0. saat - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü

T.C. 

SA LIK BAKANLI I 

L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES 

III. Ç HASTALIKLARI KL N 

EF UZ. DR. FAT H BORLU 

AKUT DEKOMPANSE KALP YETMEZL OLAN 

HASTALARDA LEVOS MENDAN NFÜZYONUNUN 

QT D SPERS YONUNA ETK S 

(UZMANLIK TEZ ) 

DR. FATMA PAKSOY 

STANBUL 2008

TE EKKÜR 

Sa l k Bakanl i li Etfal E itim ve Ara t rma Hastanesi ba hekimi Say n Dr. Ali hsan 

DOKUCU’ya, ç Hastal klar ihtisas m s ras nda yeti memde eme i geçen ve asistan 

olarak çal maktan gurur duydu um klinik efim Say n Dr. Fatih BORLU’ya, bilgi ve 

deneyimlerinden yararland m say n uzmanlar m; Kardiyolog Dr. Erkan ÖZTEK N, Dr. 

Cemal BES, Dr. Ayda Batuan DAMAR, Dr. Kemal EROL, Gastroenterohepatolog Doç.Dr. 

Çetin KARACA, Gastroenterohepatolog Doç.Dr Nihat AKBAYIR, Gastroenterohepatolog Dr. 

Canan ALKIM, Gastroenterohepatolog Doç.Dr. Mehmet Sökmen, Nefrolog Dr. Tamer 

SAKACI, Nefrolog Dr. Yener KOÇ, klini inde rotasyon yapt m Yedikule Gö üs 

Hastal klar ve Gö üs Cerrahisi E itim ve Ara t rma Hastanesi 2. Klinik efi Doç.Dr. 

Güngör Çamsar ve uzmanlar na, Siyami Ersek Gö üs Kalp ve Damar Cerrahisi E itim ve 

Ara t rma Hastanesi klinik efi Dr. Tanju ULUFER ve uzmanlar na sonsuz te ekkür ve 

sayg lar m sunar m. 

Gerek klini imde gerekse rotasyonlar mda birlikte çal t m tüm asistan arkada lar ma 

ve yard mc sa l k personeline te ekkür ederim. 

Bu günlere gelmemde maddi, manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen, her zaman 

yan mda olan sevgili aileme tüm kalbimle te ekkür ederim. 

1

Ç NDEK LER 

G R VE AMAÇ 4 

GENEL B LG LER 

BÖLÜM I- KALP YETERS ZL 6 

TANIM 

F ZYOPATOLOJ 7 

Miyokard Fonksiyonlar n Belirleyen Faktörler 7 

Kalp Yetmezli inin Ba l ca Patofizyolojik Mekanizmalar 9 

Yetmezlikteki Kalbin Miyokard De i iklikleri 

Kalp Yetmezli inin Ba l ca Kompansasyon Mekanizmalar 16 

ETYOLOJ 18 

SEMPTOMATOLOJ 21 

F Z K MUAYENE 

LABORATUVAR 23 

TANI 

SINIFLANDIRMA ve EVRELEME 29 

PROGNOZ 

TEDAV 37 

Non-Farmakolojik Tedavi 

Farmakolojik Tedavi 42 

2 

6 

6 

11 

22 

27 

34 

40

BÖLÜM II – LEVOS MENDAN 

LEVOS MENDANIN ETK MEKAN ZMASI 

Miyokardiyal Etki 

Vasküler Etki 

LEVOS MENDANIN UYGULAMA DOZU ve ETK SÜRES 51 

LEVOS MENDANIN YAN ETK LER 52 

LEVOS MENDAN LE LG L KL N K ÇALI MALAR VE SONUÇLARI 

LIDO Çal mas 54 

REVIVE I-II Çal mas 57 

RUSSLAN Çal mas 59 

CASINO Çal mas 62 

SURVIVE Çal mas 64 

Di er Çal malar 64 

MATERYAL VE METOD 

BULGULAR 70 

TARTI MA VE SONUÇ 

ÖZET 

SUMMARY 85 

KAYNAKLAR 

3 

46 

46 

46 

51 

54 

67 

77 

83 

87

G R ve AMAÇ 

Kalp yetersizli i; hemodinamik anomaliler, bozulmu egzersiz kapasitesi, nörohormonal 

aktivasyon ile h zl progresyon gösteren ve kalbin, dokular n ihtiyac olan sistemik 

perfüzyonu sa layamayacak düzeyde mekanik yetersizli i sonucu yüksek mortaliteyle 

seyreden bir sendromdur. 

Kalp yetersizli ini halk sa l aç s ndan önemli k lan neden; koroner arter hastal 

s kl n n azalmas na ra men, özellikle populasyonun ya lanmas ve kalp hastalar n n 

geli en t bbi bak m ko ullar na paralel olarak daha uzun ya amas nedeni ile s kl artan 

ve mortalitesi de i meyen tek hastal k olmas d r. 

Kalp yetersizli inin görülme s kl % 0,3 ve rastlanma s kl % 1–2 civar nda olup bu 

de erler ya la birlikte artmaktad r. Framingham çal mas ’nda 45–75 ya aras insanlarda 

her 10 y lda bir kalp yetersizli i görülme s kl iki kat artm t r. Kalp yetersizli i 65 ya 

alt nda erkeklerde daha s k gözlenirken, 75 ya üstünde kad nlarda daha s k gözlenir. 

Kalp yetersizli i olan hastalar n n hastanede yat süreleri di er nedenlerle hastaneye 

yatan hastalar n yat sürelerinde daha uzundur. Yat süresi içinde ölüm oran % 18–30 

aras ndad r. Hastaneden ç kt ktan sonra hastalar n % 14 ölmekte , % 30–40 da 

hastaneye tekrar yatmaktad r. 65 ya üstünde hastaneye yatan vakalar aras nda kalp 

yetersizli i olan hastalar ilk s radad r. 

Mortalitenin göstergesi oldu u gösterilen faktörler; ileri ya , diyabet ya da renal 

yetmezlik anamnezi, New York Kalp Cemiyeti s n fland rmas na göre ölçülen yüksek 

derecede fonksiyonel yetersizlik, dü ük sodyum düzeyleri, dü ük vücut kitle indeksi, 

dü ük kan bas nc , ayak bile inde ödem varl ve ya am kalitesi skorlar n n dü ük 

olmas d r. 

Tüm geli melere ra men semptomlar n ortaya ç k ndan sonra kalp yetersizli i; 

semptomlar n ilerleyi i, tekrarlayan hastaneye yat lar ve giderek artan mortalite ile 

karakterize bir tablo çizer. Ölüm s kl kla pompa yersizli i ve aritmi nedeniyle olmaktad r. 

Kalp yetmezli inin iki önemli etmeni azalm miyokard kas lma gücü ve sempatik sinir 

sistemi ile renin-angiotensin sisteminin aktivasyonudur. Tedavi yakla mlar bozulmu 

4

miyokard i levlerinin beta reseptör - G proteini - adenil siklaz - protein kinaz yolunun 

uyar lmas ile düzeltilmesini amaçlamaktad r. Bu uygulamalar yetersiz hücre enerji 

kaynaklar , hücre nekrozu ve apopitozisin uyar lmas nedeniyle uzun süreli yararl etkiler 

sa layamam t r. Bu sorunlar n üstesinden gelebilmek için siklik AMP'den k smen 

ba ms z kalsiyum duyarl l n art ran yeni bir ilaç geli tirilmi tir: levosimendan. 

Levosimendan iki yönlü etkisi olan yeni bir inodilatör ajand r. Kardiyak troponin-C’ye 

ba lanarak miyoflamentlerin mevcut sitozolik kalsiyuma duyarl l n art r r, aktin-miyozin 

çapraz ba lanmalar n stabilize eder, bu s rada hücre içi kalsiyum düzeyini artmad gibi 

ATP tüketimini de art rmaz. Diyastolik gev eme zaman nda ise bir k salmaya neden 

olmaz. Damar düz kas nda ise, ATP’ye ba ml K + kanallar n açarak vazodilatasyona 

neden olur ve afterloadu azalt r. 

Levosimendan üzerinde yap lan çal malar incelendi inde; inotropik etkili oldu u, ön ve 

ard yükleri azaltarak miyokard yükünü azaltt , bunun yan s ra oksijen ihtiyac nda art a 

yol açmad gösterilmi tir. 

Bu çal ma; akut dekompanse kalp yetmezli i ile ba vuran hastalarda, kalsiyum 

duyarl la t r c bir ajan olan levosimendan uygulamas n n, elektrokardiyografik olarak 

ölçülen QT dispersiyonuna etkisini ara t rmak üzere düzenlendi. 

5

TANIM 

GENEL B LG LER 

BÖLÜM I 

KALP YETERS ZL 

Kalp yetmezli i hemodinamik anomaliler, bozulmu egzersiz kapasitesi, nörohormonal 

aktivasyon ile h zl progresyon gösteren ve kalbin, dokular n ihtiyac olan sistemik 

perfüzyonu sa layamayacak düzeyde mekanik yetersizli i sonucu yüksek mortaliteyle 

seyreden bir sendromdur. 

Kalp yetmezli i için y llar boyunca birçok tan m ileri sürülmü tür. Bu durum kardiyak 

debide azalma ve venöz dönü te art ile karakterize olan yetmezlikteki kalbin progresif 

olarak kötüle mesine ve büyük olas l kla prematür miyosit hücresi ölümüne yol açan 

moleküler anormalliklerin e lik etti i bir sendromun kompleksli ini yans t r (1). 

Kalp yetmezli i; sistolik ventrikül disfonksiyonu, ventrikül hipertrofisi ve/veya dilatasyonu 

ile kardiyak yeniden ekillenmenin e lik etti i, miyokard n kontraktil gücünün azalmas ile 

karakterizedir. Ventriküler disfonksiyon ilerlerken, birçok nöroendokrin sistem uyar l r. Bu 

durum kan bas nc n korumak için tasarlanm , ancak kalbe direkt olarak toksik etki 

gösteren ve ilerleyici kardiyomegaliye ve sodyum retansiyonuna katk da bulunur (2,3,4). 

Kalp yetmezli i dünyada yakla k 15 milyon insan etkileyen yayg n bir hastal kt r. Kalp 

yetmezli i s kl ya la birlikte artmaktad r. 50–60 ya aras grupta s kl % 1–2 iken, 75 

ya üzerinde %10’a ula maktad r. Tüm kalp yetersizliklerinin ortalama %80’i 65 ya ve 

üzerindeki ki ilerde görülmektedir. Framingham çal mas na göre; 50–59 ya aras her 

1000 erkekte 3, 1000 kad nda 2, 80–89 ya aras her 1000 erkekte 27, 1000 kad nda 22 

hastada kalp yetmeli i saptanm t r ve kad n/erkek oran 1/3 olarak bulunmu tur. Genel 

olarak populasyonda ve kardiyovasküler hastal klara sahip ki ilerde sa kal m oranlar n n 

artmas nedeniyle kalp yetmezlikli hastalar n say s gittikçe artmaktad r (5,6). 

6

F ZYOPATOLOJ 

Son 10 y l boyunca deneysel ve klinik çal malar kalp yetmezli inin özellikle sempatik 

sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi olmak üzere nörohumoral 

aktivasyonda art la karakterize oldu unu göstermi tir. Nörohumoral aktivite art , 

günümüzde kalp yetmezli inin semptomlar na ve progresyonuna katk da bulunan major 

patofizyolojik bile en olarak kabul edilmektedir (7). Adaptasyon mekanizmalar kan 

volümünü, kardiyak dolu bas nçlar n , kalp h z n ve kas kitlesini artt rarak normal 

fizyolojiyi sa lamaya çal r; ancak bu adaptif mekanizmalar n da katk s yla kalbin 

kontraksiyon ve relaksasyon kapasitesi daha da bozulmakta ve kalp yetmezli i daha h zl 

bir ilerleme göstermektedir (3). 

A. M YOKARD FONKS YONLARINI BEL RLEYEN FAKTÖRLER 

Preload 

Afterload 

Kontraktilite 

Kalp h z ve ritm 

Preload/ön yük: Kalbin ileriye do ru atmak zorunda oldu u diyastol sonu volüm olarak 

tan mlan r. Diyastol sonu hacimde artma belli bir noktaya kadar kalbin kas lma gücünü 

dolay s yla at m hacmini art racakt r (Frank- Starling yasas ). Diyastol sonu volüm art 

devam ederse belli bir noktada, aktin ve myozin flamentlerinin birbirinden uzakl ; 

birbirlerine tutunmay zay flatacak kadar artacak ve kas lma gücünü azaltacakt r. 

(=ekil 1) 

7

ekil 1: Frank-Starling yasas . (LVDSV: Sol ventrikül diyastol sonu volümü) 

Afterload/ard yük: Ventrikül ejeksiyonuna kar koyan kuvvet, direnç olarak tan mlan r. 

Ard yükün esas bile eni sol ventrikül için arteryel kan bas nc ve sistemik damar direnci, 

sa ventrikül için pulmoner arter kan bas nc ve pulmoner arter damar direncidir. 

Sarkomerlerin k salarak yenmesi gereken ventrikül duvar gerilimi yaln zca sistolik kan 

bas nc ile ili kili olmay p ayn zamanda Laplace kanuna göre sol ventrikül bo luk 

boyutlar yla da ilgilidir. Daha güçlü bir ventriküler kontraksiyon, daha büyük bir volümün 

ejeksiyonu ve daha yüksek bir sistolik bas nc n geli mesi ile sonuçlan r. Sonuç olarak sol 

ventrikül sistolik fonksiyonlar ve sol ventrikül afterloadu kar l kl bir etkile im içindedir. 

Normal kalpte, ard yükte önemli derecede artma meydana gelse bile sistolik bo alma 

fazla etkilenmez, sol ventrikül bu durumda diastol sonu volumü art rarak Frank-Starling 

mekanizmas ile kas lma gücünü art r r ve normal at m hacmini devam ettirir. Kalp 

yetmezli inde ise ard yükte hafif bir art dahi at m hacminde dü meye neden olur. 

(=ekil 2) 

8

ekil 2 Afterload’un at m hacmine etkisi 

Kontraktilite /KasBlabilirlik: Kalbin gelen kan ileriye atabilmek için olu turdu u kuvvet 

olarak tan mlan r. At m hacmini belirleyen en önemli faktördür. Nörohumoral de i iklikler, 

hücre içi kalsiyum düzeyindeki de i iklikler ve diastol sonu hacim gibi faktörler 

kontraktiliteyi etkiler. 

Kalp hBzB ve ritim: Kalp h z n n belirli s n rlarda art r lmas , miyofilamentlere gelen 

kalsiyum miktar n da art raca ndan inotropik etkinli i güçlendirir (Bowditch etkisi). Bu 

etki normal miyokardda yüksek h zlarda (R180 at m/dk) çal mas na kar l k, yetersizlikte 

olan kalpte etkili de ildir. Yüksek h zlarda ve ta iaritmi durumunda diyastol süresi 

k salmas ile ventrikül dolu unun azalmas kalp debisinde bir azalmaya neden olacakt r 

(1). 

B. KALP YETMEZL N N BA LICA PATOF ZYOLOJ K MEKAN ZMALARI: 

Miyositlerin kalsiyum yüklenmesi: Hemodinamik yüklenme; sarkoplazmik retikuler 

ATP-ase, miyosit plazmalemmas ndaki ‘Na-Ca transporter’ ekspresyonu ve aktivitesinin 

azalmas na yol açar. Sonuçta sitoplazma içindeki kalsiyum miktar artar sistolik 

disfonksiyon ve relaksasyon kusuru geli ir. 

Miyokardiyal hücre ölümü; Apoptozis ve Nekrozis: Apoptozis programlanm hücre 

ölümüdür. Ya lanma, nörohümoral aktivite ve sitokinlerde art , iskemi ve hemodinamik 

yüklenme sonucunda meydana gelir. Ya ayan hücrelerin üzerindeki artm hemodinamik 

9

yük ve ventriküler remodelling, hücre ölümü sonucu olu an kalp yetmezli inin en önemli 

mekanizmalar d r. Hemodinamik yüklenme ve sitoskeletal proteinleri kodlayan genlerde 

mutasyon sonucu meydana gelen sitoskeletal anomaliler de miyosit sitoplazmas ve 

kardiyak remodelling üzerine olumsuz etkilerle yetmezli e sebep olmaktad r. Kalp 

yetmezli inde nekrozis ve apopitozis ile miyosit kayb olur. Norepinefrin, anjiyotensin II 

ve aldosteron sal n m model sistemlerde miyosit nekrozuna sebep olmaktad r. 

Apoptozis hücrelerin kendi DNA’lar n n kendi enzimleriyle hasarlanmas sonucu ölümüyle 

karakterize ve enerji gerektiren bir olayd r. Kom u hücrelerle yüzey ba lant s n n kayb , 

kromatin yo unla mas , kromozomal DNA’n n fragmantasyonu meydana gelir. Sonuç 

sellüler dejenerasyon ve makrofajlar taraf ndan fagositozdur. Kalp yetmezli inde 

apoptozise sebep olan genlerde (p53) art mevcuttur. TNF-alfa da apoptozisi tetikleyen 

sitokinlerdendir (8). Kalp yetersizli inde artan endokrin ve parakrin nörohormonlar- 

norepinefrin, anjiyotensin II, endotelin, aldosteron ve tümör nekroz faktörü (TNF)- 

apopitozisin art ndan sorumlu tutulmu lard r. Deneysel çal malar ile bu maddelerin 

apopitozisi uyarmalar , antagonistlerinin hangi mekanizma ile ortaya ç km olursa olsun 

kalp yetmezli i olan hastalarda klinik yarar sa lamalar bu dü ünce lehine 

de erlendirilmektedir (9). Ancak nörohormonlar n kalp yetmezli inin progresyonunu 

azalt c etkilerinin zamanla zay flad ve ortadan kalkt da dikkati çekmektedir. 

Ektraselüler matriks proliferasyonu: Matriks metalloproteinaz (MMP) aktivitesinin 

art ekstraselüler matriks proteinlerini art r r ve interstisyel fibrozis olu ur. Fibrozis 

kontraksiyon ve relaksasyon kusuruna neden olur. Anjiyotensin dönü türücü enzim 

inhibitörleri (ACE-I) ve MMP inhibitörleri bu konuda faydal olabilirler. Spironalaktonun 

etki mekanizmas nda ekstraselüler matriks turn-over’ n n azalmas da rol oynayabilir. 

Miyokardiyal enerji ihtiyacB ile sunumu arasBndaki dengesizlik: Akut koroner 

sendromlu hastalardaki kalp yetmezli i mekanizmalar ndan birisi de yüksek enerjili fosfat 

depolar n n azalmas d r. Hipertansiyon ve aort stenozunda subendokardiyal alanda enerji 

depolar nda azalma gösterilmi tir. Mitral yetersizli inde kardiyak kreatinin fosfat/ 

adenozin trifosfat (CP/ATP) depolar nda noninvazif olarak MR spektroskopi ile azalma 

gösterilmi ve ventrikül çaplar artt kça ve ventrikül fonksiyonu bozuldukça bu azalman n 

10

fazlala t gösterilmi tir. Ayr ca dilate kardiyomiyopatide CP/ATP oran n n multivaryant 

analizde ya am beklentisinin ba ms z belirleyicisi oldu u saptanm t r (10). 

C. YETMEZL KTEK KALB N M YOKARD DE KL KLER 

1. Fonksiyonel deNi=iklikler 

Kalp yetmezli inin birçok altta yatan nedeni vard r; bunlar n s kl zaman içinde önemli 

de i iklikler göstermi tir. Framingham kalp çal mas na göre 1980’ lerde kalp 

yetmezli inin % 67’sinden sorumluydu ve bu hastalar n birço unda ayn zamanda 

arteriyel hipertansiyon öyküsü de vard (%57). En iyi göstergelere göre ise bugün 

etyolojide % 50 iskemik, % 50 noniskemik kalp hastal klar etkendir. Orjinal kardiyak 

anormallik ne olursa olsun ilerlemi kalp yetmezli i sendromu miyokard fonksiyon 

bozuklu u, ventriküler remodelling, hemodinamik de i iklikler, nörohumoral aktivasyon, 

sitokin a r ekspresyonu ve vasküler ve endotel disfonksiyonunu içeren kompleks bir 

tablo olu turur (11). 

2. Mekanik Etkenler: 

Ventrikül çaplar nda meydana gelen art Laplace kanunu gere ince duvar stresini art r r. 

Artm duvar stresi duvar kal nl n n art r lmas ile azalt lmaya çal l r, ancak bu durum 

ventrikülün sertli ini art rarak relaksasyon ve dolu kusuruna sebep olur. Frank-Starling 

yasas na göre çal an kalpte istirahatte normal kardiyak debi ve normal ventriküler 

performans gözlenirken, egzersiz s ras nda ileriye do ru kardiyak debide belirgin art 

olmadan pulmoner bas nçta ciddi art ve pulmoner konjesyon meydana gelir. Kalp 

yetmezli inin ileri döneminde ventrikül sferik bir ekil al r. Sferizasyon yüksek sistol sonu 

duvar stresi ve kas fibrillerinin anormal da l m sonucudur. Ventrikül sferisitesi artt kça 

kontraktilite daha da bozulur. Fonksiyonel mitral yetersizli i, ileri dönem kalp 

yetmezli inin s k kar la lan bulgusudur. Mitral anuler dilatasyon, papiller kas ve duvar 

hareket anomalileri ve artm kavite sferisitesi nedeniyle meydana gelir (8). 

