Lasermedierad värmebehandling av levermetastaser - SBU

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvårdenLasermedierad värmebehandlingav levermetastasersbu alert-rapport nr 2011-01 • 2011-03-02 • www.sbu.se/alertSammanfattning och slutsatserSBU:s bedömning av kunskapslägetLasermedierad värmebehandling är en icke-kirurgiskmetod för behandling av tumörer i solida organ.Metoden är experimentell och främst aktuell förpatienter med levermetastaser 1 som inte kan opereras.• Det går inte att bedöma om lasermedierad värmebehandlingav levermetastaser förlänger patientensliv. Jämförande studier saknas. De studiersom hittills har publicerats visar att metastaserkan förstöras med behandlingen och att riskernamed ingreppet är små. Nyttan för patienten av attmetastaserna förstörs när det gäller symtom ochlivskvalitet är däremot inte klarlagd.• Det är viktigt att användning av metoden skerinom ramen för kontrollerade studier. Detta innebärbland annat att patienterna måste informerasom såväl olika möjliga behandlingar som det aktuellakunskapsläget.1 Dottertumörer i levern med ursprung från annan primärtumör.Behandlingsmetod och målgruppTjock- och ändtarmscancer respektive bröstcancer är tvåav de vanligaste tumörformerna som drabbar omkring6 000 respektive 7 000 personer årligen i Sverige, därspridning och metastasering ofta sker till lunga och lever.Vid metastaser i levern är kirurgi ofta den bästa tillgängligabehandlingen och leder i vissa fall till att patientenbotas. Metastasering innebär dock ofta att sjukdomen ärspridd och att det är stor risk att metastaser uppkommeri flera organ. Därmed är det få patienter som kan botasav att levermetastaserna avlägsnas. I många fall är enoperation dessutom inte möjlig att göra. Det kan beropå omfattningen av metastaser eller hur dessa är lokaliserade,eller att patientens allmäntillstånd inte tillåter enoperation.Det finns flera icke-kirurgiska tekniker som syftar tillatt förstöra tumörvävnad på ett för patienten så skonsamtsätt som möjligt. En sådan teknik är lasermedieradvärmebehandling (LITT, laserinducerad termoterapi).LITT innebär att laserljus leds via tunna optiska fibrertill ett väldefinierat område för att där förstöra tumören.Fibrerna placeras med hjälp av någon bildgivande tekniksåsom magnetresonanstomografi, datortomografi ellerultraljud. Laserljuset kan leverera en hög energimängdsom hettar upp och förstör vävnaden. Behandlingen utförsi lokalbedövning och inklusive förberedelser tar enbehandling 1–2 timmar att genomföra.LITT ska betraktas som ett av flera alternativ som kankomplettera leverkirurgi vid levermetastaser när en operationav olika skäl inte går att genomföra. Uppskattningsvisär det 60–80 procent av det totala antalet patientermed levermetastaser som inte kan opereras. Omkring600–700 patienter i Sverige med levermetastaserandetjock- och ändtarmscancer eller bröstcancer skulle år li genkunna vara aktuella för behandling med LITT. Denna uppskattningär dock behäftad med stor osäkerhet.Även om LITT ursprungligen utvecklats för att lokaltorsaka celldöd har det också föreslagits att laserbehandlingenkan ha gynnsamma effekter på patientens immunförsvar.Hypotesen är att behandlingen kan framkallaett ökat immunförsvar mot tumören och att patientensimmunsystem letar upp och förstör cancerceller somgömmer sig i kroppen. Därmed kan behandlingen varapotentiellt botande.Frågor• Medför behandling med lasermedierad värmebehandlingav levermetastaser förlängd överlevnad?• Kan lasermedierad värmebehandling förstöra levermetastaser? Har behandlingen någon effekt på symtomeller livskvalitet?• Finns det belägg för en immunologiskt medierad be -handlingseffekt?• Är metoden säker? Vilka biverkningar eller komplikationerär metoden förknippad med?• Vad kostar metoden? Vad är metodens kostnadseffektivitet?SBU Alert bedrivs av SBU i samverkan med Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och Sveriges Kommuner och Landsting1

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertPatientnyttaFyra studier som undersökt LITT för behandling avlevermetastaser, främst från tjock- och ändtarmscancerre spek tive bröstcancer, har inkluderats i utvärderingen.Samtliga studier var fallserier utan kontrollgrupper. Totaltomfattades omkring 1 000 patienter.Det går inte att bedöma om behandling av lever metastasermed LITT förlänger överlevnaden (otillräckligtvetenskapligt underlag ⊕). De studier som hittillshar publicerats har rapporterat en genomsnittlig överlevnadpå mellan 2–4 år efter LITT-behandling. Studiernavisar att lokala metastaser kan förstöras med metoden(begränsat vetenskapligt underlag ⊕⊕) och att riskenför komplikationer och biverkningar är liten. Nyttanför patienten av att metastaserna förstörs när det gällersymtom och livskvalitet är däremot inte klarlagd. Vadgäller eventuella immunologiska effekter av LITT har ingakliniska studier av tillräcklig storlek påträffats.Det är tänkbart att metoden kan ha en plats i den palliativabehandlingen av levermetastaser i de fall en operationinte är möjlig. Det är angeläget att användning skerinom ramen för kontrollerade studier. Detta innebärbland annat att patienterna måste informeras om såvälolika möjliga behandlingar som det aktuella kunskapsläget.Vidare är det viktigt att patienter som kan opererasi botande syfte i första hand ges denna möjlighet.Ekonomiska aspekterMetoden kräver anskaffande av laserkälla, tillgång tilllämplig bildgivande metodik för applicering (t ex magnetresonanstomografi)samt engångsmaterial i form av självalaserfibrerna. Kostnanden för en Medilas Fibertom 5100-laser (Dornier, Tyskland) har uppskattats till ungefär450 000 kronor (65 000 USD). Ungefärlig