Yavaş Seyirli Cilt Lenfomaları - Lenfoma Myeloma Derneği
Yavaş Seyirli Cilt Lenfomaları - Lenfoma Myeloma Derneği
Yavaş Seyirli Cilt Lenfomaları - Lenfoma Myeloma Derneği
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Yavaş</strong> <strong>Seyirli</strong> <strong>Cilt</strong> <strong><strong>Lenfoma</strong>ları</strong><br />
Dr.Ali Arıcan<br />
1.Ulusal <strong>Lenfoma</strong> <strong>Myeloma</strong> Kongresi 2010, Antalya
• NHL’ların ≈ %4’ü<br />
Genel Bilgi<br />
• İkinci en sıklıktaki (%25-35) ekstranodal NHL.<br />
• İnsidans: 0.3-1.0/100000<br />
• T ve NK-hücre: %75-80<br />
• B-hücre: %20-25<br />
• Ayırıcı tanıda sorunlar<br />
• Çok sayıda biopsi gereksinimi<br />
Burg G. JDDG 4:914-33, 2006.
Clinicopathologic Features and Prognostic Factors of Primary Extranodal Non-<br />
Hodgkin's Lymphomas in Turkey.<br />
Işıkdoğan A. Ann Hematol 83:265-9, 2004.<br />
Arıcan, Ali; Dincol, Dilek; Akbulut,<br />
Hakan; Onur, Handan; Demirkazık,<br />
Ahmet; Cay, Filiz; Icli, Fikri<br />
American Journal of Clinical Oncology.<br />
22(6):587, December 1999.<br />
2
Patojenez<br />
Burg G. JDDG 4:914-33, 2006.
<strong>Yavaş</strong> <strong>Seyirli</strong> <strong>Cilt</strong> <strong><strong>Lenfoma</strong>ları</strong><br />
WHO-EORTC Sınıflaması Sıklık (%)<br />
T-hücreliler 70-75<br />
Mikozis fungoides ve varyantları 50<br />
Primer cilt CD30+ lenfoproliferatif hastalık<br />
Primer cilt ALCL<br />
<strong>Lenfoma</strong>toid papülozis<br />
Subkütan pannikülit benzeri 1<br />
Primer CD4+ küçük/orta pleomorfik 2<br />
B-hücreliler 15-20<br />
Primer cilt marjinal zon 7<br />
Primer cilt folliküler 11<br />
Willemze R. Blood 105:3768-85, 2005.<br />
20<br />
8<br />
12
Demirkesen C. Cerrahpaşa J Med 33:145-9, 2002.<br />
Ulusal Veriler<br />
Ferahbaş A. Erciyes Tıp Dergisi 28:77-81, 2006.
<strong>Yavaş</strong> <strong>Seyirli</strong> T-hücreli <strong>Cilt</strong> <strong><strong>Lenfoma</strong>ları</strong>
Mikozis Fungoides<br />
Tanım: Küçük-orta büyüklükteki T-lenfosit proliferasyonu ile karekterize epidermotropik CTCL.<br />
Alibert: Description des maladies de la peau observees a l’Hopital St Louis, Paris, France 1806
Klinik Özellikler<br />
• En sık (%50) gözlenen PCL<br />
• Medyan yaş: 55-60<br />
• E/K: 1.6-2/1<br />
• Başlangıç lezyonlar:<br />
– Kalça ve güneşten görmeyen cilt bölgeleri<br />
• Alibert-Bazin tip
• Follikülotropik (folliküler<br />
müsinöz ilişkili)<br />
– Epidermisi tutmayan<br />
follikülotropik infiltrasyon<br />
– Sıklıkla baş-boyun<br />
bölgesini tutar;<br />
• Saç folliküllerinde müsinöz<br />
dejenerasyon<br />
• Alopesi+<br />
– Prognoz (klasik plak<br />
MF’den kötü)<br />
• 5 yıllık sağkalım %70-80<br />
MF Varyantları<br />
Willemze R. Blood 105:3768-85, 2005.
MF Varyantları<br />
• Pajetoid retikülozis<br />
– Woringer-Kolopp tip<br />
• İntraepidermal T-hücre proliferasyonu<br />
• Ekstremitelerde psoriaform ve hiperkeratotik yama ve plaklar<br />
• <strong>Cilt</strong> dışına yayılım hiç bildirilmemiş<br />
– Ketran-Goodman tip (agresif)<br />
• Granülomatöz gevşek deri (Granulomatous slack skin)<br />
– Klonal T-hücrelerle granülomatöz infiltrasyon<br />
– Aksilla ve kasık yerleşimi<br />
– Cerrahi tedavi sonrası nüks sık.
