong>akne</strong>, nodüler <strong>akne</strong> <strong>ve</strong><br />
<strong>akne</strong> konglobatada, sitokrom P450 1A1 <strong>ve</strong> müsinöz glikoprotein (MUC1) gen pleomorfizmi<br />
gösterilmiştir (46).<br />
Stres<br />
Aknesi olan hastalarda genellikle psikolojik stres vardır. In vitro ortamda stres<br />
sırasında üretilen substans-P’nin sebase bezlerin sitoplazmik organellerinde değişikliğe neden<br />
olarak germinatif hücreleri uyardığı <strong>ve</strong> sebum vakuollerinin sayısını arttırdığı gösterilmiştir.<br />
Substans-P, sebase bezlerin hem çoğalmasını hem de farklılaşmasını artırır. Ayrıca stres,<br />
glukokortikoid düzeylerinde artış sonucu anabolizan etkiyle de <strong>akne</strong>ye neden olur (4,36).<br />
Sigara<br />
Klinik deneyimler sigara içme ile <strong>akne</strong> arasında bir ilişkinin varlığını<br />
düşündürmektedir. Yapılan bir çalışmada <strong>akne</strong>nin sigara içenlerde beklenenden daha az<br />
olduğu bulunmuş <strong>ve</strong> bu etki nikotinin antiinflamatuvar etkisi ile açıklanmaya çalışılmıştır.<br />
Sigara içeriğinde yüksek oranda araşidonik asit <strong>ve</strong> polisiklik aromatik hidrokarbonlar<br />
bulunmaktadır. Bu maddeler araşidonik asit sentezini stimüle eden fosfolipaz A2 inflamatuvar<br />
yolunu indükler (47,48). Diğer taraftan toplumda <strong>akne</strong> epidemiyolojisi ile ilgili bir<br />
araştırmada <strong>akne</strong> sıklığı <strong>ve</strong> şiddeti ile günlük sigara sayısı arasında da doğrusal bir ilişki<br />
saptanmıştır (49).<br />
Diyet<br />
Diyet <strong>ve</strong> <strong>akne</strong> arasında kesin bir neden sonuç ilişkisi kurulmamış olsa da yüksek<br />
glisemik indekse sahip batı tipi diyetle beslenen kişilerde insülin direnci <strong>ve</strong> insülin benzeri<br />
büyüme faktörünün etkisiyle <strong>akne</strong>ye yatkınlık olduğu düşünülmektedir. Diğer yandan<br />
esansiyel, uzun zincirli, proinflamatuvar omega-6 yağ asidi olan araşidonik asidin kültüre<br />
insan sebositlerinde IL-8 <strong>ve</strong> IL-6 sentezini stimüle ettiği <strong>ve</strong> sebase lipid sentezini arttırdığı<br />
10
ulunmuştur (50). Ayrıca yapılan çalışmalarda plazma A <strong>ve</strong> E vitamin seviyelerindeki<br />
düşüklüğün de <strong>akne</strong> patogenezinde önemli rolü olduğu gösterilmiştir (51).<br />
Premenstruel Alevlenme<br />
Akneli kadın hastaların %70’inde premenstruel dönemde, sebase follikül epitelindeki<br />
hidrasyon değişiklikleri sonucunda follikülün tıkandığı <strong>ve</strong> bu sebeple <strong>akne</strong>iform lezyonlarda<br />
artış olduğu bildirilmektedir (1).<br />
Ultraviyole Radyasyon<br />
Hastalar <strong>ve</strong> hekimler, doğal güneş ışığının çoğu kez <strong>akne</strong>ye iyi geldiğini iddia etseler<br />
de bunun bilimsel bir dayanağı yoktur. Hatta ultraviyole radyasyon sebumun komedojenik<br />
etkisini arttırmaktadır (1).<br />
Terleme<br />
Terleme ile <strong>akne</strong> lezyonlarının arttığı görülür. Bu olaydan folliküler kanalın su<br />
içeriğinin artması sonucu oluşan tıkanma sorumlu tutulmaktadır (1).<br />
Meslek<br />
Meslekleri gereği, aromatik hidrokarbonlar, mineral yağlar, petrol ürünleri, katran,<br />
bitkisel yağlar gibi <strong>akne</strong> oluşumuna yol açan şimik maddelerle temas halinde olanlarda, <strong>akne</strong><br />
lezyonları artmaktadır (1).<br />
DİĞER AKNE TİPLERİ<br />
Akne Konglobata<br />
Ciddi <strong>akne</strong> formları içinde en sık görülen tablodur. Erkeklerde daha sıktır. Nodül,<br />
abse, drene olan sinus, fistüle komedonlar, kist <strong>ve</strong> derin skarların baskın olduğu bir tablodur.<br />
Yüz, göğüs, sırt, kol, abdomen, kalça <strong>ve</strong> saçlı deri tutulur. Skar, en önemli uzun süreli<br />
prognostik faktördür. Fistüller <strong>ve</strong>ya birden fazla açıklığı olan komedonlar tipiktir (2,52).<br />
Akne Fulminans<br />
Akut febril ülseratif <strong>akne</strong> olarak da isimlendirilir. Sırt <strong>ve</strong> gövdede ani başlayan,<br />
inflamatuvar, yaygın, hassas lezyonlar hızlıca ülserleşir. Yüz genelde korunmuştur.<br />
11
Erkeklerde daha sık görülür. Ateş, titreme, halsizlik, kilo kaybı, poliartralji, lökositoz gibi<br />
sistemik bulgular eşlik eder (3,7).<br />
Tropikal Akne<br />
Sıcak <strong>ve</strong> nemli iklimlerde görülen sırt, kalça <strong>ve</strong> bacaklarda nodül, kist <strong>ve</strong> püstüler<br />
lezyonlarla seyreden <strong>akne</strong> tipidir (3,7).<br />
Neonatal <strong>ve</strong> İnfantil Akne<br />
Neonatal <strong>akne</strong> yenidoğan <strong>ve</strong> erken infantil dönemde, kapalı komedonların ağırlıklı<br />
olduğu <strong>akne</strong> tipidir; bir-üç ay içinde kendiliğinden geriler. Maternal <strong>ve</strong> hiperaktif neonatal<br />
adrenal bez kaynaklı androjenlerin sebase bezleri uyarmasının etyolojide rolü olduğu<br />
düşünülmektedir.<br />
İnfantil <strong>akne</strong> ise geç infantil dönemde ortaya çıkar. Lezyonlar sayıca fazla <strong>ve</strong> daha<br />
dirençlidir. İnfantil <strong>akne</strong>ye, gonadlardan erken androjen salınımının yol açtığı ileri<br />
sürülmektedir (2,7,53).<br />
Kontakt Akne<br />
Yapısında bitkisel, hayvani <strong>ve</strong>ya madeni yağlar içeren maddelerle temas, <strong>akne</strong>ye<br />
yatkın kişilerde komedon oluşumunu başlatabilir. Pomad <strong>akne</strong>si <strong>ve</strong> kozmetik <strong>akne</strong>si bu<br />
mekanizma ile oluşan kontakt <strong>akne</strong> şekilleridir. Klor <strong>akne</strong>si, mesleki bir kontakt <strong>akne</strong>dir <strong>ve</strong><br />
toksik klorlu hidrokarbonlara maruz kalma sonucu oluşur (3,4).<br />
Akne Ekskoriye<br />
Genç kadınlarda daha fazla görülen, sıklıkla psikojenik bir durumdur. Hastanın <strong>akne</strong><br />
lezyonlarını sıkması <strong>ve</strong>ya koparması ile oluşur. Primer <strong>akne</strong> lezyonlarından çok,<br />
ekskoriyasyonlar görülür (3,4).<br />
İlaç Aknesi<br />
Bazı ilaçların kullanımı ile <strong>akne</strong>iform lezyonlar oluşabilir (2,3). Bu ilaçlardan<br />
başlıcaları Tablo 2’de gösterilmiştir<br />
12
Tablo 2. Akneiform lezyonlara yol açabilen ilaçlar (2)<br />
Sık<br />
Kortikosteroidler<br />
Hidantoin<br />
Lityum<br />
Daha nadir<br />
Oral kontraseptifler<br />
Androjenler<br />
İsoniazid, etambutol, rifampin<br />
Tetrasiklinler<br />
Disülfiram<br />
Barbitüratlar<br />
Siklosporin<br />
Halotan<br />
Vitamin B2, B6, B12<br />
Epidermal büyüme faktör reseptör inhibitörleri<br />
AYIRICI TANI<br />
Akne <strong>vulgarisin</strong> ayırıcı tanısı, lezyonların tipi göz önüne alınarak yapılır. Kapalı<br />
komedon ön planda ise milia, sebase hiperplazi, kolloid milyum, osteoma kutis,<br />
trikoepitelioma, trikodiskoma, fibrofolliküloma, erüptif <strong>ve</strong>llüs kıl kisti, steatokistoma<br />
multipleks <strong>ve</strong> daha nadir olarak da klor <strong>akne</strong>, kontakt <strong>akne</strong> <strong>ve</strong> sistemik ilaçlara bağlı <strong>akne</strong> ile<br />
ayırıcı tanıya girer.<br />
Açık komedon ön planda ise ayırıcı tanıda Favre-Racouchot hastalığı, nevus<br />
komedonikus <strong>ve</strong> daha nadir olarak klor <strong>akne</strong>, kontakt <strong>akne</strong> <strong>ve</strong> sistemik ilaçlara bağlı <strong>akne</strong> akla<br />
gelmelidir.<br />
İnflamatuar lezyonlar ön planda ise <strong>akne</strong> rozasea, perioral dermatit, sakalın<br />
psödofollikülliti, <strong>akne</strong> keloidalis, pilar keratoz, <strong>akne</strong> ekskoriye, lupus miliyaris disseminatus<br />
fasiei <strong>ve</strong> daha nadir olarak da sistemik ilaçlara bağlı <strong>akne</strong>, stafilokoklara bağlı <strong>akne</strong>, gram (-)<br />
follikülit, eozinofilik follikülit, fronkül <strong>ve</strong> karbonkül düşünülmelidir (4).<br />
LABORATUVAR BULGULARI<br />
Akne vulgariste laboratuvar bulguları, hiperandrojenizmi olan olgular <strong>ve</strong> şiddetli <strong>akne</strong><br />
formları dışında, önemli değildir. Şiddetli <strong>akne</strong> formlarında yüksek eritrosit sedimantasyon<br />
hızı, proteinüri, lökositoz, lösemik reaksiyon <strong>ve</strong> anemi görülür (1,2,5). Etkili tedavilere<br />
rağmen tekrarlayan <strong>akne</strong> vulgarisi olan bir kadın hastada, adet düzensizliği, hirsutismus, erkek<br />
tipi alopesi, akantozis nigrikans, trunkal obesite <strong>ve</strong> libido artışı da mevcutsa mutlaka o<strong>ve</strong>r<br />
<strong>ve</strong>ya adrenal tümörleri, polikistik o<strong>ve</strong>r sendromu, adrenal hiperplazi <strong>ve</strong> inkomplet enzim<br />
13
eksikliği araştırılmalıdır. Ayrıca hastanın ekzojen androjen, gonodotropin, glukokortikoid <strong>ve</strong><br />
ACTH alıp almadığı sorgulanmalıdır (7,34).<br />
HİSTOPATOLOJİ<br />
Aknenin elemanter lezyonu komedondur. Komedon, ince bir duvara <strong>ve</strong> az sayıda<br />
sebase hücreye sahiptir. Komedon içinde, keratinöz materyal, lamellar <strong>ve</strong> konsantrik bir<br />
şekilde bulunur. Lipid boyaları ile keratinin lipid içeriği gösterilebilir. Enine kesitlerde,<br />
keratinöz materyalin kıl gibi yapıların çevresinde lamellar halkalar şeklinde bulunduğu<br />
görülür. Açık komedonlarda folliküler orifisler genişken, kapalı komedonlarda dardır (4,11).<br />
TEDAVİ<br />
Akne vulgariste tedavinin amacı hastalığın şiddetini <strong>ve</strong> süresini azaltarak, bu süreci en<br />
az fiziksel <strong>ve</strong> psikolojik hasarla atlatmaktır (1). Tedavi <strong>akne</strong> lezyonlarının tipine, şiddetine,<br />
tutulum yerine <strong>ve</strong> hastanın yanıtına göre seçilmeli, uzun süreli tedavi uygulanmalı <strong>ve</strong><br />
iyileştikten sonra da idame tedavi ile devam edilmelidir. Bu nedenle her hastaya göre farklı<br />
tedavi yöntemleri tercih edilir. Akne vulgaris <strong>tedavisinde</strong> yaklaşım, etyopatogenezde rol alan<br />
dört ana unsurun azaltılmasına yönelik olmalıdır. Bunlar arasında keratolitik, antibakteriyel,<br />
antiinflamatuvar <strong>ve</strong> sebum salgısını azaltan çok sayıda sistemik <strong>ve</strong> <strong>topikal</strong> ajan bulunmaktadır<br />
(5,10,11).<br />
Topikal Tedavi<br />
Topikal ilaçlar, komedonal <strong>ve</strong> hafif <strong>ve</strong> orta şiddetteki inflamatuvar <strong>akne</strong>de tek başına<br />
kullanılır; sistemik tedavi gerektiren orta şiddette <strong>ve</strong> şiddetli <strong>akne</strong>de ise sistemik tedaviye ek<br />
