VÃ¥rdprogram tyreotxikos endokrinsektionen finalt (2) - BLF

Barnläkarföreningens sektion förendokrinologi och diabetesVårdprogram för omhändertagande av barn och ungdomar med Tyreotoxikos Framtaget av: Johan Svensson och Stefan Särnblad Granskat av: Jan Gustafsson Publicerat: 2010-­‐11-­‐04 Detta vårdprogram är en vägledning till lämplig utredning och behandling av typfall. I det enskilda fallet måste diagnostiska överväganden och terapialternativ alltid individualiseras. Innehåll Förvärvad tyretoxikos hos barn och ungdomar 2 Bakgrund 2 Patogenes och etiologi 2 Klinisk bild 3 Utredning 3 Laboratorieundersökningar 3 Ultraljud tyreoidea och tyreoideascintigrafi 4 Behandling 5 Tyreotoxikos av Graves typ 5 Tyreostatikabehandling 5 Definitiv behandling 9 Övergående tyreotoxikos vid kronisk autoimmun tyreoidit 10 Toxiska adenom och toxisk knölstruma 10 Endokrin oftalmopati 11 Tyreotoxisk kris 11 Överföring till vuxenmedicin 13 Neonatal tyreotoxikos 13 Bakgrund och etiologi 13 Klinisk bild 14 Utredning 15 Behandling 15 Monitorering av behandling 15 Uppföljning av riskbarn 16 Amning 16 Diagnossättning 16 Referenser 16sid Barnläkarföreningens sektion för barnendokrinologi och diabetes 1(1)www.blf.net/endodiab/index.htm

Förvärvad tyreotoxikos hos barn och ungdomar Bakgrund Tyreotoxikos kännetecknas av accelererad metabolism på grund av ökade nivåertyreoideahormon i vävnaderna och kan ha flera bakomliggande orsaker (se nedan).Tyreotoxikos är relativt ovanligt hos barn och ungdomar med en rapporterad incidens iåldrarna 1 – 18 år på 1 fall per 100 000 barn och år. Sjukdomen är mycket ovanlig hos barnföre pubertet (0.1/100000 barn och år) för att sedan öka i förekomst under puberteten(3/100000 barn och år). Incidensen tycks vara i ökande i vissa delar av världen och i USArapporterar man nu en prevalens på 1/10000 barn och ungdomar. Sjukdomen är liksom hosvuxna vanligare bland flickor än pojkar (6-8:1). Majoriteten av patienterna har hereditet förnågon typ av autoimmun tyreoideasjukdom. Sjukdomen är dessutom överrepresenterad hosbarn och ungdomar med andra autoimmuna sjukdomar t.ex. typ-1 diabetes.Patogenes och etiologi Det finns flera mekanismer bakom de ökade nivåerna av tyreoideahormon vid tyreotoxikos1. Ökad produktion av tyreoideahormon från tyreoidea (hypertyreos).2. Ökad frisättning av redan producerat tyreoideahormon.3. Exogent tillfört tyreoideahormonDen ökade produktionen av tyreoideahormon kan antigen vara autonom eller medierad viastimulering av TSH-receptorn. Vid tyreotoxikos av Graves typ (toxisk diffus struma,autoimmun tyreotoxikos, Basedows sjukdom) som är den dominerande orsaken tilltyreotoxikos hos barn och ungdomar, infiltrerar autoreaktiva T-celler tyreoidea och stimulerarB-celler till produktion av autoantikroppar riktade mot TSH-receptorn. Dessa antikropparstimulerar sedan TSH-receptorn och tyreoidea till ökad produktion av tyreoideahormon. Vidfamiljär icke autoimmun tyreotoxikos förekommer aktiverande mutationer i TSH-receptornmed ökad hormonproduktion som följd. I mycket sällsynta fall kan även TSH-producerandehypofysadenom och selektiv hypofysär resistens mot tyreoideahormon ge upphov tilltyreotoxikos hos barn och ungdomar.