MF’de Histopatolojik Görünüm
MF Histopatotoloji ve İmmünfenotiplendirme<br />
• Tümör döneminde epidermotropizm kaybolur ve yaygın dermal infiltrasyon gözlenir.<br />
• Yüzey antijenleri (immünfenotiplendirme)<br />
– Klasik antijenik profil: CD3+, CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+<br />
– Varlığı +/- değişkenlik gösterenler CD5 ve CD7<br />
• Sitotoksik proteinler<br />
– T-cell intracellular Ag-1 (TIA-1) ve granzym-B<br />
• Plak dönmeinde %10<br />
• Tümör döneminde daha sık<br />
• Erken evre lezyonları<br />
– İnfiltran “reaktif” CD8+ T-lenfositler<br />
– Kutanöz dentritik hücreler (hastalık progresyonunda kaybolur)<br />
• T-hücre gen (TCR) rearrangement klonaliteyi doğrular.
Erken Evre TNM<br />
MF’de Klinik Evrelendirme<br />
IA T1
T1, T2 <strong>Cilt</strong> Lezyonları<br />
• MF’li hastaların %50-70’inde izole yama/plak tipi lezyonlar<br />
bulunur.<br />
T1 T2
• Sıklıkla erken evre<br />
lezyonların progresyonu<br />
sonucu görülür.<br />
– Nadiren tanı esnasında<br />
gelir.<br />
T3 <strong>Cilt</strong> Lezyonları
• MF/Sézary sendrom triadı:<br />
– Eritrodermi,<br />
T4 <strong>Cilt</strong> Tutulumu<br />
– Dolaşımda Sézary Hücreleri (lösemi),<br />
– LAP<br />
• SS’u EORTC tanı kriterleri:<br />
– Periferik kanda TCRR (+),<br />
– CD4/CD8 >10,<br />
– Sezary hücre sayısı >1000 cells/mm 3 .
MF/SS: Hastalık Spesifik Sağkalım<br />
Kim et al. Arch Dermatol 2003; 139: 857-66.
Sağkalım<br />
Evre 10 yıllık Sağkalım<br />
(%)<br />
Sınırlı yama/plak (T1) 97-98<br />
Yaygın yama/plak (T2) 83<br />
Tümör dönemi (T3) 42<br />
Histolojik LN+ (N2-N3) 20<br />
Willemze R. Blood 105:3768-85, 2005.
CTCL<br />
Topikal-Lokal Tedaviler
Topikal Tedaviler<br />
• Kortikosteroid: Yama MF’de %90 yanıt (yan etki: ciltte atrofi, stria oluşumu…)<br />
• Karmustin<br />
• Nitrojen mustard: günde birkez uygulama<br />
– TR’dan sonra uzun süreli idame nüksü azaltmamaktadır.<br />
– T1/T2 döneminde etkin<br />
• ORR %70-90%<br />
– TR %35-65,<br />
– Nüks %50-80%<br />
• Topikal bekzaroten: günaşırı uygulama (sıklığı azaltılarak)<br />
– T1/T2 döneminde ve tedavi görmemişlerde daha etkin<br />
• ORR %40-65 (TR %8-20),<br />
• Medyan yanıt süresi: 25 ay<br />
Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.<br />
Breneman et al. Arch Dermatol. 2002;138:325-332.
• CTCL radyoduyarlıdır.<br />
• Özellikle T2 ve T3’de etkin.<br />
• Total cilt EBRT<br />
MF’de EBRT<br />
– Lineer hızlandırıcı ile 6-9 MeV electron<br />
– Total doz: 30-36 Gy<br />
• Nüksden kaçınmak için diğer ajanlarla (topikal nitrojen<br />
mustard…) kombine edilebilir.
Total <strong>Cilt</strong> EBRT<br />
Etkinlik (n = 561, Yanıt oranı: 100%)<br />
15-yıllık PFS<br />
Evre TR (%) RFS (2.5 yrs) (%)<br />
IA 84-96 64-73<br />
IB 56-81 35-40<br />
llA 63-74 21-37<br />
llB 24-53 7-26<br />
lll 26-50 10-23<br />
Erken evre (IA, IB, IIA) ~ %25<br />
İleri evre (IIB, III, IV) < %10<br />
Jones GW. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.
