Hemolitik Anemiler - Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Hemolitik Anemiler - Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Hemolitik Anemiler - Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
‹.Ü. Cerrahpafla T›p <strong>Fakültesi</strong> Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri<br />
Eğitimi Etkinlikleri<br />
<strong>Tıp</strong><br />
<strong>Anemiler</strong> Sempozyumu<br />
19-20 Nisan 2001, ‹stanbul, s. 49-60 Sürekli<br />
İ.Ü. <strong>Cerrahpaşa</strong><br />
<strong>Tıp</strong> <strong>Fakültesi</strong><br />
Sürekli <strong>Tıp</strong> Eğitimi<br />
Komisyonu<br />
<strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong><br />
(Tan›m, S›n›flama, Genel Tan› Prensipleri)<br />
Uzm. Dr. fieniz Öngören<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemiler eritrositlerin normal yaflam sürelerinin eritrosit d›fl› sebeplere<br />
veya eritrositlerin kendilerine ait yap›sal de¤iflikliklere ba¤l› olarak k›salmas›ndan<br />
kaynaklanan bir anemi grubudur. Normal koflullarda eritrositlerin<br />
yaflam süresi 120 gündür. <strong>Hemolitik</strong> anemilerde bu süre k›salm›flt›r. Erken<br />
eritrosit y›k›m›na, kemik ili¤i eritrosit yap›m›n› artt›rarak cevap verir ve gerekti¤inde<br />
eritrosit yap›m›n› 6-7 kat artt›rabilecek yedek güce sahiptir. Eritrosit<br />
yap›m›ndaki art›fl›n, eritrosit y›k›m›ndaki art›fl› karfl›layabildi¤i ve aneminin<br />
görülmedi¤i durumda "kompanse hemolitik anemi"den bahsedilir. Bu durum<br />
s›kl›kla efllik eden bir baflka hastal›¤›n hemolitik komponenti olarak ortaya<br />
ç›kar ve hemolitik anemilerle kar›flmas›na neden olabilir. Eritrosit y›k›m›n›n<br />
art›fl›yla kompansasyon kapasitesi afl›ld›¤›nda anemi ve buna ba¤l› klinik<br />
bulgular ortaya ç›kmaya bafllar. Burada, "hemolitik anemi" teriminin kullan›lmas›<br />
uygun olacakt›r.<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemiler birçok flekilde s›n›fland›r›labilir (Tablo 1). Klinik ve laboratuar<br />
bulgular›n›n ortaya ç›k›fl sürecine göre akut ve kronik olarak s›n›fland›r›labilir.<br />
Ancak, kronik zeminde akut alevlenmeler olabilece¤i için bu s›n›fland›rma<br />
yetersizdir.<br />
<strong>Hemolitik</strong> olaylar eritrositlerin travma, kompleman ba¤lamalar›nda artma,<br />
eksternal toksinlerin etkileri gibi sebeplerle ya dolafl›mda "‹ntravasküler<br />
Hemoliz" veya immünglobulin ba¤lam›fl eritrositlerin dalak ve karaci¤er makrofajlar›n›n<br />
reseptörlerine ba¤lanmas›yla veya eritrositlerin deforme olma kapasitesini<br />
s›n›rlayan fizik karakterlerindeki de¤iflmelerden dolay› dalak veya<br />
karaci¤erde "Ekstravasküler Hemoliz" olmaktad›r.<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemilerin "do¤umsal" ya da "edinsel" olarak s›n›fland›r›lmas›<br />
klinisyenin iflini büyük oranda kolaylaflt›r›r. <strong>Hemolitik</strong> anemiler eritrosit bozukluklar›na<br />
ba¤l› "‹ntrakorpüsküler <strong>Hemolitik</strong> Anemi" ve eritrosit d›fl› bozukluklara<br />
ba¤l› "Ekstrakorpüsküler <strong>Hemolitik</strong> Anemi" olarak da iki ana gru-<br />
49
• fieniz Öngören<br />
50<br />
Tablo 1. <strong>Hemolitik</strong> anemilerin etyolojik ve patogenetik s›n›flamas›<br />
I. Do¤umsal <strong>Hemolitik</strong> Hastal›klar<br />
A. Eritrosit membran defektleri<br />
1. Herediter sferositoz<br />
2. Herediter eliptositoz<br />
3. Abetalipoproteinemi<br />
4. Herediter stomatositoz<br />
5. Lesitin-kolesterol aciltransferaz<br />
eksikli¤i<br />
6. Rh hastal›¤›<br />
7. McLoad fenotipi<br />
B. Eritrosit glikolitik enzimlerinin<br />
eksikli¤i<br />
1. Piruvat kinaz eksikli¤i<br />
2. Fosfoglikoz izomeraz eksikli¤i<br />
3. Fosfofrüktokinaz eksikli¤i<br />
4. Triosefosfat izomeraz eksikli¤i<br />
5. Hegzokinaz eksikli¤i<br />
6. Fosfogliserat kinaz eksikli¤i<br />
7. Aldolaz eksikli¤i<br />
8. Difosfogliserat mutaz eksikli¤i<br />