genomsnittligkostnad för en LITT-behandling har beräknats till cirka50 000 kronor (7 000 CAD). Behandlingskostnaden ärberoende bl a på tumörernas antal och storlek.Någon litteratur beträffande metodens kostnadseffektivitethar inte identifierats. Eftersom det med nuvarandekunskapsläge inte går att avgöra metodens effektivitet ärdet inte heller möjligt att bedöma kostnadseffektiviteten.Gradering av styrkan i det vetenskapliga underlagsom en slutsats grundas på görs i fyra nivåer:Starkt vetenskapligt underlag (⊕⊕⊕⊕). Bygger på studier medhög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid ensamlad bedömning.Måttligt starkt vetenskapligt underlag (⊕⊕⊕). Bygger på studiermed hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstakaförsvagande faktorer vid en samlad bedömning.Begränsat vetenskapligt underlag (⊕⊕). Bygger på studiermed hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid ensamlad bedömning.Otillräckligt vetenskapligt underlag (⊕). När vetenskapligtunderlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studierav likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapligaunderlaget som otillräckligt.2 Lasermedierad värmebehandling av levermetastaser

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertLasermedierad värmebehandling av levermetastaserProjektgrupp• Rolf Kiessling, professor, överläkare, KarolinskaInstitutet, Stockholm• Ola Winqvist, docent, leg läkare, KarolinskaUniversitetssjukhuset, Stockholm• Johan Wallin, projektledare, SBU,registrator@sbu.se• Övriga medverkande från SBU: Mikael Nilsson,biträdande projektledare, Karin Rydin, litteratursökareoch Anne Christine Berg, projektassistentGranskare• Göran Carlsson, med dr, överläkare,Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra,Göteborg• Bengt Glimelius, professor, överläkare,Akademiska sjukhuset, UppsalaProblembeskrivningCancer drabbar cirka 25 procent av befolkningen. Ävenom nya landvinningar inom kirurgi, medicinsk behandlingoch strålningsterapi har förbättrat överlevnaden, utgörmetastaserande sjukdom ett stort problem. Inom dettaområde pågår därför mycket utvecklingsarbete och nyabehandlingsmetoder är ständigt föremål för forskning(Faktaruta 1).Tjock- och ändtarmscancer respektive bröstcancer är tvåav de vanligaste tumörformerna som drabbar omkring6 000 respektive 7 000 personer årligen i Sverige [1],där spridning och metastasering ofta sker till lunga ochlever. Vid enstaka metastaser i levern är leverkirurgi(leverresektion) ofta den bästa tillgängliga behandlingen.Leverresektion kan göras öppet eller laparoskopiskt,men endast en mindre andel patienter med levermetastaserkan opereras [2,3]. För flertalet patienter är kirurgisvår att genomföra pga omfattningen och metastasernaslokalisation eller att patientens allmäntillstånd inte tillåteren operation. Dessutom blir endast omkring en femtedelav opererade patienter botade, vilket motsvarar enmycket begränsad andel av den totala patientgruppen.För patienter som inte kan opereras erbjuds ofta bromsandebehandling med olika kombinationer av läkemedel,t ex cellgifter, endokrina och olika nya målriktade behandlingsformer.Det finns ett behov av nya behandlingsalternativför att en större grupp patienter ska kunna få riktadmetastasbehandling.Vid många cancerformer innebär metastasering oftastatt sjukdomen är spridd (systemisk) och att metastaserfinns i flera organ. Därmed är användningsområdet förlokala behandlingsmetoder vid levermetastaser, inklusivekirurgi, begränsat.Frågor och avgränsningar• Medför behandling med lasermedierad värmebehandlingav levermetastaser förlängd överlevnad?• Kan lasermedierad värmebehandling förstöra levermetastaser? Har behandlingen någon effekt på symtomeller livskvalitet?• Finns det belägg för en immunologiskt medierad be -handlingseffekt?• Är metoden säker? Vilka biverkningar eller komplikationerär metoden förknippad med?• Vad kostar metoden? Vad är metodens kostnadseffektivitet?Den population som studeras är vuxna patienter medmetastaser i lever från framförallt bröst- eller tjock- ochändtarmscancer. Endast studier med resultat på överlevnadmed en uppföljningstid på minst ett år inkluderasi litteraturgenomgången. Endast studier med minst 50patienter beaktas.Faktaruta 1 Metoder för icke-kirurgisk behandlingav levermetastaser.• Laserablation eller laserinducerad interstitielltermoterapi (LITT)• Etanolablation• Ättikssyraablation• Radiofrekvensablation (RFA)• Kryoablation• Mikrovågsablation• Percutaneous Hot Saline Infusion Therapy• Hepatic Artery Infusion Chemotherapy (HAI)• Kemoterapiembolisering• Radioembolisering• Stereotaktisk radiobehandling• High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)Beskrivning av behandlingsmetodenLaserinducerad termoterapi (LITT) finns beskriven i litteraturenförsta gången redan 1983 av Bown [4] somdå använde ljuset ifrån en neodium yttrium aluminiumgarnet (Nd:YAG)-laser. LITT innebär att laserljus leds viatunna optiska fibrer till ett väldefinierat område för attdär åstadkomma celldöd (nekros). Med hjälp av ultraljud,magnetresonanstomografi (MR) eller datortomografi(CT) riktas laserljuset specifikt till tumören för att levereraSBU Alert-rapport nr 2011-01 3