Etkinlik<br />
Evre TY (%) Nüks<br />
IA 90 31<br />
IB 76 56<br />
II 78 71<br />
III 61 100<br />
MF’da PUVA Tedavisi<br />
Yan etkiler:<br />
– Fototoksik güneş yanığı<br />
reaksiyonları<br />
– Bulantı (psoralen)<br />
– <strong>Cilt</strong> kanserlerinde<br />
(SCC>BCC) (8% to 10%<br />
with PUVA)<br />
– Melanoma riskinde ↑.
CTCL<br />
Sistemik Tedavi
• Sık kullanılır<br />
• Yanıt oranı %30-70,<br />
İnterferon (CTCL)<br />
• Medyan yanıt süresi 4-40 ay,<br />
• Optimal doz ve süre belli değil,<br />
• Diğer tedavilerle (özellikle PUVA) kombine edilebilir<br />
– Yanıt oranı: %92, TR: 60%,<br />
– Medyan yanıt süresi 28 ay.<br />
Kuzel et al: J Clin Oncol 13:257-263, 1995
• FDA onayı: 2.sıra tedavi<br />
• Doz: 300 mg/m 2 /gün<br />
Oral bekzaroten (CTCL)<br />
• Selektif olarak retinoid X reseptörlerini (RXRs) aktive eder;<br />
– Gen ekspresyonunu değiştirir,<br />
– Apoptozisi ve diferansiasyonu indükler,<br />
– Tümör hücre büyümesini inhibe eder.
Oral Bekzaroten<br />
Oral Bekzaroten (CTCL)<br />
Çalışmalar n ORR (%) TR (%) PR (%)<br />
Duvic M 2001 94 45 7<br />
Evre I, IIA 54<br />
Evre ≥ IIB † 45<br />
Prince HM 2001 7 71<br />
Talpur R 2002 54 48 4<br />
†Median time to relapse: 43 hafta<br />
Duvic M. JCO 2001;19:2456-2471<br />
Kempf W. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.
Oral Bekzaroten (CTCL)<br />
Tedavi Öncesi 12.hafta<br />
28.hafta
• Yan etkiler:<br />
– Hiperlipidemi: > %80<br />
Oral Bekzaroten (CTCL)<br />
• Lipid düşüren ilaç kullanımı gerekir.<br />
– Gemfibrozil kontrendike.<br />
– Lökopeni: %11<br />
– Santral hipotiroidizm: %30-70
Denilökin Diftitoks (ONTAK)<br />
Etki Mekanizması<br />
• Rekombinant füzyon<br />
protein:<br />
– IL-2 ve difteri toksini<br />
Olsen et al: J. Clin. Oncol. 19:376-388, 2001<br />
– CTCL tümör hücrelerinin ≈<br />
%50’si IL-2 reseptör<br />
kompleksini (CD25,<br />
CD122, CD132) sergiler.
Denilökin Diftitoks (ONTAK)<br />
• 9-18 μg/kg/gün x 5 gün (3 haftada bir)<br />
• Pivotal çalışma:<br />
– Önceden tedavi edilmiş 71 hasta (evre IIB-IVB hastalık %63)<br />
– Yanıt oranı: %30 (TR %7),<br />
– Medyan yanıt süresi: 7 ay<br />
– CD25 ekspresyon derecesi yanıtla ilişkili<br />
• FDA onayı: Dirençli hastalık<br />
• Yan etkiler:<br />
– Transaminazlarda yükselme, hipersensitivite, vasküler sızdırma<br />
sendromu, enfeksiyonlar, lenfopeni.<br />
Olsen et al: J. Clin. Oncol. 19:376-388, 2001
Histon Deasetilaz İnhibitörleri<br />
Olsen EA. J Clin Oncol 26:332-3, 2008.<br />
– Hc. proliferasyonunu engeler<br />
ve apoptoza yol açarlar.<br />
– Vorinostat (faz II çalışma):<br />
• dirençli, progresif 74 hasta<br />
– 400 mg/gün<br />
– ORR: %30<br />
– Medyan TTP: 4.9 ay → 9.8<br />
ay<br />
– Yan etkiler: diyare,<br />
anoreksi, bulantı, pulmoner<br />
emboli, QTc uzama<br />
• Sonuçlar oral bekzaroten ve<br />
Ontak ile karşılaştırılabilir.
Sézary Sendromunda Fotoforez<br />
Tam Kan<br />
8-methoksipsoralen<br />
UVA<br />
RBC WBC WBC<br />
Hastaya geri verilir.<br />
Fotoaktivasyon<br />
Hastaya geri verilir.
Fotoforez<br />
Stage Total Patients OR, % CR, %<br />
IB 25 64 28<br />
IIA 25 56 24<br />
IIB 19 53 26<br />
III 28 36 18<br />
IVA 86 51 20<br />
IVB 11 27 9<br />
Skin stage T1 7 57 43<br />
Skin stage T2 68 62 28<br />
Skin stage T3 44 32 16<br />
Skin stage T4 224 58 15<br />
Sézary synd 105 43 10<br />
Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346.