C. Eritrosit nükleotid metabolizma<br />
bozukluklar›<br />
1. Pirimidin 5’-nükleotidaz eksikli¤i<br />
2. Adenozin deaminaz art›fl›<br />
3. ATP eksikli¤i<br />
4. Adenilat kinaz eksikli¤i<br />
D. Pentoz fosfat yolu ve glutatyon<br />
metabolizmas› enzim eksiklikleri<br />
1. Glikoz 6-Fosfat Dehidrojenaz<br />
2. Glutamil-sistein sentetaz<br />
3. Glutatyon sentetaz<br />
4. Glutatyon redüktaz<br />
E. Globin yap›s› ve sentezindeki<br />
defektler<br />
1. Dura¤an olmayan hemoglobin<br />
hastal›¤›<br />
2. Orak hücreli anemi<br />
3. Di¤er hemoglobinopatiler (CC,<br />
DD, EE gibi)<br />
4. Talasemi majör<br />
5. Hemoglobin H hastal›¤›<br />
6. Çift heterozigot hastal›klar<br />
(Hb SC hast., orak-talasemi)<br />
II. Edinilmifl <strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong><br />
A. ‹mmunohemolitik anemiler<br />
1. Uyumsuz kan transfüzyonu<br />
2. Yenido¤an›n hemolitik hastal›¤›<br />
3. Otoimmun hemolitik anemiler<br />
(S›cak tip antikor)<br />
a.‹dyopatik<br />
b.Sekonder<br />
(1) Virus ve mikoplazma infeksiyonlar›<br />
(2) Lenfosarkom, KLL, di¤er malign<br />
hastal›klar<br />
(3) ‹mmun yetmezlik durumlar›<br />
(4) SLE ve di¤er otoimmun hastal›klar<br />
c.‹laca ba¤l›<br />
4. Otoimmun hemolitik anemi<br />
(So¤uk tip antikor)<br />
a.So¤uk aglütinin hastal›¤›<br />
(1) ‹dyopatik<br />
(2) Sekonder<br />
b.Paroksismal so¤uk hemoglobinürisi<br />
B. Travmatik veya mikroanjiopatik hemolitik<br />
anemiler<br />
1. Prostetik kapaklar ve di¤er kardiyak hastal›klar<br />
2. <strong>Hemolitik</strong> üremik sendrom<br />
3. TTP<br />
4. DIC<br />
5. Greft rejeksiyonu, immun kompleksler vb.<br />
C. ‹nfeksiyöz ajanlar<br />
1. Protozoa: malarya, toksoplazmoz,<br />
leismania, tripanazom<br />
2. Bakteri: Bartonella, klostridya, kolera,<br />
tifoid atefl<br />
D. Kimyasal maddeler, ilaçlar ve afl›lar<br />
1. Oksidan ilaçlar ve kimyasal maddeler<br />
2. Non-oksidan ilaçlar ve kimyasal maddeler<br />
3. Hemodiyaliz ve üremi ile ilgili<br />
4. Afl›lar<br />
E. Fizik ajanlar (›s›)<br />
F. Hipofosfatemi<br />
G. PNH<br />
H. Karaci¤er hastal›¤› (spur cell anemi)<br />
I. Yenido¤an›n E vitamini eksikli¤i
<strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong> (Tan›m, S›n›flama, Genel Tan› Prensipleri) •<br />
ba ayr›labilir. Birinci gruptaki hemolitik anemilerin hepsi do¤umsal, ikinci<br />
gruptakiler ise edinseldir. Bu durumun d›fl›nda tutulmas› gereken birkaç istisnai<br />
durum vard›r:<br />
1. Paroksismal nokturnal hemoglobinüride intrensek eritrosit defekti olmas›na<br />
karfl›l›k, edinsel bir hastal›k olarak karfl›m›za ç›kar.<br />
2. ‹laç gibi, ekstrensek bir uyar› olmaks›z›n hastal›k bulgular›n›n ortaya<br />
ç›kmad›¤› do¤umsal intrensek defektler olabilir. Bunlar›n en s›k görüleni Glikoz-6<br />
Fosfat Dehidrojenaz eksikli¤idir.<br />
3. Termal hasarlarda da intrensek bir eritrosit defekti bulunmas›na ra¤men,<br />
edinsel tipte hemolitik anemi oluflur.<br />
Eritrositlerin do¤umsal, intrensek hastal›klar› eritrosit yap›s›ndaki de¤iflikliklerin<br />
oldu¤u yere göre kendi içerisinde befl gruba ayr›labilir: eritrosit<br />
membran›n›, glikolitik yolu, glutatyon metabolizmas›n›, nükleotid metabolizmas›n›<br />
ve hemoglobin molekülünü etkileyen defektler.<br />
Edinilmifl hemolitik anemiler ekstrensek hemolitik faktöre ba¤l› olarak<br />
kendi içerisinde sekiz gruba ayr›labilir: antikorlar, fiziksel travma, infeksiyöz<br />
ajanlar, fiziksel ajanlar, kimyasal ajanlar, hipofosfatemi, PNH ve karaci¤er<br />
hastal›¤› (spur cell anemia).<br />
KL‹N‹K BULGULAR<br />
<strong>Hemolitik</strong> hastal›klar say›ca fazla olmalar›na karfl›l›k, pekço¤unda benzer<br />
klinik tablo vard›r. <strong>Hemolitik</strong> anemideki klinik bulgular hemolizin fazlal›¤›<br />
kadar, meydana gelifl süresine de ba¤l›d›r. Bu nedenle, kronik do¤umsal hemolitik<br />