Ökad hormonproduktion från tyreoidea kan även uppkomma på grund autonomtyreoideahormonproduktion i solitära tyreoideaadenom eller i en eller flera knölar i enknölstruma. Vid McCune-Albrights syndrom som orsakas av aktiverande mutationer i G-proteinet kan toxiska tyreoideaadenom förekomma. Denna diagnos bör därför övervägas vidförekomst av toxiska adenom hos framför allt prepubertala barn.Frisättning av preformerat hormon ses vid inflammatoriska tillstånd i tyreoidea. Denvanligaste orsaken är kronisk autoimmun tyreoidit där ungefär 10% av barnen ochungdomarna debuterar med en övergående tyreotoxisk fas på grund av frisättning av iblandstora mängder preformerat hormon.Exogen tillförsel av tyreoideahormon kan förutom vid överkonsumtion av tyroxin också sesvid konsumtion av vissa hälsokostpreparat som innehåller tyroxinlika substanser.Barnläkarföreningens sektion för barnendokrinologi och diabetes 2(2)www.blf.net/endodiab/index.htm

Klinisk bild Den kliniska bilden vid tyreotoxikos hos barn och ungdomar är initialt ofta ospecifik ochsymtomen utvecklas successivt. Manifest tyreotoxikos oavsett genes kännetecknas avtakykardi, nervositet, viktnedgång trots ökad aptit, tremor, muskelsvaghet, ökad längdtillväxtoch sekundär amenorré. Hos en stor andel patienter, även äldre, ses sekundär nattenures. VidGraves tyreotoxikos förekommer diffus struma hos majoriteten av patienterna. Endokrinoftalmopati, som kännetecknas av preorbital svullnad, konjunktival kärlinjektion, kemos,exoftalmus, samt i svåra fall av ögonmuskelpareser och optikuspåverkan, förekommer hosvuxna hos 10 – 25% av patienter med tyreotoxikos av Graves typ. Bland barn och ungdomarmed denna diagnos är endokrin oftalmopati mer sällsynt och anses förekomma hos hos 6-7 %av patienterna. Däremot förekommer inte sällan oavsett typ av tyreotoxikos symtom frånögonen i form vidgad ögonspringa. Detta symtom orsakas av adrenerg stimulering av muskleri övre ögonlocket med ögonlocksretraktion som följd och går i regress närämnesomsättningen normaliserats. Det finns ingen tydlig korrelation mellan nivån påuppmätta tyreoideahormonnivåer och symtomens svårighetsgrad utan bedömning avsjukdomens svårighetsgrad vilar på den kliniska bedömningen.Utredning Utredningen av barn och ungdomar med misstänkt tyreotoxikos syftar till att bekräfta denkliniska misstanken och att kartlägga vilken typ av tyreotoxikos patienten har (Fig 1).Laboratorieundersökningar För att bekräfta diagnosen Diagnosen bekräftas med bestämning av TSH och nivåerna av perifert tyreoideahormon, T3och T4 (antingen totalt, eller fritt) och är oftast lätt att fastställa. Vid tyreotoxikos av Gravestyp, toxiska adenom, toxisk knölstruma, toxisk tyreoidit, familjär non autoimmuntyreotoxikos och factitia är TSH-nivån låg eller omätbar och nivåerna av fritt T3 och/eller frittT4 förhöjda. I vissa fall kan höjningen framför allt drabba T3 (s.k. T3-toxikos) varför bådefritt T4 och fritt T3 bör analyseras. Vid subklinisk tyreotoxikos är TSH-nivån låg elleromätbar medan T4 och T3 nivåerna är normala. Om patientens tyreotoxikos beror på en TSHproducerandehypofystumör eller en isolerad hypofysär resistens mot T3 och T4karaktäriseras den biokemiska bilden av ett normalt till förhöjt TSH tillsammans med höga T3och T4-nivåer. För att utreda typ av tyreotoxikos För att avgöra vilken typ av tyreotoxikos som föreligger krävs ytterligare utredning med iförsta hand analys av antikroppar riktade mot TSH-receptorn (TRAK) och tyreoideaperoxidas(TPO-Ak). Den absolut dominerande formen av tyreotoxikos hos barn och ungdomar ärtyreotoxikos av Graves typ (GD), hos dessa patienter finns hos de flesta (> 90%) TRAK isignifikant titer. En majoritet av patienterna med GD har utöver TRAK även detekterbaraTPO-Ak. Om signifikanta TRAK-titrar föreligger anses patienten ha en tyreotoxikos avGraves typ och någon ytterligare utredning är inte nödvändig. Om TRAK inte kan detekterasbör TPO-Ak analyseras. Vid tyreotoxikos som led i en kronisk autoimmun tyreoidit är TPO-Ak i regel påvisbara. Föreligger varken detekterbara TRAK eller TPO-Ak bör diagnostikendrivas vidare med tyreoideascintigrafi utöver ultraljud av tyreoidea. Vid symtom påBarnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 3(3)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