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alerten hög energimängd utan att ge upphov till skador i intillliggandefrisk vävnad. Placeringen och laserbehandlingenseffektivitet kan övervakas under själva behandlingen, t exmed hjälp av så kallad värmekänslig MR-undersökning.Laserbehandlingen utförs i lokalbedövning och tar intemer än några minuter. Inklusive förberedelser tar enbehandling ungefär 1–2 timmar att genomföra. Därefterobserveras patienten ett dygn, och följs sedan upp inomöppenvården med röntgen och kontroll av blod- ochlevervärden.Behandlingsmetoder som orsakar tumörcellsdöd, såsomstrål- eller cellgiftsbehandling, kan ge en systemisk aktiveringav immunförsvaret [5]. Den bakomliggande mekanismenär till stor del okänd, men tros vara att vitablodkroppar i immunsystemet kommer i kontakt medoch aktiveras av tumörantigen som frigörs som en följdav terapiinducerad tumörcellsdöd. Det är tänkbart attmetoder för att lokalt behandla metastaser, inklusiveLITT, också kan ha sådana systemiska effekter. Det finnsstudier som tyder på att patienter med levercancer sombehandlats lokalt med radiofrekvensablation (RFA) kanuppvisa ökad tumörspecifik T-cellsreaktivitet [6]. Möjlighetenatt lasermedierad värmebehandling kan ha en systemiskeffekt genom att framkalla ett ökat immunförsvarmot tumören kommenteras bl a av ett svenskt företag,Clinical Laserthermia Systems AB (www.clinicallaser.se).Användningen av LITT har inte begränsats till behandlingav levermetastaser, utan behandlingsprincipen kantänkas gälla för alla tumörer i solida organ. Den aktuellautvärderingen har dock avgränsats till att studera levermetastaserandesjukdom.MålgruppMålgruppen för LITT-behandling av levermetastaser ärfrämst patienter som av olika skäl inte är lämpliga attoperera. Omkring 20 procent av patienter med tjock- ochändtarmscancer avlider till följd av levermetastaser [7],medan 5–12 procent av patienter med bröstcancer fårlevermetastaser [8,9]. Uppskattningsvis är omkring20–40 procent av dessa patienter lämpliga för behandlingav enstaka solida levermetastaser [2]. Det innebäratt ungefär 600–700 patienter med levermetastaser fråntjock- och ändtarmscancer eller bröstcancer årligen skullekunna vara aktuella för LITT eller annan lokal behandlingsmetod.Det bör dock noteras att dessa uppskattningarär behäftade med stor osäkerhet.Relation till andra metoderVid enstaka metastaser i levern är kirurgi förstahandsalternativetoch det kan uppskattas att upp till cirka 20procent av patienter med levermetastaser från tjock- ochändtarmscancer är botbara med kirurgi. När patientenär alltför sjuk, eller metastasernas lokalisation inte medgerkirurgi, har icke-kirurgiska metoder utvecklats förbehandling exempelvis av levermetastaser (Faktaruta 1).Metoderna inklusive LITT har gemensamt att man på ett”minimalinvasivt” och skonsamt sätt försöker åstadkommadirekt vävnadsdestruktion med hjälp av lokalt appliceradcellgift, kemiska frätande ämnen, värme eller kyla elleratt indirekt stänga av blodförsörjningen genom att täppatill tillförande kärl (embolisering). Av dessa tillgängligametoder är RFA en av de hittills mest studerade. Vid RFAintroduceras högfrekventa radiovågor lokalt för att hettaupp och förstöra tumörvävnad.En fördel med LITT och andra minimalinvasiva metoderär att ingreppen utförs i lokalbedövning vilket medger attfler patienter kan komma ifråga för metoden jämfört medkirurgi. Möjligheten att genomföra upprepade behandlingarkan också ses som en fördel, då den toxicitet somförekommer vid exempelvis cellgifts- och strålbehandlinginte ses.Nackdelen med LITT och de övriga lokala behandlingsmetodernaär att dessa i första hand syftar till att lokaltförstöra metastaser snarare än att ha systemiska effekter.Eftersom metastasering oftast innebär att sjukdomenär spridd och att det finns hög risk för metastasering tillandra organ är användningsområdet för lokala behandlingsmetodervid levermetastaser, inklusive kirurgi, begränsat.Möjligheten att LITT och flera av de övriga lokalabehandlingsmetoderna skulle kunna medföra aktiveringav ett immunsvar mot tumören är därför intressant.En annan begränsning med LITT och flertalet av deövriga lokala behandlingsmetoderna är att de är exempelpå högspecialiserade metoder som endast utförs på ettfåtal sjukhus eftersom de kräver särskild utbildning avpersonal och speciell utrustning. När det gäller LITT ärbehovet av lämplig bildgivande metodik (i första handMR-utrustning) och högkvalificerad radiolog som tränatspå interventionell radioterapi begränsande faktorer.PatientnyttaHälsoeffekterFyra studier där behandling av levermetastaser med LITTundersökts uppfyllde inklusionskriterierna (Tabell 1). Idessa undersöktes behandling av levermetastaser frånkolorektalcancer i två studier [10,11], från bröstcancer ien studie [12] och från främst kolorektal- eller bröstcanceri en studie [13].Alla inkluderade studier var icke-kontrollerade, undersökarinitieradefallserier utan jämförande kontrollgrupper.Inga studier har identifierats som jämfört effekten av LITTmed kirurgi eller andra icke-kirurgiska metoder. Alla4 Lasermedierad värmebehandling av levermetastaser

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertstudierna bedömdes ha låg kvalitet för att besvara denprimära frågeställningen om behandling med LITT förbättraröverlevnaden. För att avgöra metodens effekterpå metastasdestruktion bedömdes studierna däremot hamedelhög kvalitet.Som regel har patienterna som inkluderats varit inoperabla,själva avböjt kirurgi eller haft kvarvarande levermetastas efter partiell leverresektion. I de flesta studierhar patienter med högst fem metastaser med storlek upptill 5 centimeter inkluderats. I övrigt har dock inga fastaoch enhetliga inklusions- och exklusionskriterier använtsi studierna. Interventionen har varierat även inom studiernat ex när det gäller använd effekt (energi). Detta ärmöjligen förväntat då metoden är under utveckling ochstudierna i allmänhet pågått under relativt lång tid. Effektmåttför uppföljning har varit överlevnad, tumörkontrolloch objektiv tumörrespons. Inga erkända radiologiskatumörresponskriterier såsom WHO- eller