anemiler akut edinilmifl hemolitik anemiden kolayl›kla ayr›labilir. Bununla<br />
beraber, edinilmifl hemolitik aneminin bafllang›c› sinsi ise ay›r›c› tan› daha<br />
da güç olabilir.<br />
Kronik Do¤umsal <strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong><br />
Do¤umsal hemolitik anemilerde en s›k olarak görülen klinik bulgular, anemiyle<br />
ilgili olanlar, sar›l›k, hemolitik krizler, splenomegali ve safra kesesi tafl›<br />
oluflumudur. Daha az s›kl›kla kronik bacak ülserleri ve kemik anormallikleri<br />
de görülebilir.<br />
Aneminin derecesi ayn› tan›ya sahip iki hastada bile önemli ölçüde farkl›<br />
olabilir. Genellikle, hafif-orta derecede bir anemi vard›r ve hastalar bu anemiye<br />
uyum sa¤lam›fllard›r. Baz› hastalarda klinik semptomlar o kadar siliktir ki,<br />
ileri yafllarda tesadüfen tan› konabilir.<br />
Hafif skleral ikter hemolitik aneminin tek bulgusu olabilir. ‹ktere kafl›nt›n›n<br />
efllik etmemesi hepatobiliyer sistem hastal›klar›ndan ayr›lmas› için yard›mc›<br />
olabilir.<br />
Kronik do¤umsal hemolitik anemilerin izleminde uzun asemptomik dönemleri<br />
takiben eritrosit y›k›m›nda art›fllar görülebilir. Kemik ili¤inde eritro-<br />
51
• fieniz Öngören<br />
poezin art›fl› anemiyi düzeltmeye yetmez. Yap›m-y›k›m dengesindeki bu bozukluk,<br />
"aplastik kriz" olarak isimlendirilen hemoglobin seviyesinde h›zl› ve<br />
dramatik düflüfllere neden olabilir. Parvovirus B19 enfeksiyonlar› aplastik anemi,<br />
saf eritroid dizi aplazilerine neden olabilir. Virus ço¤alabilen eritroid dizi<br />
hücrelerini enfekte ederek etkili olur. Kronik hemolitik anemili hastalar›n aktif<br />
kemik ilikleri, Parvovirus B19 replikasyonu için ideal bir ortam sa¤lar.<br />
Orak hücreli anemi d›fl›ndaki, do¤umsal hemolitik anemili hastalarda dala¤›n<br />
hafif-orta derecede büyüdü¤ü görülür. Dala¤›n ileri derecede büyüdü¤ü<br />
nadir olgularda ise, hasta kar›n sol taraf›ndaki dolgunluktan ve a¤r›dan yak›nabilir.<br />
Safra kesesi tafllar› ve ona ba¤l› olarak görülebilen komplikasyonlar,<br />
asemptomatik do¤umsal hemolitik anemili hastalar›n tan›s›nda önemli rol oynayabilen<br />
bir klinik bulgudur. <strong>Hemolitik</strong> anemilerin safra tafl›, tipik olarak siyah<br />
pigment tafl›d›r. Bilirübinat›n çapraz ba¤l› polimerlerinin yapt›¤› suda erimeyen,<br />
siyah pigment içeri¤i nedeniyledir. %40-80’i radyoopaktt›r. Çok say›da,<br />
düzensiz flekilli ve radyoopakt olmalar›yla tafllar›n di¤er nedenlerinden<br />
kolayl›kla ayr›labilir. Yaflla ve hemolizin fliddetiyle orant›l› olarak safra tafl›<br />
görülme s›kl›¤› artar.<br />
Kronik bacak ülserleri herediter sferositoz ve orak hücreli anemili hastalarda<br />
karakteristik olarak görülmekle birlikte, çok daha az s›kl›kla di¤er hemolitik<br />
hastal›klarda da olabilir. Ülserler s›kl›kla erkeklerde ve 20 yafl›n üzerindeki<br />
hastalarda, bilateral, medial ya da lateral malleol üzerinde yerleflme e¤ilimindedir.<br />
Kronik olabilir, tekrarlayabilir, cilt endüre ve pigmentedir. Herediter<br />
sferositozun tedavisi için yap›lan splenektomiden sonra oldu¤u gibi, hemolitik<br />
prosesin kesilmesi ülserlerin iyileflmesini sa¤layabilir.<br />
Talasemi majorlü çocuklarda görüldü¤ü gibi, büyüme geliflme ça¤›ndaki<br />
çocuklarda a¤›r hemolitik anemi geliflti¤inde, kemik ili¤indeki eritroid dizinin<br />
proliferasyonuna ba¤l› olarak iskelet sisteminde de¤ifliklikler, difl anormallikleri<br />
görülebilir.<br />
Konjenital hemolitik anemiler, ilgili bölümde ayr›nt›l› olarak anlat›lacakt›r.<br />
Edinilmifl <strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong><br />
Uygunsuz kan transfüzyonu sonras›nda ya da G6-PD eksikli¤i olan hastalar<br />
oksidan ilaç kulland›klar›nda oldu¤u gibi, hemolitik anemi akut olarak geliflirse,<br />
semptomlar akut febril hastal›k olarak düflünülebilir. Otoimmun hemolitik<br />
