Erektil Disfonksiyonun PDE-5 İnhibitörleri
Erektil Disfonksiyonun PDE-5 İnhibitörleri
Erektil Disfonksiyonun PDE-5 İnhibitörleri
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Erektil</strong> <strong>Disfonksiyonun</strong> <strong>PDE</strong>-5 <strong>İnhibitörleri</strong><br />
ile Tedavisinde Yenilikler<br />
Dr.Selçuk Güven<br />
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi<br />
Üroloji Anabilim Dalı
<strong>PDE</strong>-5 <strong>İnhibitörleri</strong><br />
• ED tedavisinde 1. seçenek<br />
• ED<br />
• DM, HT, KVH,<br />
Depresyon, MS, Spinal<br />
Kord Hasarı, KBY,<br />
Renal Transplantasyon,<br />
KC bozuklukları…<br />
HL<br />
Depresyon<br />
KVH<br />
ED<br />
Obezite<br />
Sigara<br />
DM
<strong>PDE</strong>-5 <strong>İnhibitörleri</strong><br />
• ED tedavisinde 1. seçenek<br />
• ED<br />
• DM, HT, KVH,<br />
Depresyon, MS, Spinal<br />
Kord Hasarı, KBY,<br />
Renal Transplantasyon,<br />
KC bozuklukları…
Tedavisi Zor Hastalar<br />
• Şiddetli Nörolojik<br />
Hasarı<br />
• Radikal Prostatektomi<br />
Sonrası ED<br />
• DM<br />
• Şiddetli Vasküler<br />
Hastalıkları<br />
• NOS<br />
• NO<br />
• cGMP<br />
• <strong>PDE</strong>-5 inh etkisi
• Sinir traction/percussion<br />
• Termal hasar<br />
• Vasküler yaralanma<br />
• Sinir iskemisi<br />
• Lokal İnflamatuar etkiler<br />
• Nöropraksi<br />
Tedavisi Zor Hastalar<br />
Radikal Prostatektomi Sonrası ED<br />
Penil hipoksi<br />
PGE1<br />
cAMP<br />
TGF-b<br />
ET-1<br />
• Kollajen akümülasyonu<br />
• Proapoptotik faktörler<br />
Apopitozis<br />
• Profibrotik faktörler<br />
Fibrozis<br />
• Gündüz / gece ereksiyon kaybı
• Sinir traction/percussion<br />
• Termal hasar<br />
• Vasküler yaralanma<br />
• Sinir iskemisi<br />
• Lokal İnflamatuar etkiler<br />
• Nöropraksi<br />
Tedavisi Zor Hastalar<br />
Radikal Prostatektomi Sonrası ED<br />
iNOS<br />
cGMP<br />
Penil hipoksi<br />
PGE1<br />
cAMP<br />
TGF-b<br />
ET-1<br />
• Kollajen akümülasyonu<br />
• Proapoptotik faktörler<br />
Apopitozis<br />
• Profibrotik faktörler<br />
Fibrozis<br />
• Gündüz / gece ereksiyon kaybı
• Sinir traction/percussion<br />
• Termal hasar<br />
• Vasküler yaralanma<br />
• Sinir iskemisi<br />
• Lokal İnflamatuar etkiler<br />
• Nöropraksi<br />
<strong>PDE</strong>-5 İnh<br />
Tedavisi Zor Hastalar<br />
Radikal Prostatektomi Sonrası ED<br />
iNOS<br />
cGMP<br />
Penil hipoksi<br />
PGE1<br />
cAMP<br />
TGF-b<br />
ET-1<br />
• Kollajen akümülasyonu<br />
• Proapoptotik faktörler<br />
Apopitozis<br />
• Profibrotik faktörler<br />
Fibrozis<br />
• Gündüz / gece ereksiyon kaybı
Tedavisi Zor Hastalar<br />
Radikal Prostatektomi Sonrası ED<br />
Strüktürel değişiklik operasyon sonrası süre uzadıkça artıyor<br />
• Kollajen akümülasyonu<br />
• Proapoptotik faktörler<br />
Apopitozis<br />
• Profibrotik faktörler<br />
Fibrozis<br />
• Gündüz / gece ereksiyon kaybı
• Arteriyel yetmezlik<br />
• RP sonrası %59<br />
• Postoperatif süreden bağımsız<br />
• Lateral, apikal aksesuar pudental arter
Sildenafil<br />
Deneysel<br />
• Düz kas kollajen oranı artar veya normalleşir<br />
• Düz kas replikasyonu artar<br />
• Apoptotik indeksi azalır<br />
• Endotelyal bütünlüğü korur<br />
• platelet endothelial cell adhesion molecule-1, eNOS ekspresyonu ile<br />
• Antioksidan enzim (GPX) düzeyi artar<br />