• Anti-CD52 MoAb<br />
• Yanıt oranı %50-55 (%32 TY)<br />
(dirençli hastalarda)<br />
• Medyan yanıt süresi: 12 ay<br />
• Yan etki: Enfeksiyonlar<br />
Alemtuzumab<br />
Lundin et al: Blood 101: 4267-4272, 2003
Kemoterapi (CTCL)<br />
• Nüks/dirençli olgularda kullanılabilir;<br />
– Yanıt oranları yüksek değil<br />
– Yanıt süresi < 6 ay,<br />
– Sağkalım yararı: Önemsiz<br />
• Aktivitesi olan ajanlar:<br />
– Deoksikoformisin<br />
– Gemsitabin:<br />
• Faz II çalışma: tedavi edilmemiş 32 CTCL’lı hasta,<br />
– Yanıt oranı: %75 (%22 TY, %53 KY*<br />
– Pegylated lipozomal doksorubisin:<br />
• Retrospektif analiz: 34 CTCL’lı hasta,<br />
– 15 TY (DFS 13.3 mo), 15 KY<br />
*Marchi E. Cancer. 2005;104:2437-2441.
CTCL Tedavi Algoritması<br />
EORTC ve NCCN Rehberi<br />
Evre IA Evre IB, IIA Evre IIB Evre III Evre IVA, B<br />
Topikal kortikosteroidler (Class I)<br />
Bekzaroten jel<br />
PUVA (± IFN or ± Retinoid)<br />
Nitrojen Mustard<br />
UVB<br />
Fotoforez<br />
Elektron RT<br />
Fotoforez ± IFN ± Bex<br />
Bekzaroten (oral)<br />
Denilökin Diftitoks<br />
Kemoterapi<br />
or AlloSCT<br />
Kemoterapi<br />
or AlloSCT
Primer Kutanöz CD30+ Lenfoproliferatif Hastalıklar<br />
• 2.sıklıktaki CTCL<br />
• CTCL’lerin ≈ %20-25’i<br />
• Primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma<br />
• <strong>Lenfoma</strong>toid papülozis<br />
• Histolojik ve immünofenotipik olarak birbirlerine benzer.
Primer Kutanöz CD30+ ALCL<br />
• Morfolojik olarak sistemik hastalıkla identik<br />
• CD30 eksprese eden CD4+ T-helper hücreler<br />
• Genellikle ALK-negatif, (2;5) translokasyonu yok.<br />
• Soliter, lokalize nodüller;<br />
– Multifokal lezyonlar: %20<br />
– <strong>Cilt</strong> dışı yayılım: %10<br />
– Spontan gerilemeler olabilir.<br />
• Histolojik:<br />
– CD30+ hücrelerle, yaygın, nonepidermotropik infiltrasyon<br />
• Prognozu oldukça iyi<br />
– 10 yıllık sağkalım > %90<br />
• Tedavi: RT veya eksizyon, multifokal lezyonlarda RT veya düşük doz MTX
<strong>Lenfoma</strong>toid Papülozis<br />
• Kronik, kendiliğinden iyişebilen papülonekrotik ve papülonodüler cilt<br />
lezyonları ile karekterizedir.<br />
• Gövde ve ekstremite yerleşimi.<br />
• Histopatoloji ve immünfenotiplendirme ALCL’ya benzer.<br />
• Prognoz (n: 118 hasta)<br />
– %4 sistemik lenfoma<br />
– %2 sistemik hastalık nedeniyle ex<br />
– Medyan izlem süresi: 77 ay.<br />
• Tedavi: Küratif tedavi yok, nüks sık.<br />
– Bekle-gör<br />
– Düşük doz MTX (5-20 mg/hafta): yeni lezyon gelişimini baskılamak için.<br />
– PUVA ve topikal KT<br />
Bekkenk M. Blood 95: 3653-61, 2000.