3. Kalp yetmezliNinde kalsiyum döngü deNi=iklikleri 

Birçok çal ma kalsiyum döngüsü de i ikli inin son dönem insan kalp yetersizli indeki 

miyokard fonksiyonu bozulmas nda bask n bir rol oynayabilece ini göstermi tir. Döngü 

11

halindeki toplam kalsiyum miktar n n ve kalsiyum at l m h z n n yetmezlik durumundaki 

insan miyokard nda azald , sistolik serbest kalsiyumunun azald ve diyastolik 

kalsiyumun artt sonucuna var lm t r (12). 

4. Beta-Adrenoseptör ve siklik AMP sistemininin etkisi 

Birçok çal ma beta-adrenerjik sinyal transdüksiyon yolunun yetmezlikteki insan kalbinde 

de i ti ini göstermi tir. Bunun nedeni; hem mRNA hem de protein düzeylerinde beta-1- 

adrenoseptör gen ekspresyonundaki azalmaya ba l olan miyokardiyal beta-1- 

adrenoseptör yo unlu undaki bir azalmad r (13). 

5. Koroner Arter HastalBNB: 

Koroner arter hastal , infarktüs ile miyosit kayb , miyokardiyal fibrozis ve remodelling, 

miyokardiyal ‘stunning’ ve ‘hibernasyon’ ile kalp yetmezli ine sebep olur. Miyokardiyal 

stunning, iskemik olay sonras nda koroner kan ak m sa lanmas na ve irreversibl hasar 

olu mamas na ra men miyokardiyal fonksiyonlar n gecikmi toparlanmas olarak 

tan mlan r. Hasarlanman n serbest oksijen radikalleri ve artm sitozolik kalsiyum sonucu 

olu tu u dü ünülmektedir. Miyokardiyal toparlanma süresi iskemik periyodun süresi ile 

ili kilidir. Hibernasyon, kronik stunning veya uzam iskemi sonucunda geli en ve 

potansiyel olarak dönü ümlü oldu u bilinen ventriküler disfonksiyonu tan mlar. Miyositler 

canl kabul edilir ve revaskülarizasyon sonras fonksiyonlar geri dönü ümlüdür. Koroner 

kan ak m n n yetersizli i derecesinde kontraktil disfonksiyon gözlenir. Kalp dokusu 

iskemiye yan t olarak enerji gereksinimini azalt r ve fonksiyonel bir adaptasyon sürecine 

girer. Positron emisyon tomografi, talyum sintigrafisi ve stres ekokardiyografi tan da 

yard mc tetkiklerdir. Revaskülarizasyonla hiberne miyokard n fonksiyonlar yerine 

gelmekte ve ya am beklentisi artmaktad r (8). 

6. Subendokardiyal skemi: 

Subendokardiyal bölgenin koroner perfüzyonundaki azalma, bu bölgenin kontraksiyona 

katk s n azaltmaktad r. leri dönem kalp yetmezli inde ta ikardi ve duvar stresindeki 

art nedeniyle miyokardiyal oksijen ihtiyac artmaktad r. ntramiyokardiyal bas nç art 

etkisini en çok subendokardiyal alanda gösterdi inden en fazla duvar stresi ve en çok 

oksijen ihtiyac bu alanda meydana gelir. Subendokardiyum dü ük koroner ak m 

12

durumunda kan ak m azalan ilk bölgedir. Ta ikardi; hem miyokardiyal oksijen ihtiyac n 

art r r hem de diyastol süresini k saltarak oksijen sunumunu azalt r. Artm diyastolik 

dolu bas nçlar da subendokardiyal beslenmeyi olumsuz yönde etkiler. Subendokardiyal 

kan ak m azalmas na ba l olarak fibrozis olu ur, laktat artar, kreatinin fosfat ve ATP 

azal r. Koroner perfüzyon bas nc n n art r lmas ile sol ventrikül end-diyastolik bas nc n n 

ve kalp h z n n azalt lmas , subendokardiyal perfüzyonu art rarak enerji ihtiyaç sunum 

dengesini düzeltebilir (8). 

7. Aritmogenesis: 

Aritmi mekanizmalar olarak azalm istirahat membran potansiyeli, artm eksitabilite, 

intersitisyel fibrozis sonucu ileti yava lamas ve anormal intraselüler kalsiyum tutulumu, 

sempatik tonusta art , elektrolit dengesizlikleri (potasyum ve magnezyum gibi) 

sorumludur. Geni infarkt alanlar reentry sonucu malign aritmi olu turmaya yatk n 

bölgelerdir. Tek ba na iskemi de aritmiye sebep olabilir. Gerek iskemik gerekse 

noniskemik kardiyomiyopatide subendokardiyal iskemi zaten mevcuttur. Sol ventrikül 

hipertrofisi, iskemik ve noniskemik kardiyomiyopatili hastalarda artm ani kardiyak ölüm 

riskini art rmaktad r (8). 

8. Nörohumoral Aktivasyon ve Fonksiyonel SonuçlarB 

Artm sempatik sinir sistemi ve nörohumoral eksen aktivasyonu ile epinefrin, 

norepinerfîn, endotelin, arjinin vazopressin, renin ve anjiyotensin II, aldesteron, 

nöropeptid Y, atriyal ve beyin natriüretik peptit, insulin, kortizol, büyüme hormonu, TNF- 

U, interlokin-6, vazoaktif intestinal peptid, adrenomedüllin, ürodilatin, dopamin, 

prostoglandinler (PGI2, E2), vazodilatör peptidler (örne in bradikinin) düzeyleri artar. 

Sonuçta; kompansatuar k sa dönemli adaptasyon, uzun dönemli kötüle tirici etkilerle 

ili kilidir ve bir k s r döngüye yol açar (14–25). 

Ventriküler dilatasyon, sempatik sinir sistemininin ve renin-aldosteron-anjiotensin 

sisteminin aktivasyonu; periferik vazokonstruksiyon ve ard yük art yla diyastolik duvar 

gerilimini art r r ve kardiyak enerji tüketimini artt r r. Nörohumoral aktivasyon kalp 

yetmezli i hastalar nda sodyum ve su tutulumuna yol açar. S v dengesindeki de i iklik 

13

üyük ölçüde renin anjiotensin sisteminin glomerüler ve tübüler fonksiyon üzerindeki 

do rudan ve dolayl etkilerinden kaynaklan r (26,27). 

9. Kardiyak Remodeling Prosesi (Yeniden YapBlanma) 

Kardiyak fonksiyondaki azalma biyokimyasal stimuluslarla ili kili spesifik sinyallerdeki 

de i iklikler, hücre iskeleti proteinleri, miyosit sa kal m yollar ve sarkoplazmik 

retikulum kalsiyum döngüsünde de i ikliklerin sonucudur. Kardiyak fonksiyondaki bu 

azalmay , kardiyak remodelling, nörohumoral ve sitokin aktivasyonu ve kaç n lmaz olarak 

kalp hastal n n ilerlemesine sebep olan miyosit ölümü izler. Kalp yetmezli i temel bir 

olayla ba lar, daha sonra remodelling faz na, en sonunda da klinik bulgular n ortaya 

ç kt kalp yetersizli i sendromuna dönü ür (28). Bu dönü ümde fenotip esnektir ve 

hastal n ilerleyi h z de i kendir. (Tablo 1) 

Tablo 1: Kalp yetersizliNine geçi= modeli 

Temel HastalBk YapBsal remodelling ve 

Akut myokard infarktüsü 

Gen mutasyonlar 

Akut enflamasyon 

Hipertansiyon 

Kalp kapak hastal 

hastalBNBn progresyonu 

Miyosit hipertrofisi 

Fibrozis 

Odac k dilatasyonu 

Kollagen a nda çözülme 

Hücre nekrozu 

Noroendokrin aktivasyon 

Sitokin sal n m 

Artm duvar gerilimi 

Odac k disfonksiyonu 

14 

Klinik kalp yetersizliNi 

sendromu 

Tuz ve su tutulumu 

Konjesyon 

Ödem 

Dü ük kardiyak debi 

Diyastolik disfonksiyon 

Semptomlarda art 

Ventriküler remodeling ard-yükte (bas nç yüklenmesi) veya ön-yükteki (hacim 

yüklenmesi) art lara yan t olarak veya miyokard hasar na ba l olarak geli ir. Ventriküler 

remodelingin k sa dönemli bir yarar vard r çünkü Frank-Starling yasas ’na göre at m 

hacmi daha yüksek olacakt r; bununla birlikte uzun dönemli yap sal ve biyokimyasal

adaptasyonlar n hastal n seyri üzerinde kötüle tirici etkileri vard r. Sistolik disfonksiyon 

sonucunda yeterli stroke volümü sa lamak amac yla adaptif bir mekanizmayla ventrikül 

kavitesi geni lemekte ve sonuçta dü ük kontraktil fonksiyonla yeterli stroke volüm 

sa lanmaya çal lmaktad r. Sol ventrikül duvar kal nl n n art duvar stresini art rarak 

Laplace kanunu gere i kontraktilitede art a sebep olur (28). 

Kalp yetmezli i, remodeling olarak tan mlanan sürecin sonucu olarak meydana gelir. 

Remodeling, bölgesel veya global olabilir. Artm ventriküler kitle ve volümleri, 

ventriküler ekil de i ikli i ve interstisyel proliferasyonla karakterizedir. Hücresel 

seviyede miyosit hipertrofisi, miyosit kayb ve intersitisyel fibrozis ile ortaya ç kmaktad r. 

Miyosit hipertrofisinin ba lang ç stimülasyonu mekanik gerilme iken, fibrozis stimülasyonu 

humoral orijinlidir. 

n vitro çal malarda anjiyotensin II’ nin miyositlere toksik etkili oldu u ve kollajen 

depolanmas n art rd gösterilmi tir. Anjiyotensin II ve aldosteronun kültüre edilmi 

kardiyak fibroblastlarda kollajen stimülasyonunu art rd gösterilmi tir. Miyosit 

hipertrofisinde etkili di er mediyatörler ise endotelin–1, anjiyotensin II, alfa-agonistler 

(norepinefrin) ve kardiyak büyüme faktörleridir (8). 

Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizli i sendromuna ve sistolik fonksiyon bozuklu una 

neden olan etmen, miyokard hasar d r. Miyokard hasar , hücrelerin protein 

ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde de i iklikler yaparak miyokard 

hücrelerinin yap s n fetal fenotipe do ru kayd r r. Bu durum, miyokard n yeniden 

ekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine neden olur. A rl kl olarak 

fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kas lma ve gev eme kusurlar gösterir ve bu da 

hücre baz nda kompansasyon mekanizmalar n n ba lamas na neden olur. Bu hücresel 

de i iklikleri yönlendiren maladaptif mediatörler ayr ca miyosit apoptozisine yol açarak 

miyokarda daha az kontraktil birim kalmas na neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp 

bo luklar nda dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve bozulmu ventriküler geometriyi içeren 

anatomik de i iklikler kardiyak yeniden ekillenmenin (remodeling) en belirgin 

özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlar n olu turan mitral anulus geni lemesi ve 

e lik eden mitral yetersizli i, artm duvar gerilimi, koroner arter hastal olmaks z n 

15

geli en miyokard iskemisi, miyokard hasar n daha da artt rarak miyokard fonksiyon 

bozuklulu unun ilerlemesine neden olur (29–36). 

Kalp yetersizli inin kompansasyon mekanizmalar aras nda yer alan nörohümoral 

aktivasyon miyokard hücresinin aktif membran özelliklerini de i tirerek inotropide 

artmaya yol açar, ayr ca aksiyon potansiyelini uzat r, kalsiyum dengesinde de i ikliklere 

neden olur. Uzun aksiyon potansiyelleri, aritmojenik olan ve polimorfik ventriküler 

ta ikardiye yol açabilen erken ve geç ard-depolarizasyonlara neden olur. Yeniden 

ekillenme sadece miyokard ile s n rl olmad ndan miyokard hücreleri aras nda bulunan 

gap-junctionlarda meydana gelen elektriksel de i iklikler ve inflamatuar mediyatörlerin 

aktivasyonu da ileti gecikmeleri ve bloklar ile sonuçlanabilir. Bu ileti bozukluklar , 

monomorfik ventriküler ta ikardi ve ventriküller aras senkronizasyon bozuklu unun 

geli mesine zemin haz rlar. Ventriküller aras veya ventrikül içi senkronizasyon bozuklu u 

ventrikülün gev eme ve kas lma sürecinin koordinasyonunu bozarak ventrikülün verimini 

daha da dü ürür. 

D. KALP YETMEZL N N BA LICA KOMPANSASYON MEKAN ZMALARI 

1. Artm ön-yüke yan t olarak kardiyak kontraksiyonu güçlendiren Frank- Starling 

mekanizmas (sarkomer uzama miktar n art rarak) 

2. Kardiyak gen ekspresyonunda de i ikliklerle ili kili olan ventrikül dilatasyonu ve 

miyokard hipertrofisi 

3. Sempatik sinir sistemi ve renin-anjiyotensin sisteminin aktivasyonu (kalp h z ve 

kontraktilitesini art rarak) 

Bu adaptasyon mekanizmalar , akut kalp yetmezli inde kalbin genel pompa performans n 

sürdürmede yararl olabilmelerine ra men uzun dönemli etkileri daha az avantajl d r ve 

bu mekanizmalar bir dizi olumsuz uzun dönemli fonksiyonel ve yap sal de i iklikten 

sorumlu tutulmaktad r (37-49). (Tablo 2,3) 

16

Tablo 2: Kalp yetersizliNinde kompansatuar mekanizmalar. 

Otonom sinir sistemi 

o Kalp: Artm kalp h z , artm miyokardial kontraktilite, artm relaksasyon 

h z 

o Periferik dola m: Arteriyel vazokonstrüksiyon (artm ard yük), venöz 

vazokonstrüksiyon (artm ön yük) 

o Böbrek: Arteriyal vazokonstrüksiyon (artm ard yük), venöz 

vazokonstrüksiyon (artm ön yük), sodyum ve su tutulumu ( artm ön ve 

ard yükler) 

Endotelin -1 (artm ön ve ard yükler) 

Arjinin- vazopressin (artm ön ve ard yükler) 

Atrial ve beyin natriüretik peptidler (azalm ard yük) 

Prostaglandinler ve peptidler 

Frank- Starling yasas (artm diyastol sonu volüm, bas nç ve lif uzunlu u, artm 

ön yük) 

Hipertrofi 

Periferal oksijen da l m nda de i iklikler (kardiyak debinin redistribüsyonu, 

oksijen ile hemoglobinin ayr mas nda de i iklikler, dokular n artm oksijen 

ekstrasyonu) 

Anaerobik metabolizman n geli mesi 

17

Tablo 3: Kompensatuar yanBtlarBn kBsa ve uzun dönem etkileri 

Mekanizma KBsa -dönem 

YararlB yanBt 

Tuz ve su retansiyonu Ön yük art 

Kardiyak debi art 

Vazokonstriksiyon Ard yük art 

Kan bas nc n n korunmas 

Artm sempatik aktivite Kontraktilite art 

Transkripsiyon 

faktörlerinin aktivasyonu 

Hücre büyümesi 

ETYOLOJ 

Relaksayon art 

Kalp h z art 

Kalp debisi art 

Adaptif hipertrofi 

Sarkomer say s nda art 

Kardiyak debide art 

18 

Uzun- dönem 

ZararlB yanBt 

Ödem 

Pulmoner konjesyon 

Kardiyak debi art 

Kardiyak enerji tüketimi 

Hücre ölümü 

Aritmiler 

Kardiyak enerji tüketim art 

Hücre ölümü 

Maladaptif hipertrofi 

Mitokondrial DNA’da anormallikler 

Apopitoz 

Günümüzde kad n ve erkeklerde kalp yetmezli inin en s k sebebi iskemik kalp 

hastal d r. Bununla beraber kad nlarda koroner kalp hastal na ba l kalp yetmezli i 

erkeklere göre daha az, valvüler kalp hastal na ba l olan kalp yetmezli i ise daha çok 

s kl kta izlenir. Afrika-Amerikan kad n ve erkeklerde hipertansiyon kalp yetmezli inin en 

s k sebebidir ve bunu koroner arter hastal izler (50). (Tablo 4a ve 4b) 

Tablo-4a ve 4b: Ya=a göre kalp yetmezliNi insidans ve prevelansB (51,52) 

Ya= nsidans 

50-59 ya 2-3/1000 

80-89 ya 22-27/1000 

Ya= Prevelans 

R44 ya 25-24/1000 

R80 ya 78-66/1000

Etyolojik Kardiyak TanB Kriterleri 

New York Kalp Cemiyeti Kriter Komitesi taraf ndan kalp hastal klar n n etyolojisinde 35 

maddenin yer ald bildirilmi , kalp hastal tan s n n konulmas nda bunlar n herbiri için 

baz kriterler saptanm t r. 

1. Akromegali 

2. Alkolizm 

3. Amiloidoz 

4. Anemi: 

a. Belirgin anemi varl nda, dola m konjesyonuyla birlikte olsun ya da 

olmas n kalp geni leme bulgusu 

5. Ankilozan spondilit 

6. skemi 

a. Aort kapak hastal , koroner ostium darl ya da koroner arterit 

olmaks z n anginal sendrom 

b. Bilinen di er nedenler olmaks z n miyokard infarktüsü, 

c. Koroner arteriografi ile belirgin koroner daralmas gösterilen bir hastada, 

di er nedenler olmaks z n meydana gelen ventrikül yetmezli i 

d. Aritmiler veya ileti kusurlar 

7. Karsinoid tümör 

8. Konjenital anomali 

9. Friedreich ataksisi 

10. Glikojen depo hastal 

11. Hemokromatoz 

12. A r duyarl l k reaksiyonu 

13. Hipertansiyon 

a. 140/90 mmHg’n n üzerinde devaml sistemik arteriyel sistolik ve diyastolik 

14. Hipertiroidi 

hipertansiyon ile sol ventrikül hipertrofisi veya yetersizlik bulgusu 

19

15. Hipotiroidi 

16. nfeksiyon 

a. Klinik ya da biyo imik hipertiroidi bulgusuyla birlikte atriyal aritmiler 

(ta ikardi, flatter veya fibrilasyon), kalp büyümesi veya ventrikül 

yetmezli i ve spesifik tedavinin ard ndan bu bulgular n kaybolmas 

a. Endokardit, miyokardit, veya perikardit bulgusu ile kan, perikard s v s veya 

doku örne inden yap lan yayma ya da kültürle bakteri, virüs, mantar veya 

parazit gibi patojen organizman n gösterilmesi. 

b. Kapak tutulumu veya do umsal anomali ile birlikte olan kalp hastal nda 

17. Marfan sendromu 

embolik olay veya devaml ate , anemi ve splenomegali ile birlikte yeni 

olu an veya de i en üfürümler 

18. Mukopolisakkaridoz 

19. Neoplazma 

20. Obesite 

a. iddetli obesite varl nda, di er spesifik kalp hastal klar nedenleri 

olmaks z n kalp büyümesi veya ventrikül yetersizli i bulgusu 

21. Poliarteritis nodosa 

22. Progresif müsküler distrofi 

23. Progresif sistemik skleroz (Skleroderma) 

24. Pulmoner hastal k (Kor pulmonale) 

a. Öncelikle akci erleri, pulmoner damarlar ya da respiratuar gaz de i imini 

25. Reiter sendromu 

26. Romatizmal ate 

etkileyen ve pulmoner hipertansiyon meydana getiren bir hastal k 

sürecinde sa ventrikül büyümesi veya yetersizli inin olu mas 

a. Akut bir romatizmal ate ata sras nda endokardit, miyokardit veya 

perikardit bulgusu. 

20

. Romatizmal ate anamnezi olan bir hastada karakteristik strüktürel bir kalp 

lezyonu. 

c. Romatizmal ate anamnezi olmaks z n gösterilebilir bir di er neden 

27. Romatoid artrit 

28. Sarkoidoz 

29. Sifiliz 

yoklu unda mitral darl bulgusu 

30. Sistemik arterio-venöz fistül 

31. Sistemik lupus eritematozus (SLE) 

a. SLE’nin di er belirtilerine sahip bir hastada perikardit. 

b. Aktif SLE’li olan bir hastada, kalp hastal n n di er nedenleri olmaks z n 

32. Toksik ajan 

33. Travma 

34. Üremi 

ventrikül yetersizli i 

a. Üremi ile perikardit bulgusu. 

b. Üremi dolay s yla olan elektrolit bozukluklar n n yapt aritmiler 

35. Bilinmeyen 

Herbir alt grubun tedavi stratejisi etiyolojik faktörlere ve semptomatolojisine göre 

düzenlenir. 

SEMPTOMATOLOJ 

Kalp yetmezli i ile uyumlu semptomlar a a daki ekilde kategorize edilebilir (53). 

1. Pulmoner ödeme ba l olanlar 

2. Sistemik venöz konjesyona ba l olanlar 

3. Dü ük kardiyak debiye ba l olanlar 

Kalp yetmezli inde belirtiler etkilenen kalp bo lu u ve yetmezli in ciddiyeti ile do ru 

orant l olarak meydana gelir. Nefes darl kalp yetmezli inin en s k semptomudur. 