• Nitrotyrosine (oksidatif stres göstergesi) azalır<br />
Kovanecz I, Int J Impot Res 2008<br />
Lagoda G, J Sex Med 2007<br />
Giuliano F, J Sex Med 2008<br />
Ferrini MG, Biol Reprod 2007
Tadalafil<br />
Deneysel<br />
• Düz kas kollajen oranı artar veya normalleşir<br />
• Düz kas replikasyonu artar<br />
• Apoptotik indeksi azalır<br />
• Endotelin B ekspresyonunu normalleşir<br />
• Ekstraselluler sinyalle düzenelenen kinaz fosforilasyonu<br />
artar<br />
• Nörektomi ile indüklenen nNOS ve eNOS kaybını<br />
dengeleyemez<br />
Kovanecz I. BJU Int 2008<br />
Vignozzi L. J Sex Med 2006<br />
Lysiak JJ. J Urol 2008
• iNOS artar<br />
Vardenafil<br />
Deneysel<br />
• Hücresel nükleer antijen ekspresyonu artar<br />
– Düz kas replikasyonu<br />
• Düz kas/kollajen normalleşir<br />
• Apoptotik indeks etkilenmez Wang R. J Sex Med 2007
Deneysel Çalışmalar<br />
• Kavernoz sinir rezeksiyonu, prostat ve seminal<br />
veziküllere dokunulmamış<br />
• Prostat ve seminal veziküllerin çıkarılmasının sonuca<br />
etkisi?
• Hayvan modelinde <strong>PDE</strong>5-İnh düz kas<br />
apoptozisini ve fibrozise bağlı ED’yi<br />
engelliyor<br />
• Ancak bu bulgular henüz insanlarda<br />
gösterilemedi
Sildenafil<br />
Klinik-Fizyopatolojik<br />
• Sildenafil 50 mg – 100 mg günaşırı 6 ay<br />
• Kavernosal biyopsi - düz kas içeriği<br />
• 50 mg - 51.5% vs 52.7%<br />
• 100 mg - 42.8% vs 56.9%, p < 0.05<br />
• Sildenafil 50 mg – 3/hft 2 ay<br />
– Konnektif doku ve elastik doku oranında değişiklik yok<br />
Schwartz EJ. J Urol 2004<br />
Iacono F, Urol Int 2008
• Post- BNSRP<br />
Sildenafil<br />
• Prospektif, iki merkezli, randominize,cift kör, plasebo kontrollü<br />
• 76 patients<br />
• Sildenafil 50 mg, sildenafil 100 mg, veya plasebo<br />
• Postop 4. hft, Günlük, 36 hft<br />
• 4% plasebo (n = 1 of 25) , 27% sildenafil grup (n = 14 of 51) p = 0.0156<br />
• Subanaliz, 54 hst<br />
• Doza bağlı iyileşme NPTR (Rigiscan),<br />
• Penil rehabilitasyonu değerlendiren<br />
• Sorgulama formuna dayanmayan<br />
McCullough AR, J Sex Med 2008<br />
Padma-Nathan H, Int J Impot Res 2008
Vardenafil<br />
• Prospektif, randominize, çift<br />
kör, cok merkezli, paralel-grup<br />
– 87 merkez, Avrupa, Kanada,<br />
Güney Afrika, ABD<br />
• on-demand vardenafil, günlük<br />
vardenafil, plasebo<br />
• Post-BNSRP, 628 hst<br />
• IIEF skoru ≥22<br />
• 24.8% (plasebo), 32.0%<br />
(günlük), 48.2% (on-demand)<br />
• SEP-3 pozitif yanıt<br />
• 25.0%, 34.5%, 45.9%<br />
• En geniş çalışma<br />
Montorsi Eur Urol 2008
Vardenafil<br />
Brock G, J Urol 2003<br />
Miles CL, Cochrane Database Syst Rev 2007<br />
Hatzimouratidis, Eur Urol 2009
• 38 merkez ABD, Kanada,<br />
• 303 hst, BNSRP<br />
• Tadalafil 20mg veya plasebo,<br />
• Tdv sonrası IIEF skoru<br />
• %17.7 (tadalafil) ve %13.3 (plasebo)<br />
• SEP-2 Pozitif yanıt %53.9, %32.4<br />
• SEP-3 Pozitif yanıt %40.5, %19.4<br />
• Normal erektil fonksiyon (≥26) 24%,<br />
4%<br />
Tadalafil<br />
weighted mean difference<br />
Miles CL, Cochrane Database Syst Rev 2007<br />
Montorsi F, J Urol 2004<br />
Hatzimouratidis, Eur Urol 2009
• <strong>PDE</strong>5 İnh’leri ile penil rehabilitasyon cazip<br />
olmasına rağmen, bazı sorular hala<br />
yanıtlanamadı?<br />
• Ne zaman?<br />
• Hangi dozda?<br />
• En uygun tedavi süresi?<br />
• Hasta seçim kriterleri?<br />
• Hangi <strong>PDE</strong>-İnh?