aneminin baz› tiplerinde, trombotik trombositopenik purpurada ya da<br />
di¤er hemolitik hastal›klarda da klinik bafllang›ç h›zl› olabilir. S›rt, kar›n, ekstremite<br />
a¤r›lar›, bafla¤r›s›, halsizlik, kusma, üflüme-titreme, atefl s›kt›r. Kar›n<br />
a¤r›s› fliddetli olabilir, efllik eden kas spazm› ve rijiditesi akut bat›n sendromunu<br />
taklit edebilir. Oligüri ya da anüriyi takiben flok geliflebilir. Solukluk, sar›l›k,<br />
taflikardi ve a¤›r aneminin di¤er semptomlar› belirgin olabilir.<br />
52
<strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong> (Tan›m, S›n›flama, Genel Tan› Prensipleri) •<br />
Daha az s›kl›kla, edinilmifl hemolitik anemi haftalar ya da aylar süren bir<br />
periyodu takiben yavafl gidiflli bir seyir izleyebilir. Kardiyovasküler kompansasyon<br />
oluflmufltur. Semptomlar siliktir. Klinik tablo do¤umsal hemolitik anemideki<br />
gibi olabilir. Solukluk, skleral ikter ya da sar›l›k hastal›¤›n ilk bulgusu<br />
olabilir. S›kl›kla hasta farketmeden önce, etraf›ndaki insanlar ya da arkadafllar›<br />
taraf›ndan görülür. Anemi daha a¤›rlaflt›¤› zaman hasta, tipik olarak güçsüzlük,<br />
halsizlik, dispne ya da di¤er kardiyovasküler semptomlardan flikayet<br />
edebilir. Do¤umsal hemolitik anemide oldu¤u gibi aplastik krizler görülebilir.<br />
Bir baflka hastal›¤a sekonder olarak edinsel tipte hemolitik anemi geliflti-<br />
¤inde hastan›n klinik tablosunda, altta yatan hastal›¤›n bulgular› görülebilir.<br />
Lenfoma, SLE ya da mycoplasma pnömonisinin semptomlar› ve bulgular› hemolitik<br />
proçesle ilgili olanlardan daha belirgin olabilir.<br />
LABORATUAR BULGULARI<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemideki laboratuar testleri kendi içerisinde üç gruba ayr›labilir:<br />
1. Eritrosit y›k›m›ndaki art›flla ilgili olanlar,<br />
2. Eritrosit yap›m›ndaki art›flla ilgili olanlar,<br />
3. Ay›r›c› tan›da yararl› olabilen testler.<br />
Eritrosit Y›k›m›ndaki Art›fla Ba¤l› Laboratuar Bulgular›<br />
Eritrosit Yaflam Süresi<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemilerde eritrosit yaflam süresi, eritrositlerin uygun bir izotopla<br />
direkt olarak iflaretlenerek ölçülmesine dayan›r. Bu amaçla en çok kullan›lan<br />
iflaretleyici "sodyum ( 51Cr) chromate"t›r. Bu madde eritrositlere reversibl<br />
ba¤land›¤› için bunlarla iflaretlenmifl normal eritrositlerin ölçülmüfl yaflam süreleri<br />
hemolitik anemili hastalarda, (normal eritrositlerin yaflam süresi 26-32<br />
gün) gerçek yaflama sürelerinden (yar›lanma süresi 60 gün) k›sa bulunur. <strong>Hemolitik</strong><br />
anemilerde eritrositlerin yaflama sürelerini her zaman direkt tayin etmek<br />
gerekli de¤ildir. Pahal› olmas› nedeniyle pratikte teflhis amac›yla kullan›lmaz,<br />
ço¤u zaman indirekt hemoliz bulgular› tan› için yeterlidir (Tablo 2). Bununla<br />
birlikte bu test, splenektomi endikasyonuna al›nacak yan›t›n önceden<br />
belirlenebilmesi için, 51Cr ile iflaretli hasta eritrositlerinin dalak veya karaci¤erde<br />
sekestrasyonunu göstermesi bak›m›ndan faydal›d›r.<br />
Hem Katabolizmas›<br />
Hem’in oksidatif katabolizmas› s›ras›nda oluflan konjuge olmam›fl (indirekt)<br />
bilirübin, plazma yoluyla tafl›nd›¤› karaci¤erde konjuge (direkt) bilirübine<br />
dönüflür. Hemolizli hastalarda indirekt bilirubinin art›fl› karaci¤erin konjuge<br />
etme kapasitesinin üstündeki hem katabolizmas›n› göstermesi bak›m›ndan<br />
de¤erli bir bulgudur. Bilirübin seviyesi genellikle 2-5 mg/dL aras›ndad›r. He-<br />
53
• fieniz Öngören<br />
patik veya biliyer disfonksiyon olmad›kça direkt bilirubin artmam›flt›r. ‹ndirekt<br />
bilirubin dolafl›mda albümine s›k› bir flekilde ba¤land›¤› için böbrek glomerüllerinden<br />
geçemez ve dolay›s›yla idrarda bulunmaz.<br />
Normalde idrarda ürobilinojen ekskresyonu 4 mg/24 saat’i geçmez. <strong>Hemolitik</strong><br />
anemilerde ise artm›flt›r ve Erlich testi ile ölçülür.<br />