olarak <strong>ve</strong>rilir. Hem etkileri, hem de yan etkileri sistemik tedavilerden azdır. Bugün en fazla<br />
kullanılan <strong>topikal</strong> ajanlar, vitamin A türevleri, alfa hidroksi asitler (AHA), azelaik asit,<br />
salisilik asit, benzoil peroksit (BPO) <strong>ve</strong> <strong>topikal</strong> antibiyotiklerdir (3,5,10,12,13).<br />
Hafif şiddette <strong>akne</strong>de bazen tek <strong>topikal</strong> ilaçla tedavi, bazen de bu ilaçların etki<br />
mekanizmalarına göre kombinasyonları tercih edilebilir. Tablo 3’de <strong>akne</strong> <strong>tedavisinde</strong><br />
kullanılan <strong>topikal</strong> ilaçlar <strong>ve</strong> etki mekanizmaları özetlenmiştir (13,23).<br />
14
Tablo 3. Akne <strong>tedavisinde</strong> kullanılan <strong>topikal</strong> ilaçlar <strong>ve</strong> etki mekanizmaları (23)<br />
Topikal ilaçlar Etki mekanizmaları<br />
Topikal retinoidler Komedolitik<br />
Antiinflamatuvar<br />
Benzoil peroksit Antimikrobiyal<br />
Hafif komedolitik<br />
Antiinflamatuvar<br />
Topikal antibiyotikler Antimikrobiyal<br />
Hafif komedolitik<br />
Antiinflamatuvar<br />
Salisilik asit Komedolitik<br />
Antiinflamatuvar<br />
Azelaik asit Antimikrobiyal<br />
Komedolitik<br />
Hafif antiinflamatuvar<br />
Aknenin esas tedavisi ilaçlarla yapılsa da hastaya uygun olarak seçilecek komedojenik<br />
olmayan temizlik <strong>ve</strong> bakım ürünlerinin kullanımı tedavinin etkinliğini arttırabilir. Topikal<br />
<strong>akne</strong> ilaçları deride kuruluk <strong>ve</strong> iritasyona yol açabildiklerinden yumuşak ya da nötr pH’da bir<br />
temizleyici ile günde bir <strong>ve</strong>ya iki kez temizlik önerilebilir (2,18).<br />
1. Topikal retinoidler: Topikal retinoidler mikrokomedon oluşumunu inhibe eder;<br />
yeni lezyonların oluşumunu engelleyerek <strong>akne</strong> remisyonunu uzatır; matür komedonları<br />
azaltır; prostaglandin, lökotrien, interferon-γ, IL-1α gibi proinflamatuvar sitokinleri inhibe<br />
ederek <strong>ve</strong> nötrofil kemotaksisini önleyerek antiinflamatuvar etki gösterir; folliküler epitelin<br />
normal deskuamasyonunu başlatır <strong>ve</strong> diğer <strong>topikal</strong> ilaçların deriye penetrasyonunu artırır<br />
(13,17,20).<br />
Günümünüzde en sık kullanılan <strong>topikal</strong> retinoidler all-trans retinol (retinol), all-trans<br />
retinoik asit (<strong>tretinoin</strong>), adapalen, tazaroten, retinaldehit, 13-cis retinoik asit (izo<strong>tretinoin</strong>),<br />
motretinid <strong>ve</strong> β-retinol glukroniddir (5,12,13,54).<br />
a) Tretinoin: Tretinoin, retinoik asit <strong>ve</strong>ya A vitamini asidi olarak da bilinir. Üzerinde<br />
ilk çalışılan <strong>topikal</strong> retinoid olup 30 yıldan uzun süredir <strong>akne</strong> <strong>tedavisinde</strong> kullanılmaktadır.<br />
(Şekil 4). Tretinoin, keratinize hücreler arasındaki bağları azaltarak, keratin tıkacın<br />
parçalanmasını <strong>ve</strong> atılmasını, komedonların kaybolmasını <strong>ve</strong>ya kapalı komedonların açık<br />
komedona dönüşmesini sağlar; yeni komedon oluşmasını da engeller. Komedolitik etkisinin<br />
yanı sıra antiinflamatuvar etkisi de vardır, ancak sebase bez aktivitesi üzerinde etkili değildir.<br />
Sitozoldeki retinoik asit reseptörleri (RAR)’ne bağlanıp çekirdeğe taşınarak, genlerin<br />
ekspresyonunu düzenler. α, β <strong>ve</strong> γ olmak üzere üç tip RAR vardır <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong>, her üçüne de<br />
15
ağlanabilir. Tek başına kullanımda etkisi yavaştır; kombine kullanımda, diğer ilaçların<br />
penetrasyonunu arttırdığı için, sinerjistik bir etki oluşturur (5,12,54,55).<br />
Şekil 4. Tretinoin molekülü (43)<br />
Konsantrasyonları ülkeden ülkeye değişmektedir. %0.025, %0.05, %0.1’lik krem,<br />
%0.025, %0.01’lik jel, %0.05, %0.1 <strong>ve</strong> %0.2’lik solüsyonları vardır; mikrosfer jel <strong>ve</strong> polimer<br />
krem olarak iki yeni formülasyonu geliştirilmiştir; ülkemizde ise sadece %0.05 krem formu<br />
bulunmaktadır. Tretinoinin en önemli dezavantajı erken dönemde ortaya çıkan iritasyondur.<br />
Deride eritem, deskuamasyon, yanma, kaşıntı olabilir. Bu yüzden <strong>tretinoin</strong> tedavisi düşük<br />
dozda başlanmalıdır. Uygulama sıklığını azaltmak <strong>ve</strong> nemlendiriciler de bu problemi aşmada<br />
yardımcı olabilir. Yeni geliştirilen mikrosfer jel <strong>ve</strong> polimer krem selektif olarak follikülde<br />
lokalize kaldıklarından bu tolerabilite problemlerini azaltmakta; derideki konsantrasyonu <strong>ve</strong><br />
iritasyonu da daha az olmaktadır. Fotoiritan etkisi nedeniyle ilacın akşam uygulanıp, gündüz<br />
temizlenmesi önerilmelidir (5,12,54,55).<br />
b) Adapalen: Adapalen üçüncü kuşak bir retinoiddir. %0.1’lik jel, krem, solüsyon <strong>ve</strong><br />
%1’lik jel formunda bulunur. Ülkemizde %0.1 <strong>ve</strong> %1’lik jel formları bulunmaktadır. Etki<br />
mekanizması <strong>tretinoin</strong>le aynıdır, ancak adapalen daha lipofiliktir. Bu nedenle pilosebase<br />
ünitede <strong>tretinoin</strong>den daha yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir. Adapalen, <strong>tretinoin</strong>e göre daha<br />
iyi tolere edilir (5,12,54,55).<br />
c) İzo<strong>tretinoin</strong>: İzo<strong>tretinoin</strong>, oral formu dışında, %0.05’lik jel, %0.05 <strong>ve</strong> %0.1’lik krem<br />
formlarında bulunur. Ülkemizde <strong>topikal</strong> olarak <strong>eritromisin</strong> ile kombine jel formunda<br />
bulunmaktadır. İzo<strong>tretinoin</strong>in <strong>topikal</strong> formunun etkileri oral formundan çok farklıdır. Etkileri<br />
<strong>topikal</strong> <strong>tretinoin</strong>e benzer ancak daha az iritasyon yapar (5,12,54,55).<br />
d) Tazaroten: Bu yeni geliştirilen asetil retinoid hızla aktif metaboliti olan tazarotenik<br />
asite hidrolize olur. Avrupa’da psoriasis, Amerika’da ise psoriasis <strong>ve</strong> <strong>akne</strong> için endikasyon<br />
almıştır. Formülasyonları %0.05-0.1’lik krem <strong>ve</strong> jel şeklindedir. Ülkemizde<br />
bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda <strong>akne</strong> <strong>tedavisinde</strong> diğer retinoidler kadar etkili<br />
bulunmuştur. Hafif bir iritasyon dışında ciddi yan etkisi bulunmamaktadır (5,12,54,55).<br />
16
e) Retinaldehit: Keratinositlerdeki doğal A vitamini metabolizmasında anahtar bir ara<br />
molekül olan retinaldehit, all trans retinoik asite dönüşerek düşük konsantrasyonlarda <strong>topikal</strong><br />
retinoik asit gibi etki eder; ülkemizde bulunmamaktadır. Yapılan hayvan çalışmalarında<br />
komedolitik aktivitesi gösterilen ilaç, iyi tolere edilir. Retinaldehitin aynı zamanda in vitro P.<br />
acnes proliferasyonunu da inhibe ettiği gösterilmiştir (5,12,54,55).<br />
f) Retinoil beta glikuronit: Retinol <strong>ve</strong> retinoik asit, retinoil beta glikuronite metabolize<br />
olur, iyi tolere edilir. Ülkemizde bulunmamaktadır (5,13).<br />
g) Motretinid: Motretinid ikinci kuşak monoaromatik retinoiddir; etkisi de yan etkisi<br />
de <strong>tretinoin</strong>den daha azdır. İsviçre’de %1’lik krem <strong>ve</strong> solüsyon formunda bulunmaktadır;<br />
ülkemizde bulunmamaktadır (5,13).<br />
2. Topikal antibiyotikler: Topikal antibiyotikler, hafif inflamatuvar <strong>akne</strong> <strong>tedavisinde</strong><br />
endikedir. En sık kullanılanları klindamisin <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong>dir. Diğer <strong>topikal</strong> antibiyotikler<br />
düşük etkinlik <strong>ve</strong> yüksek yan etkileri nedeniyle tercih edilmezler. Topikal antibiyotikler deri<br />
yüzeyindeki <strong>ve</strong> dolayısıyla folliküldeki P. acnes sayısını azaltırlar. Kemotaksisi inhibe ederek<br />
antiinflamatuvar etki de gösterirler. Dolaylı olarak, en yoğun olarak klindamisinde göze<br />
çarpan, antikomedojenik özellikleri de vardır. Topikal antibiyotikler diğer <strong>topikal</strong> tedavilere<br />
göre daha az iritasyona sebep olurlar; oral antibiyotiklere göre daha yavaş <strong>ve</strong> daha az<br />
etkilidirler. Etkileri yavaş olduğundan <strong>ve</strong> bakteriyel direnç gelişimi nedeniyle tek başlarına<br />
kullanılmaları önerilmez. BPO ile kombine edildiklerinde P. acnes direnci riski de azalır.<br />
Topikal antibiyotik tedavisi inflamatuvar lezyon gerilediğinde kesilmeli <strong>ve</strong>ya BPO <strong>ve</strong> oral<br />
antibiyotik ile kombine edilmelidir (2,5,10,12,18,24).<br />
a) Eritromisin: Eritromisin, 1952’de bulunmuş makrolid grubu bir antibiyotiktir (Şekil<br />
5). Bakteri ribozomlarının 50S kısmı üzerindeki bir reseptöre (23S rRNA) bağlanarak<br />
bakterinin protein sentezini inhibe eder. Genellikle bakteriyostatik etkiye sahiptir; sadece<br />
beta-hemolitik streptokok <strong>ve</strong> streptokok pnömoniaya karşı bakterisid etkisi vardır; anaerob<br />
bakterilere karşı etkisizdir (56,57). Akne <strong>vulgarisin</strong> <strong>topikal</strong> <strong>tedavisinde</strong> 1960’lı yıllardan beri<br />
kullanılmakta, etkisini sebase bez kanallarındaki P. acnes <strong>ve</strong> mikrokokların sayısını azaltarak<br />
<strong>ve</strong> serbest yağ asidi oranını düşürerek göstermektedir. Ayrıca, nötrofil kemotaksisini<br />
baskılayarak, antiinflamatuvar etki de gösterir. Eritromisin tek başına <strong>ve</strong>ya estolat tuzları<br />
halinde, su, propilen glikol, izopropil alkol gibi bazlar içerisinde, %1-2 solüsyon, %2 krem <strong>ve</strong><br />
%2-4 jel şeklinde bulunmaktadır. Ülkemizde %2-3-4 jel formları vardır. Eritromisin, P. acnes<br />
direncini azaltmak amacıyla BPO, <strong>tretinoin</strong>, izo<strong>tretinoin</strong> <strong>ve</strong> çinko ile de kombine edilmiştir<br />
(5,57,58).<br />
17
Şekil 5. Eritromisin molekülü (58)<br />
b) Klindamisin: Klindamisinin <strong>akne</strong> vulgaris <strong>tedavisinde</strong> <strong>topikal</strong> olarak etkili olduğu<br />
1970’lerin sonlarında anlaşılmıştır. %0.1’lik solüsyon, jel <strong>ve</strong> losyon formlarında<br />
bulunmaktadır. Nadir olmakla birlikte <strong>topikal</strong> klindamisin fosfat <strong>ve</strong> klindamisin hidroklorid<br />
tedavisi sonrası psödomembranöz kolit gelişebildiği bildirilmiştir (5,13).<br />