Egzersiz dispnesi, ortopne, paroksismal nokturnal dispne hastal n çe itli derecelerinde 

21

görülen semptomlard r. Dispneye ço u zaman öksürük ve h r lt l solunum e lik eder. Sol 

kalp yetersizli inin ileri dönemlerinde ve sa kalp yetersizli inde konjestif semptomlar 

görülmektedir. Hepatik konjesyon, splenomegali ve asit, künt kar n a r s na; pretibial 

ödem ve alt ekstremitedeki i likler görülebilir. Egzersiz intolerans (sistolik sol ve sa 

kalp yetersizli inde meydana gelen dü ük kardiyak output, iskelet kaslar n n fonksiyonu 

için gerekli metabolitlerin yeterli miktarda ta namamas na ve dokulardan 

uzakla t r lamamas na neden olmaktad r) ve musküler atrofi meydana gelebilir. Solunum 

kaslar nda olu an kondüsyon eksikli i de egzersiz intolerans n artt rmaktad r. Kardiyak 

ka eksi kalp yetmezlikli hastalar n % 15’inde ve daha s k olarak yüksek NYHA fonksiyonel 

kapasitedeki hastalarda görülür ve artm mortalite ve morbiditeyle ili kilidir. Gece 

saatlerinde supin pozisyonda kan n kalbe dönü ü kolayla r dolay s yla preload artar ve 

bu da kardiyak outputu art rarak glomerüler filtrasyonu h zlan r ve noktüri olu abilir. 

leri dönem kalp yetersizli inde kardiyak outputun ciddi azalmas sonucunda ise oligüri 

meydana gelebilir. Özellikle ileri dönem kalp yetersizli inde ya l hastalarda konfüzyon, 

haf za bozuklu u, anksiyete, uykusuzluk ve nörotik bozukluklar görülebilir. 

Sa kalp yetmezli ine ba l konjesyon sonucu sa üst kadran a r s , bulant , kusma, 

konstipasyon, kar n a r s ve distansiyon gibi gastrointestinal semptomlar da görülebilir. 

F Z K MUAYENE 

nspeksiyon: kter, siyanoz, boyun venlerinde dolgunluk, solukluk, çomak parmak, 

adrenerjik aktivasyon art na ba l so ukluk, terleme ve anksiyete, bacaklarda ve 

kar nda i lik, dekübitüs ülserleri, ka eksi, solunum dakika say s nda art , Cheyne- 

Stokes solunumu. 

Palpasyon: Kalp tepe at m n n yer de i tirmesi, pretibial ödem, hepatojuguler reflü, 

hepatosplenomegali, asit, arteriyo-venöz fistüle ba l tril. 

Perküsyon: Asit, plevral efüzyon, kardiyomegali. 

Oskültasyon: S3, S4 varl , sistolik ve diyastolik üfürümler, perikardiyal sürtünme sesi, 

akci erde ince ve kaba raller. 

22

LABORATUVAR 

Tam Kan SayBmB: Kan hemoglobin, hematokrit de erleri kalp yetmezli i veya 

semptomlar n sebebinin anemi olup olmad n anlamada önemlidir. Kronik kalp 

yetmezli inde s kl kla görülebilen infeksiyon durumunda lökositoz varl n n belirlenmesi 

ve tedavi sonras takipte de tam kan say m önemlidir. 

Elektrolitler: Özellikle diüretik kullan m yla meydana gelen elektrolit anomalileri 

aritmojenik e ilimde art a neden oldu u için prognoz üzerine kötü etkilidir. Hiponatremi, 

hipopotasemi, hipomagnezemi, hipokalsemi, hipernatremi, hiperpotasemi görülebilecek 

elektrolit bozukluklar d r. 

Renal FonksiyonlarBn DeNerlendirilmesi: Renal yetersizlik ve nefrotik sendrom, kalp 

yetmezli ine benzer bulgulara neden olabilir. Ayr ca kronik kalp yetmezli i ve akut 

dekompansasyonda hipoperfüzyona ba l renal disfonksiyon geli ebilir. BUN, kreatin, tam 

idrar tetkiki, glomerüler filtrasyon h z gibi parametreler kronik ACE-I kullanan hastalar n 

monitörizasyonunda önemlidir. 

KaraciNer Fonksiyon Testleri: Konjestif karaci er sirozu sonras nda kan bilirübin 

düzeylerinde ve karaci er enzimlerinde art görülebilir. 

Endokrinolojik DeNerlendirme: Atriyal fibrilasyonu olan ve ya l hastalarda tiroid 

fonksiyon testleri önemlidir. Özellikle bayan hastalarda diyabet önemli bir kalp yetmezli i 

sebebidir. Dislipidemi de diyabet gibi koroner arter hastal risk faktörü oldu undan 

de erlendirilmelidir. Akut alevlenme ve dekompansasyon durumlar nda eritrosit 

sedimentasyon h z , CRP, fibrinojen gibi akut faz reaktanlar ve kalp yetmezli indeki 

nörohormonal aktivasyonun markerleri olan atriyal natriüretik peptid, N-terminal B tip 

natriüretik peptid, endotelin-1, TNF-alfa, IL-1, IL-6, adrenomedüllin, norepinefrin, renin 

ve anjiyotensin II gibi nörohormonlar n kan de erleri hastalar n tedavi stratejilerinin 

seçiminde ve tedaviye yan t takipte önemli biyokimyasal parametrelerdir. Egzersiz 

s ras nda konjestif kalp yetmezlikli tüm hastalarda plazma norepinefrin seviyeleri 

yükselmektedir. 24 saatlik idrarda norepinefrin at l m kalp yetmezli inin ciddiyetiyle 

korele olarak yükselmektedir. 

23

Deneysel kalp yetmezli i modellerinde kardiyak sempatik sinir stimülasyonuna kalp h z 

ve kontraktilite yan t azalm t r. Norepinefrin, anjiyotensin II ve arginin vazopressin 

damar duvar ndan endotelin sal n m n art r r. Endotelin ise vazokonstüksiyona sebep olur 

ayr ca konjestif kalp yetmezli inde kötü prognozla ili kilidir. Miyokard infarktüsü sonucu 

olu turulan kalp yetmezli i deneysel modelinde endotelin reseptör blokeri “bosentan” 

hemodinamiyi iyile tirmi ve ya am beklentisini art rm t r. Plazma Brain Natriüretik 

Peptid seviyeleri, kalp yetmezli inde ya am beklentisinin alt n standart prediktörü olarak 

bilinen ejeksiyon fraksiyonuna göre daha üstün görülmektedir ve kalp yetmezlikli 

hastalar n te his, risk de erlendirmesi ve takibinde faydal bir biyokimyasal parametredir. 

Natriüretik peptidler kalp yetmezli i tan s nda yard mc olarak kullan labilirler. Kalp 

yetmezli i tan s nda önerilen de erler brain natriüretik peptid >100pg/ml, NT-proB tip 

natriüretik peptid>125pg/ml (75 ya ) dir. Natriüretik peptidlerin 

negatif prediktif de erleri daha anlaml d r (%90’dan daha fazla). Bu nedenle dispne 

yak nmas yla ba vuran hastalar n kardiyak sebepli olup olmad n n d lanmas nda çok 

yararl d r. 

Kalp yetmezli inde birtak m sitokinlerin over-ekspresyonu da önemli rol oynar. Tümör 

Nekroz Faktör-alfa (TNF-alfa) ve interlökin-1 (IL-1) seviyeleri artm t r (38-42). Akut 

kalp yetmezli inde sempatoadrenal aktivasyon adaptif bir mekanizma olsa da kronik kalp 

yetmezli inde ek miyokard hasar na neden olur. Bristow ve arkada lar kalp 

yetersizli inde beta-1 adrenerjik reseptörlerin down-regüle oldu unu göstermi tir. Bu 

durum yetersizlikli kalbin sempatik sinir uyar s na azalm duyarl l n göstermektedir. 

Sempatik sinir sistemi ve renin anjiyotensin aldosteron sistemi aktivasyonu periferik 

vazokonstrüksiyona sebep olur. Alfa-blokaj ve ACE inhibisyonu egzersiz s ras ndaki 

normal kan ak m n sa layamaz. Nitrik oksit üzerinden i leyen asetilkolin ba ml ve ak m 

ba ml (flow mediated) vazodilatasyonun bozuldu u gösterilmi tir. Bu anomaliler 

aterosklerotik riski olmayan hastalarda da görülmektedir. 

24

Kalp yetersizliNinde plazma seviyeleri yükselen nöroendokrin faktörler 

=unlardBr; 

Norepinefrin 

Endotelin 

Epinefrin 

B-Endorfin 

Renin aktivitesi 

Kalsitonin geni ile ilgili peptid 

Anjiyotensin II 

Growth hormon 

Aldosteron 

Kortizol 

Arginin vazopressin 

TNF-alfa 

Nöropeptid Y 

Nörokinin A 

Vazoaktif intestinal peptid 

Substans P 

Prostoglandinler 

Adrenomedüllin 

Atriyal natriüretik faktör 

BNP ve NT-proBNP 

Interlökin-1 

Interlökin-6 

25

AkciNer Grafisi: Kardiyomegali, sol ventrikül diyastol sonu bas nc 15 mmHg’n n 

üzerinde olan hastalar n %46’s nda tespit edilen en s k radyolojik bulgudur. Pulmoner 

venlerin belirginle mesi, intertisiyel gölgelerde belirginle me, Kerley A ve B çizgileri, 

plevral efüzyon konjestif kalp yetmezli inin radyolojik bulgular d r. 

Elektrokardiyografi (EKG): Kalp yetmezli inde altta yatan iskemik kalp hastal , sol 

ventrikül hipertrofisi, sa ventrikül hipertrofisi, perikardiyal efüzyon, infiltratif kalp 

hastal , intraventriküler ileti anomalileri ve ta iaritmileri belirlemede faydal d r. 

ntraventriküler ileti gecikmeleri, QRS süresi, QT süresi, T dalgas n n durumu prognozla 

ili kili EKG bulgular d r. Kaba ve ince dalgal AF embolizasyon aç s ndan medikal tedavi 

seçiminde önemlidir. Elektrolit anomalilerinde meydana gelecek EKG de i iklikleri tan ve 

tedavinin takibinde faydal d r. 

AkciNer Fonksiyon Testleri: Kalp yetmezli i ve akci er hastal klar genelde birlikte 

seyretti i için bu hasta grubunda rutin akci er fonksiyon testleri önerilmemektedir. Ancak 

sol ventrikül sistolik fonksiyonlar normal olan ve semptomlar n kardiyak kaynakl 

olmad dü ünülen hasta grubunda faydal d r. 

Egzersiz Testi: Egzersiz testi, pik egzersizde oksijen ihtiyac n n tespiti, fonksiyonel 

kapasitesinin belirlenmesi ve EKG yan t n n de erlendirilmesi aç s ndan önemlidir. Pik 

oksijen ihtiyac 14 ml/kg/dak alt nda olan ve/veya ya a göre beklenen egzersiz kapasitesi 

%50’nin alt nda olan hasta grubunda prognoz kötüdür ve kalp transplantasyonu için 

belirleyici olarak dü ünülebilir. 

Ekokardiyografi: Kalp yetmezli inin te hisinde ve takibinde en faydal laboratuar 

incelemesidir. ki boyutlu, M-mode, spektral ve renkli Doppler, 3-D ve doku Doppler 

incelemeler sonucunda kalp yetmezli inin ciddiyeti, altta yatan etyolojik faktörler ve 

prognozu hakk nda önemli bilgiler sa lanmaktad r. Ventrikül duvar hareket bozukluklar , 

atriyum/ventrikül hipertrofi ve dilatasyonu, konjenital kalp hastal klar , infiltratif kalp 

hastal klar , kapak hastal klar , perikardiyal efüzyon, sistolik/diyastolik kalp yetmezli i 

tan nabilmektedir. Dobutamin stres ekokardiyografi, hibernasyon ve bozulmu sol 

ventrikül sistolik fonksiyonunun e lik etti i aort darl n n tan ve tedavi planlamas nda 

faydal bir tetkiktir. 

26

Koroner Anjiyografi ve Kateterizasyon: Koroner arter hastal kalp yetmezli inin en 

s k sebeplerinden biridir. Ventrikülografik inceleme ile ejeksiyon fraksiyonu tespiti ve kalp 

kateterizasyonu ile elde edilecek bas nç ölçümleri ventrikül performans n ortaya 

koymada yard mc olur. Ayr ca akut miyokard infarktüsü komplikasyonlar n n 

de erlendirilmesinde ve intrakardiyak antlar n belirlenmesinde de ventrikülografi 

önemlidir. Kapak hastalar n n te hisinde hemodinamik inceleme ve transplantasyon 

dü ünülen hastalar n tespitinde koroner anjiyografi ve sa /sol kalp kateterizasyonu 

önemlidir. Konjenital kalp hastal klar nda elde edilen hemodinamik veriler, ant oranlar 

ve ek patoloji varl n n tespiti de bu hasta grubunda önemlidir. 

Elektrofizyolojik Monitörizasyon: Senkop, presenkop ve resüsitasyondan geçen hasta 

grubunda aritmi tespiti aç s ndan elektrofizyolojik tetkikler önemlidir. Kalp yetmezli i 

hastalar nda ventriküler aritmiler çok s k olmakta ve bu hastalar n % 50’ sinde ani ölüm 

meydana gelmektedir. Özellikle holter monitörizasyonu ve elektrofizyolojik inceleme ile 

saptanan ventriküler aritmilerin tedavisinde ICD (intra-kardiyak defibrilatör) 

kullan lmas yla prognozda sa lanan iyile me ayr ca antiaritmik medikasyonun seçimi ve 

medikal tedavi alt ndaki hastalar n takibi bu tür ileri incelemelerin önemini art rmaktad r. 

Endomiyokardiyal Biyopsi: Sistemik hastal k nedenli kardiyomiyopatiden üphelenilen 

hasta grubunda faydal d r. Miyokarditte dü ük diyagnostik kapasitesi nedeniyle rutin 

olarak önerilmemektedir. Transplantasyon hastalar nda rejeksiyon takibinde önemlidir. 

Aritmi ve perforasyon gibi komplikasyonlara yol açabilir. 

TANI 

Kalp yetmezli i hala büyük ölçüde klinik veya yatakba bir tan d r. Dikkatlice al nm bir 

hikaye (nefes darl , yorgunluk, s v tutulumu) ile fizik muayenenin (akci er konjesyonu, 

geni lemi boyun venleri, ta ipne, galo ritmi ve s v tutulumu) kombinasyonu tan ya 

ula ma eklidir. Yap sal kalp hastal na ili kin direkt kan tlara da ihtiyaç vard r. Bu 

konuda en faydal yöntem ekokardiyografidir (54). 

Ço u hastada konjestif kalp yetmezli i (KKY) ve anormal dola m konjesyonu hem kalp 

yetmezli inin kendisinin, hem de sonradan olu an ve sempatik sinir sisteminin ve renin- 

27

anjiotensin sisteminin aktivasyonunun e lik etti i periferik dola m de i ikliklerinin 

sonucu olarak geli ir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara ba l klinik KKY olan ço u 

hastada, kalp (pompa) yetmezli inden önce, kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak 

debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan olu an kompansatuvar 

mekanizmalarla en az ndan istirahatte korundu u önemli bir miyokardiyal disfonksiyon 

dönemi vard r. Bu sebepten dolay erken dönemlerde hastan n hiçbir engeli veya 

semptomu olmayabilir veya bunlar çok az düzeyde olur (55,56). 

Kalp yetersizli inin büyük k sm nda sistolik disfonksiyon ön planda iken, ço u durumda 

sistolik ve diyastolik disfonksiyon bir arada bulunur. Kalp yetersizli i tan s nda Framingam 

kriterleri kullan l r. Tan 1 major ya da 1 major ile birlikte 1 minör kriterin olmas yla konur 

(57). (Tablo 5) 

Tablo 5: Framingam kriterleri 

Major kriterler Minör kriterler 

Paroksismal nokturnal dispne 

Boyun venlerinde distansiyon 

Raller 

Kardiyomegali 

S3 galo 

Akut akci er ödemi 

Artm juguler venöz bas nç 

Dola m zaman n uzamas (>25 msn) 

Hepatojuguler reflü 

Pulmoner ödem, visseral konjesyon 

Tedaviye cevap al nmas (5 günde R4.5 kg 

kilo kayb olmas ) 

28 

Ayak bile i ödemi 

Gece öksürü ü 

Efor dispnesi 

Hepatomegali 

Plevral efüzyon 

Vital kapasitede azalma 

Ta ikardi (>120 dk)

SINIFLANDIRMA ve EVRELEME 

1. SaN /Sol Kalp YetmezliNi: 

Konjestif kalp yetmezli i; s v n n etkilenen bo lu un gerisinde birikimesi ile olu ur. 

Pulmoner konjesyona ba l semptomlar ve plevral efüzyon öncelikli olarak sol kalp 

yetmezli i ile ili kiliyken, pretibial ödem, hepatomegali, asit daha çok sa kalp 

yetmezli inin sonucudur. S v birikimi, glomerüler filtrasyon h z n n azalmas ve renin 

anjiyotensin sisteminin aktivasyonu sonucu gerçekle ir. Azalm kardiyak output 

glomerüler filtrasyon h z n azaltarak renin ve aldosteron sal n m n art r r. Venöz 

konjesyon ve azalm kan ak m nedeniyle olu an hepatik yetersizlik aldosteron 

metabolizmas n etkileyerek aldosteronun daha da artmas na neden olur. Sonuç su ve tuz 

tutulumudur. 

2. Akut/Kronik Kalp YetmezliNi: 

Kalp yetmezli inin klinik bulgular n n iddeti ve semptom geli me s kl adaptif 

mekanizmalar n geli ebilmesi için yeterli zaman n varl na dayan r. Öncesinde tamamen 

normal olan bir ki ide aniden geli en anatomik veya fonksiyonel bir patoloji (miyokard 

infarktüsü, yüksek ventrikül cevapl ta iaritmi, infektif endokardite sekonder kapak 

rüptürü) kardiyak outputta ciddi bir azalma, yetersiz organ perfüzyonu veya etkilenen 

ventrikülün gerisinde akut konjestif semptomlar meydana getirtir. Ancak ayn olaylar 

zaman içinde gerçekle ti inde kardiyak remodeling, nörohormonal aktivasyon gibi birçok 

adaptif mekanizma ile uzun zaman dü ük kardiyak output ve anotomik anomali tolere 

edilebilir. 

3. Dü=ük/Yüksek AtBmlB Kalp YetmezliNi: 

stirahatte dü ük at ml kalp yetersizli i birçok kardiyovasküler hastal k sonucu olu an 

kalp yetmezli inin karakteristik bulgusudur (hipertansiyon, koroner arter hastal , 

kardiyomiyopati). Tirotoksikoz, arteriyalvenöz fistül, anemi, Beriberi, Paget’s hastal gibi 

birçok hastal k yüksek at ml kalp yetmezli ine yol açabilir. Dü ük at ml kalp yetmezli i 

so uk ve siyanotik ekstremitelerle karakterizedir, nab z bas nc daralm t r ve arter-ven 

oksijen saturasyon fark artm t r. Yüksek at ml kalp yetersizli inde ekstremiteler 

29

genellikle s cak ve k zar kt r ve nab z bas nc geni lemi tir ve arter-ven oksijen saturasyon 

fark normaldir. 