Fekal ürobilinojen (sterkobilinojen) ekskresyonunun kantitatif ölçülmesi<br />
serum bilirubin seviyesinden çok daha sensitif bir hemoliz indeksidir. Eriflkinlerde<br />
normal sterkobilinojen ekskresyonu 50-300 mg/24 saat aras›nda de¤iflir.<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemilerde artm›flt›r ve 400-1000 mg/24 saat aras›nda de¤iflir.<br />
Endojen karbon monoksit yap›m› ya da bilirubin turn over’›n›n belirlenmesi<br />
hem katabolizmas›n› göstermek aç›s›ndan faydal› olabilir. Rutin klinik<br />
kullan›m için çok kompleks testlerdir.<br />
<strong>Hemolitik</strong> indeks ölçülen hemoglobin de¤erinin ürobilinojen ekskresyonuna<br />
oran›d›r. Normal de¤er 11-21 mg/gün/100 g Hb’dir. Genifl spektrumlu antibiyotik<br />
alan hastalarda yanl›fl düflük de¤erler elde edilebilir. Ürobilinojen yap›m›<br />
intestinal bakterilerin varl›¤›na ba¤l›d›r.<br />
Laktat Dehidrojenaz<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemili hastalarda serum LDH seviyeleri, megaloblastik anemilerdeki<br />
kadar olmamakla beraber artm›flt›r. LDH izoenzimleri aç›s›ndan bak›l›rsa,<br />
hemolitik anemilerde LDH2 izoenzimi, megaloblastik anemide ise LDH1<br />
izoenzimi artm›flt›r. LDH seviyesindeki art›fllar hemoliz s›ras›nda plazmaya<br />
eritrosit enzimlerinin sal›nmas› nedeniyledir.<br />
54<br />
Tablo 2. Eritrosit y›k›m›ndaki art›fla ba¤l› laboratuar bulgular›<br />
Eritrosit yaflam süresinin k›salmas›<br />
Hem katabolizman›n art›fl›<br />
Serum indirekt bilirubin art›fl›<br />
Endojen karbon monoksid yap›m›nda artma<br />
Bilirubin oluflumunda artma<br />
Ürobilinojen ekskresyonunda artma<br />
Serum LDH art›fl›<br />
Serum haptoglobin yoklu¤u<br />
Glikozile hemoglobinin azalmas›<br />
‹ntravasküler hemoliz bulgular›<br />
Hemoglobinemi<br />
Hemoglobinüri<br />
Hemosiderinüri<br />
Methemalbüminemi<br />
Serum hemopeksin seviyesinde azalma
<strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong> (Tan›m, S›n›flama, Genel Tan› Prensipleri) •<br />
Serum LDH seviyesi myokard infarktüsü, pulmoner enfarktüs, gö¤üs duvar›<br />
travmas›, flok, akut perikardit, viseral infarktüs, karsinomatozis, akut ve<br />
kronik renal yetmezlik, kas hastal›klar›, lenfomalar ve akut lösemiler gibi pekçok<br />
durumda yükselebilir. Spesifitesi s›n›rl› oldu¤u için, hemoliz tan›s›nda<br />
LDH yüksekli¤inin de¤eri s›n›rl›d›r.<br />
Haptoglobin De¤eri<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemilerin tan›s›nda kullan›lan di¤er serum testleri olan haptoglobin<br />
ve hemopeksin gibi tafl›y›c› proteinlerin miktarlar›n›n belirlenmesi<br />
de¤er tafl›r.<br />
Haptoglobin serum ve plazmada yüksek miktarda (1 g/L civar›nda) bulunan<br />
bir alfa globulindir. Hemoglobinin globin k›sm›na s›k› bir flekilde ba¤lan›r<br />
ve hemoglobin-haptoglobin kompleksi dakikalar içinde mononükleer fagositer<br />
sistem taraf›ndan dolafl›mdan al›n›r. Böylece hemolizin fliddetine göre miktar›<br />
azal›r veya tayin edilemeyecek kadar düfler.<br />
Haptoglobin karaci¤erde yap›l›r ve karaci¤er yetersizli¤inde yap›m azl›-<br />
¤›ndan dolay› serum düzeyi düflüktür. Ayr›ca bir akut faz reaktan› oldu¤u için<br />
inflamasyon, infeksiyon ve malignitelerde artar. Bu durumlardan birisi ile birlikte<br />
hemoliz görüldü¤ünde haptoglobin düzeyi normal bulunabilir. <strong>Hemolitik</strong><br />
anemilerde haptoglobinin de¤erlendirilmesinde bu iki noktaya dikkat edilmelidir.<br />
Plazma haptoglobini hemoglobin-haptoglobin kompleksinin peroksidaz<br />
aktivitesini temel alan testler kullan›larak ölçülür: elektroforetik, kromatografik,<br />
laser immünonefelometrik.<br />
Haptoglobinin fonksiyonu intravasküler olmas›na ra¤men, orak hücreli<br />
anemi, herediter sferositoz, herediter eliptositoz ve piruvat kinaz eksikli¤i gibi<br />
ekstravasküler hemolizin bask›n oldu¤u hastal›klarda da görülebilir. Herediter<br />