RECIST-kriterier(för översikt se [14]) har använts.Beskrivning av inkluderade studierTJ Vogl vid Universitetssjukhuset i Frankfurt leder denforskargrupp som rapporterat störst antal patienter sombehandlats med LITT [12,13,15,16]. Nedan följer beskrivningarav de två studierna publicerade av Mack och medarbetare[12,13]. Större delen av patientmaterialet somredovisas i de studierna har även rapporterats i de tvåandra artiklarna [15,16].I den ena studien av Mack och medarbetare [13] be handlades705 konsekutiva patienter med lever meta sta ser fråntjock- och ändtarmscancer (393 patienter, 57 procent),bröstcancer (127 patienter, 18 procent), levercancer (5procent) och övriga tumörer (20 procent) med MR-leddLITT. I studien inkluderades patienter med återfall i sjukdomenefter leverkirurgi, metastaser i båda leverloberna,kontraindikationer för kirurgi eller som av böjde leverkirur gi. Patienter med fler än fem metastaser, diameterstörre än 5 centimeter eller tumörspridning utanför levernexkluderades. Lokal tumörkontroll mätt med MR påvisadeshos 97,9 procent av patienterna efter 6 månader. Förpatienter med levermetastaser från tjock- och ändtarmscancervar medelöverlevnaden 3,5 år med en 5-årsöverlevnadpå 30 procent. För patienter med levermetastaserfrån bröstcancer var medelöverlevnaden 4,3 år med en5-årsöverlevnad på 34 procent. Vid analys av alla behandladepatienter oavsett tumör ursprung var medelöverlevnaden4 år och 5-årsöverlevnaden 36 procent.I den andra fallserien av Mack och medarbetare [12]behandlades 232 kvinnliga patienter med levermetastaserfrån bröstcancer med MR-ledd LITT. I studien rapporterasresultat från behandling av totalt 578 metastaser. Istudien inkluderades patienter med färre än fem metastasermed en diameter mindre än 5 centimeter efter attpatienterna avböjt kirurgi, haft kontraindikationer ellerav andra orsaker bedömts inte vara lämpliga för kirurgi,eller fått recidiv efter kirurgi. I en subgruppsanalys därstorlek på levermetastaserna (4 cm) korrelerades till andelen patienter som drabbadesav lokalt återfall efter månader befanns omkring 2–4procent återfalla oavsett metastasstorlek. Medelöverlevnadenefter LITT-behandling var 4,9 år och medianöverlevnadenvar 4,3 år. Genomsnittlig överlevnad efter 5 årrapporterades till 41 procent. I publikationen redovisasatt omkring en tredjedel av patienterna hade skelettmetastaser,som angavs vara stabila.I fallserien av Christophi och medarbetare [11] behandlades80 inoperabla patienter med sammanlagt 168levermetastaser efter tjock- och ändtarmscancer medultraljudsledd LITT. Patienter med fler än fem levermetastasereller där metastasstorleken var större än 10centimeter exkluderades från studien. Vid uppföljningefter 6 månader med datortomografi observerades fullständigtumördestruktion hos 67 procent av patienterna.Mediantiden för sjukdomsfri och total överlevnad rapporteradesvara 2 respektive 3 år. Total 5-årsöverlevnadvar knappt 7 procent. I studien rapporteras att biverkningsfrekvensenvar 16 procent, och hjärtpåverkan (bradykardi),pneumotorax (luft i lungsäcken) och feber varvanligast.I studien av Pech och medarbetare [10] behandlades 66inoperabla patienter med levermetastaserande tjock- ochändtarmscancer med MR-ledd LITT. I studien inkluderadespatienter med färre än fem metastaser med endiameter mindre än 5 centimeter. Totalt behandlades 117levermetastaser i studien. LITT applicerades tills det attså kallad ”hyperdense” tumörvävnad försvunnit, bedömtmed T1- och T2-viktad MR-undersökning. Komplikationsfrekvensenvid ingreppet var 2,1 procent. Progressionsfriöverlevnad rapporterades till 6,1 månader och medianöverlev naden var 23 månader.Komplikationer och biverkningarLITT är en ”minimalinvasiv” metod som utförs genomhuden i lokalbedövning. Av detta följer att komplikationsfrekvensenkan förväntas vara relativt låg jämfört med derisker som narkos och kirurgi innebär. Komplika tions frekvensen i studierna var låg och behandlingen föreföll inteaddera ytterligare toxicitet hos patienter som samtidigtbehandlades med cellgifter.En mer utförlig beskrivning av komplikationer efter LITTfrån större patientserier finns endast rapporterat i en artikelav Vogl och medarbetare [15]. I publikationen rapporterasen komplikationsfrekvens på 1,5 procent hos totalt603 patienter som behandlades vid 1 555 tillfällen förSBU Alert-rapport nr 2011-01 5

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertlevermetastaser vid avancerad tjock- och ändtarmscancer.Vanligast var vätska i lungsäcken (1,1 procent), menäven enstaka fall av andra biverkningar såsom blödningari bukhålan, infektion (leverabscesser), pneumotoraxoch skador på gallvägarna observerades. Endast hos enpatient, vars tunntarm skadats vid ingreppet med bukhinnein flammation som följd, kunde ett troligt sambandmed LITT-ingreppet konstateras. I övrigt rapporteradesinga allvarliga komplikationer eller biverkningar sombedömdes vara relaterade till själva LITT-behandlingen.Risken att tumörceller skulle sprida sig som en följd avinförandet av laserfibern och på detta sätt orsaka nyametastaser har diskuterats [17], men inte i den ovannämnda studien.LivskvalitetIngen av de inkluderade studierna har rapporterat någraresultat specifikt avseende symtomlindring eller livskvalitet.En studie har dock identifierats där livskvalitet harutvärderats hos 45 patienter med levermetastaser fråntjock- och ändtarmscancer som palliativt behandladesmed ultraljudsledd LITT [18]. I studien användes en valideradenkät, ”the European Organization for Researchand Treatment of Cancer quality of life questionnaireC30” (EORTC QLQ-C30) [19]. Patienterna fick fylla ienkäten före och vid olika