c) Benzoil peroksit: BPO, <strong>topikal</strong> <strong>akne</strong> <strong>tedavisinde</strong> kullanılan gü<strong>ve</strong>nli <strong>ve</strong> etkili bir<br />
ajandır. Güçlü antimikrobiyal, zayıf antiinflamatuvar <strong>ve</strong> antikomedojenik etkiye sahiptir. %1-<br />
10 arasında değişen çok çeşitli konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Ülkemizde %5-10 losyon,<br />
%2.5-5 krem, %2.5-5-10 jel formları vardır (10,13). Hiçbir <strong>topikal</strong> antibiyotik, BPO’den daha<br />
etkili bulunmamıştır (20). Oral <strong>ve</strong>ya <strong>topikal</strong> antibiyotik tedavisi sırasında P. acnes direncinin<br />
en aza indirilmesi için tedaviye eklenmelidir (2,13,20). BPO, <strong>topikal</strong> antibiyotik ile kombine<br />
kullanıldığında tek başına kullanımına göre daha etkili bulunmuştur <strong>ve</strong> daha iyi tolere edilir.<br />
Kullanımını kısıtlayan etkileri konsantrasyona bağlı ortaya çıkan iritasyon, kuruluk <strong>ve</strong><br />
kıyafetlerin rengini açmasıdır. Eritem, deskuamasyon <strong>ve</strong> kaşıntı ile ortaya çıkan bir iritan<br />
dermatit yapabilir; bu durum, genelde tedavinin ilk günlerinde olur <strong>ve</strong> devamında azalır<br />
(10,24). Retinoik asitle kombine olarak kullanılması hafif-orta şiddetteki <strong>akne</strong> için ideal bir<br />
tedavi seçeneğidir (5).<br />
d) Tetrasiklin: Tetrasiklin bakteriostatik etkilidir; ribozomun 30S subünitine<br />
bağlanarak protein sentezini engeller. Ülkemizde %3’lük pomad formu vardır. Fotosensivite<br />
etkisi belirgindir. Lokal iritasyon yapabilir <strong>ve</strong> sistemik antibiyotikler kadar ciddi olmasa da<br />
18
deri florasında değişiklik <strong>ve</strong> dirence neden olabilir. Sistemik emilimi olabileceği için<br />
gebelikte tercih edilmemelidir (5).<br />
e) Sodyum sülfasetamid: Paraaminobenzoik asit ile kompetitif inhibisyon yaparak<br />
bakteriostatik etki gösterir. Ülkemizde %10’luk losyon formu vardır. Genellikle sülfür ile<br />
kombine edilerek kullanılmaktadır (10,59). Literatürde sodyum sülfosetamide karşı direnç<br />
bildirilmemiştir. Diğer <strong>topikal</strong> antibiyotikler kadar etkili, ancak onlardan daha az iritasyona<br />
neden olduğu düşünülmektedir. Fotosensitizasyon yapmadığından gündüz kullanılabilir. En<br />
önemli yan etkisi hipersensitivitedir; Ste<strong>ve</strong>ns-Johnson sendromu <strong>ve</strong> eksfolyatif dermatit gibi<br />
ciddi reaksiyonlara da neden olabilmektedir (59).<br />
3. Diğer <strong>topikal</strong> <strong>akne</strong> tedavileri:<br />
a) Azelaik asit: Azelaik asit, bir dikarboksilik asittir. Aerobik <strong>ve</strong> anaerobik bakterilere<br />
karşı bakteriyostatik etki gösterir, keratinizasyonu inhibe eder, antiinflamatuvar etkisi vardır.<br />
Aknenin hem inflamatuvar hem de noninflamatuvar lezyonlarına etkilidir. %15-20’lik krem<br />
formunda bulunur. Ülkemizde %20 krem <strong>ve</strong> %15 jel formu vardır. Yapılan çalışmalar<br />
komedonal <strong>ve</strong> inflamatuvar <strong>akne</strong>de azelaik asitin diğer <strong>topikal</strong> tedaviler kadar etkili olduğunu<br />
göstermektedir. Azelaik asite karşı bakteri direnci bildirilmemiştir (5,10,13,41).<br />
b) Salisilik asit: Salisilik asit, <strong>topikal</strong> keratolitik bir ajandır ancak komedolitik etkisi<br />
retinoidler kadar belirgin değildir. Akne <strong>tedavisinde</strong> %0.5-10 konsantrasyonlarda kullanılır;<br />
ülkemizde %2 jel formunda bulunmaktadır. Daha yüksek konsantrasyonları kimyasal peeling<br />
işlemleri sırasında kullanılır. Ultraviyoleye karşı duyarlılığı arttırıcı etkisi yoktur. İritasyon,<br />
kuruluk, eritem <strong>ve</strong> soyulma yapabilir (5,10,13).<br />
c) α-hidroksi asit türevleri: AHA’lar ikinci α karbonunda bir hidroksi grubu içeren<br />
doğal karboksilik asitlerdir. En sık kullanılanlar, glikolik asit <strong>ve</strong> glukonolaktondur. Keratolitik<br />
etkileri nedeniyle komedonal <strong>akne</strong>de tercih edilirler. Akne <strong>tedavisinde</strong> glikolik asidin %5-<br />
10’luk su bazlı losyonları <strong>ve</strong> hidroalkolik solüsyonları kullanılmaktadır, ülkemizde<br />
bulunmaktadır (5,10,59).<br />
Sistemik Tedavi<br />
Aknenin papülopüstüler <strong>ve</strong> nodüler <strong>akne</strong> gibi orta <strong>ve</strong> şiddetli formlarında izo<strong>tretinoin</strong>,<br />
oral antibiyotikler <strong>ve</strong> hormonal ajanlar gibi sistemik ilaçlar tercih edilir.<br />
1- İzo<strong>tretinoin</strong>: İzo<strong>tretinoin</strong>, A vitamini metabolizasyonu sonucu oluşan sentetik bir<br />
bileşiktir. Oral izo<strong>tretinoin</strong>, 1982’de şiddetli <strong>akne</strong> <strong>tedavisinde</strong> kullanılmak üzere Amerikan<br />
19
Gıda <strong>ve</strong> İlaç Dairesi (FDA) onayı almıştır (60). Akne patogenezinde rol alan major etyolojik<br />
faktörlerin tümüne etkili tek ajandır. Genellikle 120-150 mg/kg’lık kümülatif doza ulaşacak<br />
şekilde dört-altı aylık tedavi yeterli olmaktadır (10,24,40,61). İzo<strong>tretinoin</strong> kullanan hastaların<br />
bir kısmında tedaviye başlandığı ilk iki ay içinde <strong>akne</strong> lezyonlarında bir alevlenme görülebilir<br />
(61).<br />
İzo<strong>tretinoin</strong>in yan etkileri, teratojenite, hiperkolesterolemi, trombositoz, lökopeni,<br />
hiperürisemi, hiperkalsemi, deri <strong>ve</strong> mukozalarda kuruluk, el <strong>ve</strong> ayaklarda soyulma, keilitis,<br />
nazal irrritasyon <strong>ve</strong> epistaksis, bleferokonjuktivit, kornea ülserasyonu, gece körlüğü,<br />
fotosensitivite, alopesi, artralji, baş ağrısı <strong>ve</strong> depresyondur (5,10). Nadiren hepatit, pankreatit<br />
görülebilir. Oral retinoidlerin tetrasiklin <strong>ve</strong> minosiklin ile birlikte alınması halinde intrakranial<br />
basınç artabilir. Alkol alımı <strong>ve</strong> metotreksat tedavisi ile birlikte karaciğer toksisitesi artar. A<br />
vitamini ile birlikte alındığında ise A hipervitaminozu gelişir (62). Ayrıca hastalara alkol<br />
almamaları <strong>ve</strong> güneşten koruyucu kullanmaları önerilmelidir (63).<br />
2- Oral antibiyotikler: Sistemik antibiyotik kullanımının temel endikasyonu orta <strong>ve</strong><br />
şiddetli inflamatuvar <strong>akne</strong>dir (5,40). Antibiyotikler, inflamatuvar mediyatörleri sentezleyen P.<br />
acnes’in çoğalmasını süprese ederler; komedojenezisi tetikleyen perifolliküler lenfosit<br />
infiltrasyonunu önleyerek komedon oluşumunu azaltırlar. Tetrasiklin <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong>in aynı<br />
zamanda antiinflamatuvar etkileri de vardır (10,13,40).<br />
P. acnes, makrolidler, tetrasiklin, penisilin, klindamisin, aminoglikozidler,<br />
sefalosporinler, trimetoprim <strong>ve</strong> sülfonamidler gibi farklı sınıftan pek çok antibiyotiğe karşı<br />
duyarlıdır. Akne <strong>tedavisinde</strong> tercih edilen antibiyotikler, tetrasiklin, doksisiklin, minosiklin,<br />
<strong>eritromisin</strong>, trimetoprim <strong>ve</strong> azitromisindir. Antibiyotiğin <strong>akne</strong> <strong>tedavisinde</strong> etkili olabilmesi<br />
için P. acnes’in prolifere olduğu pilosebase follikülün yağdan zengin ortamına ulaşması<br />
gerekir (55). Penisilinler <strong>ve</strong> sefalosporinler hidrofilik olduklarından etkili değillerdir.<br />
Klindamisin <strong>ve</strong> trimetoprim-sülfometaksazol toksik epidermal nekroliz <strong>ve</strong> psödomembranöz<br />
enterokolit gibi yan etkilerinden dolayı pek tercih edilmezler (2-5,7,13,24,40).<br />
3- Hormonal tedavi: Androjen hormonlar, <strong>akne</strong> patogenezinde önemli rol<br />
oynamaktadır (11). Hormonal tedavide amaç, kadın hastalarda androjenlerin sebase bezler<br />
üzerindeki etkilerini engelleyerek sebum üretimini baskılamaktır (40). Androjenlerin etkisini<br />
bloke etmenin birkaç yolu vardır. Birincisi, gonadlardaki ya da adrenal bezdeki testesteron<br />
üretimini azaltmak; ikincisi potent androjenlere çevrimi gerçekleştiren enzimlerin<br />
inhibisyonu; üçüncüsü androjen reseptörlerinin blokajı <strong>ve</strong> sonuncusu ise serbest <strong>ve</strong> dolaşan<br />
20
iyolojik olarak aktif androjenleri azaltmaktır. Bu amaçla, östrojenler, antiandrojenler<br />
(Siproteron asetat, spironolakton, flutamid), oral kontraseptifler, glukokortikoidler <strong>ve</strong><br />
gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonistleri kullanılır (1,2,4,7,12,31).<br />
Östrojenler, gonadotropin salınımını azaltarak <strong>ve</strong> karaciğerde SHBG sentezini<br />
uyararak androjen seviyesini azaltır (4,5,12). Oral kontraseptifler, Lüteinizan hormon (LH) <strong>ve</strong><br />
Follikül stimülan hormon (FSH)’yı inhibe ederek ovaryan androjen sentezini azaltır; SHBG<br />
sentezini de arttırarak serbest testesteron düzeyini düşürür (4,12). Spironolakton, hem<br />
androjen reseptör blokeri hem de 5-α redüktaz inhibitörüdür (4,31). Siproteron asetat,<br />
progestasyonel bir antiandrojen olup androjen reseptör blokeridir (4,12). Glikokortikoidler,<br />
kortikosteroidler adrenal <strong>ve</strong> ovaryan androjenlerin supresyonunu sağlarlar (40). Flutamid,<br />
androjen reseptör blokeridir. Nafarelin, löprolid, buserelin gibi GNRH agonistleri ise<br />
hipofizden siklik LH <strong>ve</strong> FSH salınımını bloke ederek ovaryan androjen sentezini inhibe<br />
ederler (4,5).<br />
Diğer Tedaviler: Akne <strong>tedavisinde</strong> yukarıdakilere ek olarak komedon ekstraksiyonu,<br />
kimyasal peeling, fototerapi gibi yöntemler; ibuprofen, oral glukokortikoidler <strong>ve</strong> çinko gibi<br />
antiinflamatuvar ajanlar denenmiştir (4,5,24,64). Akne skarlarının <strong>tedavisinde</strong> ise<br />
intralezyonel kortikosteroid, lazer, dermabrazyon, skar eksizyonu, zımba greftler <strong>ve</strong> kollajen<br />
injeksiyonu kullanılabilir (1,4,42).<br />
21
GEREÇ VE YÖNTEMLER<br />
Bu çalışma öncesinde Trakya Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı (TÜTFEK<br />
16.11.2006/173) alındı (Ek-1). Trakya Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı<br />
Polikliniği’ne Ağustos 2007-Mart 2008 tarihleri arasında başvuran <strong>ve</strong> hafif-orta şiddetli <strong>akne</strong><br />
vulgaris tanısı alan ardışık 150 hasta çalışmaya alındı.<br />
Hastaların 12 yaş üzerinde olmalarına, <strong>akne</strong>iform döküntüye neden olabilecek ilaç<br />