ED-AÜSS<br />
• Yaşlanan erkeklerde ED ve AÜSS birlikteliği<br />
yaygın<br />
• Erkek ürogenital sisteminin yaşlanma sürecinde<br />
günlük <strong>PDE</strong>5 inhibitörü kullanımı
ED-AÜSS<br />
• Genellikle çalışmalarda 12 haftalık tedavi sonuçları<br />
verilmiş<br />
• Uzun süreli <strong>PDE</strong>-5 inh’lerinin BPH semptom<br />
progresyonu ve invaziv girişimi ne kadar geciktirebileceği<br />
bilinmiyor<br />
• IPSS semptom skorlarında iyileşme sağlanırken,<br />
üroflovmetri parametrelerinde iyileşme yok,<br />
• yeni tanımlanmamış mekanizma<br />
– Mesane relaksasyonu<br />
– İşeme refleksi inh<br />
• Uzun süreli <strong>PDE</strong>-İnh ve alfa bloker kullanımının<br />
farmakodinamik etkileri ve güvenliği
Spinal Kord Yaralanması<br />
• İntrauretral prostaglandin – hipotansif<br />
• ICI - priapizm<br />
• Inflatable protez – enfeksiyon<br />
• Semirijid rods – erozyon<br />
• <strong>PDE</strong>-5 İnh
Spinal Kord Yaralanması<br />
<strong>PDE</strong>-5 İnh<br />
• Hastaların %75-94’ünde ereksiyon iyileşir<br />
• Üst motor nöron lezyonu başarı yüksek<br />
• Alt motor nöron lezyonu başarı düşük<br />
• Lezyonun komplet olması etkisiz<br />
• Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil etkinlikleri<br />
benzer<br />
Linsenmeyer TA. Curr Urol Rep. 2009
Spinal Kord Yaralanması<br />
<strong>PDE</strong>-5 İnh<br />
• OSS bozulması - Hipotansiyon<br />
• T5 ve üstü lezyonlarda yüksek<br />
• Otonomik disrefleksi<br />
• Başağrısı ve flushing ile karışabilir<br />
• Nitropaste kontrendike<br />
• Alfa bloker (DSD nedeniyle bu hastalarda sık<br />
kullanılır)
Yeni <strong>PDE</strong>-5 <strong>İnhibitörleri</strong><br />
• <strong>PDE</strong>-5 inh’lerinin ED tedavisindeki yarattıkları<br />
etki ve güvenilirlik bu sınıf bileşiklerle ilgili<br />
araştırmaları tetikledi<br />
• Literatürde yeni <strong>PDE</strong>-5 inh’leri bildirildi<br />
• Avanafil, Udenafil, SLx-2101, Mirodenafil
• Primidin derivesi<br />
• Hızlı emilim t max 35 dk<br />
• Kısa t 1/2
Avanafil<br />
• Randominize, çift kör, çok merkezli,<br />
• Faz II ,çalışma<br />
• 284 erkek<br />
• 12 hft, plasebo veya avanafil 50, 100, 200, 300 mg,<br />
• Cinsel aktiviteden 30 dk önce<br />
Kaufman J Urol 2006
• En hızlı etki<br />
• Kısa etkinlik<br />
Avanafil<br />
• Farmakokinetik profil ilaç etkileşimlerinden<br />
kaçınmak için elverişli<br />
• Nitrat kullanan avantaj ?