tidpunkter upp till 6 månaderefter behandling. Vid 6 månader levde 18 (40 procent) avpatienterna. Kroppsvikten var oförändrad en månad efterbehandling. Grad av smärta rapporterades vara signifikanthögre efter en vecka. Efter 6 månader observeradesdock ingen kliniskt relevant skillnad i smärtintensitet.Vidare hade förstoppning ökat signifikant vid 4 veckorefter behandling. I övrigt kunde inga signifikanta skillnaderpåvisas beträffande funktion och generell hälsa. Detbör noteras att ingen kontrollgrupp ingick i studien.Diskussion och samlad bedömningInga randomiserade kontrollerade kliniska studier harpåträffats gällande LITT. Den identifierade litteraturendomineras vidare av arbeten från en forskningsgruppledd av JT Vogl vid Universitetssjukhuset i Frankfurt[12,13,15,16], vilka har en samlad erfarenhet av metodenfrån omkring 1 000 patienter.Tabell 1 Inkluderade studier.FörfattareÅr, refLandStudieuppläggAntalpatienterResultatStudiekvalitetKommentarerChristophi2004 [11]Australien• Inoperabla patientermed lever meta staser≤5 stycken ≤10 cmefter kolorektal cancer• Ultraljudsledd LITT• Effektmått:Tumörkontroll,överlevnad80 patientermedtotalt 168metastaserÖverlevnad (median)2,95 årSjukdomsfri överlevnad(median)24,6 månader5-årsöverlevnad6,7%Tumörkontroll, 6 månader67%Låg studiekvalitet*Levermetastaser bekräftathistologiskt eller genom förhöjd nivåav carcinoembryonalt antigen (CEA)Tumörkontroll utvärderat meddatortomografiSpridningsmått ej redovisade62,5% av patienterna fickcellgiftsbehandling efter LITTMack2001 [13]TysklandVogl2004 [15,16](ingår delvisi ovan)• Patienter medlevermetastaser≤5 stycken ≤5 cmefter kolorektal-,bröst-, lever- ellerannan cancer• MR-ledd LITT• Effektmått:Tumörkontroll,överlevnad705patientermed totalt1 981metastaserÖverlevnad (medel, 95% KI)4,0 (3,7–4,4) år5-årsöverlevnad36%Tumörkontroll, 6 månader97,9%Biverkningar/komplikationerTotalförekomst 1,3%Låg studiekvalitet*Tumörkontroll ("local tumor control")definierat som tumör helt destrueradmätt med MRPatienter med kvarvarandelevermetastaser efter partiellleverresektion (36%), metastaseri båda leverlober (35%), inoperabla(22%), som avböjt kirurgi (7%)Andel patienter som fickcellgiftsbehandling anges inteTabellen fortsätter på nästa sida6 Lasermedierad värmebehandling av levermetastaser

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertDå jämförande studier idag saknas kan metodens effek tivitet inte säkert bedömas. LITT-behandling kan effektivtavlägsna lokala levermetastaser, men nyttan för patientenav att metastaserna förstörs är inte klarlagd. Metodenseventuella effekt på överlevnad går inte att bedöma sålänge adekvata jämförelsegrupper saknas i studierna. I dehittills publicerade studierna har patienterna rapporteratsha en genomsnittlig överlevnad efter LITT på mellan 2–4år. Studierna tyder vidare på att metoden har liten risk förkomplikationer.Användningen av LITT har inte begränsats till behandlingav levermetastaser, utan behandlingsprincipen kantänkas gälla för alla tumörer i solida organ. Nyligen haren amerikansk forskargrupp rapporterat resultat frånultraljudsledd LITT-behandling av tumörer i huvud- ochhalsregionen [20]. Studien var en retrospektiv fallserieom 106 patienter med olika tumörtyper för vilka inledandebehandling med kirurgi, strålning och cellgiftermisslyckats. Bäst resultat observerades för patienter medtumör i munhålan, medan utfallet var sämre för patientermed halstumörer. Studien har även delrapporterats i entidigare publikation [21].Vad gäller immunologiska effekter av LITT har inga studiersom uppfyller inklusionskriterierna för denna ut värdering påträffats. Endast en mindre studie av Vogl ochmedarbetare har identifierats i vilken systemeffekter avLITT-behandling analyserats [22]. I studien, som omfattade11 patienter, visades att LITT-behandling av kolorektalalevermetastaser inducerade en ökad tumörspecifikaktivitet. Immunologiska effekter av LITT har dock hittillshuvudsakligen studerats i djurmodeller och det har visatsatt behandlingen kan framkalla ett systemiskt immunsvarsom leder till att tumörceller förstörs och att immunologisktaktiva celler ökar i tumören [23].Tabell 1 Fortsättning.FörfattareÅr, refLandMack2004 [12]TysklandVogl2004 [15,16](ingår delvisi ovan)Pech2007 [10]TysklandStudieupplägg• Patienter medlevermetastaser ≤5 cmefter bröstcancer• MR-ledd LITT(Somatex) med enbartlägre effekt, högreeffekt efter tidigarelaserbehandling ellerhögre effekt och flerprober i genomsnittefter tidigarelaserbehandling• Effektmått:Tumörregression(genom snittligvolymminskning),överlevnad• Patienter medlevermeta staser≤5 stycken och ≤5 cmefter kolorektal cancer• MR-ledd LITT• Effektmått:Tumörkontroll, andelpatienter efter upp till12 månader, överlevnadAntalpatienter232patientermedtotalt 578metastaser66 patientermedtotalt 117metastaserResultatÖverlevnad (median, 95% KI)4,3 (3,4–5,3) årBeräknad överlevnad(Kaplan-Meier) från diagnos(medel, 95% KI)4,9 (4,3–5,4) år5-årsöverlevnad41%Volym vid baseline(medel; max–min)66 (2–529) mlVolym vid 12 månader(medel; max–min)39 (2–119) mlÖverlevnad (median, 95% KI)23 (17–29) månaderProgressionsfri överlevnad(median; max–min)6,1 (0,3–27+) månaderTumörkontroll vid3, 6, 9 och 12 månader98,3; 91,4; 76,1 och 69,4%Biverkningar/komplikationerTotalförekomst 2,1%StudiekvalitetKommentarerLåg studiekvalitet*Patienter med kvarvarandelevermetastaser efter partiellleverresektion (8,2%), metastaseri båda leverlober (45,2%), inoperabla(19%), ej möjliga för kirurgi generellt(2,6%), som avböjt kirurgi (25%)31% hade skelettmetastaserResultaten avser hela patientgruppenStatistik ej redovisad förvolymminskning100% av patienterna fickcellgiftsbehandling efter LITTLåg studiekvalitet*Tumörkontroll ("local tumor control")definierat som tumör helt avdödadbekräftat med MRLokalt återfall definierades som en25% ökad lesion bedömt med MR81,8% av patienterna fickcellgiftsbehandling efter LITTKI = Konfidensintervall; LITT = Laserinducerad termoterapi; MR = Magnetisk resonanstomografi* Alla studierna bedömdes ha låg kvalitet för att besvara den primära frågeställningen om behandling med LITT förbättrar överlevnaden.För att avgöra metodens effekter på metastasdestruktion bedömdes studierna däremot ha medelhög kvalitet.SBU Alert-rapport nr 2011-01 7