kullanım öykülerinin olmamasına, 15 gün öncesine kadar <strong>topikal</strong> tedavi, bir ay öncesine kadar<br />
sistemik antibiyotik <strong>ve</strong> altı ay öncesine kadar da oral izo<strong>tretinoin</strong> kullanmamış olmalarına<br />
dikkat edildi. Amerikan Dermatoloji Akademisi tarafından önerilen <strong>akne</strong> derecelendirme<br />
sistemine göre yüz tutulumu hafif <strong>ve</strong> orta şiddette olan hastalar çalışmaya dâhil edildi.<br />
Hiperandrojenizmi düşündürecek adet düzensizliği <strong>ve</strong> kıllanma artışı gibi belirtilere sahip<br />
olan hastalar çalışmaya alınmadı (26,43,44).<br />
Çalışmaya alınan her hastaya ya da <strong>ve</strong>lisine, çalışma hakkında bilgi içeren <strong>ve</strong> hastanın<br />
onayının alındığını belgeleyen “Bilgilendirilmiş Olur Formu” (Ek 2) imzalatıldı; “Akne<br />
Vulgaris Takip Formu” (Ek 3) dolduruldu; fotograf çekilmesi için onay <strong>ve</strong>ren hastaların<br />
fotografları çekildi.<br />
Çalışmamızda, <strong>akne</strong>de ilaç etkinliğini araştırmak için yapılan çalışmalarda daha uygun<br />
olduğu düşünülen “lezyon sayma yöntemi” kullanıldı (43,45). Tedavi başlangıcında, olguların<br />
yüzlerindeki <strong>akne</strong> lezyonlarının tamamı noninflamatuvar <strong>ve</strong> inflamatuvar olarak iki gruba<br />
ayrılarak sayıldı. Yüz alın, sağ yanak, sol yanak, burun <strong>ve</strong> çene olmak üzere beş bölgeye<br />
ayrıldı. Burun üzerindeki lezyonlar sayılmadı, yüz dışındaki lezyonlar dikkate alınmadı. Aynı<br />
işlem tedavinin ikinci, dördüncü <strong>ve</strong> sekizinci haftasında tekrarlandı. Ayrıca kontrollerde, ilaç<br />
uygulanan bölgelerde bulunan eritem <strong>ve</strong> kuruluk kontrol edildi <strong>ve</strong> yanma hissi hastaya<br />
22
soruldu. Bu bulgular yok=0, hafif=1, orta=2 <strong>ve</strong> şiddetli=3 şeklinde dört kategoriye ayrılarak<br />
kaydedildi.<br />
Hastalar, randomize olarak, 50’şer kişilik üç gruba ayrıldı. Birinci gruba <strong>eritromisin</strong><br />
%4 jel (E), ikinci gruba <strong>tretinoin</strong> %0.05 krem (T) <strong>ve</strong> üçüncü gruba %4 <strong>eritromisin</strong> jel+%0.05<br />
<strong>tretinoin</strong> krem kombinasyonu (ET) <strong>ve</strong>rildi (Tablo 4); tedavi sekiz hafta olarak planlandı.<br />
Tretinoin kullanan hastaların ilacı akşam, <strong>eritromisin</strong> kullanan hastaların ilacı sabah-akşam,<br />
kombine tedavi alanların ise <strong>eritromisin</strong>i sabah, <strong>tretinoin</strong>i akşam kullanmaları; ilacı<br />
kullanmadan önce yüzlerini pH’sı deri pH’sına yakın bir sindet ile yıkamaları <strong>ve</strong> ilaçları tüm<br />
yüzlerine ince bir tabaka halinde sürmeleri söylendi.<br />
Tablo 4. Hasta gruplarına <strong>ve</strong>rilen tedaviler<br />
Tedavi grupları Tedaviler<br />
E %4 <strong>eritromisin</strong> jel<br />
T %0.05 <strong>tretinoin</strong> krem<br />
ET %4 <strong>eritromisin</strong> jel+%0.05 <strong>tretinoin</strong> krem<br />
E: Eritromisin, T: Tretinoin, ET: Eritromisin <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong> kombinasyonu<br />
Çalışmamızın istatistiksel analizleri, Trakya Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik<br />
Anabilim Dalı’na ait Minitab paket programı kullanılarak yapıldı (Lisans no:WCP1331-<br />
00197).<br />
Cinsiyet değişkeninin gruplara göre karşılaştırılmasında Ki-kare testi kullanıldı.<br />
Tedavi grupları arasındaki yaş, hastalığın başlama yaşı, hastalık süresi, başlangıç<br />
noninflamatuvar, inflamatuvar <strong>ve</strong> toplam lezyon sayısı gibi nicel değişkenlerin normal<br />
dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile incelendi. Gruplar içinde noniflamatuar <strong>ve</strong><br />
inflamatuvar lezyonların takiplerdeki değişimin karşılaştırılmasında Friedman testi <strong>ve</strong> çoklu<br />
karşılaştırmalar için de Tukey testi; gruplara göre lezyon sayısındaki azalma oranlarının<br />
karşılaştırılmasında ise iki örneklem oranına dayalı t-testi kullanıldı. Nicel değişkenlerin tümü<br />
normal dağılıma uygunluk göstermediği için <strong>ve</strong> eritem, kuruluk <strong>ve</strong> yanma gibi skor<br />
değişkenler için gruplar arası karşılaştırmalarda Kruskal-Wallis testi <strong>ve</strong> çoklu karşılaştırmalar<br />
için de Dunn testi uygulandı. Analizler sonucunda tanımlayıcı istatistikler medyan (%25-%75<br />
persantil) olarak tablolarda gösterildi. 0.05’in altındaki p değerleri istatistiksel olarak anlamlı<br />
kabul edildi.<br />
23
BULGULAR<br />
Çalışmamıza, 112’si kadın, 38’i erkek olmak üzere 150 hasta alındı. Her bir tedavi<br />
grubunda 50’şer hasta vardı. Hastalardan biri, dördüncü hafta kontrolünde hormonal patoloji<br />
saptanması, biri yan etkileri tolere edememesi, yedisi kontrollere gelmemesi nedeniyle<br />
çalışmadan çıkarıldı. Çalışmayı 109’u kadın, 32’si erkek olmak üzere 141 hasta tamamladı.<br />
E grubunda dokuzu erkek, 36’sı kadın toplam 45 hasta; T grubunda 10’u erkek, 38’i<br />
kadın toplam 48 hasta, ET grubunda ise 13’ü erkek, 35’i kadın toplam 48 hasta vardı. Tedavi<br />
grupları arasında cinsiyet dağılımı açısından fark bulunmadı (p=0.668) (Tablo 5).<br />
Tablo 5. Tedavi gruplarındaki hasta sayıları <strong>ve</strong> cinsiyet dağılımı<br />
Cinsiyet<br />
E<br />
Tedavi grupları<br />
T<br />
(n=45)<br />
(n=48)<br />
Erkek<br />
9 (%20) 10 (%20.8)<br />
Kadın<br />
36 (%80) 38 (%79.2)<br />
E: Eritromisin, T: Tretinoin, ET: Eritromisin <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong> kombinasyonu<br />
24<br />
ET<br />
(n=48)<br />
13 (%27.1)<br />
35 (%72.9)<br />
Tüm hastaların yaşlarının medyanı 20 (18-22), E grubundakilerin 20 (18-23), T<br />
grubundakilerin 19 (17-22), ET grubundakilerin 19 (17-21) olarak hesaplandı. Tedavi grupları<br />
arasında yaş meydanları açısından fark bulunmadı (p= 0.054) (Tablo 6).<br />
Hastalığın başlangıç yaşı medyanı tüm hastalar değerlendirildiğinde 16 (14-17), E <strong>ve</strong><br />
T grubunda 15 (14-17), ET grubunda 15 (14-16) olarak hesaplandı. Tedavi grupları arasında<br />
başlangıç yaşı açısından fark bulunmadı (p=0.186) (Tablo 6).
Hastalık süresi medyanı, çalışmaya alınan tüm hastalarda 48 (24-72) ay, E grubunda<br />
48 (24-82) ay, T grubunda 36 (12-72) ay, ET grubunda 48 (36-72) ay olarak bulundu. Tedavi<br />
grupları arasında hastalık süreleri açısından anlamlı farklılık bulunmadı (p=0.162) (Tablo 6).<br />
Tablo 6. Tedavi gruplarının yaş, başlangıç yaşı, hastalık süreleri <strong>ve</strong> toplam<br />
başlangıç lezyon sayısı meydanları<br />
Demografik özellikler E<br />
Tedavi grupları<br />
T<br />
ET<br />
p<br />
(n=45) (n=48) (n=48)<br />
Yaş 20 (18-23) 19 (17-22) 19 (17-21) 0.054<br />
Başlangıç yaşı 15 (14-17) 15 (14-17) 15 (14-16) 0.186<br />
Hastalık süresi(ay) 48 (24-82) 36 (12-72) 48 (36-72) 0.162<br />
Toplam lezyon sayısı<br />
Kruskal-Wallis.<br />
114 (89-147) 155 (124-188) 164 (125-210)
Tablo 7. E grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanı <strong>ve</strong> başlangıca<br />
göre azalma oranları<br />
Kontrol zamanları<br />
Lezyon tipi<br />
Başlangıç İkinci Dördüncü Sekizinci<br />
hafta hafta hafta<br />
*<br />
Ni lez. sayısı medyanı 93 (68-128) 90 (64-118) 81 (60-108) 74 (57-102)<br />
**<br />
Ni lez.azalma oranı<br />
(%3.23) (%12.90) (%20.43)<br />
***<br />
İnf lez. sayısı medyanı 18 (14-23) 12 (7-17) 9 (5-13) 6 (4-10)<br />
****<br />
İnf lez. azalma oranı<br />
(%33.33) (%50.00) (%66.67)<br />
*****<br />
Top. lez. sayısı medyanı 114 (89-147) 104 (73-131) 91 (66-119) 86 (62-114)<br />
******<br />
Top. lez. azalma oranı<br />
(%8.77) (%20.18) (%24.56)<br />
Friedman testi, p
Tablo 8. T grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanları <strong>ve</strong> başlangıca<br />
göre azalma oranları<br />
Kontrol zamanları<br />
Lezyon tipi<br />
Başlangıç İkinci Dördüncü Sekizinci<br />
hafta hafta<br />
hafta<br />
*<br />
Ni lez. sayısı medyanı 145 (97-167) 121 (85-142) 99 (72-126) 78 (54-112)<br />
**<br />
Ni lez. azalma oranı<br />
(%16.55) (%31.72) (%46.21)<br />
***<br />
İnf lez. sayısı medyanı 15 (8-23) 14 (8-21) 12 (7-18) 10 (4-16)<br />
****<br />
İnf lez. azalma oranı<br />
(%6.67) (%20) (%33.33)<br />
*****<br />
Top. lez. sayısı medyanı 164 (124-189) 137 (103-164) 112 (83-142) 87 (67-126)<br />
******<br />
Top. lez. azalma oranı<br />
(%11.61) (%27.74) (%43.87)<br />
Friedman testi, p
Tablo 9. ET grubunda tedavi süresince saptanan lezyon sayıları medyanları <strong>ve</strong><br />
başlangıca göre azalma oranları<br />
Kontrol zamanları<br />
Lezyon tipi<br />
Başlangıç İkinci Dördüncü Sekizinci<br />
hafta hafta hafta<br />
*<br />
Ni lez. say.med.<br />
138 (98-177) 123 (88-152) 97 (68-135) 85 (58-114)<br />
**<br />
Ni lez.az. oranı<br />
(%10.86) (%29.71) (%37.68)<br />
***<br />
İnf lez. say.med.<br />
26 (19-39) 19 (12-28) 13 (7-21) 8 (4-14)<br />
****<br />
İnf lez. az. oranı<br />
(%26.92) (%50) (%69.23)<br />
*****<br />
Top. lez. say. med. 164 (125-210) 140 (102-192) 118 (80-153) 103 (66-131)<br />
******<br />
Top. lez. az. oranı<br />
(%14.63) (%28.05) (%37.20)<br />
Friedman testi, p
istatistiksel olarak anlamlı oranda azalma olmadığı (p>0.05), diğer kontrol zamanlarında<br />
anlamlı oranda azalma olduğu (p0.05), diğer kontrol<br />
zamanlarında anlamlı oranda azalma olduğu (p
Hasta Sayısı<br />
Hasta Sayısı<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Eritem Skorları<br />
Şekil 9. Gruplara göre ikinci haftada görülen eritem sayıları<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Eritem Skorları<br />
Şekil 10. Gruplara göre dördüncü haftada görülen eritem sayıları<br />
30<br />
E<br />
T<br />
ET<br />
E<br />
T<br />
ET
Hasta Sayısı<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Eritem Skorları<br />
Şekil 11. Gruplara göre sekizinci haftada görülen eritem sayıları<br />
Kuruluk, E grubunda ikinci haftada 17 (%37.8) hastada hafif, beş (%11.1) hastada orta<br />
<strong>ve</strong> beş (%11.1) hastada şiddetli; dördüncü haftada, 11 (%24.4) hastada hafif, dört (%8.9)<br />
hastada orta, bir (%2.2) hastada şiddetli <strong>ve</strong> sekizinci haftada altı (%13.3) hastada hafif, iki<br />
(%4.4) hastada orta, bir (%2.2) hastada şiddetli; T grubunda, ikinci haftada, 12 (%25) hastada<br />
hafif, 18 (%37.5) hastada orta, 15 (%31.3) hastada şiddetli, dördüncü haftada, 29 (%60.4)<br />
hastada hafif, dokuz (%18.8) hastada orta <strong>ve</strong> sekizinci haftada 21 (%43.8) hastada hafif, dört<br />