4. Sistolik/Diyastolik Kalp YetmezliNi: 

Kalp yetmezli i kalbin pompa fonksiyonunu etkileyen sistolik fonksiyonda veya dolu unu 

etkileyen diyastolik fonksiyonda bozulma sonucu meydana gelebilir. Klasik kalp 

yetmezli i kas lma fonksiyonunda bozulma sonucudur. Diyastolik fonksiyon bozuklu u sol 

ventrikül relaksasyonunda bozulma ve relaksasyon sürecinin ancak yüksek intrakardiyak 

bas nçlar alt nda gerçekle ebilmesidir. Bu durum geçici olarak iskemik sebepli veya kal c 

olarak hipertrofi, depo hastal klar veya restriktif kardiyomiyopatide görülebilir. Diyastolik 

kalp yetersizli i s kl kla iyi kontrol alt na al namam sistemik hipertansiyon ile birliktedir 

(59,62). Sistolik kalp yetmezli inin klinik bulgular uygunsuz kardiyak at m ve sekonder 

su-tuz tutulumuna ba l d r. Diyastolik kalp yetmezli inin klinik bulgular yüksek ventrikül 

bas nçlar nedeniyle venöz bas nçlar n art na ba l olarak sistemik ve pulmoner 

konjesyon ile meydana gelir. Epidemiyolojik çal malar diyastolik disfonksiyonun sistolik 

disfonksiyon kadar s k görülen bir patoloji oldu unu göstermektedir. Ço u zaman bu iki 

durum birlikte bulunmaktad r. Sistolik ve diyastolik kalp yetmezli i ayr m tedavilerindeki 

farkl l klar nedeniyle önemlidir. Tan da öykü, fizik muayene, biyokimyasal inceleme, 

telegrafi, elektrokardiyografi, ekokardiyografik inceleme, koroner anjiyografi ve kalp 

kateterizasyonu bulgular birlikte de erlendirilmelidir. Ancak buna ra men ayr m zor 

olabilir (63,67). (Tablo 6) 

30

Tablo 6: Sistolik ve diyastolik kalp yetersizliNi 

Sistolik kalp yetersizliNi 

Dilate olmu büyük kalp 

31 

Diyastolik Kalp YetersizliNi 

Küçük LV kavitesi, konsantrik hipertrofisi 

Normal veya dü ük kan bas nc Sistemik hipertansiyon 

Her ya / erkeklerde s k Ya l kad nlarda s k 

S3 galo S4 galo 

EKO: Sistolik ve diyastolik bozukluklar EKO: Diyastolik bozukluklar 

Kan tlanm tedavi mevcut Kan tlanm tedavi yok 

Prognoz kötü Prognoz daha iyi 

Miyokard iskemisi: bazen Miyokard iskemisi: s k 

5. skemik/Noniskemik Kalp YetmezliNi: 

Koroner arter hastal toplumda kalp yetmezli inin en s k sebeplerinden biridir. skemi 

ve infaktüs sonucu sa -sol, akut-kronik, sistolik veya diyastolik kalp yetmezlikleri 

meydana gelebilir. En önemli mekanizma miyokard infarktüsü ile olu an miyokard 

nekrozudur. Koroner arter hastalar nda stunned ve hiberne miyokard varl n n tespiti 

tedavi ile geri dönü üm aç s ndan önemlidir çünkü kardiyak miyositler canl durumdad r 

ve reperfüzyonla fonksiyonel iyile me göstermektedir. Stres ekokardiyografi, pozitron 

emisyon tomografisi ve miyokard sintigrafisi ayr mda yard mc tetkiklerdir. Di er bir 

mekanizma miyokard infarktüsü sonras patolojik remodeling sonucu geli en iskemik 

kardiyomiyopatidir. Ventrikülde anevrizma geli imi, fibrozis, ventriküler ve atriyal 

aritmiler, papiller kas iskemisi veya anuler dilatasyon sonucu olu an mitral yetersizli i ve 

nörohormonal aktivasyon gibi birçok faktör kardiyak dilatasyon ve kalp yetersizli ine 

do ru ilerlemeye sebep olur. skemik kardiyomiyopati büyük epikardiyal koroner 

damarlar n aterosklerotik daralmas ile ilgilidir. Ancak diffüz küçük damar hastal da 

iskemiye yol açarak miyokard disfonksiyonuna sebep olabilir. Diyabetik hastalarda 

epikardiyal koroner arterlerde aterosklerotik daralma olabilece i gibi küçük damar 

hastal da olabilir. skemik ve noniskemik kalp yetersizli i tedavideki farklar aç s ndan

irbirlerinden ayr lmal d r. skemik kalp yetmezli inde s kl kla geçirilmi miyokard 

infarktüsü öyküsü, gö üs a r s , miyokard iskemisi ve infarktüsünün elektrokardiyografik 

bulgular , ekokardiyografik olarak tespit edilen duvar hareket bozukluklar ve anjiyografik 

olarak epikardiyal damarlarda daralma tespit edilir. Canl l k ara t rmas k lavuzlu unda 

yap lan reperfüzyon ve patolojik remodelingin önlenmesine yönelik tedavi stratejileriyle 

sa kal m oranlar yükselmektedir. 

leri dönem kalp yetersizli i dinamik dönem olarak nitelendirilir. Bu dinamik dönemde 

birçok mekanik, moleküler, immünolojik, iskemik, proaritmik, vasküler ve 

müsküloskeletal kuvvetlerin semptomatoloji ve bozulmay h zland rd bilinmektedir. Bu 

proçeslerin tan nmas ve uygun tedavisi sonucunda miyokardiyal disfonksiyonun 

progresyonunun yava lamas belki de geri dönü ümü mümkün olabilmektedir (8). Dikkat 

edilece i üzere henüz hastal k semptom ve bulgular n n ortaya ç kmad hatta kalpte 

yap sal de i ikliklerin gözlenmedi i ancak risk faktörlerinin oldu u ilk evreye i aret 

etmektedir. 

Kalp yetersizli inin s n fland r lmas nda genellikle New York Kalp Derne i’nin 

s n fland rmas kullan l r (56). (Tablo 7) 

Tablo 7: New York Kalp DerneNi’nin SBnBflandBrma Sistemi 

SBnBf I 

SBnBf II 

SBnBf III 

SBnBf IV 

Hastada fiziksel aktivitede s n rlama yapmayan ve ola an fiziksel 

aktivitede semptomlara neden olmayan kalp hastal mevcut. 

Hastada fiziksel aktivitede hafif s n rlama yapan, ola an fiziksel aktivitede 

semptomlara neden olan kalp hastal mevcut. 

Hastada fiziksel aktivitede belirgin s n rlama yapan ola an fiziki 

aktivitenin daha az nda semptomlara neden olan kalp hastal mevcut. 

Hastada herhangi bir fiziki aktivitede veya istirahatte semptomlara neden 

olan kalp hastal mevcut. 

32

Bu evreleme emas büyük ölçüde klini e dayal d r ve hekimlerin tedavilerini spesifik 

hasta alt gruplar na daha fazla odaklanm biçimde yönlendirmesine izin vermektedir. 

Hastalar genellikle bu emada ileriye do ru geli me gösteriyor olsalar da bazen D’den 

C’ye geçebilirler (2,3). (tablo 8) 

Tablo 8: ACC/ AHA Kalp yetersizliNi sBnBflandBrma sistemi 

Evre Tarif Örnek 

A 

B 

C 

D 

Kalp yap lar nda saptanan bir 

anormallik olmamas na ra men 

kalp yetersizli i geli imi için 

yüksek riskli olan hastalar 

Kalp yetersizli i geli imi için 

yüksek risk ta yan yap sal 

anormallik geli en ancak kalp 

yetersizli i semptom ve bulgular 

geli meyen hastalar 

Altta yatan yap sal kalp hastal 

ile beraber geçmi te veya o an 

kalp yetersizli i semptomlar olan 

hastalar 

leri yap sal kalp hastal olan ve 

maksimal medikal tedaviye 

ra men istirahatte dahi kalp 

yetmezli i semptomlar olan 

hastalar 

33 

Sistemik hipertansiyon, kardiyotoksik ajan 

kullan m , koroner arter hastal , alkol 

kullan m 

Asemptomatik kapak hastal , kardiyak 

hipertrofi ve fibrozis, kardiyak dilatasyon 

ve hipokontraktilite, geçirilmi miyokard 

infarktüsü 

Dispne veya egzersiz intolerans olan 

hastalar, asemptomatik olup geçmi 

semptomlar için kalp yetmezli i tedavisi 

alan hastalar 

S k-s k hastaneye yatan veya güvenli 

biçimde taburcu edilemeyen hastalar, 

transplantasyon adaylar , yard mc kalp 

cihazlar olanlar

PROGNOZ 

Tüm kalp yetmezlikli hastalarda 5 y ll k ya am beklentisi yakla k % 50 civar ndad r. leri 

dönem kalp yetmezli inde ise y ll k mortalite % 30-40 oran ndad r. Kalp yetmezli inde 

ölümün % 90’dan fazla sebebi kardiyovasküler kaynakl d r. En önde gelen ölüm sebepleri 

ise kötüle en kalp yetmezli i (dekompansasyon) ve ani kardiyak ölümdür. MERIT-HF 

çal mas nda fonksiyonel s n f NYHA s n f II olan hastalar daha çok (%64) ani ölüm ile 

kaybedilirken, fonksiyonel olarak NYHA s n f IV olan hastalar n ölüm nedeni daha çok 

(%33) pompa yetersizli i oldu u gösterilmi tir (8). 

Mortalite ile ilgili faktörler: 

1. Klinik faktörler: 

Erkek cinsiyet 

Koroner arter hastal varl 

Yüksek NYHA fonksiyonel s n f 

Dü ük egzersiz kapasitesi 

Yüksek istirahat kalp h z 

Dü ük sistolik arteriyel bas nç 

Daralm nab z bas nc 

Persistan S3 varl 

Cheyne-Stokes solunumu 

Kardiyak ka eksi 

stirahatte kullan lan oksijen miktar nda azalma 

2. Hemodinamik faktörler: 

Dü ük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu 

Dü ük sa ventrikül ejeksiyon fraksiyonu 

Dü ük sol ventrikül at m indeksi 

Yüksek sol ventrikül dolum bas nc 

Yüksek sa atriyal bas nç 

Dü ük sol ventrikül sistolik bas nc 

34

Dü ük ortalama arteriyel bas nç 

Dü ük kardiyak indeks 

Azalm egzersiz kardiyak output veya at m indeksi 

Artm sistemik vasküler rezistans 

3. Biyokimyasal faktörler: 

Artm plazma norepinefrin 

Artm plazma renin 

Artm plazma arginin vazopressin 

Artm plazma atriyal ve brain natriüretik peptid 

Artm plazma endotelin-1 

Artm plazma TNF-alfa, interlökin-1, interlökin-6 

Azalm serum sodyum, magnezyum, potasyum ve total potasyum deposu 

Artm NT proB-tip natriüretik peptid 

4. Elektrofizyolojik faktörler: 

S k ventriküler ekstrasistol varl 

Nonsustained ventriküler ta ikardi 

Ventriküler ta ikardi 

Atriyal fibrilasyon 

5. Kronik Stabil Kalp YetmezliNinde Akut Dekompansasyon Sebepleri: 

Akut miyokardiyal iskemi 

Yüksek sistolik ve diyastolik kan bas nc 

Obesite 

nfeksiyon 

Atriyal fibrilasyon ve di er aritmiler 

Alkol kullan m 

Endokrinolojik anomaliler (diyabet, hipertroidi, hipotroidi vs.) 

Negatif inotropik ilaçlar (verapamil, nifedipin, diltiazem, beta bloker vs.) 

Non steroid anti inflamatuar ilaçlar (79). 

35

Kötü Prognozla li=kili Parametreler (70, 71,72,) 

Sol ventrikül end-diyastolik volümde artma 

Sa ventrikül end-diyastolik volümde artma 

Ejeksiyon fraksiyonunda azalma 

Ventrikül kitle/volüm oran nda azalma 

Sol ventrikül global duvar hareket anomalisi 

NHYA Class IV semptomlar 

leri ya (55 ya üzeri) 

Erkek cinsiyet 

Senkop ata öyküsü 

Sa kalp yetersizli i semptomlar 

Persistan S3 

Semptomatik ventriküler ta ikardi 

Hiponatremi 

Norepinefrin seviyesinde artma 

Atriyal ve brain natriüretik peptid seviyelerinde artma 

Hiperreninemi 

PCWP>20 mmHg 

Kardiyak index

Tablo 9: Kalp yetersizliNi ve mortalite 

Evre AHA/ACC Evre NYHA Y ll k mortalite Y ll k hastaneye yat 

TEDAV 

A I-II % 2-5 % 25 >2 

Son 50 y l içerisinde kalp yetersizli i modeli dramatik olarak de i mi tir. Kontraktilite 

art rmay ve yüklenme ko ullar n düzelten tedavinin primer hedef oldu u hemodinamik 

modelden, hastal n progresyonun yava lat lmas için sinyal olu turan yollar n 

engellenmesinin primer hedef oldu u nörohumoral modele geçilmi tir (71). 

Kronik kalp yetersizli i ölümlerin büyük k sm ndan sorumlu olan, önemli derecede 

morbiditeye neden olan ve sa l k harcamalar aç s ndan maliyet gerektiren s k kar la lan 

bir durum oldu u için hastan n yönetimi çok yönlü olmal d r. Hem farmakolojik hem de 

nonfarmakolojik yakla mlar içermelidir. 

Tedavinin amaçlarB; (Tablo 10) 

Koruma 

Semptomlar n düzeltilmesi 

Hastal n progresyonunun önlenmesi 

Survinin uzat lmas 

Sa l k kayna kullan m n n azalt lmas 

37

Amaç Örnekler 

Koruma Kan bas nc kontrolü (özellikle sistolik kan bas nc ) 

SemptomlarBn 

AzaltBlmasB 

Ve 

Aktivite 

ToleransBnBn 

yile=tirilmesi 

Progresyonu 

(remodelling) 

Önlemek 

SaNlBk 

KaynaNB 

KullanBmBnB 

Azaltmak 

Hiperlipideminin tedavi edilmesi 

Miyokard enfarktüsü sonras sekonder koruma 

o Beta blokerler 

o ACE- (anjiotensin konverting enzim inhibitörleri) 

o Anti- trombotik tedavi 

Asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonun tedavisi 

o ACE- 

o Beta blokerler 

Egzersiz 

Diüretikler 

ACE- 

Digoksin 

Beta blokerler 

Fosfodiesteraz enzim inhibitörleri 

Dopamin / Dobutamin 

Kalsiyum duyarl la t r c ajanlar (Levosimendan) 

Direkt etkili vazodilatatörler 

norganik nitratlar 

ntraaortik balon pump 

Ventriküler yard mc destek cihazlar 

ACE- 


Spironolakton 

Diüretikler 

ACE- 


Digoksin 

Spironolakton 

38

Günümüzdeki semptomatik kalp yetersizli i olan hastalar n tedavi yakla mlar bozulmu 

miyokard i levleri; ]-reseptör -> G proteini -> Adenilaz siklaz -> cAMP -> protein kinaz 

yolunun uyar lmas ile düzeltilmesini amaçlamaktad r (72,75). 

Di er pozitif inotropik ajanlar (kardiyak glikozidler, ]-agonistler, fosfodiesteraz enzim 

inhibitörleri) k sa süreli kullan mda büyük yarar sa larken uzun süreli kullan m nda direnç 

geli imine ba l etkilerini yitirmektedir. Etkinli ini yeniden sa layabilmek için gereken doz 

art nda ise mortalitede art izlenmektedir. Bu ilaçlar n uzun dönemde hücrenin oksijen 

tüketimini ve hücre içi kalsiyum düzeyini art rd , miyokard nekrozu, apopitozise neden 

oldu u, hücre profiliferasyonunu aritmi riskini ve remodelingi art rd gözlenmi tir (73- 

75). 

Progresyonun Engellenmesi 

Son 20 y lda konjestif kalp yetersizli i tedavisindeki en önemli ilerleme sol ventrikül 

disfonksiyonu ve dilatasyonunun, remodeling süreciyle ilerlemesini engelleyen ilaçlar n 

bulunmas yla gerçekle mi tir. Anjiyotensin II, aldosteron, katekolaminler, endotelin ve 

proinflamatuar sitokinlerin kanda anormal seviyelerde dola mas n n miyokard 

disfonksiyonunu ve intertisiyel fibrozisi art rd bilinmektedir. Bunun sonucunda ise 

progresif sol ventriküler dilatasyon, patolojik hipertrofi ve ileri sistolik ve diyastolik 

disfonksiyon meydana gelmektedir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi inhibitörleri, ]- 

blokerler ve fibrozisi engelleyen ilaçlar bu kötü yönlü remodelingi engelleyerek daha ileri 

bozulma ve ventriküler disfonksiyonun önüne geçmektedir. 

Ya=am Beklentisinin UzatBlmasB 

ACE-I, ]-blokerler (metaprolol, carvedilol, bisoprolol), spironalakton, hidralazin ve 

isosorbiddinitrat ile ya am süresinde art kan tlanm t r. Ancak konjestif kalp 

yetersizli inde mortalitenin % 40–50 oran nda sebebi ani kardiyak ölümdür. Ani ölümün 

ventriküler fibrilasyon nedeniyle olu tu u dü ünülse de miyokard infarktüsü, sinüs nod ve 

ileti anomalilerine veya hemodinamik anomalilere yan ta ba l bradiaritmiler de ani ölüm 

sebebi olabilir. ]-blokerler bu mekanizmalar etkileyerek ani ölüm insidans n %40–50 

oran nda azaltmaktad r. Antiaritmik ilaçlar proaritmojenik etkileri nedeniyle etkili bir 

tedavi seçene i olamamaktad r. Seçilmi hasta gruplar nda koroner revaskülarizasyon, 

39

intrakardiyak defibrilatörler, biventriküler pacing, kalp transplantasyonu ile sürvi 

art r labilmektedir. 

Koruma 

Koroner arter hastal n n kalp yetmezli inin en s k sebebi oldu u dü ünüldü ünde 

koroner arter hastal için yap lacak primer ve sekonder koruma kalp yetmezli inin 

geli me s kl n azaltacakt r. Bu amaçla kullan lan aspirin, statinler, ACE-I, ]-blokerler 

gibi ilaçlar, diyet ve ya am stili modifikasyonu kalp yetmezli i görülme s kl n 

azaltacakt r. Akut romatizmal ate ve infektif endokardit profilaksisi geli ebilecek kapak 

disfonksiyonuna ba l kalp yetmezli i ve akut mekanik komplikasyonlar önlemede 

önemlidir. 

Tedavinin anahtarlarB 

Miyokard disfonksiyonu mevcut oldu unda ilk amaç mümkün ise altta yatan ventriküler 

disfonksiyonu (iskemi, toksik maddeler, alkol, ilaçlar, tiroid hastal ) kald r lmal d r. kinci 

amaç asemptomatik sol ventriküler disfonksiyonunda kalp yetmezli ine progresyonu 

modüle etmektir (74). Tedavi seçenekleri; genel tavsiye, besinsel/biyokimyasal ölçümler, 

egzersiz e itimi, farmokolojik tedavi, araçlar ve cerrahi alt ba l klar nda incelenebilir: 

1. NON-FARMAKOLOJ K TEDAV 

Genel tavsiye ve ölçümler, hastan n ve ailesinin e itimi gibi konular içerir. Hastalara 

düzenli aral klarla kendilerini tartmalar anlat lmal , 3 günde 2 kilodan fazla kilo artmas 

gibi beklenmedik kilo al m nda diüretik dozu ayarlanmal d r. 

Besinsel ölçümler 

Sodyum: Na tuzu yerine ba ka eyler kullan lmal fakat bunlar n potasyum içerebilece i 

hakk nda uyar lmal d r (74). 

SBvBlar: leri kalp yetmezli i olanlarda hiponatremi olsun ya da olmas n s v al m 

k s tlanmal d r. S v k s tlanmas n n tam miktar halen net de ildir. leri evre kalp 

yetmezli inde 1,5 - 2 lt s v k s tlamas önerilir (75). 

Alkol: Orta düzeyde alkol al m na izin verilir. Alkolik kardiyomiyopatiden üphelenilen 

olgularda alkol tüketimi engellenmelidir (75). 

40

Obesite: A r kilolu ve obezlerde kilo verme önerilmelidir (76). 

Anormal kilo kaybB: leri evre kalp yetmezli i olan hastalar n yakla k % 50’sinde klinik 

ya da subklinik malnutrisyon mevcuttur. Total vücut ya n n kayb ve zay f beden kütlesi 

kardiyak ka eksi olarak adland r lan kilo kayb na e lik eder. Kardiyak ka eksi, azalm 

ya am süresi için önemli bir göstergedir. Tart ideal kilonun % 90’ ndan az ise ya da, 

istem d olarak en az 5 kg veya daha önceki 6 ayda non-ödematöz normal kilonun % 

7,5’undan fazla kilo kayb ve / veya beden kitle indeksinin 22 kg/m²’den az olmas 

durumlar nda anormal kilo kayb olas l dü ünülmelidir. Tedavinin amac non-ödematöz 

kiloya ula makt r, tercihen yeterli fiziksel egzersiz ile kas kütlesinin art r lmas d r. Bulant , 

dispne veya i kinlik hissi nedeniyle azalm gda al m oldu unda küçük, s k yemekler 

endikedir. 

Sigara çme: Sigaradan her zaman korkutulmal d r. Sigaray b rakma konusunda yard m 

alma için desteklenmelidir, bu destekler aras nda nikotin replasman terapisi de olabilir 

(77). 

A=B HakkBnda Tavsiye: Kalp yetmezli i olan hastalarda a n n etkilerinin dökümante 

kan t yoktur. Pnömokok ve influenza a lar kalp yetmezli ini kötüle tirebilen solunum 

yolu enfeksiyonlar n n insidans n azaltabilir (78). 

DiNer laç Tavsiyesi: Bütün ilaçlar n istenilen etkileri ve yan etkileri aç klanmal d r. 

Kullan lmamas ya da dikkat edilmesi gereken ba l ca ilaçlar unlard r: Nonsteroid 

antiinflamatuvar ilaçlar, s n f 1 antiaritmikler, kalsiyum kanal blokerleri, trisiklik 

antidepresanlar ve lityum. 

stirahat: Stabil kronik kalp yetmezli inde istirahat mutlak de ildir. Hastan n klinik 

durumu düzeldikçe aktif mobilizasyon yap labilir. 

Egzersiz: Zorlu izometrik egzersizlerden uzak durulmal d r. E er hasta çal yorsa 

de erlendirilmeli ve devam hakk nda tavsiye verilmelidir. Pekçok klinik ve mekanik 

çal malar ile baz randomize ara t rmalar düzenli egzersizin fiziksel aktiviteyi % 15-25 

art rabildi ini ve semptomlar stabil s n f 2 ve 3 kalp yetmezli i hastalar n n ya am kalitesi 

alg lar n art rd n göstermi tir (79). 