sferositozda splenektomi sonras›nda haptoglobin seviyesinin düzelmesi<br />
karakteristiktir.<br />
Megaloblastik anemiler ve intramedullar hemoliz yapan durumlarda da<br />
(inefektif eritropoez) haptoglobin azalabilir. Sensitivitesi %83, spesifisitesi ise<br />
%96 bulunmufltur.<br />
‹ntravasküler Hemoliz Bulgular›<br />
Hemoglobinemi<br />
‹ntravasküler hemolizin görüldü¤ü otoimmun hemolizlerde, ilaçlara ve<br />
yan›klara ba¤l› hemolizler, sepsis ve s›tma hemolizleri, paroksismal nokturnal<br />
hemoglobinüri ve favizm gibi durumlarda plazmada serbest hemoglobin ço-<br />
¤al›r. Plazmada bulunan haptoglobin taraf›ndan serbest hemoglobin ba¤lan›r.<br />
Haptoglobin-hemoglobin kompleksleri retiküloendotelyal sistem taraf›ndan<br />
tutularak dolafl›mdan temizlenir. Haptoglobinin hemoglobin ba¤lama kapasi-<br />
55
• fieniz Öngören<br />
tesi %135 mg’d›r. Bu kapasite afl›lacak olursa hemoglobin ve methemoglobin<br />
serbestçe dolafl›r. Düflük konsantrasyonlarda plazma hemoglobini benzidin<br />
reaksiyonu ile ölçülebilir. Plazmada normalde 1 mg/dL’den az bulunur. 50<br />
mg/dL’yi geçti¤inde plazma k›rm›z› görünür. 100 mg/dL’nin üzerindeki de-<br />
¤erler siyanomethemoglobin metoduyla direkt olarak ölçülebilir.<br />
Herediter sferositoz gibi, herediter hemolitik anemili hastalar›n ço¤unda<br />
plazma hemoglobin seviyeleri normaldir. Orak hücreli anemi ve talasemi majörlü<br />
hastalarda 15-60 mg/dL’lik de¤erler bildirilmifltir. A¤›r, edinilmifl, immunohemolitik<br />
anemilerde ise hemoglobinemi seviyeleri 100 mg/dL’nin üzerindedir.<br />
Hemoglobinüri<br />
Haptoglobinler tamamen doyduktan sonra aç›kta kalan serbest hemoglobin<br />
alfa-beta dimerleri fleklinde böbrek glomerüllerinden süzülür ve proksimal<br />
tubuluslarda yeniden emilir. Tubuluslar›n absorbsiyon kapasitesi afl›lacak<br />
olursa, idrarla hemoglobin ç›kmaya bafllar. Hemoglobin konsantrasyonuna<br />
ba¤l› olarak idrar rengi hafif pembeden koyu k›rm›z›ya, hatta siyaha boyanabilir.<br />
‹drar sedimentinin mikroskopik muayenesi ile hemoglobinürinin hematüriden<br />
ayr›lmas› gereklidir. ‹laçlar (pyridium, antipyrine), yiyecekler, porfiriler<br />
ya da myoglobinüri de idrar rengini k›rm›z›laflt›rabilir, ay›r›c› tan›da gözönünde<br />
bulundurulmal›d›r. Hemoglobinüri spektroskopik muayene ile veya benzidin<br />
reaksiyonu ile ortaya konur.<br />
‹drarda Demir Ekskresyonu<br />
Tubuluslar taraf›ndan emilen hemoglobin burada katabolize olur ve oradaki<br />
depo demirini oluflturur, hem demirinden ferritin ve hemosiderin oluflur.<br />
Oluflan hemosiderin deskuame epitel hücreleri ile at›l›r. Hemosiderinüri, idrar<br />
sedimentinde prusya mavisi reaksiyonu ile aran›r. Epitel hücrelerinin içinde<br />
ve d›fl›nda hemosiderin granüllerinin saptanmas› böbreklerden süzülmüfl serbest<br />
hemoglobinin anlaml› miktarda oldu¤unun göstergesidir.<br />
Kronik intravasküler hemolizle ilgili ço¤u durumda, hemoglobinüri intermittan<br />
olup akut atak bitmifl de olsa demir ekskresyonu devam edebilir. Hemakromatozis<br />
ve nefrotik sendrom gibi non-hemolitik durumlarda da idrar<br />
demir ekskresyonunun artt›¤› unutulmamal›d›r.<br />
Methemalbümin ve Hemopeksin<br />
Dolafl›mdaki serbest hemoglobin kolayl›kla oksitlenerek methemoglobine<br />
dönüflür. Methemoglobinin bir k›s›m hem’i serum albümini ile birleflerek methemalbümin<br />
kompleksini oluflturur. Bir k›sm› da karaci¤erde yap›lan ve bir<br />
beta-globulin olan hemopeksine ba¤lan›r. Haptoglobine benzer flekilde özellikle<br />
intravasküler hemoliz durumlar›nda, hemolizin fliddetine göre serum he-<br />
56
<strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong> (Tan›m, S›n›flama, Genel Tan› Prensipleri) •<br />
mopeksin düzeyi azalm›fl bulunur.<br />
Bu pigmentlerin her ikisinin de bulunmas› intravaskuler hemolizi düflündürmelidir.<br />