(%8.3) hastada orta; ET grubunda ikinci haftada 12 (%25) hastada hafif, 15 (%31.3) hastada<br />
orta, 17 (%35.4) hastada şiddetli, dördüncü haftada 24 (%50) hastada hafif, altı (%12.5)<br />
hastada orta, bir (%2.1) hastada şiddetli <strong>ve</strong> sekizinci haftada 21 (%43.8) hastada hafif, bir<br />
(%2.1) hastada orta <strong>ve</strong> bir (%2.1) hastada şiddetli düzeyde bulundu.<br />
Kuruluk skorları, görülme oranları <strong>ve</strong> kontrol zamanlarına göre değişimleri Tablo 11<br />
<strong>ve</strong> Şekil 12, 13 <strong>ve</strong> 14’te gösterilmiştir.<br />
Tablo 11. Tedavi boyunca kuruluk görülme sayı <strong>ve</strong> oranları<br />
Tedavi<br />
İkinci hafta<br />
Kontrol zamanları<br />
Dördüncü hafta Sekizinci hafta<br />
grupları 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3<br />
E (n=45) 18 17 5 5 29 11 4 1 36 6 2 1<br />
%40 %37.8 %11.1 %11.1 %64.4 %24.4 %8.8 %2.2 %80 %13.3 %4.4 %2.2<br />
T (n=48) 3 12 18 15 10 29 9 0 23 21 4 0<br />
%6.3<br />
%259<br />
%37.5<br />
%31.39<br />
%20.8<br />
31<br />
%60.49<br />
%18.8<br />
ET (n=48) 4 12 15 17 17 24 6<br />
%8.3 %25 %31.3 %35.4 %35.4 %50 %12.5<br />
Skorlar: 0= yok, 1= hafif, 2=orta, 3= şiddetli<br />
E: Eritromisin, T: Tretinoin, ET: Eritromisin <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong> kombinasyonu<br />
0<br />
1<br />
%2.1<br />
%47.9<br />
25<br />
%52.1<br />
%43.8<br />
21<br />
%43.8<br />
E<br />
T<br />
ET<br />
%8.3<br />
1<br />
%2.1<br />
0<br />
1<br />
%2.1
Hasta Sayısı<br />
Hasta Sayısı<br />
18<br />
16<br />
14<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Kuruluk Skorları<br />
Şekil 12. Gruplara göre ikinci haftada görülen kuruluk sayıları<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Kuruluk Skorları<br />
Şekil 13. Gruplara göre dördüncü haftada görülen kuruluk sayıları<br />
32<br />
E<br />
T<br />
ET<br />
E<br />
T<br />
ET
Hasta Sayısı<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Kuruluk Skorları<br />
Şekil 14. Gruplara göre sekizinci haftada görülen kuruluk sayıları<br />
Yanma, E grubunda ikinci haftada 10 (%22.2) hastada hafif, dört (%8.9) hastada orta,<br />
iki (%4.4) hastada şiddetli; dördüncü haftada üç (%6.7) hastada hafif düzeydeydi. Sekizinci<br />
hafta kontrolünde hiçbir hastada yanma yoktu. T grubundaki yanma, ikinci haftada 15<br />
(%31.3) hastada hafif, 11 (%22.9) hastada orta, altı (%12.5) hastada şiddetli; dördüncü<br />
haftada 10 (%20.8) hastada hafif; sekizinci haftada iki (%4.2) hastada hafif; ET grubunda<br />
ikinci haftada, 13 (%27.1) hastada hafif, 10 (%20.8) hastada orta, 15 (%31.3) hastada şiddetli;<br />
dördüncü haftada, 11 (%22.9) hastada hafif, üç (%6.3) hastada orta <strong>ve</strong> sekizinci haftada iki<br />
(%4.2) hastada hafif, bir (%2.1) hastada da orta düzeydeydi.<br />
Yanma skorları, görülme oranları <strong>ve</strong> kontrol zamanlarına göre değişimleri Tablo 12 <strong>ve</strong><br />
Şekil 15, 16 <strong>ve</strong> 17’de gösterilmiştir.<br />
Tablo 12. Tedavi boyunca yanma görülme sayı <strong>ve</strong> oranları<br />
Tedavi<br />
İkinci hafta<br />
Kontrol zamanları<br />
Dördüncü hafta Sekizinci hafta<br />
grupları 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3<br />
E (n=45) 29 10 4 2 42 3 0 0 45 0 0 0<br />
%64.4 %22.2 %8.9 %4.4 %93.3 %6.7 0 0 %100 0 0 0<br />
T (n=48) 16 15 11 6 38 10 0 0 46 2 0 0<br />
%33.3 %31.3 %22.9 %12.5 %79.2 %20.8 0 0 %95.8 %4.2 0 0<br />
ET (n=48) 10 13 10 15 34 11 3 0 45 2 1 0<br />
%20.8 %27.1 %20.8 %31.3 %70.8 %22.9 %6.3 0 %93.8 %4.2 %2.1 0<br />
Skorlar: 0= yok, 1= hafif, 2=orta, 3= şiddetli<br />
E: Eritromisin, T: Tretinoin, ET: Eritromisin <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong> kombinasyonu<br />
33<br />
E<br />
T<br />
ET
Hasta Sayısı<br />
Hasta Sayısı<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Yanma Skorları<br />
Şekil 15. Gruplara göre ikinci haftada görülen yanma sayıları<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Yanma Skorları<br />
Şekil 16. Gruplara göre dördüncü haftada görülen yanma sayıları<br />
34<br />
E<br />
T<br />
ET<br />
E<br />
T<br />
ET
Hasta Sayısı<br />
50<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Yok Hafif Orta Şiddetli<br />
Yanma Skorları<br />
Şekil. 17. Gruplara göre sekizinci haftada görülen yanma sayıları<br />
Her üç gruptaki yan etkilerin kontrol zamanlarına göre karşılaştırılması Tablo 13’de<br />
gösterilmiştir. Hastalardan sadece ET grubundan bir kişi yan etkileri tolere edememesi<br />
nedeniyle çalışmayı bıraktı; diğer hastalar için tüm bu yan etkiler tolere edilebilecek<br />
düzeydeydi.<br />
Gruplar eritem gelişimi açısından karşılaştırıldığında, ikinci <strong>ve</strong> dördüncü hafta<br />
kontrollerinde önemli fark olduğu belirlendi (sırasıyla p=0.007 <strong>ve</strong> p=0.020). Bu kontrollerde,<br />
<strong>tretinoin</strong> <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonunun, <strong>eritromisin</strong>e göre daha fazla eriteme<br />
neden olduğu (p
Tablo 13. Her üç grupta yan etkilerin kontrol zamanlarına göre karşılaştırılması<br />
Yan etkiler<br />
E<br />
(n=45)<br />
Tedavi grupları<br />
T<br />
(n=48)<br />
ET<br />
(n=48)<br />
p<br />
2. hafta 0 (0-1) 1 (0-2) 1 (0-2) 0.007<br />
Eritem 4. hafta 0 (0-0) 0 (0-1) 0 (0-1) 0.020<br />
8. hafta 0 (0-0) 0 (0-1) 0 (0-0) 0.152<br />
2. hafta 0 (0-1) 2 (1-3) 2 (1-3)
Şekil 18 <strong>ve</strong> 19’da <strong>eritromisin</strong> %4 jel uygulanan bir olgumuzun tedavi öncesi <strong>ve</strong><br />
sonrasındaki fotografları gösterilmiştir.<br />
Şekil 18. Eritromisin uygulanan hastanın (Olgu no:21) tedavi öncesi<br />
görünümü<br />
Şekil 19. Eritromisin uygulanan hastanın (Olgu no:21) tedavi sonrası<br />
görünümü<br />
37
Şekil 20 <strong>ve</strong> 21’da <strong>tretinoin</strong> %5.05 krem uygulanan bir olgumuzun tedavi öncesi <strong>ve</strong><br />
sonrasındaki fotografları gösterilmiştir.<br />
Şekil 20. Tretinoin uygulanan hastanın (Olgu no:86) tedavi öncesi<br />
görünümü<br />
Şekil 21. Tretinoin uygulanan hastanın (Olgu no:86) tedavi sonrası<br />
görünümü<br />
38
Şekil 22 <strong>ve</strong> 23’te <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonu uygulanan bir olgumuzun tedavi<br />
öncesi <strong>ve</strong> sonrasındaki fotografları gösterilmiştir.<br />
Şekil 22. Eritromisin+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonu uygulanan hastanın<br />
(Olgu no:114) tedavi öncesi görünümü<br />
Şekil 23. Eritromisin+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonu uygulanan hastanın<br />
(Olgu no:114) tedavi sonrası görünümü<br />
39
TARTIŞMA<br />
Akne vulgaris oldukça sık görülen bir hastalık olup, genç erişkinlerin %80-85’ini<br />
etkilemektedir. Görülme sıklığı kadınlarda 14-17, erkeklerde 16-19 yaş grubunda artmaktadır<br />
(1).<br />
Bernstein <strong>ve</strong> Shalita (15) 348 <strong>akne</strong>li hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada yaş<br />
ortalamasını 19.9, kadın oranını %70.2, erkek oranını %29.8 olarak bulmuşlardır. Korkut <strong>ve</strong><br />
Pişkin (65)’in çalışmalarında yaş ortalaması 18.44±3.75, kadın oranı %72, erkek oranı %28<br />
olarak saptanmıştır. Bizim çalışmamızda hastaların yaşlarının medyanı 19 (18-23), kadın<br />
oranı %77.3, erkek oranı %22.7 idi. Akne vulgaris hastalarıyla yapılan çalışmalardaki bu<br />
kadın-erkek oranı farklılığı, kadın hastaların estetik kaygılarının, erkek hastalara göre daha<br />
fazla olması olması <strong>ve</strong> bu nedenle daha çok doktora başvurmasıyla açıklanabilir.<br />
Akne vulgaris erken puberte döneminde başlar <strong>ve</strong> 20’li yaşların ortalarına kadar<br />
devam eder (1). Bizim çalışmamızda, başlangıç yaşı medyanı 15 yaş, hastalık süresi medyanı<br />
48 ay olarak bulundu.<br />
Akne <strong>vulgarisin</strong> <strong>tedavisinde</strong> en sık kullanılan ajanlardan biri <strong>topikal</strong> <strong>eritromisin</strong>dir.<br />
Peker <strong>ve</strong> ark. (66) <strong>topikal</strong> olarak %4 <strong>eritromisin</strong>, %3 tetrasiklin <strong>ve</strong> %1 klindamisin fosfat<br />
uygulanan üç gruptan oluşan 60 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada, bu ilaçlar arasındaki<br />
tedavi etkinliğini karşılaştırmışlar; üç ayın sonunda her üç ilaçla da istatistiksel olarak anlamlı<br />
düzelme bulmuşlardır (p0.05), tetrasiklin-klindamisin <strong>ve</strong><br />
<strong>eritromisin</strong>-klindamisin arasındaki fark anlamlı bulunmuştur (p
Bernstein <strong>ve</strong> Shalita (15), 348 hasta üzerinde %2 <strong>eritromisin</strong> <strong>ve</strong> alkol+propilen glikol<br />
ile sekiz hafta süren karşılaştırmalı bir çalışma yapmışlar; inflamatuvar lezyonlardaki<br />
azalmayı ikinci, dördüncü <strong>ve</strong> sekizinci hafta kontrollerinde <strong>eritromisin</strong> grubunda sırasıyla<br />
%32.2, %41 <strong>ve</strong> %50.1; alkol+propilen glikol grubunda %18.4, %27.3, %36.4; toplam lezyon<br />
sayısında ise <strong>eritromisin</strong> grubunda %21.6, %28.2 <strong>ve</strong> %34.9, alkol+propilen glikol grubunda<br />
%16.5, %21.5 <strong>ve</strong> %27.4 olarak bulmuşlardır. Eritromisin, alkol+propilen glikole göre<br />
istatistiksel olarak anlamlı derecede etkili bulunmuştur (p
ülkemizde durum farklı gelişmiş, 1998 yılında, önce <strong>topikal</strong> <strong>eritromisin</strong> ile benzoil peroksit jel<br />
kombinasyonu, 2000 yılında ise <strong>topikal</strong> <strong>eritromisin</strong> formülasyonu kullanıma sunulmuştur.<br />
Ergin <strong>ve</strong> ark. (67) <strong>akne</strong>lilerde P. acnes <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong> direncini araştıran üç yıllık bir<br />
çalışma yapmışlar <strong>ve</strong> ülkemizde <strong>eritromisin</strong> direncinin, henüz yok denilecek kadar az, ancak<br />
giderek artmakta olduğunu bulmuşlar <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong> direncinin, kombine formülasyonların<br />
kullanımı ile de ortaya çıkabileceğini ileri sürmüşlerdir. Bizim çalışmamızda <strong>eritromisin</strong>in tek<br />
başına kullanımında noninflamatuvar lezyonlarda %20.43, inflamatuvar lezyonlarda %66.67<br />
<strong>ve</strong> toplam lezyon sayısında %23.53 azalma tespit edildi. İnflamatuar lezyonlar üzerindeki<br />
yüksek başarı oranı, ülkemizde henüz <strong>eritromisin</strong> direncinin fazla olmadığı şeklinde<br />