41

2. FARMAKOLOJ K TEDAV : 

Birçok hastada konjestif kalp yetmezli inin spesifik bir tedavisi yoktur. Tedavi 

semptomlar iyile tirme ve hayat beklentisini art rmaya yönelik olmal d r (80). 

Aterosklerotik koroner arter hastal kalp yetmezli inin en s k sebebidir. Birincil ve ikincil 

korunmada koroner arter hastal na kar al nan önlemler önem kazan r. Kalp 

yetersizli inde mortalite ve morbidite üzerindeki etkileri kan tlanm tedavi yöntemlerinin 

daha yayg n olarak kullan lmas gerekmektedir. Yap lan ara t rmalarda kalp yetmezli i 

olan hasta grubunun 1/3’ü ACE-I, 2/3’ü ise ]-bloker kullanmamaktad r. ACE-I 

semptomatik ve asemptomatik hastalarda ilk seçenektir. Özellikle doku ACE inhibisyon 

gücü fazla olan ajanlar (kinapril, ramipril gibi) kullan m daha faydal olabilir. Anjiyotensin 

reseptör blokerleri ACE-I’ne üstünlü ü yoktur ancak ACE-I’nin kullan lamad durumda 

tercih edilebilir (58). Spesifik kontrendikasyon yoksa özellikle tüm NYHA s n f-II-III 

hastalar na ve konjesyon olmayan s n f IV hastalara ]-bloker tedavi önerilmektedir 

(81,82). Deneyimler ]-1 selektif antagonistlerin (metoprolol, bisoprolol) veya 

vasodilatör etkili non selektif antagonistlerin (carvedilol, bucindolol) tedavide yeri 

oldu unu göstermektedir. Özellikle BNP (NTproBNP’yi de il) seviyelerini azaltan ve 

diüretik etkisi olan intravenoz ajan olan nesiritid seçilmi vakalarda kullan labilir (58). 

Yine intraselüler kalsiyum kullan m n artt ran levosimendan akut dekompansasyon 

durumunda kullan labilecek yeni ku ak ilaçlardand r. Digoksin oral kullan lan tek inotropik 

ajand r. _-adrenoreseptör agonistleri (ksamaterol, pirbuterol, ve devaml dobutamin 

infüzyonu) ve fosfodiesteraz inhibitörleri (milrinon, amrinon, enoximone, pimabendan, 

flosequinon) düzenli kullan mda olmayan ilaçlard r. Bu ilaçlar cAMP art yla hücre içi 

kalsiyumu art r p kontraktil cevaba sebep olurlar. Ancak bütün bu ajanlarla yap lan 

çal malarda ani kardiyak ölüm riskinde art gözlenmi tir. Ayr ca bu ajanlarla akut 

hemodinamik düzelme gözlenmesine ra men kronik olumlu etkiler elde edilememi tir. 

Uzun dönemli tedavilerde edinilen olumsuz deneyimler klinisyenleri k sa önemli aral kl 

inotropik tedavi uygulamaya yöneltmi tir. Bu uygulama özellikle dekompanse kalp 

yetmezli inde ve dü ük kardiyak output nedeniyle renal fonksiyonlar bozulan 

kardiyorenal sendromlu hasta grubunda faydal olabilir. Ancak bu tedavi eklinin de 

42

mortaliteyi art rd na dair iki küçük çal ma da bildirilmi tir (80). Antikoagulasyon kronik 

ve paroksismal atriyal fibrilasyon hastalar nda rutin olarak önerilse de sinüs ritmindeki 

hastalarda bunu destekleyen bilgi bulunmamaktad r. Bu yüzden kronik antikoagulasyon 

atriyal fibrilasyon veya flutter olan, geçirilmi embolik olay öyküsü bulunan ve trombüs 

varl tespit edilen hasta grubunda önerilebilir (58,80). Nörohormonal mediyatörler 

sitokinler ve oksidatif stres blokerlerinin geli tirilmesi ve tedavide kullan ma girmeleri ile 

ek faydalar sa layacakt r. leri dönem kalp yetmezli inde mekanik destek tedavisi 

yönündeki ara t rmalar n sonuçlar prognoz üzerine olumlu etkiler getirebilir. 

Artifisyal kalp ve ksenotransplantasyon çal malar , irreversibl kalp yetmezli inde, uzun 

dönemde çözüm olabilecek bir yöntem olarak görülmektedir. Kardiyak resenkronizasyon 

için biventriküler kalp pili hem semptomatik hemde remodeling ve mortalite üzerine 

faydal etkileri nedeniyle uygun hasta grubuna kullan labilir. Miyosit ve gen replasman 

tedavisi ufuktaki umut verici tedavi yöntemleridir (58). 

43

Tablo 11: Kronik Kalp Yetersizlikli HastalarBn Tedavisinde KullanBlan laçlar 

Diüretikler Tiyazidler 

Renin-anjiyotensin- 

aldosteron sistem 

inhibitörleri 

Beta adrenerjik reseptör 

blokerleri 

Loop diüretikleri 

Potasyum tutucu ajanlar 

ACE inhibitörleri 

AT reseptör blokerleri 

Aldosteron antagonistleri 

Kardiyoselektif beta blokerler 

Nonselektif beta blokerler 

Direkt vazodilatatörler norganik nitratlar 

ntravenöz pozitif inotropik 

ajanlar 

Sitokin inhibtörleri 

Hidralazin 

Kalsiyum kanal blokerleri 

Vazodilatatör prostaglandinler 

Dobutamin 

Fosfodiesteraz inhibitörleri 

Dopamin 

Endotelin antagonistleri 

Nötral endopeptidaz inhibitörleri 

TNF-alfa inhibitörleri 

Destek tedavi Antitrombotik ajanlar 

Antiaritmik ilaçlar 

DiNer Dijital glikozidleri 

Natriüretik peptidler 

Nörohormonal inhitörler 

Nesiritid 

Levosimendan 

44

Kronik kalp yetersizliNinin akut alevlenmesinde tedavi hedefleri 

Sempatik stimülasyon 

1. Noradrenalin salg lanmas 

2. ]-adrenerjik reseptör aktivasyonu dobutamin, dopamin 

3. G protein aktivasyonu 

4. Adenil siklaz aktivasyonu Fosfodiesteraz (PDE) inhibitörleri 

5. CAMP art 

6. Proteinaz A aktivasyonu 

7. L- tipi kalsiyum kanal fosforilasyonu 

8. Tetikleyici kalsiyumun artm giri i 

9. Artm kalsiyum salg lanmas 

10. Kalsiyumun troponin-C’ ye ba lanmas levosimendan 

11. nce flamanlar n aktivasyonu 

12. Daha fazla aktin- miyozin interaksiyonu 

13. Artan miyokard kontraktilitesi 

14. Diyastol sonu volümün azalmas 

45 

O2 tüketimini artt rmaz 

Hücre içi kalsiyum miktar n artt rmaz 

Apopitozisi artt rmaz 

Aritmi riskini artt rmaz

BÖLÜM II 

LEVOS MENDAN 

Levosimendan pyridazinone – dinitrite türevi yeni s n f pozitif inotropik bir ajand r (109). 

LEVOS MENDANIN ETK MEKAN ZMASI 

A. M YOKARD YAL ETK 

Kalp kas nda kas lmay sa layan iki temel protein aktin ve myozindir. Kas lma için gerekli 

olan kalsiyum iyonlar sarkoplazmik retikulumdan sal nd ktan sonra aktin proteini 

üzerinde bulunan Troponin C ye ba lan r. Bu ba lanma troponin - tropomyozin 

kompleksinde yap sal de i ikliklere yol açar. (=ekil 3) 

ekil 3: Kalp kasBnda kasBlmanBn temel öNeleri 

46

Levosimendan n doza ba ml olarak, kalp debisi ve stroke volümde art a ve yine 

doza ba ml olarak pulmoner kapiller uç bas nçta, ortalama arteriyel bas nçta ve 

toplam periferik rezistansta azalmaya yol açt klinik çal malarla gösterilmi tir. 

1. Hücre içerisinde bulunan kalsiyum miktar n art rmadan kalsiyum iyonlar gibi aktin 

üzerindeki Troponin C’ye ba lanarak troponin-tropomyozin kompleksinde olu an 

yap sal de i iklikleri stabilize eder (98-101). ( ekil 4) 

2. Kalsiyum varl nda levosimendan aktin ile myozin aras nda olu acak ba lant dan 

sorumlu olan tropomiyozini aç k konuma getirir (102).(=ekil 5) 

47

3. Aç k konuma gelen tropomyozine do ru myozin harekete geçer. (=ekil 6) 

4. Myozin ba aç k konumda bulunan tropomyozin ile birle ir ve aktin ile myozin 

aras nda çapraz ba lar olu ur. Levosimendan n yapm oldu u en önemli etki; 

aktin ile miyozin aras nda olu an çapraz ba lar stabilize etmek ve sistol s ras nda 

her iki proteinin bir arada kald süreyi uzatarak daha etkin bir kontraktilitenin 

olu mas na yard mc olmaktad r. ( ekil 7) 

48

Levosimendan fizyolojik duruma benzer ekilde; hücre içi kalsiyum düzeyinde art a 

neden olmadan sistol esnas nda aktin ile myozin aras ndaki çapraz ba n stabilizasyonunu 

sa layarak çapraz ba lanman n süresini uzat r. Böylece sistol esnas nda kalp kas lma 

gücünü art r r. Bu etkisini hücre içi kalsiyum düzeyini art rmadan yapt için; dobutamin 

ve fosfodiesteraz (PDE) inhibitörlerinin aksine çapraz ba siklusunu olu turan aktin ve 

miyozin say s n art rmaz. Bu nedenle miyokard n oksijen ihtiyac n art rmaz ve kalbin 

diyastolik fonksiyonunu olumsuz etkilemez (83). (=ekil 7) 

Levosimendan dü ük dozlarda hücre içi cAMP ve kalsiyum düzeyinin art rmaz. Bu 

dozlarda daha çok pozitif inotrop ve vazodilatatör etki gösterir. 

Yüksek dozlarda hücre içi yava kalsiyum ak m n ve yava yan t veren aksiyon 

potansiyelini art r r. Bu da levosimendan n yüksek dozlardaki kardiyak elektrofizyolojik 

etkilerinin di er fosfodiesteraz enzim inhibitörlerine benzedi ini gösterir. 

Levosimendan rutinde s k kullan lan di er inotropik ajanlardan (dobutamin ve PDE 

inhibitörleri) farkl olarak kalbin oksijen tüketimini, hücre içi kalsiyum düzeyini, 

apopitozisi ve aritmi riskini art rmadan miyokard n kas lma gücünü art r r (32,107). 

49

nsan miyokardBnda levosimendan; 

1. Tükenmek üzere olan hücrelerde pozitif inotrop etki (diyastolik fonksiyon üzerinde 

ters etki yaratmaks z n, hem preload hem de afterloadda azalma ortaya ç kar r.) 

2. Gev eme h z ve gev eme zaman n art r c etki 

3. PDE inhibitörü olan milnirone benzer özellikler (yüksek dozlarda) 

4. leri evre kalp yetersizli inde anti-enflamatuar ve apopitozisi önleyici etki 

(dola mda proinflamutuar sitokinlerin ve solubl apopitoz mediyatörlerinin 

azalmas ) gösterir. (=ekil 8) 

50

ekil 8: LevosimendanBn etki mekanizmasB. 

51

B. VASKÜLER ETK 

Levosimendan damar düz kas hücrelerinde ATP’ ye duyarl potasyum kanal na ba lanarak 

bu kanal açar ve hücre d na potasyum ç k na neden olur. Böylece hücre zar n 

hiperpolarize hale getirerek hücre içine sodyum/kalsiyum de i tirici kanal arac yla 

kalsiyum giri ini bloke eder. Bu durum sistemik ve koroner arteriyel rezistans damarlar 

ile sistemik venöz kapasitans damarlarda vazodilatasyona yol açar (106,111). (=ekil 9) 

ekil 9: LevosimendanBn damar düz kas hücresindeki etki mekanizmasB (105). 

Ayr ca, levosimendan infüzyonu konjestif kalp yetmezli i olan hastalarda dola mdaki 

endotelin-1 seviyelerinde anlaml derecede azalmaya neden olur. 

LEVOS MENDANIN UYGULAMA DOZU ve ETK SÜRES 

Yükleme Dozu: 12-24 ag/kg (10 dakika içinde infüzyon) 

dame dozu: 0.1 ag/kg/dak (sürekli infüzyon) 

Hastan n uygulamaya verdi i cevap 30 ile 60 dakika sonra de erlendirilir: 

E er cevap a r olursa (hipotansiyon, ta ikardi) infüzyon h z 0.05 

ag/kg/dak olarak azalt labilir veya infüzyon kesilebilir. 

E er ba lang ç idame dozu tolere edilirse ve daha fazla bir hemodinamik 

etki gerekli görülürse infüzyon h z 0.2 ag/kg/dak olacak ekilde art r labilir. 

52

Ciddi kronik kalp yetmezli inin akut dekompansasyonu durumunda infüzyona 24 saat 

süreyle devam edilir. Levosimendan n reabsorbsiyon sonras N-asetil transferaz 

taraf ndan olu turulan metaboliti (OR–1896) uzun süre aktiftir. Bu levosimendan n uzun 

süreli etkisinden sorumludur. OR–1896 infüzyon bitiminden 2 gün sonra yava bir ekilde 

pik yapar. nfüzyonunun bitiminden 1–2 gün sonra pik yapmaya ba lar ve yar lanma 

ömrü yakla k 80 saattir. Bu nedenle hastalarda hemodinamik etkiler infüzyon sonras 9 

güne kadar gözlenebilir (103). 

Ciddi böbrek (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) ve karaci er yetmezli inde kullan m 

kontrendikedir. 

LEVOS MENDANIN YAN ETK LER 

Levosimendan n ile en s k rastlanan advers etkiler ba a r s ve hipotansiyondur (% 5). 

Bu etkiler dopamin ve adrenalin ile geri döndürülebilir. Tedavi süresince EKG, kan bas nc 

ve kalp at m h z sürekli olarak izlenmeli ve idrar miktari ölçülmelidir. 

Hastalar n % 1,3’ ünde ekstrasistoller, % 1,4’ünde atriyal fibrilasyon, % 2,4’ünde 

ta ikardi, % 1’inde ventriküler ta ikardi, % 0,9’unda çarp nt ve % 2’sinde miyokard 

iskemisi görülmü tür. Advers reaksiyonlar n önemli bir bölümü (% 98,6) infüzyon 

ba lamas n takiben 3 gün içinde görümü tür (109). 

53

LEVOS MENDAN LE LG L KL N K ÇALI MALAR VE SONUÇLARI 

LIDO (The Levosimendan Infusion Versus Dobutamine Study): 

Levosimendan n dobutamine göre anlaml olarak kardiyak indeksi art rd ve pulmoner 

kapiller uç bas nc n azaltt gösterilmi tir. Bir di er önemli sonucu da dobutaminin 

tersine beta bloker kullanan hastalarda hemodinamik parametrelerde gözlenen yan t n 

artmas d r. Bu düzeleme dobutamin kullanan hastalarda her iki ilac n etki ettikleri beta 

reseptör düzeyinde yar malar ve birbirlerinin etkisini azaltmalar nedeniyle 

gözlenmemi tir (85). ( ekil 10, 11, 12, 13, 14) 

ekil 10: LIDO ÇalB=masB (PKUB: Pulmoner kapiller uç basBncB). 

Levosimendan uygulanan ileri dönem kalp yetersizli i olan hastalar n hemodinamik 

parametrelerinde plaseboya göre anlaml derecede düzelme gözlenmi tir. 

54

ekil 11: LIDO ÇalB=masB; LevosimendanBn beta bloker ile birlikte kullanBmBnda 

gözlenen hemodinamaik parametrelerdeki iyile=me. 

Levosimendan uygulanan NYHA fonksiyonel kapasitesi III-IV olan kalp yetersizli i olan 

hastalarda (doz titrasyon çal mas nda) 6.saatte strok volumde ba lang ç de erine göre 

% 25 art (hastalar n % 56 da), pulmoner kapiller uç bas nc nda % 25 azalma 

(hastalar n %43 ü ) saptand . Bu levosimendan n hemodinamik parametreler üzerine olan 

etkisinin k sa sürede ba lad n göstermektedir (84,85, 97). 

55

ekil 12: LIDO ÇalB=masB; Levosimendan ve dobutaminin saNkalBm süresine 

etkisi. 

ekil 13: LIDO ÇalB=masB; LevosimendanBn 31.gün mortaliteye etkisi 

56

ekil 14: LIDO ÇalB=masB; Levosimendan ve dobutaminin 180 günlük mortalite 

açBsBndan kByaslanmasB 

REVIVE I-II (The Randomized Multicenter Evaluation Of Intravenous 

Levosimendan Efficacy Versus Plasebo In The Short-Term Treatment 

Of Decompensated Heart Failure Study): 

Akut kalp yetersizli i tedavisinde 6.saatte, 24. saatte ve 5.günde düzelen hasta say s n n, 

infüzyon ba lamas ndan 5. güne kadar kötüle en hasta yüzdesinin, 31. günde ve 

90.günlerde mortalitenin de erlendirildi i çok merkezli, çift-kör, randomize, plasebo 

kontrollü bir çal mad r. Levosimendan uygulanan ileri dönem kalp yetersizli i olan 

hastalarda semptomatik iyile me ile beraber bozuk olan sistolik ve diyastolik fonksiyonlar 

düzeltti ini, plasebo ve dobutamine göre mortaliteyi azaltt n göstermi tir (110,133). 

Levosimendan infüzyonu sonras hastalar n %51’inde 24.saatte kalp yetersizli i 

semptomlar nda düzelme, %20’sinde kötüle me gözlenmi tir (86). (=ekil 12) 

Levosimendan uygulanan hastalar n NYHA fonksiyonel s n f nda son derece anlaml 

düzelmeler saptanm t r. Ba lang çta NYHA s n f IV olan hastalar n levosimendan 

uygulamas ndan sonra 24.saatte s n f III’e dü tü ü ve hastaneden taburcu olurken de 

NYHA s n f n 2,7’ ye dü tü ü görülmü tür. Levosimendan uygulanan hastalarda 

miyokardiyal kan ak m n n standart tedaviye göre istatistiksel olarak anlaml derecede 

artt gözlenmi tir. (=ekil 15, 16, 17) 

57

ekil 15: REVIVE ÇalB=masB; Semptomlarda düzelme 

ekil 16: REVIVE ÇalB=masB; Levosimendan uygulanmasB ile NYHA fonksiyonel 

sBnBfBndaki düzelme 

58

ekil 17: REVIVE ÇalB=masB; Konjestif kalp yetmezliNi hastalarBnda miyokardiyal 

kan akBmBndaki deNi=im 

RUSSLAN (The Randomized Study On Safety And Effectiveness Of 

Levosimendan In Patients With Left Ventricular Failure Due To Acute 

Myocardial Infarction Study): 

Akut miyokard infarktüsü ve sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda perkütan 

koroner giri im ile birlikte levosimendan uygulanan hastalarda 6. ve 24. saatlerde 

mortaliteyi azaltmas ve kalp yetersizli inin kötüle mesini önlemesi aç s ndan plasebodan 

daha üstün bulunmu tur. Yine 14. günde tüm nedenlere ba l mortalite levosimendan 

grubunda daha dü ük saptanm t r (94). (=ekil 18, 19, 20) 

59

ekil 18: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan kalp yetmezlikli 

hastalarda 6. ve 24.saatteki mortalite oranlarB. 

ekil 19: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan hastalarda 14. gün 

mortalite oranlarB. 

60

ekil 20: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan hastalarda 180. gün 

mortalite oranlarB. 

ekil 21: RUSSLAN ÇalB=masB; Levosimendan uygulanan hastalarda iskemik alan 

perfüzyonundaki deNi=im. 

61

CASINO (The Calcium Sensitiser Or Inotrope Or None In Low-Output 

Heart Failure Study): 

Levosimendan n ayn anda hem dobutamin hem de standart tedavi ile kar la t r l d ilk 

çal mad r. Bu çal man n di er bir özelli i de mortalitenin primer sonlan m noktas 

olmas d r (95,96). NYHA evre 4 kalp yetersizli i ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu 

b% 35 olan hospitalize hastalarda levosimendan, dobutamin ve plasebo infüzyonu 24 

saat uygulanarak mortalite de erlendirilmi tir. Sonuçta levosimendan n dobutamin ve 

di er standart tedaviye göre mortaliteyi istatistiksel olarak anlaml olarak azaltt 

gösterilmi tir. (=ekil 22- 25) 

ekil 22: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn 31.günde mortaliteye etkisi 

62

ekil 23: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn mortaliteye etkisinin dobutamin ve 

plaseboyla kByaslanmasB 

ekil 24: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn mortaliteye etkisi 

63

ekil 25: CASINO ÇalB=masB; LevosimendanBn mortaliteye etkisi 

SURVIVE (The Survival of Patients With Acute Heart Failure In Need Of 

Intravenous Inotropik Support): 

Akut kalp yetersizli i hastalar nda tüm nedenlere ba l 180 günlük mortaliteyi 

de erlendiren çok merkezli, çift-kör, randomize, dobutamin kontrollü bir çal mad r. 