tyreotoxikos och förhöjt TSH kombinerat med förhöjda T4 och T3 bör MRThypofys/hypothalamus övervägas och om denna är invändningsfri mutationsdiagnostik avtyredoideahormonreceptorn. Om familjär icke autoimmun tyreotoxikos misstänks börmutationsanalys av TSH-receptorn göras (figur 1).Ultraljud tyreoidea och tyreoideascintigrafi Ultraljud tyreoidea Ultraljud av tyreoidea har under de senaste 30 åren fått en allt mer central roll i diagnostikenav tyreoideasjukdomar hos barn och ungdomar. Undersökningen är relativ enkel på grund avtyreoideas ytliga läge och går i regel snabbt att genomföra. Ultraljud har i upprepade studiervisat sig överlägsen palpation när det gäller detektion av struma. Både vid Graves sjukdomoch kronisk autoimmun tyreoidit ses typiska tyreoideaparenkymförändringar, vid Gravessjukdom ses dessutom ett kraftigt ökat blodflöde vid dopplerundersökning. Ultraljud harvidare hög känslighet när det gäller detektion av nodulära förändringar i tyreoidea.Tyreoideavolymen beräknas vanligen enligt Bruun. För att avgöra om struma föreliggerjämförs uppmätt volym med ett referensmaterial.Vid tyreotoxikos rekommenderas ultraljud tyreoidea i den initala utredningen. Hos TRAKpositiva patienter med GD för att kartlägga sköldkörtelstorleken och hos TRAK negativapatienter för att undersöka om diffusa tyreoideaparenkymförändringar som vid toxisktyreoidit eller nodulära förändringar som vid solitära toxiska adenom eller toxisk knölstrumaföreligger.Tyredoideascintigrafi Tyreoideascintigrafi används i första hand vid TRAK och TPO-Ak negativ tyreotoxikos föratt utreda om patienten har ett toxiskt adenom eller en toxisk knölstruma. Vid tyreotoxikos avGraves typ är scintigrafi inte nödvändigt om TRAK kunnat påvisas. I vissa fall kan scintigrafibli aktuellt för att skilja en tyreotoxisk fas i en kronisk autoimmun tyreoidit från en TRAKnegativtyreotoxikos av Graves typ. Vid tyreotoxikos av Graves typ är upptaget oftast kraftigtökat i en generellt förstorad körtel medan upptaget är normalt till lågt vid den kronisktautoimmuna tyreoiditen. Vid en techentiumscintigrafi kan upptaget vara svårt att bedömavarför spårjodundersökning kan övervägas i det senare fallet.Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 4(4)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Behandling Behandling av barn med tyreotoxikos genomförs i samarbete med barnendokrinolog.Behandlingen skiljer sig beroende på etiologi.Tyreotoxikos av Graves typ Vid tyreotoxikos av Graves typ finns tre terapeutiska alternativ.1. Farmakologisk behandling med tyreostatika2. Kirurgisk behandling med subtotal eller total tyreoidektomi3. Behandling med radioaktivt jod.Bland barn och ungdomar används i Sverige och Europa tyreostatika som förstahandsval ochkirurgi och radioaktivt jod som s.k. definitiv behandling om patienten recidiverar i sinsjukdom efter utsatt tyreostatikabehandling.Tyreostatikabehandling I Sverige finns för närvarande två tyreostatika tillgängliga; Tiamazol (Thacapzol ® ) ochpropyltiouracil (Tiotil ® ). Båda preparaten fungerar genom att hämma enzymettyreoideaperoxidas vars funktion är nödvändig för produktion av tyreoideahormon.Propyltiouracil hämmar dessutom den perifera konversionen av T4 till T3.Farmakodynamiken skiljer sig åt med längre halveringstid för Thacapzol jämfört med Tiotil.Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 5(5)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Detta innebär att det räcker att ge Thacapzol 1-2 ggr per dag medan propyltiouracil måste gestre gånger dagligen. Vid behandling av barn och ungdomar föredras för att tunderlättacompliance därför behandling med Thacapzol. Preparatet anses också ha en mer gynnsambiverkningsprofil med framför allt färre allvarliga leverbiverkningar, varför Thacapzolföredras framför Tiotil. Tiotil bör därför bara i undantagsfall användas vid behandling avtyreotoxikos hos barn och ungdomar (se nedan). Behandling sker enligt s.k. block andreplace regim vilket innebär att tyreostatika ges i sådan dos att hormonsyntesen i tyreoidea istort helt hämmas och tyroxin (Levaxin ® alt. Euthyrox ® ) ges sedan somsubstitutionsbehandling. Praktiskt påbörjas behandlingen med Thacapzol ® (Tiamazol) i dosen 0.5 mg/kg perdag fördelat på två doser. Om T3 och T4 inte sjunker under de första två veckornasbehandling trots bra compliance kan tyreostatikadosen efter kontakt medbarnendokrinolog successivt ökas till 1 mg/kg/dygn. Om patienten besväras av toxiskaläkemedelsbiverkningar (se nedan) av tyreostatikamedicineringen kantyreostatikadosen reduceras efter att eutyreoidism uppnåtts. Tyreoideafunktionen börmonitoreras noggrant under dosreduktion. Då FT4 och FT3 når referensområdet vanligen efter 2 – 4 veckor insätts Tyroxin idosen 100 µg/m2/dygn (maximal startdos 100 µg) utöver thacapzolbehandlingen.Besväras patienten av takykardi kan symtomatisk betablockad användas. I första handanvänds propranolol (Inderal®) i dosen 0.5-2 mg/kg/dygn fördelat på tre doser.Behandlingen pågår i regel till T4-nivåerna har normaliserats varefter behandlingensätts ut.Om patienten tolererar behandlingen väl fortgår den i två år varefter den seponeras. I enskildafall, i första hand hos prepubertala barn och hos barn mitt i pubertet kan längretyreostatikabehandling övervägas. En förlängd behandlingsperiod tycks dock inte säkertminska recidivrisken efter avslutad tyreostatikabehandling (Faktaruta 1).Monitorering av tyreostatikabehandlingen Inför behandling kontrolleras Hb, Vita blodkroppar med differentialräkning, ASAT ochALAT utöver tyreoideaparametrar. Under behandlingen kontrolleras TSH, FT4 och FT3 tvåoch fyra veckor efter insatt behandling, sedan en gång per månad i tre månader och häreftervar tredje månad under den vanligen två år långa behandlingsperioden. Initialt monitorerasbehandlingen med i första hand T4 och T3 som ska ligga inom referensområdet. TSH är oftasupprimerat under lång tid trots normala T3 och T4-nivåer. Om behandlingen initialt styrsefter TSH och inte T3 och T4 finns därför en risk att patienten utvecklar signifikanthypotyreos. När TSH blir mätbart, vilket kan dröja flera månader bör det ligga väl inomreferensområdet. Höga TSH bör undvikas under hela behandlingsperioden då förhöjt TSHinnebär risk för försämring av eventuell endokrin oftalmopati. Då agranulocytos ochlevepåverkan snabbt kan utvecklas bör patienten uppmanas att söka sjukvård vid feber ochhalsont eller buksmärtor och ikterus för kontroll av vita blodkroppar med differentialräkningoch leverparametrar snarare än dessa blodprover regelbundet kontrolleras vid ordinariemottagningsbesök.Tyreostatikabiverkningar Både behandling med Thacapzol (Tiamazol) och Tiotil (Propyltiouracil) är behäftad medbiverkningar. Ett relativt stort antal patienter (5-14%) drabbas av toxiska läkemedelsbiverkningar som urtikaria, ospecifika hudutslag och ledvärk. Vid hudutslag kan man oftaBarnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 6(6)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