yorumlanabilir.<br />
Akne <strong>vulgarisin</strong> <strong>topikal</strong> <strong>tedavisinde</strong> bir diğer seçenek, <strong>topikal</strong> retinoik asit türevleridir.<br />
Grosshans <strong>ve</strong> ark. (68), 105 hasta üzerinde üç ay süren bir çalışmada, %0.1 adapalen <strong>ve</strong><br />
%0.025 <strong>tretinoin</strong>in etkilerini karşılaştırmışlar; birinci ayda, adapalen grubunda, toplam lezyon<br />
sayısında %42.3, <strong>tretinoin</strong> grubunda %34.1; üçüncü ayda, adapalen grubunda %56.3, <strong>tretinoin</strong><br />
grubunda %72.4 oranında azalma tespit etmişler, ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark<br />
bulmamışlardır.<br />
Ellis <strong>ve</strong> ark. (69), 297 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada, %0.1 adapalen <strong>ve</strong><br />
%0.025 <strong>tretinoin</strong>in etkilerini karşılaştırmışlar, üç ay sonunda, adapalen grubunda<br />
noninflamatuvar lezyon sayısında %57, <strong>tretinoin</strong> grubunda %54; inflamatuvar lezyon<br />
sayısında adapalen grubunda %47, <strong>tretinoin</strong> grubunda %50 <strong>ve</strong> toplamda ise adapalen<br />
grubunda %54, <strong>tretinoin</strong> grubunda ise %52’lik bir azalma saptamışlardır. Bu çalışmada da<br />
ilaçlar arasında etkinlik bakımından anlamlı bir fark bulunmamıştır.<br />
Shalita <strong>ve</strong> ark. (70), 323 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada %0.025 <strong>tretinoin</strong> <strong>ve</strong><br />
%0.1 adapalenin etkinliğini karşılaştırmışlar; 12 haftanın sonunda adapalen alan grupta<br />
noninflamatuvar lezyon sayısında %46, <strong>tretinoin</strong> alan grupta %33; inflamatuvar lezyon<br />
sayısında adapalen alan grupta %48, <strong>tretinoin</strong> alan grupta %38; toplamda ise adapalen alan<br />
grupta %49, <strong>tretinoin</strong> alan grupta %37’lik bir azalma tespit etmişlerdir. Noninflamatuvar <strong>ve</strong><br />
toplam lezyonlar üzerinde, adapalen <strong>tretinoin</strong>e göre anlamlı derece daha etkin bulunmuş, fakat<br />
inflamatuvar lezyonlar açısından anlamlı fark saptanmamıştır.<br />
Berger <strong>ve</strong> ark. (71), 178 hasta üzerinde, %0.04 <strong>tretinoin</strong> jel ile 12 hafta süren, çift kör,<br />
randomize, çok merkezli bir çalışma yapmışlar; 12 haftanın sonunda noninflamatuvar,<br />
inflamatuvar <strong>ve</strong> toplam lezyon sayısında sırasıyla <strong>tretinoin</strong>le %33.6, % 38.2 <strong>ve</strong> %35.5;<br />
plaseboyla sırasıyla %20.4, %19.2 <strong>ve</strong> %20.9 azalma tespit etmişlerdir. Buna göre <strong>tretinoin</strong>in<br />
42
tüm lezyonlar üzerine etkisi, plasebo grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün<br />
bulunmuştur (p
uygulanan grupta “iyi” <strong>ve</strong> “çok iyi” olarak değerlendirilen sonuçların toplamını %75, <strong>tretinoin</strong><br />
grubunda %50, <strong>eritromisin</strong> grubunda %45, plasebo grubunda %10 olarak bulmuşlardır.<br />
Bizim çalışmamızda %4 <strong>eritromisin</strong> jel+%0.05 <strong>tretinoin</strong> krem uygulanan grupta,<br />
başlangıca göre, noninflamatuvar lezyon sayısında ikinci, dördüncü <strong>ve</strong> sekizinci hafta<br />
kontrollerinde sırasıyla %10.86, %29.71 <strong>ve</strong> %37.68, inflamatuvar lezyon sayısında %26.92,<br />
%50 <strong>ve</strong> %69.23; toplam lezyon sayısında %14.63, %28.05 <strong>ve</strong> %37.2 azalma saptandı. Buna<br />
göre <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonu, inflamatuvar lezyonlara daha fazla olmak üzere,<br />
hem inflamatuvar hem de noninflamatuvar lezyonlar üzerinde etkili bulundu (p
<strong>eritromisin</strong>+%0.025 <strong>tretinoin</strong> kombinasyonunda %63 oranında, %3 <strong>eritromisin</strong>+%5 BPO<br />
kombinasyonunda %30 oranında yan etki gözlenmiş; bu fark, istatistiksel olarak anlamlı<br />
bulunmuş (p=0.01); yan etkilerin şiddeti ilk iki hafta yoğunken, giderek azalmıştır.<br />
Bizim çalışmamızda yan etkiler açısından gruplar arasında farklılıklar saptandı. Eritem<br />
açısından ikinci <strong>ve</strong> dördüncü hafta kontrollerinde gruplar arasında önemli fark olduğu<br />
belirlendi (sırasıyla p=0.007, p=0.020). Bu kontrol zamanlarında, <strong>tretinoin</strong> <strong>ve</strong><br />
<strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonunun <strong>eritromisin</strong>e göre daha fazla eriteme neden olduğu<br />
(p
SONUÇLAR<br />
Trakya Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı Polikliniği’nde, 109’u<br />
kadın, 32’si erkek olmak üzere toplam 141 hafif-orta şiddette <strong>akne</strong> vulgarisli olguyla yapılan<br />
bu çalışmada hastalar üç gruba ayrıldı; gruplardan birine <strong>tretinoin</strong> %0.05 krem, birine<br />
<strong>eritromisin</strong> %4 jel, birine de <strong>tretinoin</strong> %0.05 krem ile <strong>eritromisin</strong> %4 jel’in birlikte<br />
kullanımından oluşan tedavi protokolleri uygulandı. Sekiz haftanın sonunda bu ajanların<br />
klinik olarak etkinlikleri <strong>ve</strong> yan etkileri incelendi. Bu çalışmanın sonunda:<br />
1-Üç tedavi de hem noninflamatuvar hem de inflamatuvar lezyonlar üzerinde etkili,<br />
2-Noninflamatuvar lezyonlar üzerinde, <strong>tretinoin</strong> <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong><br />
kombinasyonunun, birbirine yakın etkinlikte <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong>e göre daha etkili,<br />
3-İnflamatuar lezyonlar üzerinde, <strong>eritromisin</strong> <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong><br />
kombinasyonunun birbirine yakın etkinlikte <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong>e göre daha etkili,<br />
4-Toplam lezyon sayıları üzerinde, <strong>tretinoin</strong> ile <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonu <strong>ve</strong><br />
<strong>eritromisin</strong> ile <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonunun birbirine yakın etkinlikte, <strong>tretinoin</strong>in<br />
<strong>eritromisin</strong>den daha etkili,<br />
5-Tretinoinin daha çok noninflamatuvar lezyonlarda, <strong>eritromisin</strong>in daha çok<br />
inflamatuvar lezyonlarda olmak üzere, hem inflamatuvar hem noninflamatuvar lezyonlarda<br />
etkili olduğu belirlendi.<br />
6- Eritromisin ile <strong>tretinoin</strong>in kombine kullanımlarının, tek başına kullanımlarına bir<br />
üstünlüğü olmadığı sonucuna varıldı.<br />
7- Tretinoin <strong>ve</strong> <strong>eritromisin</strong>+<strong>tretinoin</strong> kombinasyonun, tüm kontrollerde <strong>eritromisin</strong>e<br />
göre daha fazla eritem, kuruluk <strong>ve</strong> yanmaya yol açtığı görüldü.<br />
8-Yan etkilerin sıklığının <strong>ve</strong> şiddetinin tedavi ilerledikçe tüm gruplarda azaldığı<br />
saptandı.<br />
46
ÖZET<br />
Akne vulgaris, yüz, sırt, göğüs gibi seboreik bölgeleri tutan, komedon, papül, püstül,<br />
nodül <strong>ve</strong> skatris gibi polimorfik lezyonlar gösteren, pilosebase ünitenin kronik, inflamatuvar<br />
bir hastalığıdır.<br />
Akne vulgaris <strong>tedavisinde</strong> birçok <strong>topikal</strong> <strong>ve</strong> sistemik ilaç kullanılmaktadır. Bunlar<br />
arasında keratolitikler, antiinflamatuvarlar, antibakteriyeller <strong>ve</strong> sebum salgısını azaltan ajanlar<br />
vardır.<br />
Çalışmamızda, <strong>tretinoin</strong> %0.05 krem ile <strong>eritromisin</strong> %4 jelin, <strong>akne</strong> vulgaris<br />
<strong>tedavisinde</strong> tek başlarına <strong>ve</strong> kombine kullanıldıklarında etkinliklerinin <strong>ve</strong> yan etkilerinin<br />
(eritem, kuruluk <strong>ve</strong> yanma) karşılaştırılması amaçlandı.<br />
Hafif <strong>ve</strong> orta şiddette <strong>akne</strong> vulgarisi olan 150 hasta, randomize üç gruba bölünerek, bir<br />
gruba <strong>eritromisin</strong>, bir gruba <strong>tretinoin</strong>, bir gruba da bunların kombinasyonu sekiz hafta<br />
boyunca uygulandı. Başlangıçta hastanın lezyonları, inflamatuvar <strong>ve</strong> noninflamatuvar olarak<br />
iki gruba ayrılarak sayıldı; ikinci, dördüncü <strong>ve</strong> sekizinci haftada aynı işlem tekrarlandı; ayrıca<br />
oluşan yan etkiler gözlendi.<br />
Sekiz hafta sonunda, <strong>tretinoin</strong> daha çok noninflamatuvar lezyonlarda, <strong>eritromisin</strong><br />
inflamatuvar lezyonlarda daha etkili bulundu; etkinlik <strong>ve</strong> yan etkiler bakımından aralarında<br />
istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar olduğu görüldü; ancak her üç tedavi de <strong>akne</strong> vulgariste<br />
başarılı bulundu (p
THE EFFICACY OF TRETINOIN, ERYTROMYCIN AND<br />
TRETINOIN+ERYTROMYCIN IN THE TOPICAL TREATMENT OF<br />
ACNE VULGARIS<br />
SUMMARY<br />
Acne vulgaris is a chronic inflammatory disease of the pilosebaseous follicles,<br />
characterized by polimorphous lesions like papules, pustules, nodules and often scars and it<br />
affects sebaseous regions like face, neck, upper trunk.<br />
There are lots of topical and systemic agents used in the treatment of acne vulgaris;<br />
like keratolitics, antiinflammatory agents, antibacterials and agents which reduce sebum<br />
secretion.<br />
We compared the effecti<strong>ve</strong>ness and side effects (erytema, kserosis and burning) of<br />
<strong>tretinoin</strong> 0.05% cream and erythromycin 4% gel when used in treatment of acne vulgaris<br />
separetely and together.<br />
We separete 150 patients with mild and moderate acne vulgaris into three randomized<br />
groups and treated one group with combination of this two for eight weeks. In the beginning,<br />
we count the lesions of patiens in two groups as inflammatory and noninflammatory and we<br />
repeat the same procedure secondary, fourth and eighth weeks and we obser<strong>ve</strong>d the side<br />
effects.<br />
At the end of eighth week, <strong>tretinoin</strong> was more effecti<strong>ve</strong> to noninflammatory lesions,<br />
erythromycin was more effecti<strong>ve</strong> to inflammatory lesions. There was statistycally important<br />
differance effecti<strong>ve</strong>ness and side effects of these between two agents but all of acne vulgaris.<br />
48
We determined that both <strong>tretinoin</strong> and erytromycin were effecti<strong>ve</strong> and tolerable agents<br />
in acne vulgaris; the usage of combination of then was not more effecti<strong>ve</strong> than the usage of<br />