D ER ÇALI MLAR 

1. Levosimendan kalp kas nda oksijen miktar n art rmamaktad r. Pozitron emisyon 

tomografisi kullan larak yap lan bir çal mada levosimendan n oksijen tüketimini 

%18 oran nda art r rken, dobutaminin oksijen tüketimini % 58 oran nda art rd 

tespit edilmi tir (90).(=ekil 26) 

64

ekil 26: Oksijen tüketiminde deNi=im 

2. Domuzlarda yap lan bir çal mada; Levosimendan kullan m ile kalp 

kontraktilitesini art rmak için gerekli olan hücre içi kalsiyum konsantrasyonunun 

kontrol grubunda tespit edilen kalsiyum konsantrasyonundan farkl olmad tespit 

edilmi tir. Levosimendan adrenerjik yol üzerinden etki eden di er inotropik 

ajanlardan farkl olarak kalp kontraktilitesi art rmak için hücre içi kalsiyum 

düzeyini art rmamaktad r (112). 

3. Levosimenda uygulanan ileri dönem kalp yetersizlikli hastalar n hastaneden kal m 

süresi ortalama 5 gün iken, levosimendan uygulanmayan hastalarda ise ortalama 

hastanede kal m süresi 10 gün olarak saptanm t r (89). 

4. Levosimendanla yap lan çal malar da supraventriküler ta ikardi, ventriküler 

ta ikardi ve proaritmi riski aç dan levosimendan n standart tedaviden farks z 

oldu u gözlenmi tir (91). (=ekil 27) 

65

ekil 27: LevosimendanBn aritmi olu=umu üzerine etkisi (SVT: 

supraventriküler ta=ikardi, VT: ventriküler ta=ikardi) 

5. Levosimendan n ileri dönem kalp yetersizlikli hastalarda semptom ve prognozla 

korele olan brain natriüretik peptid/BNP, nterlökin/ IL-6 ve IL-10 ve apopitotik 

göstergenin serum belirteçleri olan solubl FAS/sFAS ligand n serum düzeylerini 

azaltt gösterilmi tir (92,93,104,108). ( ekil 28) 

ekil 28: LevosimendanBn sFAS ligandB düzeylerine etkisi 

66

MATERYAL VE METOD 

Ocak 2006 - Temmuz 2007 tarihleri aras nda, akut dekompanse kalp yetmezli i nedeni 

ile i li Etfal E itim ve Ara t rma Hastanesi acil dahiliye poliklini ine ba vuran, medikal 

tedavisi ve takibi 3. ç hastal klar klini i ve koroner yo un bak m ünitesinde yap lan 38 

hasta çal maya al nd . 

ÇalB=maya AlBnma Kriterleri 

1. NYHA evre III ve IV kriterlerine uyan, klinik bulgularla sol kalp yetmezli i 

nedeniyle acile ya da dahiliye poliklini ine ba vuran hastalar 

2. Ba vuru öncesinde standart kalp yetmezli i tedavi ajanlar ndan bir veya birkaç n 

alan (diüretik, dijital, ACE-I, spiranolakton, vs.) ya da hiç almam olan tüm 

hastalar 

3. Serviste ba ka bir nedenle yatarken, kardiyak stabilitesi bozulup NYHA evre III ve 

IV sol kalp yetmezli ine giren, d lama kriterleri bulunmayan hastalar 

ÇalB=maya AlBnmama Kriterleri 

1. Tansiyon arteriyel < 100 mm Hg olanlar 

2. Ba vuru ya da infüzyon s ras nda akut koroner sendrom geli enler 

3. Perikardda konstriksiyon ya da tamponad olanlar restriktif ya da hipertrofik tipte 

primer kardiyomiyopati saptananlar, 

4. Ba vurudan önce kronik atrial fibrilasyon d nda bilinen aritmisi olanlar ya da 

anti-aritmik ajan kullanan hastalar 

5. Aritmi olu turabilecek düzeyde elektrolit imbalans olanlar 

6. Ba vuru EKG sinde ‘torsade de pointes’ bulunanlar 

7. Tirotoksikoz tan s olanlar 

8. Ast m hastal nedeniyle beta-agonist ajan kullananlar 

9. KOAH nedeniyle kronik hipoksemide bulunanlar 

67

10. Kronik cor pulmonale tan s olanlar 

11. Septisemide olanlar 

12. A r karaci er yetmezli i (protrombin zaman > 18 sn) veya a r böbrek 

yetmezli i (plazma kreatinin > 2,5 mg/dl ) olan hastalar 

Hastalar iki gruba ayr ld . Birinci gruba levosimendan infüzyonu, ikinci gruba ise 

dobutamin infüzyonu verildi. 

Levosimendan grubu 

11’i erkek ve 14’ü kad n olmak üzere toplam 25 hasta çal maya dahil edildi. 

Hastalara standart akut kalp yetmezli i tedavisinin (oksijen, antiagregan, diüretik, ACE 

inhibitörü, digital, vs.) yan s ra 24 saatlik levosimendan infüzyonu uyguland . 2,5 mg/ml 

konsantre levosimendan çözeltisi % 5 dekstroz çözeltisi ile kar t r larak infüzyon s v s 

haz rland . lk 10 dakika 12 mcg/kg/dk ile yükleme, sonraki 50 dakikada 0,1 mcg/kg/dk, 

takiben 23 saatte ise 0,2 mcg/kg/dk ile idame tedavisi verildi. nfüzyon süresince 

hastalar monitorize edilerek kardiyak ritimleri izlendi. Kan bas nçlar ve idrar miktarlar da 

takip edildi. 

Dobutamin Grubu 

5’i erkek ve 8’i kad n olmak üzere toplam 13 hasta çal maya dahil edildi. 

Hastalara standart akut kalp yetmezli i tedavisinin (oksijen, antiagregan, diüretik, ACE 

inhibitörü, digital, vs.) yan s ra 24 saatlik dobutamin infüzyonu uyguland . 250 mg/ 20ml 

konsantre dobutamin çözeltisi, % 5 dekstroz çözeltisi ile kar t r larak infüzyon s v s 

haz rland . 24 saat boyunca 10 ag/kg/dk dozunda verildi. nfüzyon süresince hastalar 

monitorize edilerek kardiyak ritimleri izlendi. Kan bas nçlar ve idrar miktarlar da takip 

edildi. 

68

Elektrokardiyografik DeNerlendirme 

Levosimendan ve dobutamin infüzyon tedavilerinin ba lang c (0.saatte) ve bitiminde 

(24.saatte) 12 derivasyonlu EKG’leri çekildi. QT intervali ölçümünde 50 mm/sn h zla ve 

10 mm/mv voltajla çekilmi EKG kayd kullan ld . QT intervali; Q dalgas n n 

ba lang c ndan, "T" dalgas n n TP izoelektrik hatt na döndü ü yer olarak tan mlanan "T" 

dalgas n n sonuna kadar olan mesafe olarak ölçüldü. E er "U" dalgas varsa "T" dalgas n n 

sonu "T" ve "U" dalgas aras ndaki en dü ük nokta olarak belirlendi. T dalgas n n sonunun 

belirlenemedi i ve amplitüdünün dü ük oldu u derivasyonlardan ölçüm yap lmad . En az 

6 derivasyonda QT interval ölçümü yap lan EKG’ler de erlendirmeye al nmad . QT 

dispersiyonu, 12 kanall standart EKG’de ölçülen maksimum ve minimum QT intervalleri 

aras ndaki fark olarak tan mland . nfüzyon öncesi ve sonras EKG’lerdeki QT süreleri 

Bazett formülü “QTc= QT//R-R“ kullan larak kalp h z na göre düzeltildi ve QTc olarak 

ifade edildi. QTc de erinin b0.44 sn olmas normal s n rlarda kabul edildi. 

Ekokardiyografik DeNerlendirme 

Levosimendan infüzyon tedavisinin ba lang c (0.saatte) ve bitiminde (24.saatte), tüm 

hastalara Amerikan Ekokardiyografi Derne i standartlar na göre, General Electric 

VingMed Sistem Vivid 3 ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekübit pozisyonunda 

transtorasik ekokardiyografik inceleme yap ld . Ölçümler için 2,5 MHz prob kullan ld . Sol 

ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (%), Global Area Length tekni i ile sol ventrikül diastol 

sonu volümünden sol ventrikül sistol sonu volümünün ç kar lmas ve bunun sol ventrikül 

diastol sonu volümüne bölünmesi “Simpson Yöntemi” ile elde edildi. 

STAT ST KSEL DE ERLEND RME 

Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 

for Windows 13.0 program yla yap ld . Çal ma verilerinin tan mlay c istatistiksel 

sonuçlar aritmetik ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Uygulanan istatistiksel 

testlerden elde edilen sonuçlarda, p de erinin 0,05 (% 5)’in alt nda olmas anlaml olarak 

kabul edildi. 

69

BULGULAR 

Çal maya 16’ s erkek ve 22’si kad n olmak üzere toplam 38 hasta al nd . Hastalar n ya 

ortalamalar 70,39±9,23 y ld . Hastalar levosimendan infüzyonu alanlar ve dobutamin 

infüzyonu alanlar olmak üzere 2 gruba bölündü. Her iki grup kendi içinde ve aralar nda 

maksimum QT süresi, minimum QT süresi, QT dispersiyonu ve ejeksiyon fraksiyonu 

aç s ndan de erlendirildi. 

A. Levosimendan Grubu 

Çal man n levosimendan grubuna 11’i erkek (% 44) ve 14’ü kad n (% 56) olmak üzere, 

56 ile 87 ya aras nda toplam 25 hasta al nd . Hastalar n ya ortalamalar 70,5±11,13 y l 

idi. 

Levosimendan infüzyonu öncesi deNerler (0. saat) 

Çal maya al nan hastalar n tedavi öncesi ekokardiyografik olarak saptanan ejeksiyon 

fraksiyonlar % 20-45 aras nda idi. Ortalama ejeksiyon fraksiyonu % 31±7,66 olarak 

bulundu. 

Elektrokardiyografide hesaplanan ortalama maksimum QTc intervali 0,49±0,05 sn, 

ortalama minimum QTc intervali 0,43±0,04 sn ve ortalama QT dispersiyonu ise 

0,06±0,03 sn olarak bulundu. 

Levosimendan infüzyonu sonrasB deNerler (24. saat) 

Hastalar n 24 saatlik levosimendan infüzyonu sonras nda ekokardiyografide ejeksiyon 

fraksiyonlar % 23-63 aras nda bulundu. Ortalama ejeksiyon fraksiyonu ise % 

38,15±9,36 saptand . 

Tedavi bitiminde çekilen elektrokardiyografide hesaplanan ortalama maksimum QTc 

intervali 0,50±0,05 sn, ortalama minimum QTc intervali 0,44±0,04 sn ve ortalama QT 

dispersiyonu ise 0,06±0,03 sn olarak bulundu. 

70

Tedavi öncesi ve sonras nda hesaplanan kalp h z na göre düzeltilmi QT dispersiyonlar T- 

test yöntemi ile kar la t r ld . 24 saatlik levosimendan infüzyonunun QT dispersiyonunu 

istatistiksel anlaml olarak de i tirmedi i görüldü (p=0,74). 

Hastalar n tedavi öncesi (0.saat) ve tedavi bitiminde (24.saat) çekilen EKG’lerinde 

hesaplanan maksimum QTc de erleri ve minimum QTc de erleri aras nda istatistiksel 

olarak anlaml fark bulunmad (p>0,05). 

Grafik 1: Levosimendan infüzyonu öncesi (0. saat) ve sonras (24. saat) QT de erlerinin 

kar la t r lmas 

0,49 

Hastalar n tedavi öncesi (0.saat) ve tedavi bitiminde (24.saat) yap lan ekokardiyografik 

tetkiklerinde; ejeksiyon fraksiyonlar nda ortalama % 23,06±1,70 art gözlendi. 

Ejeksiyon fraksiyonunun 24 saatlik levosimendan infüzyonu ile istatistiksel anlaml olarak 

artt saptand (p

Grafik 2: Levosimendan infüzyonu öncesi (0. saat) ve sonras (24. saat) ejeksiyon 

fraksiyonlar n n kar la t r lmas 

% 31 

Levosimendan infüzyonu öncesi ve sonras nda, ölçülen QT dispersiyonlar ile ejeksiyon 

fraksiyonlar aras ndaki korelasyon T-test (paired samples correlations) ile de erlendirildi. 

Anlaml bir korelasyon bulunamad (p> 0,05). 

Ejeksiyon fraksiyonu (%) 

72 

%38,2

Grafik 3: Levosimendan infüzyon öncesinde (0. saat) ölçülen QTc dispersiyonu ile 

ejeksiyon fraksiyonu aras ndaki korelasyonun de erlendirilmesi 

Tedavi öncesiQTD msn 

0,125 

0,100 

0,075 

0,050 

0,025 

20,00 30,00 40,00 

Tedavi öncesi EF % 

73 

Dot/Lines show Means 

Grafik 4: 24 saatlik levosimendan infüzyonu sonras nda (24.saat) ölçülen QTc 

dispersiyonu ile ejeksiyon fraksiyonu aras ndaki korelasyonun de erlendirilmesi 

Tedavi sonras QTD msn 

0,12 

0,10 

0,08 

0,06 

0,04 

30,00 40,00 50,00 60,00 

Tedavi sonras EF % 

QTD: QT 

dispersiyonu (msn) 

EF: Ejeksiyon 

fraksiyonu (%) 

Dot/Lines show Means 

QTD: QT 

dispersiyonu (msn) 

EF: Ejeksiyon 

fraksiyonu (%)

B. Dobutamin Grubu 

Çal man n dobutamin koluna 5’i erkek (% 38,4) ve 8’ i kad n (% 61,6) olmak üzere 

toplam 13 hasta al nd . Hastalar n ya lar 59 ile 80 aras nda olup ya ortalamalar 

71,08±6,86 idi. Levosimendan grubundaki hastalarla kar la t r ld nda ya ortalamalar 

benzer bulundu (p>0,05). 

Ekokardiyografide; ortalama ejeksiyon fraksiyonu de erleri % 38,62±10,34 olarak 

saptad . 

Hastalar n dobutamin infüzyonu öncesinde (0. saat) çekilen EKG’lerinde ortalama 

maksimum QTc süreleri 0,45±0,05 sn, ortalama minimum QTc süreleri 0,39±0,05 sn ve 

ortalama QTc dispersiyonlar 0,06±0,04 sn olarak hesapland . 

Hastalar n dobutamin infüzyonu sonras nda (24. saat) çekilen EKG’lerinde ortalama 

maksimum QTc süreleri 0,48±0,05 sn, ortalama minimum QTc süreleri 0,41±0,05 sn ve 

ortalama QTc dispersiyonlar 0,06±0,04 sn olarak hesapland . 

Dobutamin infüzyonu öncesi (0.saat) ve sonras nda (24.saat) çekilen EKG’lerinde 

hesaplanan maksimum QTc de erleri, minimum QTc de erleri ve QTc dispersiyonlar 

aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad (p>0,05). 

74

Grafik 5: Dobutamin infüzyonu öncesi (0. saat) ve sonras (24. saat) QT de erlerinin 

kar la t r lmas 

0,45 

0,48 

0,39 

Tedavi öncesi (0. saat) Tedavi sonras ( 24. saat) 

Levosimendan grubu ve dobutamin grubu hastalar, tedavi öncesi ve sonras nda, 

maksimum QT süreleri, minimum QT süreleri ve QT dispersiyonlar aç s ndan 

kar la t r ld . statistiksel analiz için T-test kullan ld . Her iki grup aras nda tedavi öncesi 

(p>0,05) ve sonras nda (p>0,05) istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad . 

75 

0,41 

0,06 

0,06

Grafik 6: Dobutamin ve levosimendan infüzyon tedavilerinin QT sürelerine etkisi 

(D:Dobutamin, L:Levosimendan) 

! " ! " 

QTc - minimum (sn) QTc - maksimum (sn) QTc dispersiyonu (sn) 

76

TARTI MA ve SONUÇ 

Kalp yetmezli i, ba ta koroner arter hastal ve hipertansiyon olmak üzere çok say da 

kalp ve damar hastal n n ve diyabetes mellitusun ilerlemi döneminde ortak bir 

komplikasyon olarak meydana gelen bir klinik sendromdur. Bu özelli i nedeniyle, özellikle 

ileri ya larda s k görülür. 

Klinik yönden temel özellikleri, miyokard disfonksiyonu, egzersiz intolerans , ventriküler 

aritmilerin insidans n n artmas ve ömrün k salmas d r. Miyokard disfonksiyonu esas olarak 

sol ventrikülün ve bazen de beraberinde sa ventrikülün disfonksiyonu eklindedir. 

Sonuçta, dokulardaki kan ak m n n azalmas yan nda, akci er ve/veya sistemik 

dola mda konjesyon olu ur. 

Kalp yetmezli i geli irken, doku hipoksisine ba l olarak, iki kompansasyon mekanizmas 

aktive olur; (1) sempato-adrenal etkinlik artar. Buna ba l olarak, ta ikardi ve 

damarlarda yayg n vazokonstrüksiyon geli ir. (2) renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi 

aktive olur. Buna ba l olarak, hipervolemi, ödem ve pulmoner konjesyon geli ir. Artm 

kan hacmi, diyastol sonu lif uzunlu u art na katk da bulunur (4). 

Kardiyomegali, miyokard kas n n hipertrofiye olmas sonucu geli en yava kompansatuvar 

cevapt r ve k smen sempatik de arj sonucu olu ur. Anjiyotensin II de önemli rol oynar. 

Son kan tlara göre aldosteronun kardiyak de i ikliklerde de direkt rolü olabilir. Bu 

de i imlerin k sa vadeli sonuçlar , kalbin dokulara yeterli miktarda kan pompalamas n 

sa lamas bak m ndan yararl olabilir. Fakat uzun vadeli sonuçlar, dola m ve miyokard 

hücrelerini olumsuz yönde etkiler; a r yükleme kardiyomiyopatiye yol açar ve prognozu 

kötüle tirir (3,4). 

Kalp yetmezli inin pratik bak m ndan önemli bir s n fland rma ekli, egzersize tolerans n 

derecesine göre yap lan fonksiyonel s n fland rmad r. Bunun en s k kullan lan tipi, New 

York Heart Association (NYHA) s n fland rmas d r. Semptomsuz hafif (s n f I) olgular, 

dakikada maksimum 21 ml/kg veya daha fazla oksijen tüketimi gerektiren derecede 

egzersiz yapabildikleri halde; istirahatta bile semptom veren a r (s n f IV) olgularda, bu 

tavan de er dakikada 9 ml/kg veya daha az oksijen tüketimidir (2). 

77

Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu u nedeniyle kalp yetersizli i olan hastalar n 

ventrikül aritmileri ve ani ölüm aç s ndan yüksek riske sahip oldu u bilinmektedir (119). 

Kalp yetersizli i tedavisinde önemli bir yeri olan pozitif inotropik ajanlar n da ventrikül 

aritmilerini tetikledi i ve mortaliteyi art rd bildirilmi tir (7,120,121). Günümüzde en s k 

kullan lan inotropik ajanlar beta-adrenerjik reseptör agonistleri (örn: dobutamin) ve 

fosfodiesteraz inhibitörleridir. Beta-adrenerjik reseptör agonistleri siklik adenozin 

monofosfat (cAMP) üretimini tetikleyerek; fosfodiesteraz inhibitörleri ise y k m n inhibe 

ederek hücre içi cAMP düzeylerini yükseltmekte, miyosit içine kalsiyum giri ini art rarak 

kontraktiliteyi iyile tirmektedir (7,84,91,114-123). Yüksek hücre içi kalsiyum 

konsantrasyonu miyosit elektrofizyolojisini belirgin olarak etkileyerek re-entry ve after- 

depolarizasyon mekanizmalar yla aritmileri tetiklemektedir (84,85,91,114, 122-125). Bu 

durum hücrenin enerji ihtiyac n n ve miyokard n oksijen tüketiminin artmas na neden 

olmaktad r (85,122-125). Kalp h z n art rmas , atriyal ve ventriküler aritmileri tetiklemesi 

nedeniyle bu grup ilaçlar, özellikle iskemik kardiyomiyopatili hastalarda miyokardiyal 

iskemiyi kötüle tirip, ani ölüm gibi ciddi istenmeyen olaylara neden olabilir 

(113,114,120,121). Bu nedenle, günümüzde dikkatler hücre içi kalsiyum 

konsantrasyonunu de i tirmeden miyokardiyal kontraktiliteyi art ran kalsiyum 

duyarl la t r c ajanlara çevrilmi tir. 

Levosimendan n miyosit ve damar duvarlar ndaki ATP ba ml potasyum kanallar n 

açarak, sistemik vasküler yatakta vazodilatasyona yol aç p miyokardiyal ön yük ve ard 

yükte azalmaya neden oldu u öne sürülmü tür (115-131). Ayr ca, koroner arterlerde de 

vazodilatasyona neden olarak, miyokardiyal kan ak m n art rd , buna kar n miyokard n 

oksijen tüketimini art rmad saptanm t r. Sol ventrikül dolum bas nc n n azalmas , 

koroner arteriyel kan ak m n n artmas , koroner arter direncinin azalmas ve miyokard 

oksijen tüketiminin infüzyon süresince azalmas , levosimendan n bu grup hastalarda 

sistemik ve koroner hemodinamiyi olumlu yönde etkileme ve miyokardiyal metabolik 

fonksiyonlar iyile tirme potansiyeli oldu unu göstermektedir (131). 

