Fibrogenez(Ulus Salih AKARCA)
Fibrogenez(Ulus Salih AKARCA)
Fibrogenez(Ulus Salih AKARCA)
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
FİBROGENEZ<br />
<strong>Ulus</strong> <strong>Salih</strong> Akarca
KARACİĞER FİBROZİSİ<br />
Karaciğer fibrozisi, karaciğerdeki hasarı<br />
tamir etmeye yönelik bir yara iyileşmesi<br />
sürecidir.<br />
Karaciğerde ekstrasellüler matriks<br />
proteinlerinde artma meydana gelir.
EKSTRASELLÜLER MATRİKS<br />
Protein<br />
Kollajen<br />
Fibriller<br />
– Tip I<br />
– TipIII<br />
– TipV<br />
Fibriller olmayan<br />
– Tip IV<br />
– Tip VI<br />
Elastin
EKSTRASELLÜLER MATRİKS<br />
Glycosaminoglycanlar<br />
hyaluronan
EKSTRASELLÜLER MATRİKS<br />
Proteoglycan’lar<br />
Aggrecan<br />
Çekirdek proteine bağlı yaklaşık<br />
100 kondroitin<br />
30 keratan<br />
Aggrecan-hyaluronan aggregatı
EKSTRASELLÜLER MATRİKS<br />
Yapısal glycoproteinler<br />
Fibronectin<br />
Laminin<br />
Undulin<br />
Nidogen<br />
Tenascin<br />
Vitronectin<br />
Fibrillin<br />
Thrombospontin<br />
Osteonectin
EKTRASELLÜLER MATRİKSİN<br />
FONKSİYONLARI<br />
Hücrelere destek<br />
Elektrolit ve su deposu<br />
Hücre migrasyonunu düzenleme<br />
Hücrelerin idamesi için sinyal oluşturma<br />
Çeşitli sitokin ve büyüme faktörlerinin<br />
hazırda tutulması
Integrin yolağı<br />
fibronectin
ECM sitokin ve büyüme faktörlerinin<br />
hazırda tutulmasını sağlar<br />
(large latent TGF-β binding protein)<br />
(latency associated peptide)
Ekstrasellüler matriks çeşitli büyüme faktörleri ve<br />
sitokinleri bağlayıp onların kontrollü salınımını ve<br />
serbestleşmesini sağlayabilir.<br />
Decorin, biglycan, fibromodulin ve glycosaminoglycan’lar<br />
platelet derived growth factor (PDGF),<br />
transforming growth factor β (TGF-β),<br />
connective tissue growth factor (CTGF),<br />
vascular endothelial growth factor (VEGF)<br />
hepatocyte growth factor (HGF)<br />
Fibronectin ve laminin<br />
tumour necrosis factor α (TNF-α)<br />
Kollajen<br />
PDGF<br />
HGF<br />
IL-2
Normal karaciğer ve Sirozda karaciğerdeki kollajen ve<br />
glikozaminoglikanların dağılımı<br />
45<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
0.01<br />
0.9<br />
0.5<br />
2<br />
2<br />
KOLLAJENLER<br />
(mg/g ıslak ağırlık)<br />
%36<br />
Normal karaciğer ve sirozda kollajen dağılımı<br />
I<br />
III<br />
%36<br />
V<br />
VI<br />
%0.2<br />
IV<br />
%16<br />
%9<br />
%53<br />
I<br />
V<br />
III<br />
VI<br />
%0.3<br />
Normal karaciğer Sirotik karaciğer<br />
%26<br />
IV<br />
Sirozda sinüzodlerde görülen kapillerleşme
ECM kaynağı<br />
Sinüzoidal endotel hücreleri ve<br />
hepatositler de ECM proteinleri<br />
üretebilmesine karşın karaciğer hasarında<br />
fibrozisin ana kaynağı hepatic stellate cell<br />
(HSC)ler dir.