any of these agents on one’s own.<br />
Tretinoin and erytromycin combination caused more side effects than the erytromycin<br />
alone.<br />
Key words: Acne vulgaris, <strong>tretinoin</strong>, erytromycin<br />
49
KAYNAKLAR<br />
1. Cunliffe WJ, Simpson NB. Disorders of sebaceous glands. In: Champion RH, Burton JL,<br />
Burns DA, Brethnach SM (Eds.). Textbook of dermatology. 6 th ed. Oxford: Blackwell<br />
Science Publ; 1998. p.1927-84.<br />
2. Braun-Falco O, Plewig G, Wolf HH, Burgdorf WH. Dermatology. 2 nd ed. Berlin: Spinger<br />
Werlag, 2000:1057-81.<br />
3. Savaşkan H, Acar MA, Memişoğlu HR. Yağ bezi hastalıkları. Tüzün Y, Kotoğyan A,<br />
Aydemir EH, Baransü O (Editörler). Dermatoloji’de. 2 nci baskı. İstanbul: Nobel Tıp<br />
Kitabevleri; 1994. s.483-9.<br />
4. Strauss JS, Thiboutot DM. Diseases of sebaceous glands. In: Freedberg MI, Eisen AZ,<br />
Wolf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI (Eds). Dermatology in General Medicine. 7 th<br />
ed. New York: McGraw Hill Co; 2008. p.687-712.<br />
5. Tüzün Y, Dolar N. Güncel <strong>akne</strong> tedavisi. Dermatose 2004;3(4):220-9.<br />
6. Harlow D, Poyner T, Finlay AY, Dykes PJ. Impaired quality of life of adults with skin<br />
disease in primary care. Br J Dermatol 2000;143(5):979-82.<br />
7. James WD, Berger TG. Acne. Andrew’s Disease of the Skin Clinical Dermatology. 10 th<br />
ed. Canada: Elsevier Inc, 2006. p.231-51<br />
8. Eskioğlu F, Durmazlar SP. Akne vulgaris: algoritmik yaklaşım. T Klin Dermatol 2004; 14<br />
Suppl:96-9.<br />
9. Arıcan O, Kurutas EB, Sasmaz S. Oxidati<strong>ve</strong> stress in patients with acne vulgaris.<br />
Mediators Inflamm 2005;2005(6):380-4.<br />
10. Bershad SV. The modern age of acne therapy: a review of current treatment options. Mt<br />
Sinai J Med 2001;68(4-5):279-86.<br />
50
11. Cunliffe WJ, Holland DB, Jeremy A. Comedone formation: etiology, clinical<br />
presentation, and treatment. Clin Dermatol 2004;22(5):367-74.<br />
12. Katsambas AD, Stefanaki C, Cunliffe WJ. Guidelines for treating acne. Clin Dermatol<br />
2004;22(5):439-44.<br />
13. Krautheim A, Gollnick HP. Acne: topical treatment. Clin Dermatol 2004;22(5):398-407.<br />
14. Leyden JJ. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne<br />
vulgaris. J Am Acad Dermatol 2003;49(3 Suppl):200-10.<br />
15. Bernstein JE, Shalita AR. Topically applied erythromycin in inflammatory acne vulgaris.<br />
J Am Acad Dermatol 1980;2:318-21.<br />
16. Glass D, Boorman GC, Sables GI, Cunliffe WJ, Goode K. A placebo controlled clinical<br />
trial to compare a gel containing a combination of iso<strong>tretinoin</strong> (0,05%) and erythromycin<br />
(2%) with gels containing iso<strong>tretinoin</strong> (0,05%) or erythromycin (2%) alone in the topical<br />
treatment of acne vulgaris. Dermatology 1999;199(3):242-7.<br />
17. Shalita A. The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment of acne. J<br />
Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15 (Suppl 3):43-9.<br />
18. Erkin G, Boztepe G. Akne vulgaris. Hacettepe Tıp Dergisi 2004;35:207-11.<br />
19. Baz K, Yazıcı K, Köktürk A, Yazıcı AE, Demirseren DD, İkizoğlu G. Effects of<br />
iso<strong>tretinoin</strong> treatment on dermatological quality of life and anxiety/depression in patients<br />
with se<strong>ve</strong>re acne. T Klin J Dermatol 2004;14:75-9<br />
20. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ et al. Management of<br />
acne: a report from a global alliance to impro<strong>ve</strong> outcomes in acne. J Am Acad Dermatol<br />
2003;49(1):1-37.<br />
21. Kapulu N, Ermertcan AT, Şahin MT, İnanır I, Öztürkcan S. Postadolesan <strong>akne</strong>nin <strong>akne</strong><br />
spektrumu içindeki yeri. ADÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2003;4(1):5–8<br />
22. Rzany B, Kahl C. Epidemiology of acne vulgaris. J Dtsch Dermatol Ges 2006;4(1):8-9.<br />
23. Thielitz A, Sidou F, Gollnick H. Control of microcomedone formation throughout a<br />
maintenance treatment with adapalene gel, 0.1%. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;<br />
21(6):747-53.<br />
24. Sykes NL Jr, Webster GF. Acne. A review of optimum treatment. Drugs 1994;48(1):59-<br />
70.<br />
25. Ermertcan AT. Akne <strong>ve</strong> yaşam kalitesi. Dermatose 2007;2:91-7.<br />
26. Oberemok SS, Shalita AR. Acne vulgaris, I: pathogenesis and diagnosis. Cutis<br />
2002;70(2):101-5.<br />
27. Zouboulis CC. Acne and sebaceous gland function. Clin Dermatol 2004;22(5):360-6.<br />
51
28. Burkhart CN. Clinical assessment of acne pathogenesis wiht treatment implications. Int<br />
Pediatr 2003;1:14-9.<br />
29. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit de<strong>ve</strong>lopment.<br />
Endocr Rev 2000;21(4):363-92.<br />
30. Thiboutot D. Regulation of human sebaceous glands. J In<strong>ve</strong>st Dermatol 2004;123(1):1-12.<br />
31. Yemisci A, Gorgulu A, Piskin S. Effects and side-effects of spironolactone therapy in<br />
women with acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19(2):163-6.<br />
32. Tri<strong>ve</strong>di NR, Cong Z, Nelson AM, Albert AJ, Rosamilia LL, Sivarajah S et al. Peroxisome<br />
proliferator-activated receptors increase human sebum production. J In<strong>ve</strong>st Dermatol<br />
2006;126(9):2002-9.<br />
33. Sarıfakıoğlu E, Erdal E. Dermatolojide güncel bir konu: Peroksizom proliferatör-akti<strong>ve</strong><br />
reseptörleri (PPAR). Dermatose 2005;3:122-6.<br />
34. Saral Y. Coşkun B. Köse A. Premenarşiyal kızlarda <strong>akne</strong> vulgaris ile serum seks<br />
steroidleri <strong>ve</strong> pubertal gelişme arasındaki ilişki. Dermatose 2004:4;215-9.<br />
35. Farrar MD, Ingham E. Acne inflammation. Clin Dermatol 2004;22(5):380-4.<br />
36. Auffret N. What's new concerning the pathophysiology of acne? Ann Dermatol Venereol<br />
2003;130(1Pt 2):101-6.<br />
37. Nagy I, Pivarcsi A, Kis K, Koreck A, Bodai L, McDowell A et al. Propionibacterium<br />
acnes and lipopolysaccharide induce the expression of antimicrobial peptides and<br />
proinflammatory cytokines/chemokines in human sebocytes. Microbes Infect<br />
2006;8(8):2195-205.<br />
38. Akamatsu H, Horio T, Hattori K. Increased hydrogen peroxide generation by neutrophils<br />
from patients with acne inflammation. Int J Dermatol 2003;42(5):366-9.<br />
39. Webster GF. Inflammation in acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 1995;33(2 Pt 1):247-<br />
53.<br />
40. Brown SK, Shalita AR. Acne vulgaris. Lancet 1998;351(9119):1871-6.<br />
41. Shalita AR. Acne: clinical presentations. Clin Dermatol 2004;22(5):385-6.<br />
42. Goodman GJ. Postacne scarring: a review of its pathophysiology and treatment.<br />
Dermatol Surg 2000;26(9):857-71.<br />
43. Korkut C. Akne vulgaris <strong>tedavisinde</strong> <strong>topikal</strong> adapalen <strong>ve</strong> benzoil peroksitin etkinlikleri <strong>ve</strong><br />
yan etkileri (tez). Edirne: Trakya Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi; 2003.<br />
44. Usatine RP, Quan MA. Pearls in the management of acne: an advanced approach. Prim<br />
Care 2000;27(2):289-308.<br />
52
45. Witkowski JA, Parish LC. The assessment of acne: an evaluation of grading and lesion<br />
counting in the measurement of acne. Clin Dermatol 2004;22(5):394-7.<br />
46. Herane MI, Ando I. Acne in infancy and acne genetics. Dermatology 2003;206(1):24-8.<br />
47. Zouboulis CC, Böhm M. Neuroendocrine regulation of sebocytes-a pathogenetic link<br />
between stres and acne. Exp Dermatol 2004;13 (Suppl 4):31-5.<br />
48. Rombouts S, Nijsten T, Lambert J. Cigarette smoking and acne in adolescents: results<br />
from a cross-sectional study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:326-33.<br />
49. Sarıcaoğlu H. Sigaranın deri hastalıkları üzerine etkileri TÜRKDERM. 2003;38:248-56.<br />
50. Zouboulis CC, Eady A, Philpott M, Goldsmith LA, Orfanos C, Cunliffe WC et al. What is<br />
the pathogenesis of acne? Exp Dermatol 2005;14:143-52.<br />
51. El-Akawi Z, Abdel-Latif N, Abdul-Razzak K. Does the plasma le<strong>ve</strong>l of vitamins A and E<br />
affect acne condition? Clin Exp Dermatol 2006;31:430-4.<br />
52. Leyden JJ. Acne vulgaris is a multifactorial disease. J Am Acad Dermatol 2003;49(3<br />
Suppl):199.<br />
53. Cantatore-Francis JL, Glick SA. Childhood acne: evaluation and management. Dermatol<br />
Ther 2006;19(4):202-9.<br />
54. Pişkin S, Korkut C, Ertürk İ. Akne vulgaris tedavisi. Galenos 2005;8:22-30.<br />
55. Rolewski SL. Clinical review: topical retinoids. Dermatol Nurs 2003;15(5):447-65.<br />
56. Smith KJ, Dipreta E, Skelton H. Peroxisomes in dermatology. Part I. J Cutan Med Surg<br />
2001;5(3):231-43.<br />
57. Berry FW Jr, Ramsay DL. Erythromycins: identification, mechanisms of action and<br />
usage in dermatology. Int J Dermatol 1978;17(8):635-9.<br />
58. Tütüncü D. Akne vulgaris tedavisinin burun mukozası stafilokok kolonizasyonu üzerine<br />
etkileri (tez). İstanbul: Haydarpaşa Numune Eğitim <strong>ve</strong> Araştırma Hastanesi; 2005.<br />
59. Chivot M. Treatment of mild to moderate acne. Ann Dermatol Venereol 2003;130(1 Pt<br />
2):132-5.<br />
60. Goldsmith LA, Bolognia JL, Callen JP, Chen SC, Feldman SR, Lim HW et al. American<br />
Academy of Dermatology Consensus Conference on the safe and optimal use of<br />
iso<strong>tretinoin</strong>: summary and recommendations. J Am Acad Dermatol 2004;50(6):900-6.<br />
61. Katsambas A, Papakonstantinou A. Acne: systemic treatment. Clin Dermatol<br />
2004;22(5):412-8.<br />
62. Goodman G. Managing acne vulgaris effecti<strong>ve</strong>ly. Aust Fam Physician 2006;35(9):705-9.<br />
53
63. Wooltorton E. Accutane (iso<strong>tretinoin</strong>) and psychiatric ad<strong>ve</strong>rse effects. CMAJ<br />
2003;168(1):66.<br />
64. Cunliffe WJ, Goulden V. Phototherapy and acne vulgaris. Br J Dermatol 2000;142:855-6.<br />
65. Korkut C, Piskin S. Benzoyl peroxide, adapalene, and their combination in the treatment<br />
of acne vulgaris. J Dermatol 2005;32:169-73.<br />
66. Peker M, Taştan HB, Arca E, Erbil AH, Gür AR. Akne vulgariste <strong>topikal</strong> <strong>eritromisin</strong>,<br />
tetrasiklin <strong>ve</strong> klindamisinin etkinliği. TÜRKDERM 2004;38:199-207.<br />
67. Ergin Ç, Ergin Ş, Yavrucuoğlu E, Kaya C. Akne hastalarında propionibacterium acnes <strong>ve</strong><br />