Levosimendan, teorik olarak, hücre içi kalsiyum ve cAMP düzeylerini art rmaks z n, 

troponin C’ ye ba lanarak, kontraktil proteinlerin kalsiyuma duyarl l n art rarak 

78

kardiyak performans iyile tirir. Bu nedenle de cAMP ba ml ajanlar n sahip oldu u 

olumsuz özellikleri ta maz (84,91-97,122-126). Buna kar n, levosimendan n yan etkileri 

aras nda hipotansiyon, ba a r s , ta ikardi, atriyal fibrilasyon ve nadiren ventrikül 

aritmileri bildirilmi tir (125). 

Deneysel ve klinik çal malar, ventrikül aritmilerinin geli iminde homojen olmayan 

miyokardiyal repolarizasyonun önemli bir rol oynad n göstermi tir (127,128). 

Repolarizasyon dispersiyonunun bir göstergesi olan QT dispersiyonu, ventrikül 

aritmilerinin geli imi aç s ndan önemli bir belirteç olarak dü ünülmektedir (129). QT 

intervali; ventrikülün aktivasyonunun ba lang c ile repolarizasyonunun biti i aras ndaki 

süreyi kapsar. Normalde QTc (kalp h z na göre düzeltilmi QT) süresi b 0.44 sn olarak 

kabul edilir. Kalp h z na göre düzeltilmi QT intervali sempatovagal dengeyi yans t r. QT 

intervalinin uzamas ; ventrikül miyokard n n uzam repolarizasyonunun bir 

göstergesidir. Uzam QTc süresi, torsade de pointes olu umu ve kardiyak kaynakl ölüm 

ile ili kili bulunmu tur. QT intervalinin uzamas na neden oldu u bilinen ilaç (kinidin, 

prokainamid, sotalol, amiodaron, klaritromisin, klindamisin, moksifloksasin, kinin, 

trimetoprim-sülfametoksazol, levofloksasin, siprofloksasin, ketokonazol, nikardipin, 

terfenadin, difenhidramin, desimipramin, amitriptilin, fluoksetin, sertralin, lityum, 

klorpromazin, haloperidol, tioridazin, risperidon, sildenafil, karbamazepin, amrinon, vs…) 

kullan m nda “torsade de pointes” geli mesini s kl kla artt rd bilinen risk faktörleri; 

kad n cinsiyet, bilinen kalp hastal varl , hipokalemi, hipomagnezemi, yüksek ilaç 

seviyeleri ve ilaç etkile imleridir. Daha nadir tan mlanan risk faktörleri ise; bradikardi, 

diüretik kullan m , konjenital uzun QT sendromu hikayesi ve genetik polimorfizmdir. Akut 

iskemi yaratacak olaylar n iskemik bölgedeki aksiyon potansiyelinin süresini k saltarak QT 

intervalinde uzamaya ve QT dispersiyonunda art a neden oldu u bildirilmi tir (130). 

Levosimendan ile yap lan birçok klinik çal mada, supraventriküler ta ikardi, ventriküler 

ta ikardi ve proaritmi riski aç dan levosimendan n standart tedaviden farks z oldu u 

gözlenmi tir (125-130). Bizim çal mam zda da literatürle uyumlu olarak levosimendan 

infüzyonu alan hastalarda klinik aç dan anlaml bir aritmi gözlenmedi. Levosimendan 

grubu ile dobutamin grubu hastalar, tedavi öncesi ve sonras nda, maksimum QT süreleri, 

79

minimum QT süreleri ve QT dispersiyonlar aç s ndan kar la t r ld nda; her iki grupta da 

tedavi öncesi ve sonras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad . 

Çal man n levosimendan grubuna al nan 25 hastan n, 24 saatlik levosimendan infüzyonu 

öncesi ortalama maksimum QTc intervali; 0,49±0,05 sn, sonras nda ise 0,50±0,05 sn 

olarak hesapland . Yine ayn ekilde, infüzyon öncesi ortalama minimum QTc intervali; 

0,43±0,04 sn, sonras nda ise 0,44±0,04 sn olarak ölçüldü. Ortalama QTc dispersiyonu 

0,06±0,03 sn olarak ölçüldü ve tedavi bitiminde de bu de erin de i meden kald 

görüldü. Levosimendan infüzyonu süresince hastalarda ventrikül aritmisi geli medi, bu 

durum maksimum ve minimum QTc sürelerinde anlaml de i iklik olmamas ile 

aç klanabilir. 

SURVIVE çal mas nda; 1327 hasta çal maya al nm ve levosimendan verilen hasta 

grubu ile dobutamin verilen hasta grubu kar la t r lm t r. Levosimendan grubunda 

istatistiksel olarak anlaml olmamas na kar n mortalite daha dü ük bulunurken, 

levosimendan ve dobutamin gruplar nda s ras yla atriyal fibrilasyon %9.1 ve %6.1, 

hipotansiyon %15.5 ve %13.9, ventrikül ta ikardisi %7.9 ve %7.3 oranlar nda 

gözlenmi tir (132). 

REVIVE II çal mas nda ise; 600 hasta al nm , standart tedaviye ek olarak levosimendan 

alan grup, standart tedaviyle birlikte plasebo alan grupla kar la t r lm t r. En s k görülen 

yan etkiler, levosimendan ve plasebo gruplar nda s ras yla hipotansiyon (%50 ve %36), 

ventrikül ta ikardisi (%25 ve %17) ve atriyal fibrilasyon (%8 ve %2) olmu tur (133). 

Çal mam zda aritmi saptamad m z gibi, levosimendan infüzyonunun, atriyal ya da 

ventriküler aritmi geli me olas l n n bir göstergesi olabilen QT parametreleri üzerine 

anlaml bir etkisini de görmedik. Bu sonucun kullan lan ilaç dozuyla ili kili olabilece ini 

dü ünüyoruz. 

Dobutamin, dekompanse kalp yetersizlikli hastalarda miyokard n kas lma gücünü geçici 

olarak artt rmada s kl kla kullan lan sentetik bir katekolamindir. soproterenolün kimyasal 

yap s n n modifikasyonundan elde edilir (134). Klinik kullan mda olan dobutamin, pozitif 

ve negatif olmak üzere iki ayr enantiomerin rasemik bir kar m ndan olu maktad r ve bu 

kar m hem ß1 hem de ß2 reseptörlerini 3:1 oran nda uyar r. Dü ük dozlarda (b 5 

80

mcg/kg) net etki aortik impedans n azalmas ve ventrikülo-vasküler e le menin iyile mesi 

eklindedir. Daha yüksek dozlarda ise dobutaminin U1 adrenerjik agonist etki göstermeye 

ba lar ve ba lang çta gerçekle en vazodilatasyonun sürekli olmas n engeller. Bu parsiyel 

agonistik etkinin sonucu ön yük ve ard yükte kayda de er de i imin olmamas ve 10 

mcg’ n alt ndaki dozlar n belirgin ta ikardiye yol açmamas d r (68-69). 

Bizim çal mam zda, ortalama ejeksiyon fraksiyonu de erleri % 38,62±10,34 olan ve 

dobutamin infüzyonu verilen toplam 13 hastan n, infüzyon öncesinde ortalama 

maksimum QTc süreleri 0,45±0,05 sn iken, infüzyon sonras nda 0,48±0,05 sn bulundu. 

Yine infüzyon öncesi ortalama minimum QTc süreleri 0,39±0,05 sn, sonras nda ise 

0,41±0,05 sn olarak ölçüldü. Ortalama QTc dispersiyonlar 0,06±0,04 sn olarak bulundu 

ve bu de er levosimendan grubuyla benzerdi. Bu da levosimendan n aritmojen özelli inin 

dobutamine benzer oldu unu göstermektedir. 

Kalsiyum sensitivitesini artt ran bir ajan olan levosimendan, troponin C üzerinden etki 

olu turmakta ve miyokardiyal kontraktiliteyi artt rmaktad r. Daha önceden yap lan 

çal malarda levosimendan n diyastolik fonksiyonlarda herhangi bir kötüle meye yol 

açmad gösterilmi tir. Bu temelde azalm olan kardiyak at m n artarak daha iyi bir 

koroner perfüzyonun sa lanmas na ayr ca kalp yetersizli i hastalarda sol ventrikül 

dilatasyonu ve özellikle sol dal blo unda görülen yetersiz diyastolik dolu süresinin 

kardiyak at m n art ile birlikte sol ventrikülün diyastol sonu bas nc n n dü mesi ve daha 

etkin bir dolu un olmas yla aç klanabilir. 

LIDO çal mas nda; levosimendan uygulanan NYHA fonksiyonel kapasitesi III-IV olan kalp 

yetersizli i olan hastalarda (doz titrasyon çal mas nda) 6.saatte stroke volümde 

ba lang ç de erine göre % 25 art , pulmoner kapiller uç bas nc nda % 25 azalma, 

hemodinamik parametrelerinde plaseboya göre anlaml derecede düzelme saptand (85). 

Bizim çal mam za al nan hastalar NYHA evre IV olup, tedavi öncesi ejeksiyon fraksiyonu 

de erleri % 20-45 aras nda (ortalama ejeksiyon fraksiyonu % 31±7,66) idi. Hastalar n 

levosimendan infüzyonu öncesinde ve sonras nda ekokardiyografileri yap ld , LIDO 

çal mas na benzer ekilde, ejeksiyon fraksiyonu de erinin anlaml olarak ortalama 

81

%23,06±1,70 (levosimendan infüzyonu sonras ortalama ejeksiyon fraksiyonu 

%38,15±9,36) artt gözlendi. 

CASINO çal mas nda; levosimendan uygulanan ileri dönem kalp yetersizli i olan 

hastalarda semptomatik iyile me ile beraber bozuk olan sistolik ve diyastolik fonksiyonlar 

düzeltti ini, plasebo ve dobutamine göre mortaliteyi azaltt n göstermi tir. Ba lang çta 

NYHA s n f IV olan hastalar n levosimendan uygulamas ndan sonra 24. saatte s n f III’e 

dü tü ü ve % 51’inde 24.saatte kalp yetersizli i semptomlar nda düzeldi i görülmü tür 

(95). Bizim çal mam zda da benzer ekilde, levosimendan infüzyonu alan hastalarda 

dobutaminden çok daha k sa sürede, 24. saatte klinik ve ekokardiyografik düzelme 

gözlendi. 

Sonuç olarak; akut dekompanse kalp yetersizli inde, 24 saatlik levosimendan infüzyonu 

hem sistolik hem diyastolik ekokardiyografik parametreleri olumlu etkiler ve ejeksiyon 

fraksiyonunda anlaml art a yol açar. Hastalar n dekompanse dönemden ç kmas nda 

klinik olarak faydal olabilir. 

Daha önceden yap lan çal malar levosimendan n kalp yetersizli i tedavisinde di er 

inotropik ajanlara göre aritmi tetikleme potansiyelinin daha az oldu unu göstermi tir. Biz 

de çal mam zda, levosimendan n ventrikül aritmilerinde art göstergesi olabilen QT 

parametrelerinde de i ikli e yol açmad n gözledik. Ancak, yine de, daha çok olgu 

içeren yeni çal malara gereksinim oldu unu dü ünüyoruz. 

82

G R ve AMAÇ 

ÖZET 

Kalsiyum duyarl la t r c inotropik bir ajan olan levosimendan, hücre içi kalsiyum düzeyini 

ve miyokard n oksijen tüketimini art rmadan, troponin C’ yi stabilize ederek, kardiyak 

miyofilamentlerin mevcut sitozolik kalsiyuma duyarl l n art r r. Levosimendan akut 

dekompanse kalp yetmezli i olan hastalarda, nörohormonal aktivasyonla sol ventrikül 

performans nda klinik ve hemodinamik iyile meye neden olur. Ayn zamanda 

antienflamatuvar, antiapoptotik, lusiotropik ve koroner perfüzyonu artt r c etkileri de 

mevcuttur. Yap lan çal malar; ciddi kalp yetmezli i olan hastalarda hemodinami ve sa 

kal m üzerinde dobutaminden daha üstün bulunmu tur. 

Levosimendan n kalsiyum duyarl la t r c etkisi, yüksek dozlarda ATP ba ml - 

K + kanallar n açmas ve fosfodiesteraz III’ü inhibe etmesi proaritmik olabilece ini 

dü ündürmektedir. Her ne kadar kalp yetmezli inde kullan lan pozitif inotrop ajanlar n 

aritmojenik etkileri bilinse de, levosimendan n kardiyak aritmi riskini artt rd 

bildirilmemi tir. QT dispersiyonu, kalp yetmezli inde ani kardiyak ölüm ve total 

mortaliteyi belirleyen önemli bir prognostik faktördür. Biz çal mam zda akut dekompanse 

kalp yetmezli i ile ba vuran hastalarda, levosimendan ve dobutamin infüzyonunun QT 

dispersiyonu üzerine olan etkisini ara t rd k. 

MATERYAL ve METOD 

Akut dekompanse kalp yetersizli i tan s yla yat r lan, New York Kalp Derne i s n flamas na 

göre s n f III-IV kalp yetersizli i olan 38 hastadan, 25 hastaya (11’i erkek, 14’ü kad n, 

ortalama ya : 70,5±11,13 y l) levosimendan infüzyonu ve 13 hastaya (5’i erkek, 8’i 

kad n, ortalama ya : 71,08±6,86 y l) dobutamin infüzyonu verildi. ntravenöz 

levosimendan ilk 10 dakika 12 mcg/kg/dk ile yükleme, sonraki 50 dakikada 0,1 

mcg/kg/dk, takiben 23 saatte ise 0,2 mcg/kg/dk ile idame tedavisi eklinde verildi. 

ntravenöz dobutamin ise 24 saat boyunca 10 ag/kg/dk dozunda verildi. nfüzyon öncesi 

ve sonras nda hastalar n transtorasik ekokardiyografileri yap ld ve elektrokardiyografileri 

83

çekildi. QT dispersiyonu, maksimum QT ve minimum QT süresi aras ndaki fark olarak 

tan mland ve bulunan de er kalp h z na göre düzeltildi. 

BULGULAR 

Hem levosimendan hem de dobutamin alan hasta grubunda, tedavi öncesi ve sonras nda 

kalp h z na göre düzeltilmi maksimum QT de erleri, minimum QT de erleri ve QT 

dispersiyonlar aras nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad (p>0,05). 

Levosimendan alan grupta tedavi sonras nda ejeksiyon fraksiyonlar nda istatistiksel 

olarak anlaml art (ortalama % 23,06±1,70) gözlendi (p

SUMMARY 

THE EFFECT OF LEVOSIMENDAN INFUSION ON QT DISPERSION 

IN PATIENTS WITH ACUTE DECOMPENSATED HEART FAILURE 

OBJECTIVES 

The calcium sensitizer levosimendan, improves myocardial contractility by stabilizing 

troponin C and enhancing calcium sensitivity of cardiac myofilaments and however, it has 

no effect on myocardial oxygen demand. Levosimendan enhances left ventricular 

performance, leading to clinical and hemodynamic improvement in patients with acute 

decompansated heart failure, with a concomitant attenuation of neurohormonal 

activation. Moreover, levosimendan has been shown to bear some additional properties, 

including anti-inflammatory, antiapoptotic, and lusitropic effects and the improvement of 

coronary perfusion. Previous studies have demonstrated that levosimendan improves 

haemodynamic performance more effectively than dobutamine in patients with severe 

heart failure, and it has been associated with improved long-term survival. 

The calcium-sensitizing effect of levosimendan and its ability to open adenosine 

triphosphate–sensitive potassium channels and to inhibit phosphodiesterase III at high 

concentrations may have proarrhythmic consequences. It has been reported that 

levosimendan shows no tendency to increase cardiac arrhythmias. However, positive 

inotropes used for the treatment of heart failure have been arrhythmogenic. QT interval 

dispersion is an important prognostic marker for total mortality or sudden cardiac death 

in heart failure. We investigated the effect of intravenous levosimendan on QT dispersion 

compared with intravenous dobutamine in patients with acute decompensated heart 

failure. 

STUDY DESIGN 

The study included 38 patients who were admitted with acute decompensated heart 

failure (New York Heart Association functional class III-IV). 25 patients (11 men, 14 

85

women; mean age 70,5±11,13 years) were treated with levosimendan infusion and 13 

patients (5 men, 8 women; mean age 71,08±6,86 years) were treated with dobutamine 

infusion. Intravenous levosimendan was administered with an initial bolus dose of 12 

µg/kg for 10 min, followed by a continuous infusion of 0.1 µg/kg/min for 1 hour and 0.1 

µg/kg/min 23 hours. Intravenous dobutamine was administered with a continuous dose 

of 10 µg/kg /min for 24 hours. Transthoracic echocardiograpy was performed and 

electrocardiograms were obtained before and after drug infusions. QTc dispersion was 

defined as the difference between the maximum and the minimum QT intervals, and the 

value was corrected for heart rate. 

RESULTS 

No significant differences were found before and after treatment of both levosimendan 

and dobutamine with respect to maximum QT intervals, minimum QT and QT dispersions 

(p>0,05). 

The ejection fraction was statistically significantly increased (mean: 23,06±1,70 %) in 

the group treated with levosimendan infusion (p

KAYNAKLAR 

1. Katz AM. Heart Failure: Pathophysiology, molecular biology and clinical 

management. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins 2000. 

2. Vassan RS, Benjamin EJ, Levi D. Congestive heart failure with normal left 

ventricular systolic function. Arch Intern Med 1996; 156: 146–157 

3. Vassan RS, Benjamin EJ, Levi D. Prevelance clinical features and prognosis of 

diastolic heart failure: An epidemiologic perspective. Jam coll, cardiol 1995; 26 

(7): 1565–1574 

4. Braunwald E, Chidsey CA, Pool PE, et al. Congestive heart failure: Biochemical and 

physiological consideration. Ann Intern Med 1966; 64: 904–941 

5. Textbook of Cardiovascular Medicine Eric J. Topol Lippincott Williams and Wilkins 

1998 Section VI Heart Failure and Transplantation Page: 2179–2327. 

6. Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine 7th Edition Eugene 

Braunwald, Douglas P. Zipes, Peter Libby, Robert O. Bonow Chapter 19–26 Page 

457–652. 

7. Stevenson LW. Inotropic therapy for heart failure. N Eng J Med 1998; 339: 1948– 

50. 

8. Baig K, Mahon N, McKenna W. The Pathophysiolgy Advenced Heart Failure Am 

Heart J 1998; 135:216-30. 

9. Bristow MR. The adregnergic nervous system in heart failure. N Eng. J. Med 1984; 

311:811 

10. Braunwald E, Congestive Heart Failure: A Half Century Perspective Europian Heart 

J 2001; 22: 825-36. 

11. Mulieri LA, Hasenfuss G, Leavitt BJ, Allen PD, Alpert NR. Altered myocardial force 

frequency relation in human heart failure. Circulation 1992; 95: 1743–50. 

12. Pieske B, Krestchman B, Meyer M, et al. Alterations in intracellular calcium 

handling associated with inverse force frequency relation in human dilated 

cardiomyopathy. Circulation 1995; 92: 1169-78. 

87

13. Bristow MR, Minobe WA, Raynolds MV, et al. Reduced beta 1 receptor messenger 

RNA abudance in failing human heart. J Clin Invest 1993; 92: 2737–45. 

14. Mc Murray JJ, Ray SG, et al. Plasma endothelin in chronic heart failure. Circulation 

1992; 85: 1374-9. 

15. Levine TB, Francis GS, Goldsmith SR, et al. Activity of the symphatetic nervous 

system and renin angiotensin system assessed by plasma hormone levels and 

their relation to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Am J 

Cardiol 1982; 49: 1659-1666. 

16. Leinbach WN, Wallin G, Victor RG, et al. Direct evidence from intraneural 

recordings for increased central symphatetic out-flow in patients with heart 

failure. Circulation 1986; 73(5): 914- 919. 

17. Hasking GJ, Esler MD, Jenings GL, et al. Norepinephrine spill over to plasma in 

patients with congestive heart failure, evidence of increased overall and 

cardiorenal sympathetic nervous activity. Circulation 1986; 73: 615-621. 

18. Chon JN, Lewine TB, Olivary MT, et al. Plasma norepinephrin as a guide to 

prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 

311: 819-823 

19. Gafney T, Braunwalt E, Importance of the adrenergic nervous system in the 

support of circulatory function in patients with congestive heart failure. Am J Med 

1963; 34: 320–324. 

20. Hall SA, Cigaroa CG, Marcoux L, et al. Time course of improvement in left 

ventricular function, mass and geometry in patients with congestive heart failure 

treated with beta adrenergic blockade. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1554-1561. 

21. Eichhorm EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of 

the chronically failing heart: A new era in the treatment of heart failure. 

Circullation 1996; 94(9): 2285- 2296. 

22. Keton TK, Campbell WB. The pharmacologic alteration of renin release. Pharmacol 

rev 1981; 31: 81-227. 