Hemorajik pankreatitli olgularda da bu durum gözlenmifltir. Talasemi<br />
major, orak hücreli anemi ve kardiyak cerrahi sonras› geliflen hemolitik<br />
anemilerde de hemopeksin karakteristik olarak düflüktür.<br />
Eritropoez Art›fl›n›n ‹flaretleri<br />
Eritropoez art›fl›na ba¤l› olarak görülen laboratuar bulgular› Tablo 3’de<br />
özetlenmifltir. Bu bulgular genellikle kronik anemili hastalarda bulunmaktad›r.<br />
Akut hemolitik epizotta görülebilmeleri için, ataktan sonra ortalama 5-10<br />
gün geçmelidir. Bunlar hemorajiden sonra ya da demir, folik asit, B12 vitamini<br />
tedavisi alan anemik hastalarda da görülebilir.<br />
Tablo 3. Eritropoez art›fl›n›n laboratuar bulgular›<br />
Kan<br />
Retikülositoz (polikromazi, bazofilik noktalanma)<br />
Makrositoz<br />
Eritroblastositoz<br />
Lökositoz ve trombositoz<br />
Kemik ili¤i<br />
Eritroid hiperplazi<br />
Ferrokinetik<br />
Plazma demir turn-over’inin art›fl›<br />
Eritrosit demir turn-over’inin art›fl›<br />
Biyokimyasal<br />
Eritrosit kreatin art›fl›<br />
Eritrosit enzimlerinin aktivite art›fl›: üroporfirin 1-sentetaz, hegzokinaz, glutamat oksalat<br />
transaminaz<br />
Retikülositoz<br />
Tüm hemolitik anemilerde retikülositoz, vakay› ilk de¤erlendirmede dikkati<br />
çeken en önemli laboratuar bulgusudur ve kemik ili¤inin hemolize verdi-<br />
¤i cevab› gösterir. Normalde retikülosit oran› %0.5-1.5 (erkeklerde %0.8-2.5;<br />
kad›nlarda %0.8-4.1)’dir. Retikülosit say›s›n› söylerken hastan›n hematokrit<br />
de¤erlerine göre düzeltilmifl retikülosit say›s› söylenmelidir.<br />
Bulunan Retikülosit (%) x Hastan›n Hct’i<br />
Düzeltilmifl Retikülosit Say›s› (%) =<br />
0.45<br />
57
• fieniz Öngören<br />
Retikülosit say›s›ndaki art›fl miktar›, hemolizin a¤›rl›¤› ile orant›l› olarak<br />
artar. Aplastik krizler s›ras›nda retikülosit art›fl› olmayabilir.<br />
Eritrosit Yafl›n›n Kimyasal Markerleri<br />
Retikülosit say›s› yerine kullan›labilecek, yapan kifliden ve kullan›lan tekniklerden<br />
etkilenmeyecek, sensitivitesi iyi testler aranm›flt›r. Bu amaçla kullan›lan<br />
eritrosit kreatini retikülosit say›s› ile koreledir, ama lineer bir korelasyon<br />
yoktur. Eritrosit yafl›n›n daha sensitif bir indikatörüdür. Retikülosit say›s›n›n<br />
artmad›¤›, hafif hemolitik olaylarda bile artabilir. Eritrosit yafl›n›n markeri olarak<br />
kullan›lan di¤er enzimler hegzokinaz, glutamat oksalat transaminaz, uroporfirin-1-sentetazd›r.<br />
Retikülositozu bulunan vakalarda, eritrositlere ait morfolojik bir bulgu<br />
olan polikromazi, Wright boyalar› ile haz›rlanm›fl çevre kan› yaymalar›nda<br />
mavimsi-pembe görünümlü eritrositler olarak dikkati çeker.<br />
Kandaki Morfolojik Bulgular<br />
Makrositoz normal eritrositlerden daha büyük olgunlaflmam›fl retikülositlerin<br />
kana geçmesi ve hemoglobin sentezinin eritropoetin taraf›ndan uyar›lmas›na<br />
ba¤l› olarak hemolitik hastal›klar›n ço¤unda görülebilir. Herediter sferositoz<br />
ve orak hücreli anemide intrensek defekt dolay›s›yla hücre hacmi küçülmeye<br />
e¤ilimlidir.<br />
Afl›r› hemoliz durumlar›nda çevre kan›nda çekirdekli eritrositler (eritroblastlar)<br />
görülebilir. Genellikle tüm çekirdekli hücrelerin
<strong>Hemolitik</strong> <strong>Anemiler</strong> (Tan›m, S›n›flama, Genel Tan› Prensipleri) •<br />
aneminin etyolojisine yönelik önemli ipuçlar› yakalayabilir. Eritrosit morfolojisi<br />
ve tan›ya yönelik ipuçlar› "Çevresel Kan›n ‹ncelenmesi" bölümünde ayr›nt›l›<br />
olarak anlat›lm›flt›r.<br />
‹mmun hemolitik anemilerin tan›s› ve di¤er hemolitik anemilerden ay›rt<br />
edilebilmesi için Coombs testi (antiglobulin test) kullan›l›r. ‹nsan immunglobulinleri<br />
ve kompleman komponentlerine karfl› antikorlar (anti-IgG ve anti-<br />
C3) içeren serumla hastan›n y›kanm›fl eritrositlerinin aglütine olma yetene¤inin<br />