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertTabell 2 Sammanfattande resultat av LITT vid levermetastaser.EffektmåttAntal patienter(antal studieroch studietyp)ResultatVetenskapligtunderlagKommentarerMedför behandling medLITT ökad överlevnad?1 083 (4 OS) 2–4,3 årMedelvärde eller median(max–min)⊕Otillräckligt–1 för studiekvalitet,jämförelsegrupper saknasKan levermetastaserförstöras med LITT?851 (3 OS) 67–97,9%Andel patienter medfullständig tumördestruktionefter 6 månader⊕⊕BegränsatOS = ObservationsstudieSammanfattningsvis går det med nuvarande kunskapslägeinte att avgöra om behandling med LITT av levermetasta ser förlänger patientens liv (Tabell 2). Det finnsdärför ett stort behov att utföra kontrollerade studierför att klargöra metodens patientnytta. De inkluderadestudierna visar att lokala metastaser kan förstöras och attrisken för biverkningar är liten. Nyttan för patienten avatt metastaserna förstörs är däremot inte klarlagd. Detär tänkbart att metoden kan ha en plats i den palliativabehandlingen av levermetastaser i de fall en operationinte är möjlig. När det gäller immunologiska sys temeffekter av LITT är kunskapen ännu mycket begränsad.Större studier krävs för att bekräfta preliminära fynd ochmekanismerna bakom dessa eventuella effekter behöveranalyseras vidare.Ekonomiska aspekterKostnad och kostnadseffektivitetMetoden kräver anskaffande av laserkälla, tillgång tillultraljud, MR- eller CT-utrustning för applicering samtengångsmaterial i form av själva laserfibrerna. I en kanadensiskrapport från 2006 uppskattades kostnaden fören Medilas Fibertom 5100-laser (Dornier, Tyskland) tillungefär 450 000 kronor (65 000 USD) och kostnadenför en behandling beräknades till omkring 50 000 kronor(7 000 CAD) beroende på tumörstorlek [24].Det svenska företaget, Clinical Laserthermia Systems AB,har ännu inte prissatt sin produkt. Företaget uppskattaratt priset för laserutrustningen blir 150 000–200 000kronor och 10 000–15 000 kronor för patientdelen (laserfibrerna)[25].Någon litteratur beträffande metodens kostnadseffektivitethar inte kunnat identifieras. Eftersom det mednuvarande kunskapsläge inte går att avgöra metodenseffektivitet är det inte heller möjligt att bedöma kostnadseffektiviteten.Sjukvårdens struktur och organisationLITT är en högspecialiserad metod som kräver såvälinförskaffande av ny teknik som utbildning av personalen.Metoden kräver förutom utbildad laseroperatör ävenradiologiskt utbildad personal. Det är därför sannoliktatt LITT-behandling, vid en eventuell framtida spridning,kommer att begränsas till universitetssjukhusen.Etiska aspekterDe hittills publicerade studierna innehåller data frånrelativt många patienter men tillåter ingen säker bedömningav metodens kliniska nytta och om den förbättrarpatienternas livskvalitet. Det är etiskt tveksamt om en såsårbar patientgrupp som den med levermetastaser ochdålig prognos ska behandlas med en otillräckligt dokumenteradbehandlingsmetod. Denna bör först användasoch prövas inom ramen för kontrollerade studier, vilketbl a innebär att patienterna måste informeras på ett så -dant sätt att de kan fatta självständiga beslut om de villdelta.Behandlingen är emellertid inte skadlig och metodenhar liten risk för biverkningar. Det är tänkbart att antaletpatienter som önskar att få LITT-behandling kan kommaatt öka, inte minst i och med att internet tillgängliggörinformation om denna. Detta ställer krav på sjukvårdenatt ge dessa patienter information om såväl det aktuellakunskapsläget som olika möjliga alternativa behandlingar.Vidare är det viktigt att patienter som kan opereras ibotande syfte i första hand erbjuds denna möjlighet.Användning av metoden i SverigeI Sverige pågår försök med laserbehandling vid Universitetssjukhuseti Lund av en forskargrupp ledd av KGTranberg. I sin senaste publikation har forskargruppenrapporterat erfarenheterna från behandling av 24 kvinnormed invasiv bröstcancer och tumörer mindre än 35 millimetermed efterpåföljande kirurgi [26]. I övrigt användsmetoden inte i Sverige.8 Lasermedierad värmebehandling av levermetastaser

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertDet svenska företaget Clinical Laserthermia Systems AB iLund har en produkt kallad ILT (Immunostimulating LaserThermotherapy) som är besläktad med LITT-metoden(www.clinicallaser.se/produkten). Företaget uppger påsin webbplats att djurstudier visat att ILT vid levercancerger bättre långtidsresultat än leverresektion samt attdenna effekt beror på ett framkallat ökat immunförsvarmot tumören.Identifierade kunskapsluckor/forskningsbehovGemensamt för alla icke-kirurgiska metoder för behandlingav levermetastaser som listas i Faktaruta 1 är attdet saknas randomiserade studier som undersökt direktpatientnytta såsom förlängd överlevnad och förbättradlivskvalitet. Detta gäller för såväl LITT som t ex radiofrekvensablation(RFA), vilken är den icke-kirurgiska metodsom används mest i Sverige idag. En av de största svårigheternamed att genomföra en sådan studie är att kirurgianses vara den effektivaste behandlingen.Vid mer avancerad