<strong>eritromisin</strong> direnci: üç yıllık prospektif analiz. TÜRKDERM 2001;35:308-10.<br />
68. Grosshans E, Marks R, Mascaro JM, Torras H, Meynadier J, Alirezai M et al. Evaluation<br />
of clinical efficacy and safety of adapalene 0.1% gel <strong>ve</strong>rsus <strong>tretinoin</strong> 0.025% gel in the<br />
treatment of acne vulgaris, with particular reference to the onset of action and impact on<br />
quality of life. Br J Dermatol 1998;139(Suppl 52):26-33.<br />
69. Ellis CN, Millikan LE, Smith EB, Chalker DM, Swinyer LJ, Katz IH et al. Comparison of<br />
adapalene 0.1% solution and <strong>tretinoin</strong> 0.025% gel in the topical treatment of acne vulgaris<br />
Br J Dermatol 1998;(Suppl 52):41-7.<br />
70. Shalita A, Weiss JS, Chalker DK, Ellis CN, Greenspan A, Katz HI et al. A comparison of<br />
the efficacy and safety of adapalene gel 0.1% and <strong>tretinoin</strong> gel 0.025% in the treatment of<br />
acne vulgaris: a multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1996;34(3):482-5.<br />
71. Berger R, Barba A, Fleischer A, Leyden JJ, Lucky A, Pariser D et al. A double-blinded,<br />
randomized, <strong>ve</strong>hicle-controlled, multicenter, parallel-group study to assess the safety and<br />
efficacy of <strong>tretinoin</strong> gel microsphere 0.04% in the treatment of acne vulgaris in adults.<br />
Cutis 2007;80(2):152-7.<br />
72. Korting HC, Braun-Falco O. Efficacy and tolerability of combined topical treatment of<br />
acne vulgaris with <strong>tretinoin</strong> and erythromycin in general practice. Drugs Exp Clin Res<br />
1989;15(9):447-51.<br />
73. Kreusch J, Bextermöller R. Efficacy and tolerability of a topical erythromycin/<strong>tretinoin</strong><br />
combination preparation in acne treatment: post-marketing sur<strong>ve</strong>illance study involving<br />
o<strong>ve</strong>r 6500 patients. Curr Med Res Opin 2000;16(1):1-7.<br />
74. Gupta AK, Lynde CW, Kunynetz RA, Amin S, Choi K, Goldstein E. A randomized,<br />
double-blind, multicenter, parallel group study to compare relati<strong>ve</strong> efficacies of the topical<br />
gels 3% erythromycin/5% benzoyl peroxide and 0.025% <strong>tretinoin</strong>/erythromycin 4% in the<br />
treatment of moderate acne vulgaris of the face. J Cutan Med Surg 2003;7(1):31-7.<br />
75. Mills OH Jr, Kligman AM. Treatment of acne vulgaris with topically applied<br />
erythromycin and <strong>tretinoin</strong>. Acta Derm Venereol 1978;58(6):555-7.<br />
54
EKLER<br />
55
EK 1<br />
56
EK 2<br />
BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR FORMU<br />
Bu katıldığınız çalışma bilimsel bir araştırma olup, araştırmanın adı ‘Akne <strong>vulgarisin</strong><br />
<strong>topikal</strong> <strong>tedavisinde</strong> <strong>tretinoin</strong>, <strong>eritromisin</strong> <strong>ve</strong> <strong>tretinoin</strong> + <strong>eritromisin</strong>in etkinliği’dir.<br />
Bu araştırmanın amacı, yukarıda adı geçen ilaçların etki <strong>ve</strong> yan etkilerinin karşılaştırılmasıdır.<br />
Bu araştırmada size <strong>akne</strong> vulgaris tedavisi için Tretin krem <strong>ve</strong>/<strong>ve</strong>ya Aknilox %4 jel, sürme tedavisi<br />
şeklinde uygulanacaktır. Bu araştırmada yer almanız öngörülen süre 2 (iki) ay olup, araştırmada yer<br />
alacak gönüllülerin sayısı 150’dir.<br />
Bu araştırma ile ilgili olarak uygulanan tedavi şemasına özen gösterme, araştırıcının<br />
önerilerine uyma, kontrollerinize düzenli gelme sizin sorumluluklarınızdır.<br />
Bu araştırmada sizin için yüzde kuruluk, yanma hissi, kızarıklık <strong>ve</strong> akut allerjik kontakt<br />
dermatit gibi riskler <strong>ve</strong> rahatsızlıklar söz konusu olabilir; ancak sizin için beklenen yararlar <strong>akne</strong><br />
lezyonlarının azalmasıdır.<br />
Bu araştırmanın <strong>tedavisinde</strong> uygulanabilecek, ancak şimdilik uygulanmayacak olan başka<br />
<strong>topikal</strong> ilaçlar, sistemik antibiyotikler <strong>ve</strong> retinoidler gibi alternatif gibi alternatif tedavi ya da işlemler<br />
de bulunmaktadır; bunların olası yararları <strong>akne</strong> lezyonlarında azalma sağlamalarıdır. Topikal ilaçlar,<br />
sizin tedavinizde kullanılacak ilaçlara benzer risklere sahipken; sistemik antibiyotiklerin <strong>ve</strong><br />
retinoidlerin yan etkileri daha fazladır.<br />
Araştırmaya bağlı bir zarar söz konusu olduğunda, bu durumun tedavisi sorumlu araştırıcı<br />
tarafından yapılacak; araştırma sırasında sizi ilgilendirebilecek herhangi bir gelişme olduğunda, bu<br />
durum size <strong>ve</strong>ya yasal temsilcinize derhal bildirilecektir. Araştırma hakkında ek bilgiler almak için ya<br />
da çalışma ile ilgili herhangi bir sorun, istenmeyen etki ya da diğer rahatsızlıklarınız için 0284 235 76<br />
41- 1280 no.lu telefondan Dr.Nalan Jale Yamaner’e başvurabilirsiniz.<br />
Bu araştırmada yer almanız nedeniyle size hiçbir ödeme yapılmayacaktır. Ayrıca, bu araştırma<br />
kapsamındaki bütün muayene, tetkik, testler <strong>ve</strong> tıbbi bakım hizmetleri için sizden <strong>ve</strong>ya bağlı<br />
bulunduğunuz sosyal gü<strong>ve</strong>nlik kuruluşundan hiçbir ücret istenmeyecektir.<br />
Bu araştırmada yer almak tamamen sizin isteğinize bağlıdır. Araştırmada yer almayı<br />
reddedebilirsiniz ya da herhangi bir aşamada araştırmadan ayrılabilirsiniz; bu durum herhangi bir<br />
cezaya ya da sizin yararlarınıza engel duruma yol açmayacaktır. Araştırıcı bilginiz dâhilinde <strong>ve</strong>ya<br />
isteğiniz dışında, uygulanan tedavi şemasının gereklerini yerine getirmemeniz, çalışma programını<br />
aksatmanız <strong>ve</strong>ya tedavinin etkinliğini artırmak vb. nedenlerle sizi araştırmadan çıkarabilir.<br />
Araştırmanın sonuçları bilimsel amaçla kullanılacaktır; çalışmadan çekilmeniz ya da araştırıcı<br />
tarafından çıkarılmanız durumunda, sizle ilgili tıbbi <strong>ve</strong>riler de gerekirse bilimsel amaçla<br />
kullanılabilecektir.<br />
Araştırma sırasında fotograflarınızın çekilmesi için sizden onay istenebilir. Fotograflar<br />
araştırıcı tarafından bilimsel amaçlarla kullanılacaktır. Onay <strong>ve</strong>rmemeniz araştırmadan çıkarılmanıza<br />
yol açmayacaktır.<br />
Size ait tüm tıbbi <strong>ve</strong> kimlik bilgileriniz gizli tutulacaktır <strong>ve</strong> araştırma yayınlansa bile kimlik<br />
bilgileriniz <strong>ve</strong>rilmeyecektir, ancak araştırmanın izleyicileri, yoklama yapanlar, etik kurullar <strong>ve</strong> resmi<br />
makamlar gerektiğinde tıbbi bilgilerinize ulaşabilir. Siz de istediğinizde kendinize ait tıbbi bilgilere<br />
ulaşabilirsiniz.<br />
57
Çalışmaya Katılma Onayı:<br />
Yukarıda yer alan <strong>ve</strong> araştırmaya başlanmadan önce gönüllüye <strong>ve</strong>rilmesi gereken bilgileri<br />
okudum <strong>ve</strong> sözlü olarak dinledim. Aklıma gelen tüm soruları araştırıcıya sordum, yazılı <strong>ve</strong> sözlü<br />
olarak bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Çalışmaya katılmayı<br />
isteyip istemediğime karar <strong>ve</strong>rmem için bana yeterli zaman tanındı. Bu koşullar altında, bana ait tıbbi<br />
bilgilerin gözden geçirilmesi, transfer edilmesi <strong>ve</strong> işlenmesi konusunda araştırma yürütücüsüne yetki<br />
<strong>ve</strong>riyor <strong>ve</strong> söz konusu araştırmaya ilişkin bana yapılan katılım da<strong>ve</strong>tini hiçbir zorlama <strong>ve</strong> baskı<br />
olmaksızın büyük bir gönüllülük içerisinde kabul ediyorum.<br />
Gönüllünün,<br />
Adı-Soyadı:<br />
Adresi:<br />
Tel.-Faks:<br />
Tarih <strong>ve</strong> İmza:<br />
Bu formun imzalı bir kopyası bana <strong>ve</strong>rilecektir.<br />
Velayet <strong>ve</strong>ya <strong>ve</strong>sayet altında bulunanlar için <strong>ve</strong>li <strong>ve</strong>ya vasinin,<br />
Adı-Soyadı:<br />
Adresi:<br />
Tel.-Faks:<br />
Tarih <strong>ve</strong> İmza:<br />
Açıklamaları yapan araştırmacının,<br />
Adı-Soyadı: Nalan Jale Yamaner<br />
Görevi: Araştırma Görevlisi (Doktor)<br />
Adresi: Trakya Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi<br />
Tel.-Faks: 0284 235 76 41<br />
Tarih <strong>ve</strong> İmza:<br />
Olur alma işlemine başından sonuna kadar tanıklık eden kuruluş görevlisinin/görüşme<br />
tanığının,<br />
Adı-Soyadı: İ. İrem Ertürk<br />
Görevi: Araştırma Görevlisi (Doktor)<br />
Adresi: Trakya Üni<strong>ve</strong>rsitesi Tıp Fakültesi<br />
Tel.-Faks: 0284 235 76 41<br />
Tarih <strong>ve</strong> İmza:<br />
58
Olgu No:<br />
Prot. No:<br />
İsim:<br />
Yaş:<br />
Cinsiyet:<br />
Adres:<br />
Tlf:<br />
EK 3<br />
AKNE VULGARİS TAKİP FORMU<br />
Başlangıç yaşı:<br />
Daha önce kullandığı tedaviler:<br />
Oral:<br />
Topikal:<br />
En son ne zaman kullanmış:<br />
Adet düzensizliği:<br />
Hirsutizm:<br />
Saç dökülmesi:<br />
Başka ilaç kullanımı: (Oral <strong>ve</strong> <strong>topikal</strong> kortikosteroidler, ACTH, oral kontraseptifler, brom,<br />
iyot, halotan, difenhidantoin, fenobarbital,trimetadion, isoniazit, etionamid, etambutol)<br />
Başlangıç:<br />
Alın<br />
Sağ yanak<br />
Sol yanak<br />
Çene<br />
Toplam<br />
Verilen tedavi: I-<br />
II-<br />
15.gün Kontrolü:<br />
Alın<br />
Sağ yanak<br />
Sol yanak<br />
Çene<br />
Toplam<br />
Noninflamatuvar lezyon<br />
sayısı<br />
Noninflamatuvar lezyon<br />
sayısı<br />
Yan etkiler: Eritem Kuruluk Yanma Akut kontakt dermatit Diğer<br />
59<br />
İnflamatuar lezyon sayısı<br />
İnflamatuar lezyon sayısı
1.Ay Kontrolü:<br />
Alın<br />
Sağ yanak<br />
Sol yanak<br />
Çene<br />
Toplam<br />
Noninflamatuvar lezyon<br />
sayısı<br />
Yan etkiler: Eritem Kuruluk Yanma Akut kontakt dermatit Diğer<br />
2.Ay Kontrolü:<br />
Alın<br />
Sağ yanak<br />
Sol yanak<br />
Çene<br />
Toplam<br />
Noninflamatuvar lezyon<br />
sayısı<br />
Yan etkiler: Eritem Kuruluk Yanma Akut kontakt dermatit Diğer<br />
Sonuç:<br />
Noninflamatua lezyon sayısı<br />
İnflamatuar lezyon sayısı<br />
1. İlaç<br />
İlacın Seri No :<br />
İmal Tarihi :<br />
Son Kullanma Tarihi :<br />
Analiz Sertifikası :<br />
2. İlaç<br />
İlacın Seri No :<br />
İmal Tarihi :<br />
Son Kullanma Tarihi :<br />
Analiz Sertifikası :<br />
60<br />
İnflamatuar lezyon sayısı<br />
İnflamatuar lezyon sayısı<br />
İlk lezyon sayısı Son lezyon sayısı Azalma oranı
EK 4<br />
Hastaların Demografik Özellikleri <strong>ve</strong> Klinik Bulguları<br />
61