ölçülmesine "Direkt Coombs Testi" denir. Bu testin pozitifli¤i eritrositlerin<br />
yüzeyinde Ig G ve kompleman komponentinin mevcudiyetini gösterir. Tarama<br />
testi olarak kullan›lan genifl spektrumlu antiglobulin test serumlar›yla pozitif<br />
sonuç al›nan vakalar IgG ve C3d için spesifik serumlarla tekrar araflt›r›lmal›d›r.<br />
‹mmun hemolitik aneminin orijini hakk›nda IgG ve / veya C3’ün varl›¤›<br />
veya yoklu¤u önemli bilgi verir. "‹ndirekt Coombs Testi" hastan›n serumundaki<br />
antikorlar›n varl›¤›n› ortaya koyar. Burada, hasta serumu ABO<br />
uyumlu, Rh pozitifli¤i gösteren normal eritrositlerle ortalama olarak bir saat<br />
37° derecede inkübe edilir. Y›kanan eritrositlere Coombs serumu ilave edilerek<br />
aglütinasyonun varl›¤› aran›r.<br />
Ozmotik frajilite testi ile eritrositlerin ozmotik strese karfl› direnci ölçülür.<br />
Bu testte normalde eritrositlerde 0.45-0.5 g/dL konsantrasyonunda hemoliz<br />
bafllar ve 0.3-0.33 g/dL’de tamamlan›r. Sferositozla ilgili frajilite art›fl›nda, e¤rinin<br />
normal s›n›rlar›n d›fl›na, sola do¤ru kayd›¤› görülür. Çevresel yaymas›nda<br />
sferositleri olan, klinik olarak herediter sferositoz düflünülen ancak, ozmotik<br />
frajilite testi normal bulunan olgularda, test inkübasyonlu olarak tekrar<br />
edilmelidir. Bununla birlikte,tan› için ozmotik frajilite testi yine de, iyi yap›lm›fl<br />
bir çevresel kan yaymas›ndan daha faydal› de¤ildir.<br />
Enzim eksikliklerinin belirlenmesi, hemoglobinopatilerin ay›r›c› tan›s›, immunohemolitik<br />
anemilerin de¤erlendirilmesinde kullan›lan di¤er serolojik testler,<br />
PNH için yap›lacak testler ilgili bölümlerde ayr›nt›l› olarak anlat›lm›flt›r.<br />
HEMOL‹T‹K ANEM‹LERLE KARIfiAB‹LEN DURUMLAR<br />
<strong>Hemolitik</strong> anemi tan›s›n› koyduracak tek bir test yoktur. Bu nedenle, anlat›lan<br />
testlerin bir bütün olarak ele al›narak de¤erlendirilmesi gereklidir.<br />
Retikülositoza efllik eden aneminin oldu¤u hemorajiler; demir, folat ve B12<br />
vitamini ile tedavi edilen hastalar; kemik ili¤i süpresyonundan kurtulan durumlar<br />
(alkolü b›rakan hastalarda oldu¤u gibi) hemolitik anemilerin ay›r›c› tan›s›na<br />
al›nmal›d›r.<br />
‹nefektif eritropoezde kemik ili¤inde eritroid hiperplazi vard›r; ancak, retikülositoz<br />
yoktur. Eritrosit yaflam süresi de normaldir.<br />
Retroperitoneal bofllu¤a ya da di¤er vücut boflluklar›na kanama oldu¤unda<br />
anemi h›zl› geliflir, retikülositoz vard›r. Kanama alan›nda hemoglobin y›k›m<br />
ürünlerinin reabsorbsiyonu sonucu indirekt hiperbilirubinemi görülebilir.<br />
59
• fieniz Öngören<br />
Kompanse hemolitik anemilerde anemi olmamas›na ra¤men, retikülositoz<br />
ve eritrosit morfolojisinde de¤ifliklikler vard›r.<br />
Gilbert sendromunda açl›kla artan bir indirekt hiperbilirubinemi vard›r.<br />
Eritrosit yaflam süreleri ve retikülosit say›s› normaldir.<br />
Myelofibroza, metastatik hastal›¤a ba¤l› anemi durumlar›nda çevresel kan<br />
yaymas› yard›mc› olabilir. Gözyafl› fleklinde eritrositler, löko-eritroblastik kan<br />
tablosu görülmesi beklenir. Hafif bir retikülositoz efllik edebilir. ‹kter yoktur.<br />
Kemik ili¤i biyopsisi ile kesin tan› konulabilir.<br />
Hemoglobinürinin myoglobinüriden ayr›lmas› gereklidir.<br />
Ay›r›c› tan›ya anamnezle bafllanmal›, fizik muayene ile desteklenmeli ve<br />
laboratuar bulgular› ile kan›tlanmal›d›r. Tüm bunlara ra¤men ay›r›c› tan›n›n<br />
yine de zor olabilece¤i unutulmamal›d›r.<br />
KAYNAKLAR<br />
1. Hematology, Basic Principles and Practice. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, Eds.<br />
2nd edition. Churchill Livingstone, 1995.<br />
2. Wintrobe’s Clinical Hematology. Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, Eds. 10th<br />
edition. Mass Publishing Co., 1999.<br />
3. William’s Hematology. Beutler E, Lichtman MA, Coller B, Kipps TJ, Eds. 5th edition. Mc Graw Hill ,1995.<br />
60