Primer Kutanöz CD30+ Lenfoproliferatif Hastalıklar<br />
Willemze R. Blood 105:3768-85, 2005.<br />
CD30
Subkütan Pannikülit Benzeri T-hücreli <strong>Lenfoma</strong><br />
• α/β T-hücre fenotipi:<br />
– Subkütan infiltrasyon + (dermal ve epidermal tutulum yok),<br />
– Soliter/multipl plak ve nodüller (sıklıkla bacaklarda)<br />
– CD8+ (CD3 +, CD4-)<br />
– <strong>Cilt</strong> dışı yayılım ender,<br />
– Prognoz: Uzun süreli seyir (nükslerle karekterize)<br />
• 5-yıllık sağkalım: %80<br />
– Tedavi:<br />
• Kortikosteroid ve RT<br />
• Doksorubusin içeren KT<br />
• γ/δ T-hücre fenotipi (agresif)
Subkütan Pannikülit Benzeri T-hücreli <strong>Lenfoma</strong><br />
Willemze R. Blood 105:3768-85, 2005.<br />
CD8
Primer Kutanöz CD4+ Küçük/Orta Pleomorfik<br />
T-hücreli <strong>Lenfoma</strong><br />
• Soliter plak/tümör<br />
– Yüz, boyun ve gövde üst yarısında<br />
• Histolojik olarak;<br />
– Dermiste diffüz ya da nodüler hücre infiltrasyonu (subkütan dokuya<br />
uzanma eğiliminde)<br />
• CD3+, CD4+, CD8-, CD30-<br />
• Prognoz:<br />
– 5-yıllık sağkalım %60-80<br />
• Tedavi:<br />
– Soliter lezyonlarda: Cerrahi veya RT<br />
– Yaygın lezyonlarda: Cyc (tek ajan) ve α-interferon<br />
– Optimal tedavi?
Primer Kutanöz CD4+ Küçük/Orta Pleomorfik<br />
T-hücreli <strong>Lenfoma</strong><br />
Willemze R. Blood 105:3768-85, 2005.
<strong>Yavaş</strong> <strong>Seyirli</strong> B-hücreli <strong>Cilt</strong> <strong><strong>Lenfoma</strong>ları</strong>
Primer <strong>Cilt</strong> Marjinal Zon B-hücreli <strong>Lenfoma</strong><br />
• Eski isimleri:<br />
– Primer kutanöz immünositoma<br />
– Cildin monotipik plazma<br />
hücreli folliküler lenfoid<br />
hiperplazisi ve<br />
– Cildin ekstramedüller<br />
plazmositoması<br />
• Cildin MALT lenfoması:<br />
– Multifokal kırmızı/eflatun<br />
papül/plak/nodüller (gövde ve<br />
ekstremitelerde)<br />
– Bazen spontan gerilemeler,<br />
– Borrelia burgdorferi enf.u<br />
– <strong>Cilt</strong> nüksü sık<br />
– <strong>Cilt</strong> dışı yayılım ender.<br />
Moricz CZM. An Bras Dermatol 80:461-71, 2005.
Primer <strong>Cilt</strong> Marjinal Zon B-hücreli <strong>Lenfoma</strong><br />
• Histopatoloji:<br />
– Epidermisi tutmayan<br />
nodüler ve diffüz<br />
infiltrasyon<br />
– Nadiren diffüz büyük Bhücreli<br />
lenfomaya<br />
transformasyon<br />
– CD20+, CD79a+ ve bcl-2+,<br />
CD5-, CD10- ve bcl-6-<br />
(folliküler lenfomadan<br />
ayrılır).<br />
– T(14;18) (IgH/MLT gen) ve<br />
t(3;14) (IgH/FOXP1 gen)<br />
Moricz CZM. An Bras Dermatol 80:461-71, 2005.
Primer <strong>Cilt</strong> Marjinal Zon B-hücreli <strong>Lenfoma</strong><br />
• Prognoz:<br />
– 5-yıllık sağkalım %100<br />
• Tedavi:<br />
– Sınırlı lezyonlarda cerrahi veya RT<br />
– Borrelia enf.u+ ise sistemik antibiyotik<br />
– Multifokal lezyonlarda:<br />
• Klorambusil: %50 yanıt<br />
• İntralezyoner veya sc α-interferon: %50 yanıt<br />
• Sistemik veya intralezyoner ritüksimab
Primer <strong>Cilt</strong> Folliküler <strong>Lenfoma</strong><br />
t(14;18) yok. t(14;18) yok.<br />
Willemze R. Blood 105:3768-85, 2005.
Primer <strong>Cilt</strong> B-hücreli <strong>Lenfoma</strong>larda Evrelendirme
B-hücreli <strong>Cilt</strong> <strong><strong>Lenfoma</strong>ları</strong>nda Sağkalım<br />
Willemze R. Curr Opin Oncol 18:425-31, 2006.
<strong>Yavaş</strong> <strong>Seyirli</strong> B-hücreli <strong>Cilt</strong> <strong><strong>Lenfoma</strong>ları</strong>nda Tedavi
Teşekkürler…