Karaciğer myofibroblastlarının kaynağı<br />
G-CSF, SDF-1<br />
Kemokinler, M-CSF,<br />
SCF, PAF<br />
Serum amyloid protein (SAP)<br />
TGF-β<br />
G-CSF<br />
M-CSF<br />
MCP-1<br />
Bone<br />
morphogenetic<br />
protein<br />
(BMP)-7,<br />
Epithelial mesenchimal transition<br />
TGF-β,<br />
EGF,<br />
IGF-II<br />
FGF-2<br />
CTGF<br />
connective tissue growth factor<br />
TGF-β, PDGF, ET-1<br />
CTGF
Alkol<br />
Kriptojenik<br />
İlaç ve<br />
toksinler<br />
Obesite<br />
Parazitler<br />
Venöz<br />
tıkanıklık<br />
infeksiyonları<br />
Metabolik<br />
hst<br />
Otoimmün<br />
saldırı<br />
Kolestaz<br />
inflamasyon<br />
HSC<br />
aktivasyonu<br />
Stellat hücreler<br />
mediatörler<br />
Çağrılma<br />
Myofibroblast<br />
artışı<br />
Kİ fibrositleri<br />
SİROZ<br />
HCC
Stellat hücrelerin fibrogenez dışı fonksiyonları<br />
Retinoid alımı<br />
Depolanması ve<br />
metabolizması<br />
MMP ve<br />
TIMP’lerin salınması<br />
Hücreler arası<br />
iletişim<br />
Plazminojen<br />
aktivasyonu<br />
Sinüzoidal kan<br />
akımının<br />
ayarlanması<br />
Kemotaktik<br />
maddelerin<br />
salınması<br />
Ekstrasellüler<br />
matriksin<br />
sentezi<br />
İmmün aracıların<br />
salınması<br />
Eritropoetin<br />
sentezi<br />
Antijen işlemi<br />
ve sunumu
PDGF<br />
Thrombin<br />
EGF<br />
TGF-α<br />
anjiotensin II<br />
IGF-1<br />
Proliferasyon<br />
Endotelin<br />
TNF-α<br />
IFN-γ<br />
Proliferatif Antiproliferatif
Proliferasyon
<strong>Fibrogenez</strong>
Fibrozis ve TGF-β İnaktif HSC’de afinite azdır<br />
Smad4<br />
TGF-β reseptörü H 2O 2 üretimiyle<br />
C/EBPβ aracılığıyla veya ERK yolağı<br />
aracılığıyla da kollajen genlerinin<br />
ekspresyonunu artırabilir.<br />
P<br />
Smad2<br />
P<br />
TF TF<br />
Fibrogenetik proteinler<br />
CDGF<br />
Gen<br />
transkripsiyonu
Kontraksiyon<br />
Thrombin,<br />
Angiotensin II,<br />
Vasopressin,<br />
PGF2α<br />
ET
9cisRA<br />
Direct repeat<br />
Inverted repeat<br />
Everted repeat<br />
Retinoid kaybı<br />
RXR EŞ-NR<br />
AGGTCA<br />
TCCAGT<br />
AGGTCA<br />
TCCAGT<br />
AGGTCA<br />
TCCAGT<br />
n<br />
n<br />
n<br />
n<br />
n<br />
n<br />
AGGTCA<br />
TCCAGT<br />
TGACCT<br />
ACTGGA<br />
ACTGGA<br />
TGACCT<br />
CAR<br />
FXR<br />
LXR<br />
PPAR<br />
PXR<br />
RAR
Matriks parçalanması<br />
MMP TIMP<br />
MMP TIMP
FAS reseptörü<br />
Nerve GF R<br />
Oksidatif stres<br />
HSC apoptozisi<br />
IGF-1<br />
TNF-α<br />
TIMP-1<br />
Mutant kollajen-1<br />
Apoptozis Anti-apoptozis
Fibrozisin klinik sonuçları<br />
Karaciğer mimarisinin bozulması ve portal<br />
hipertansiyon<br />
HSC kontraktilitesi ve portal basıncın<br />
artması<br />
Mikroçevrenin değişmesi ile hepatosit<br />
fonksiyonlarında kayıp
ÖZET<br />
Ekstrasellüler matriks sadece destek görevi gören bir<br />
yapı değildir.<br />
ECM doğrudan hepatositlere uyarıcı sinyaller<br />
gönderebilir ve çeşitli sitokin ve büyüme faktörlerini<br />
depolayıp hazırda bulundurur.<br />
Karaciğerde fibrozisten sorumlu myofibroblastların<br />
kökeni kemik iliği, monositler, hepatositler ve biliyer<br />
kanal hücreleri olabilir.<br />
Hepatik stellat hücreler çevre hücrelerden salınan ROS<br />
ve sitokinler aracılığı ile uyarılıp aktifleşirler.
ÖZET<br />
Bu esnada yağ içeriklerini kaybedip fazla miktarda hücre sitoskleton<br />
proteinlerini üretip ECM proteinleri sentezine başlarlar.<br />
Kendi salgıladıkları ve çevreden gelen sitokin uyarıları ile aktif<br />
süreçte kalır ve ECM proteinlerini daha fazla üretirler.<br />
Stellat hücreler sadece ECM proteinlerini üretmezler. Antijen<br />
presentasyonundan, sinüzoid kan akımının düzenlenmesine, ortama<br />
effektör immün hücrelerin çağırılmasına kadar birçok fonksiyon<br />
görürler.<br />
Karaciğer hasarına neden olan etken uzaklaştırılınca<br />
myofibroblastlar tekrar istirahat durumuna geçerler ve apoptozise<br />
uğrarlar.<br />
Bu süreç esnasında MMP’larını salgılayıp fibroziste gerileme<br />
sağlarlar.
Anlatılan dinlemese, dinleyen anlamasa<br />
sözün güzelliği olmaz.<br />
Mevlâna
Change language