Udenafil (DA-8159)<br />
• t max 1–1.5 h, t 1/2 11–13 h<br />
• Hızlı emilim (sildenafil, vardenafil benzeri)<br />
• Uzun etki (tadalafilden kısa)<br />
• Etki ve güvenliği diğer <strong>PDE</strong>5-inh’leri ile benzer<br />
• Faz III çalışma<br />
• <strong>PDE</strong>11 inhibisyonu yok<br />
• Görme bozukluğu yok<br />
• Myalji yok
Udenafil<br />
• Randominize, çift kör, plasebo kontrol, çok merkezli<br />
• 167 hasta<br />
• Udenafil 100 mg, 200 mg veya placebo , 12 hft<br />
• IIEF skor 15, 22 (100 mg), 24 (200 mg)<br />
• SEP2 rates 89% (100 mg), 92% (200 mg) 53% (placebo).<br />
• SEP3 rates 70% (100 mg), 76% (200 mg) 15% (placebo)<br />
Kim J Sex Med 2006
Udenafil - DM<br />
• Çift kör,plasebo kontrollu, çok merkezli<br />
• DM<br />
• IIEF skor değişimi 7 (udenafil 100 mg) 8.21 (udenafil 200 mg) 1.2<br />
(placebo) (p < 0.0001)<br />
• Glisemik kontrolden etkilenmiyor (HbA1c)<br />
• SEP2 rates 76.88% (100 mg), 86.67% (200 mg) and 48.99%<br />
(placebo)<br />
• SEP3 rates 53.13% (100 mg), 63% (200 mg) and 22.6% (placebo)<br />
Kim J Sex Med 2008
SLx-2101<br />
t max 1h<br />
t 1/2 8-13h<br />
SLx-2101<br />
aktif<br />
M 1 metabolit<br />
SLx-2081<br />
t max 2.8h<br />
t 1/2 9-14h<br />
48 saat süren yüksek plazma konsantrasyonu<br />
Prince J Sex Med 2006
Mirodenafil<br />
• Sildenafil, Vardenafil ile benzer farmakokinetik etki<br />
• Faz III<br />
• Randominize, çift kör, plasebo kontrol, çok merkezli<br />
• 223 hasta<br />
• 100, 150 mg Mirodenafil veya plasebo<br />
• Faz III çalışması<br />
• IIEF skor değişimi 7.62, 11.58, 3.37<br />
• SEP2 %80.64, %91.95, %60.6<br />
• SEP3 %52.83, %73.2, %26.77
Avanafil, Udenafil, SLx-2101, Mirodenafil<br />
• Henüz bu yeni bileşiklerin ED hastalarına nasıl<br />
bir katkı yapacakları<br />
• Eski preparatlar kadar etkin<br />
• Yan etkileri benziyor<br />
• Genel olarak sadece farmakolojik profilleri farklı<br />
• ED hastalarının cinsel yaşam profillerine göre<br />
daha çok tedavi seçeneği sunabilmek
• Ne zaman?<br />
• Hangi dozda?<br />
• En uygun tedavi süresi?<br />
• Hasta seçim kriterleri?<br />
• Hangi <strong>PDE</strong>-İnh?
<strong>PDE</strong>5 ve AR<br />
Ontojenik Expresyon<br />
• Androjenler <strong>PDE</strong>5 ekspresyonunu kontrol eder<br />
• <strong>PDE</strong>5 inh’leri etki etmek için optimal androjene ihtiyaç duyar
• Sinir traction/percussion<br />
• Termal hasar<br />
• Vasküler yaralanma<br />
• Sinir iskemisi<br />
• Lokal İnflamatuar etkiler<br />
• Nöropraksi<br />
<strong>PDE</strong>-5 İnh<br />
iNOS<br />
cGMP<br />
Penil hipoksi<br />
PGE1<br />
cAMP<br />
TGF-b<br />
ET-1<br />
• Kollajen akümülasyonu<br />
• Proapoptotik faktörler<br />
Apopitozis<br />
• Profibrotik faktörler<br />
Fibrozis<br />
• Gündüz / gece ereksiyon kaybı<br />
<strong>PDE</strong>5 inh’lerini inceleyen çalışmaların sonuçlarındaki<br />
heterojenite ve yanıt bekleyen sorular<br />
Daha derin deneysel ve klinik fizyopatolojik çalışmalarla aydınlatılabilir
Change language