88

23. Matsubara H. Phatophysological role of angiotensin II type 2 receptor in 

cardiovascular and renal disseases. Circ res 1998; 83: 1182-1191. 

24. Tristani F, Hunghes CV, Archibald DG, et al. Safety of graded symptom limited 

exercise testing in patients with congestive heart failure. Circulation 1987; 76: 

51–54. 

25. Rundvist B, Elam M, Bergman Y, et al. Increased cardiac adrenergic drive 

preceeds generalize symphatetic activation in human heart failure. Circulation 

1997; 95: 169-175. 

26. Drexler H, Coats AJS, Explaining fatique in congestive heart failure. Ann Res Med 

1996;47: 241–256. 

27. Spinale FG, Mann DL, Activation of matrix metalloproteinases in the failling human 

heart: breaking the tie that binds. Circulation 1998; 98: 1699-1702. 

28. Francis GS, Changing the remodelling process in heart failure: basic mechanisms 

and laboratory results. Curr Opin Cardiol 1998 May:13(3):156-161. 

29. Katz AM. Cell death in failing heart: role of unnatural growth response to overload. 

Clin Cardiol 1995, 18 (9supp14): IV 36 

30. Katz AM. Cytoskeletal abnormalities in the failing heart: out on a limb? Circulation 

2000; 101(23): 2672 

31. Katz AM. Crossovers between functional and proliferative signaling: key to 

understanding the pathophysiology and management of HF. J Cell Mol Med 2001; 

5 (2): 125 

32. Katz AM Proliferative signaling and disease progression in heart failure. Circulation 

J, 2002; 66 (3): 225-231 

33. Katz AM Maladaptive growth in the failing heart: the cardiomyopathy of overload. 

Cardiovascular Drugs Ther 2002; 16(3): 245 

34. De Marco T, Chatterje K, Rouleau JL, et al. Abnormal coronary hemodynamics and 

myocardial energetic in patients with chronic heart failure caused by ischemic 

heart disease and dilated cardiomyopathy. Am Heart J 1988; 115: 809 

89

35. Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive 

heart failure. Circulation 1997; 96: 2953 

36. Tomaselli GF, Marban E. Electrophysiological remodelling in hypertrophy and heart 

failure. Cardiovasc Research 1999; 42(2):270 

37. Katz AM. The cardiomyopathy of overload; a major determinant of prognosis in 

congestive heart failure. N Eng J Med 1990; 332:100-10. 

38. Mann DL, Young JB. Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the 

role of proinflammatory cytokines. Chest 1994;105: 897–904. 

39. Adamopoulos S, Parissis J, Kremastinos D. A glossary of circulating cytokines in 

chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3: 517–526. 

40. Okuyama M, Yamagouchi S, Nozaki N, et al. Serum levels of soluble form of Fas 

molecule in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1997;79:1698 – 

1701. 

41. Yamagouchi S, Yamaoka M, Okuyama M, et al. Elevated circulating levels and 

cardiac secretion of soluble Fas ligand in patients with congestive heart failure. 

Am J Cardiol 1999;83:1500 –1503. 

42. Benedict CR, Johnstone DE, Weiner DH, et al. Relation of neurohormonal 

activation to clinical variables and degree of ventricular dysfunction. Report from 

registry of Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol 194; 23: 

1410 –20. 

43. Drexler H. Nitric oxide synthases in the failing human heart: A double edged 

sword. Circulation 1999; 99: 2972–2975. 

44. Haywood GA, Tsao PS, Wonderlayend HE, et all. Expression inducible nitric oxide 

synthease in human heart failure. Circulation 1996; 93: 1087–1094 

45. Recchia RA, Mc Connell PI, Benstain RD, et al. Reduced nitric oxide production and 

altered myocardial metabolism during the decompansation of pacing-induced 

heart failure in the consious dog. Circ Res 1998; 83: 969–979 

90

46. Massie BM. Excercise tolerance in congestive heart failure: Role of cardiac function 

peripheral blood flow, muscle metabolism and effect of treatment Am J Med 1998; 

84: 75–82 

47. Massie BM, Simonini A, Sahgal P, et al. Relation of systemic and local muscle 

excercise capacity to skeletal muscle characteristics in men with congestive heart 

failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 140–145 

48. Hambrecht R, Adams W, Gielen F, et al. Exercise intolerance in patients with 

chronic heart failure and increased expression of inducible nitric oxide synthease 

in the skeletal muscle. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 174–179 

49. Adams B, Jang H, Yu J, et al. Studies on the use of thyroid hormone and thyroid 

analogue in the treatment of congestive heart failure. Ann thorasic Surg 1993; 

56(1)-54 

50. Cohn JN, Archibald DG, Franciosa SA, et al. Effects of vazodilator therapy on 

mortality in chronic congestive heart failure: A result of a Veterans Affairs 

Cooperative Study (V HeF). N Eng J Med 1986; 314: 1547. 

51. Grog R, Pocker M, Pitt B, et al. Heart failure 1990’s: evalution of major public 

health problem in cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol 1993; 22. 

52. National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) 1988-1994, 

CDC/NCHS and the American Heart Association. 

53. Marantz PR, Tobin JN, Wassertheil JJ, et al. The relationship between left 

ventricular systolic function and congestive heart failure diagnosed by clinical 

criteria. Circulation 1988; 77: 607–12. 

54. Eichna LW. The George Brown memorial lecture: Circulatory congestion and heart 

failure. Circulation 1960;22: 864–886. 

55. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure. Eur 

Heart J 1997; 18:208-225. 

56. Criterie Commmittee, New York Heart Association, Inc. Diseases of the blood 

vessels. Nomenclature and criteria for diagnosis, 6th edition. Boston: Little, 

Brown;1964. 

91

57. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, et al. Epidemiologic features of chronic atrial 

fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306:1018 –22. 

58. Manuel of Cardiovascular Medicine E.J. Topol Lippincott Williams and Wilkins 2004 

second edition Heart Failure and Transplantation Page 101–175 

59. Lindenfeld J, Krause-steinraif H, Salerno J. Where are all the women with heart 

failure? J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1417-1419. 

60. Mc Dowell P, Karla PA, O’Donoghue GJ, et al. Risk of morbidity from renovascular 

disease in elderly patients with congestive heart failure, Lancet 1998; 352-13-16 

61. Grossman W, Mc Laurin LP, Rollet EL. Alteration in left ventricular relaxion and 

diastolic compliance in congestive cardiomyopathy. Cardiovasc Res 1979;13: 

514–522 

62. Kelly DT. Future society: A global challenge. Circulation 1997; 95: 2459-2469 

63. Kunis R, Greenberg H, Yoh CB, et al. Coronary revascularisation for recurrent 

pulmonary edema in elderly patients with ischemic heart diseases and preserved 

ventricular function. N Engle J Med 1985; 313: 1207-1210 

64. Eichorn EJ, Willard J, Alvarez L, et al. A contraction and relaxation coupled in 

patients without congestive heart failure? Circulation 1992; 85: 2132–2139. 

65. Rihal CS, Nishimura RA, Hatle LK, et al. Systolic and diastolic dysfunction in 

patients with clinical diagnosis of dilated cardiomypathy. Circulation 1994; 

90:2772-2779 

66. Cohen GI, Bietrolungo JF, Thomas DJ, Klein AL. A Practical guide to assesment of 

ventricular diastolic function using doppler echocardiograph J. Am Coll Cardiol 

1996; 27: 1753-1760 

67. Doglas PS. Diastolic dysfunction: Old dog new tricks. Am heart J 1999; 137:777- 

778 

68. Leier CV. Current status of non-digitalis positive inotropic drugs. Am J Cardiol 

1992; 69: 120 

92

69. Binkley PF, VanFossen DV, Nunziata E, et al. Influence of positive inotropic 

therapy on pulsatile hydraulic load and vantricular-vascular coupling in congestive 

heart failure. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1127 

70. Kapoor AS, Laks H, Schoeder JS, Yacoub MH. The spectrum of cardiomyopathies. 

Cardiomyopathies and Heart-Lung Transplantation New York: Mc Graw Hill, 

1991;11 

71. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of 

disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992;20:248 –54. 

72. Haikala H, Kaheinen P, Levijoki J, Linden B. The role of cAMP and cGMP-dependent 

protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. 

Cardiovasc Res 1997;34:536–46. 

73. Remondino A, Kwon SH, Communal C, Pimentel DR, Sawyer DB, Singh K, Colucci 

WS. Beta-adrenergic receptor-stimulated apoptosis in cardiac myocytes is 

mediated by reactive oxygen species / c-Jun NH2-terminal kinase-dependent 

activation of the mitochondrial pathway. Circ Res 2003; 92:136 –138. 

74. Good CB, Mc Dermott L, Mc Closkey B. Diet and serum potassium in patients on 

ACE inhibitors. JAMA 1995; 274: 538. 

75. Cooper HA, Exner DV, Domanski MJ. Light to modarete alcohol consumption and 

prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 

2000; 35: 1753-1759. 

76. Anker SD, Chua TP, Ponikoeski P, et al. Hormonal changes and catabolic / 

anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac 

cachexia. Circulation 1997; 96: 526–34. 

77. De Busk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Management of sexual dysfunction in 

patients with cardiovascular disease: recommandations of The Princeton 

Concencus Panel. Am J Cardiol 2000; 86: 175–81. 

78. Fenestra J, Grobbee DE, Remme WJ, Strieker BH. Drug incuced heart failure. J Am 

Coll Cardiol 1999; 33: 1152-62. 

93

79. Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and Working 

Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommodations 

for exercise testing in chronic heart failure patients. Eur Heart J 2001; 22: 125- 

35. 

80. Michael H. Crawford, Jhon P. DiMacro M. Cardiology 2001 Section V Heart Failure 

and Cardiomyopathy Page 1–18. 

81. CIBIS-II investigators and commites. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study 

II. A randomized trial. Lancet 1999; 353: 9. 

82. MERIT-HF Study group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: 

Metoprolol CR/XL Randomised Invertion Trial in Congestive Heart Failure. Lancet 

1999;353:2001. 

83. Lehmann A. The role of Ca + ²- sensitizers for the treatment of heart failure. Curr 

Opin Crit Care. 2003 Oct;9(5):337-44. Review. 

84. Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, et al. Acute hemodynamic and clinical 

effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Circulation 2000; 

102:2222–2227 

85. Follath F, Cleland J, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan 

compared with dobutamine in severe low- output heart failure (the LIDO study): a 

randomised double-blind trial. Lancet. 2002 July 20; 360(9328): 196–202. 

86. Packer M, Colucci WS, Fisher L, et al. Development of a comprehensive new 

endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart 

failure: results with levosimendan in the REVIVE 1 study. Program and abstracts 

from the Heart Failure Society of America 7th Annual Scientific Meeting; 

September 21-24, 2003; Las Vegas, Nevada. Abstract 2003. 

87. Ukkonen H,Saraste M,et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in 

congestive heart failure.Clin Pharmacol Ther. 2000 Nov;68(5):522-31. 

88. Toit E, Hofmann D, McCarthy J, Pineda C. Effect of levosimendan on myocardial 

contractility, coronary and peripheral blood flow, and arhythmias during coronary 

artery ligation and reperfusion in the in vivo pig model. Heart. 2001l; 86 (1):81-7. 

94

89. Franco F, Goncalves F, Castro G, Morai ME, Andrade C, Goncalves L, Freitas M, 

Providencia LA. Clinical improvement with levosimendan in patients with 

decompensated advanced heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 2 (Suppl): 

167.Abstract 774. 

90. Ukkonen H, Saraste M, Akkila J, Knuuti MJ, Lehikoinen P, Nagren K, Lehtonen L, 

Voipio-Pulkki LM. Myocardial efficiency during calcium sensitization with 

levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and 

echocardiography in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1997 

May;61(5):596-607. 

91. Singh BN, Lilleberg J, Sandell EP, Ylo¨nen V, Lehtonen L, Toivonen L. Effects of 

levosimendan on cardiac arrhythmia: electrophysiologic and ambulatory 

electrocardiographic findings in phase II and phase III clinical studies in cardiac 

failure. Am J Cardiol 1999;83:16–20. 

92. Parissis JT, Adamopoulos S, Farmakis D, Filippatos G, Paraskevaidis I, Panou F, 

Iliodromitis E, Kremastinos DT Effects of serial levosimendan infusions on left 

ventricular performance and plasma biomarkers of myocardial injury and 

neurohormonal and immune activation in patients with advanced heart failure 

Heart. 2006 Jul 18. 

93. Kyrzopoulos S, Adamopoulos S,Parissis JT, Rassias J,Kostakis G, et al. 

Levosimendan reduces plasma B-type natriuretic peptide and interleukin 6,and 

improves central hemodynamics in severe heart failure patients. Int J 

Cardiol.2005 Mar 30;99(3):409-413. 

94. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, RudaY, Golikov AP, Lazebnik LB, Kovalava ZD, 

Lehtonen LA, Laine T, Nieminen MS, Lie KI. On behalf of the RUSSLAN study 

investigators. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in 

patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction (The 

RUSSLAN Study). Eur Heart J 2002; 23: 1422–32. 

95. Zairis MN, Apostolatos C, Anastasiadis P, et al. The Effect of a Calcium Sensitizer 

or an Inotrope or None in Chronic Low Output Decompensated Heart Failure: 

95

Results From the Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low Output Heart 

Failure Study (CASINO). Program and abstracts from the American College of 

Cardiology Annual Scientific Sessions 2004; March 7-10, 2004; New Orleans, 

Louisiana. Abstract 835-6. 

96. Cleland JG, Ghosh J, Freemantle N, Kaye GC, Nasir M, Clark AL, Coletta AP. 

Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of 

Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO- 

Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail. 

2004 Jun;6(4):501-8. Review. 

97. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, Kleber FX, Lehtonen LA, Mitrovic V, et al. 

Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in 

patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1903-12. 

98. Haikala H, Kaivola J, Nissinen E, Wall P, Levijoki J, Linde´n I-B. Cardiac troponin C 

as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan. J Mol Cell 

Cardiol 1995;27:1859–66. 

99. Hasenfuss G, Pieske B, Castell M, Kretschmann B, Maier LS, Just H.Influence of 

the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling 

in failing human myocardium. Circulation 1998;98:2141–7. 

100. Hasenfuss G, Pieske B, Kretschmann B, Holubarsch C, Alpert NR,Just H. 

Effects of calcium sensitizers on intracellular calcium handling and myocardial 

energetics. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26 Suppl 1:S45–S51. 

101. Haikala H, Nissinen E, Etemadzadeh E, Levijoki J, Linde´n I-B. Troponin C- 

mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair 

relaxation. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:794–801. 

102. Poder P, Eha J, Sundberg S, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic 

interrelationships of intravenous and oral levosimendan in patients with severe 

congestive heart failure. Int J Clin Pharmacol Ther 2003; 41:365–373 

103. Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen PJ. Pharmacodynamics 

and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during 

96

an extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol 

2002;42:43-51. 

104. Parissis J, Adamopoulos S, Antoniades C, Kostakis G, Rigas A,Kyrzopoulos 

S, Iliodromitis E, Kremastinos D. Effects of levosimendan, levosimendan on 

circulating proinflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients 

with decompensated advanced heart failure. Am JCardiol 2004;93:1309 –1312. 

105. Litwin SE, Grossman W. Diastolic dysfunction as a cause of heart failure. J 

Am Coll Cardiol 1993;22:49-55A. 

106. Yokoshiki H,Cardiovasculer Drugs&Therapy, 2003;17:111-113 

107. Adamopoulos S, Parissis JT, Iliodromitis EK, Paraskevaidis I, Tsiapras D, 

Farmakis D, Kremastinos DT. Effects of levosimendan versus dobutamine on 

inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart 

failure. Am J Cardiol. 2006 Jul 1;98(1):102-6. 

108. Trikas A, Antoniades C, Latsios G, Vasiliadou K, Karamitros I, Tousoulis D, 

Tentolouris C, Stefanadis C. Long-term effects of levosimendan infusion on 

inflammatory processes and sFas in patients with severe heart failure. Eur J Heart 

Fail. 2006 May 18. 

109. Toller WG, Stranz C. Levosimendan, a new inotropic and vasodilator agent. 

Anesthesiology. 2006 Mar;104(3):556-69. Review. 

110. Dernellis J, Panaretou M. Effects of levosimendan on restrictive left 

ventricular filling in severe heart failure: a combined hemodynamic and Doppler 

echocardiographic study. Chest. 2005 Oct;128(4):2633-9. 

111. Lehtonen LA. Levosimendan: a parenteral calcium-sensitising drug with 

additional vasodilatory properties. Expert Opin Investig Drugs. 2001 

May;10(5):955-70. Review 

112. Lancaster and Cook, The effects of levosimendan on [Ca2+]i in guinea-pig 

isolated ventricular myocytes. Eur J Pharmacol 1997 Nov 19;339(1):97-100. 

97

113. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, et 

al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The 

PROMISE Study Research Group. N Engl J Med 1991; 325:1468-75. 

114. Dies F, Krell MJ, Whitlow P, Liang CS, Goldenberg I, Applefeld MM, et al. 

Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure. 

Circulation 1986;74:II-38. 

115. Malik M, Batchvarov VN. Measurement, interpretation and clinical potential 

of QT dispersion. J Am Coll Cardiol 2000;36:1749-66. 

116. Zareba W, Moss AJ, le Cessie S. Dispersion of ventricular repolarization and 

arrhythmic cardiac death in coronary artery disease. Am J Cardiol 1994;74:550-3. 

117. Schiller NB, Shah PM, Crawford M, DeMaria A, Devereux R, Feigenbaum H, 

et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional 

echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on 

Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J 

Am Soc Echocardiogr 1989;2:358-67. 

118. Kasikcioglu HA, Unal S, Tartan Z, Uyarel H, Okmen E, Kasikcioglu E, et al. 

Effects of levosimendan on left ventricular functional remodelling and exercise 

intolerance: a tissue Doppler study. J Int Med Res 2005; 33:397-405. 

119. Alonso JL, Martinez P, Vallverdu M, Cygankiewicz I, Pitzalis MV, Bayes 

Genis A, et al. Dynamics of ventricular repolarization in patients with dilated 

cardiomyopathy versus healthy subjects. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005;10: 

121-8. 

120. Ambulatory intermittent. 6-month low-dose dobutamine infusion in severe 

heart failure: DICE multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1997;29:326A. 

121. Ferrick KJ, Fein SA, Ferrick AM, Doyle JT. Effect of milrinone on ventricular 

arrhythmias in congestive heart failure. Am J Cardiol 1990;66:431-4. 

122. Colucci WS, Wright RF, Braunwald E. New positive inotropic agents in the 

treatment of congestive heart failure. Mechanisms of action and recent clinical 

developments. N Engl J Med 1986;314:349-58. 

98

123. Stevenson LW. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking 

backward or forward? Part I: inotropic infusions during hospitalization. Circulation 

2003;108:367-72. 

124. Greenberg B, Borghi C, Perrone S. Pharmacotherapeutic approaches for 

decompensated heart failure: a role for the calcium sensitiser, levosimendan? Eur 

J Heart Fail 2003;5: 13-21. 

125. Figgitt DP, Gillies PS, Goa KL. Levosimendan. Drugs 2001;61:613-27. 

126. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci WS. Sustained hemodynamic effects of 

intravenous levosimendan. Circulation 2003;107: 81-6. 

127. Kuo CS, Munakata K, Reddy CP, Surawicz B. Characteristics and possible 

mechanism of ventricular arrhythmia dependent on the dispersion of action 

potential durations. Circulation 1983;67: 1356-67. 

128. Vassallo JA, Cassidy DM, Kindwall KE, Marchlinski FE, Josephson ME. 

Nonuniform recovery of excitability in the left ventricle. Circulation 1988;78: 

1365-72. 

129. Zabel M, Portnoy S, Franz MR. Electrocardiographic indexes of dispersion of 

ventricular repolarization: an isolated heart validation study. J Am Coll Cardiol 

1995;25: 746-52. 

130. Kleber AG, Janse MJ, van Capelle FJ, Durrer D. Mechanism and time course 

of S-T and T-Q segment changes during acute regional myocardial ischemia in the 

pig heart determined by extracellular and intracellular recordings. Circ Res 

1978;42:603-13. 

131. Michaels AD, McKeown B, Kostal M, Vakharia KT, Jordan MV, Gerber IL, et 

al. Effects of intravenous levosimendan on human coronary vasomotor regulation, 

left ventricular wall stress, and myocardial oxygen uptake. Circulation 2005;111: 

1504-9. 

132. Mebazaa A. The SURVIVE Trial: Comparison of dobutamine and 

levosimendan on survival in acute decompensated heart failure. In: Program and 

99

abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions; November 13- 

16, 2005; Dallas: Late Breaking Clinical Trials IV; 2005. 

133. Packer M. REVIVE II: Multicenter placebo-controlled trial of levosimendan 

on clinical status in acutely decompensated heart failure. In: Program and 

abstracts from the American Heart Association Scientific Sessions; November 13- 

16, 2005; Dallas: Late Breaking Clinical Trials II; 2005. 

134. Maccarone C, Malta E, Raper C: B-adrenoceptor selectivity of dobutamin: 

In vivo and in-vitro studies. J Cardiovas Pharm.1984; 6: 132 

100

0. saat - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?