sjukdom kan kirurgi vara svårt attgenomföra pga omfattningen och lokalisationen av metastasernaeller att patientens allmäntillstånd inte tillåter enoperation. Här finns ett behov av nya behandlingsalternativför att en större grupp patienter ska kunna få riktadmetastasbehandling. Eftersom det i denna patientgruppinte finns någon standardbehandling att tillgå är det svårtatt föreslå en särskild jämförelsemetod. Denna svårighetatt avgöra klinisk effekt gäller generellt för alla experimentellabehandlingsmetoder av avancerad cancer. Som ettalternativ är det tänkbart att genomföra en studie, i vilkentvå experimentella behandlingar jämförs. Som exempelkan nämnas att det har påbörjats en randomiserad studievid levermetastaser från tjock- och ändtarmscancer därRFA och stereotaktisk radiobehandling jämförs. Möjlighetenfinns att utföra en liknande studie där LITT jämförsmed exempelvis RFA, men möjligheterna begränsas änså länge av att metoden används i liten omfattning. Dessutombehövs bättre kunskap om metodens verkningsmekanismeroch eventuella immunologiska effekter.Följande producent har givitsmöjlighet att kommentera manusClinical Laserthermia Systems ABMetodik för den systematiskalitteraturgenomgångenLitteratursökningLitteratursökning har utförts i databaserna Pubmed ochCochrane Library t o m september 2010. Förutom sökningari databaser har referenslistor granskats i relevantaarbeten. Litteratursökningen begränsades inte till attenbart omfatta behandling av levermetastaser. Skälet tilldet var dels att inte riskera att missa relevanta studier,dels att i en diskussion kunna kommentera också studierrörande LITT-behandling av tumörer i andra organ. Fören mer detaljerad beskrivning av vilka söktermer ochbegränsningar som använts, se Bilaga 1, www.sbu.se/201101.Kvalitetsgranskning och evidensgraderingStudiekvalitet avser den vetenskapliga kvaliteten hos enenskild studie och dess förmåga att besvara en viss frågapå ett tillförlitligt sätt. En enskild studies informationsvärdekan dock variera beroende på t ex vilket utfall/effektmått som utvärderas.Evidensstyrkan är en bedömning av hur starkt det sammanlagdavetenskapliga underlaget är för att besvaraen viss fråga på ett tillförlitligt sätt. SBU tillämpar detinternationellt utarbetade evidensgraderingssystemetGRADE. För varje effektmått utgår man i den sammanlagdabedömningen från studiernas design. Därefter kanevidensstyrkan påverkas av förekomsten av för sva gande/förstärkandefaktorer som studiekvalitet, relevans,samstämmighet, överförbarhet, effektstorlek, precisioni data, risk för publikationsbias och andra aspekter, t exdos–responssamband. Evidensstyrkan graderas i fyranivåer. Ju starkare evidens desto mindre sannolikt är detatt redovisade resultat kommer att påverkas av nya forskningsröninom överblickbar framtid.I SBU:s slutsatser görs en sammanfattande bedömning avnytta, risker och kostnadseffektivitet.I enlighet med SBU:s metodik granskades de abstraktlistorsom genererades vid databassökningen i dettaprojekt av de två sakkunniga oberoende av varandra. Destudier som minst en av de sakkunniga bedömde sompotentiellt relevanta för frågeställningarna rekvirerades ifulltext. De studier som vid granskning i fulltext visade siginte uppfylla inklusionskriterierna exkluderades (Figur 1).Bedömningen har gjorts bl a med hänsyn till studiestorlekoch effektmått. Data från studierna infördes i en tabelltillsammans med bedömd studiekvalitet samt eventuellakommentarer.Bindningar och jävSakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s kravinlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessadokument finns tillgängliga på SBU:s kansli och kan rekvirerasfrån SBU (Box 3657, 103 59 Stockholm, eller e-post:registrator@sbu.se).SBU har på detta underlag bedömt att jäv inte föreliggersom påverkar denna utvärdering.SBU Alert-rapport nr 2011-01 9

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alert403 artiklar/abstraktfrån databassökning70 artiklargranskade i fulltext4 artiklarinkluderade333 artiklar/abstraktexkluderade66 artiklarexkluderadeFigur 1 Flödesschema över litteratursökning ochurval av studier. Av de 70 artiklar som granskatsi fulltext exkluderades 66 pga att studien intebehandlade levermetastaser, färre än 50 patienteringått, resultat gällande överlevnad efter behandlinginte rapporterats eller att samma patientmaterialpublicerats i annan artikel.Referenser1. Socialstyrelsen. Cancer i siffror 2009 – Populärvetenskapligafakta om cancer. Stockholm: Socialstyrelsen; 2009. ISBN978-91-89446-36-6.2. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, Enker WE, Turnbull AD, Coit DG,et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol1997;15(3):938-46.3. Gannon CJ, Curley SA. The role of focal liver ablation in thetreatment of unresectable primary and secondary malignant livertumors. Semin Radiat Oncol 2005;15(4):265-72.4. Bown SG. Phototherapy in tumors. World J Surg 1983;7(6):700-9.5. Ma Y, Kepp O, Ghiringhelli F, Apetoh L, Aymeric L, Locher C, et al.Chemotherapy and radiotherapy: cryptic anticancer vaccines.Semin Immunol 2010;22(3):113-24.6. Zerbini A, Pilli M, Penna A, Pelosi G, Schianchi C, Molinari A, et al.Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma livernodules can activate and enhance tumor-specific T-cell responses.Cancer Res 2006;66(2):1139-46.7. Weiss L, Grundmann E, Torhorst J, Hartveit F, Moberg I, Eder M,et al. Haematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma:an analysis of 1541 necropsies. J Pathol 1986;150(3):195-203.8. Hoe AL, Royle GT, Taylor I. Breast liver metastases – incidence,diagnosis and outcome. J R Soc Med 1991;84(12):714-6.9. Zinser JW, Hortobagyi GN, Buzdar AU, Smith TL, Fraschini G.Clinical course of breast cancer patients with liver metastases.J Clin Oncol 1987;5(5):773-82.10. Pech M, Wieners G, Freund T, Dudeck O, Fischbach F, Ricke J,et al. MR-guided interstitial laser thermotherapy of colorectal livermetastases: efficiency, safety and patient survival. Eur J Med Res2007;12(4):161-8.11. Christophi C, Nikfarjam M, Malcontenti-Wilson C, Muralidharan V.Long-term survival of patients with unresectable colorectalliver metastases treated by percutaneous interstitial laserthermotherapy. World J Surg 2004;28(10):987-94.12. Mack MG, Straub R, Eichler K, Söllner O, Lehnert T, Vogl TJ.Breast cancer metastases in liver: laser-induced interstitialthermotherapy – local tumor control rate and survival data.Radiology 2004;233(2):400-9.13. Mack MG, Straub R, Eichler K, Engelmann K, Zangos S,Roggan A, et al. Percutaneous MR imaging-guided laserinducedthermotherapy of hepatic metastases. Abdom Imaging2001;26(4):369-74.14. Shanbhogue AK, Karnad AB, Prasad SR. Tumor responseevaluation in oncology: current update. J Comput Assist Tomogr2010;34(4):479-84.15. Vogl TJ, Straub R, Eichler K, Söllner O, Mack MG. Colorectalcarcinoma metastases in liver: laser-induced interstitialthermotherapy – local tumor control rate and survival data.Radiology 2004;230(2):450-8.16. Vogl TJ, Straub R, Zangos S, Mack MG, Eichler K. MR-guidedlaser-induced thermotherapy (LITT) of liver tumours: experimentaland clinical data. Int J Hyperthermia 2004;20(7):713-24.17. Wiksell H, Schässburger KU, Janicijevic M, Leifland K, Löfgren L,Rotstein S, et al. Prevention of tumour cell dissemination indiagnostic needle procedures. Br J Cancer 2010;103(11):1706-9.18. Wietzke-Braun P, Schindler C, Raddatz D, Braun F, Armbrust T,Nolte W, et al. Quality of life and outcome of ultrasoundguidedlaser interstitial thermo-therapy for non-resectable livermetastases of colorectal cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol2004;16(4):389-95.19. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A,Duez NJ, et al. The European Organization for Research andTreatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument foruse in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst1993;85(5):365-76.20. Sercarz JA, Bublik M, Joo J, Paiva PB, Areco KN, Brandalise MH,et al. Outcomes of laser thermal therapy for recurrent head andneck cancer. Otolaryngol Head Neck Surg 2010;142(3):344-50.21. Bublik M, Sercarz JA, Lufkin RB, Masterman-Smith M, Polyakov M,Paiva PB, et al. Ultrasound-guided laser-induced thermaltherapy of malignant cervical adenopathy. Laryngoscope2006;116(8):1507-11.22. Vogl TJ, Wissniowski TT, Naguib NN, Hammerstingl RM,Mack MG, Münch S, et al. Activation of tumor-specific Tlymphocytes after laser-induced thermotherapy in patientswith colorectal liver metastases. Cancer Immunol Immunother2009;58(10):1557-63.23. Ivarsson K, Myllymäki L, Jansner K, Stenram U, Tranberg KG.Resistance to tumour challenge after tumour laser thermotherapyis associated with a cellular immune response. Br J Cancer2005;93(4):435-40.24. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH).Using Lasers to Destroy Liver Tumours. Ottawa: Canadian Agencyfor Drugs and Technologies in Health (CADTH); 2006. HealthTechnology Update 2006, Issue 3. ISSN 1715-5541 (print).25. Lars-Erik Eriksson, Clinical Laserthermia Systems AB, januari 2011,personlig kommunikation.26. Haraldsdóttir KH, Ivarsson K, Götberg S, Ingvar C, Stenram U,Tranberg KG. Interstitial laser thermotherapy (ILT) of breastcancer. Eur J Surg Oncol 2008;34(7):739-45.10 Lasermedierad värmebehandling av levermetastaser

sbu alert – utvärdering av nya metoder inom hälso- och sjukvården • www.sbu.se/alertSBU utvärderar sjukvårdens metoderSBU, Statens beredning för medicinsk utvärdering, ären statlig myndighet som utvärderar hälso- och sjukvårdensmetoder. SBU analyserar metodernas nytta,risker och kostnader och jämför vetenskapliga faktamed svensk vård praxis. Målet är att ge ett bättrebesluts underlag för alla som avgör hur vården skautformas.SBU Alert-rapporterna tas fram i samarbete med sak -kun niga inom respektive ämnesområde, Socialstyrelsen,Läke medelsver ket och Sveriges Kommuner ochLands ting samt med en särskild rådsgrupp (Alertrådet).Denna utvärdering publicerades år 2011. Resultat sombygger på ett starkt vetenskapligt underlag fort sättervanligen att gälla under en lång tid framåt. Andraresultat kan ha hunnit bli in aktuella. Det gäller främstom råden där det veten skapliga underlaget är otillräckligt,begränsat eller motstridigt.SBU Alert-rapport 2011-01 • ISSN 1652-7151 (webb)Rapporten kan beställas från SBU:Internet: www.sbu.se • Telefon: 08-412 32 00AlertrådetJan-Erik Johansson, Ordförande, Professor, UrologiChristel Bahtsevani, Dr Med Vet, OmvårdnadLars Borgquist, Professor, Allmänmed, HälsoekonomiBo Carlberg, Docent, InternmedicinJane Carlsson, Professor, SjukgymnastikPer Carlsson, Professor, HälsoekonomiBjörn-Erik Erlandsson, Professor, Medicinsk teknikMårten Fernö, Professor, Experimentell onkologiStefan Jutterdal, Utvecklingsdirektör (repr SKL)Viveca Odlind, Professor, Gynekologi (repr LV)Anders Rydh, Docent, Med radiologi, NuklearmedicinAnders Tegnell, Med dr, Infektionssjukdomar (repr SoS)Jan Wahlström, Professor emeritus, Klinisk genetikAnna Åberg Wistedt, Professor, PsykiatriSBU:s nämnds arbetsutskottSusanna Axels son, David Bergqvist, Håkan Ceder,Tove Heller ström, Jan Liliemark, Nina Rehnqvist,Måns Rosén, Ewalotte Ränzlöv och Juliette Säwe.Ansvarig utgivare: Måns Rosén, Direktör SBUProgramchef: Jan Liliemark, SBUGrafisk produktion: Elin Rye-Danjelsen, SBUSBU Alert-rapport nr 2011-01 11