fortsätta med oförändrad behandling och komplettera med antihistamin om patienten besvärasav klåda. Vid uttalade besvär kan byte av tyreostatika övervägas. I sällsynta fall utvecklasallvarliga biverkningar i form av agranulocytos eller svår leverpåverkan. Dessa biverkningarinträffar oftast under de första tre behandlingsmånaderna men kan uppträda när som helstunder behandlingen. Det är därför viktigt att patienten informeras om att direkt söka sjukvårdvid oklar feber halsont eller ikterus för att utesluta hepatit och agranulocytos. Patienten börutrustas med information som han eller hon kan visa om behov av akut sjukvård uppkommeroch journalen bör ”märkas” med en text som upplyser om risken för allvarlig biverkning. Vidleverbiverkningar ger Thacapzol en kolestatisk bild medan Tiotil ger en bild som vidlevercellsskada. Fatal leverpåverkan finns beskrivet vid behandling med Tiotil men inte medThacapzol. Tiotil bör därför inte användas vid behandling av okomplicerad tyreotoxikoshos barn och ungdomar. Ett undantag är vid tyrotoxisk kris då Tiotil kan vara att föredrainitialt under behandlingen på grund av att propyltiouracil utöver att blockera syntesen avtyreoideahormon också hämmar den perifera konversionen av T4 till T3. Byte till Thacapzolbör i sådana fall ske så snart patienten är eutyreoid. Vid svåra biverkningar (allergiskareaktioner) orsakade av Thacapzol hos patient ännu inte är eutyreoid kan behandling medTiotil övervägas för att få patienten eutyreoid och operabel. Leverfunktionen bör dåobserveras noggrant.Om allvarliga biverkningar (leverpåverkan eller agranulocytos) utvecklas avbrytstyreostatikabehandlingen omedelbart och definitiv behandling med kirurgi (om patientenhunnit bli eutyreoid) eller radioaktivt jod planeras. Byte till annat tyreostatika bör i dennasituation undvikas.I sällsynta fall kan mättad jodlösning (Lugols lösning, 5% jod-jodkaliumlösning, motsvarar ≈2.2 mg jod per droppe. Apoteksproducerat läkemedel med artikelnr: 330076,) användas förbehandling av patientens tyreotoxikos, s.k. jodblockering. Behandlingen används framför allti situationer då allvarliga biverkningar (agranulocyos eller svår leverbiverkan) utvecklatsmedan patienten fortsatt är tyreotoxisk och definitiv behandling med kirurgi inte är möjlig.Jodblockering måste alltid följas av tyreoidektomi. Med mättad jodlösning blockeras effektivtfrisättningen av hormon från tyreoidea. Behandling leder till snabbt sjunkandetyreoideahormonnivåer under en till två veckor varefter en rekyl med snabbt stigandetyreoideahormonivåer ses. Patienten bör monitoreras noga under behandlingen och opererasså snart acceptabla nivåer av FT4 och FT3 uppnås för att undvika reboundfenomen medstigande hormonnivåer vilket omöjliggör operation. Behandling utförs i nära samarbete medbarn eller vuxenendokrinolog med erfarenhet av behandlingen.Vid behandling under pågående graviditet bör Tiotil användas då Thacapzol kan ge upphovtill missbildningar hos barnet i form av aplasia cutis och gastroesofageala missbildningar somt.ex. esofagusatresi. Gravida kvinnor med tyreotoxikos bör kontrolleras vidspecialistmödravård och av erfaren vuxendokrinolog. Barnet bör dessutom följas efterförlossningen då risk finns för utveckling av både övergående neonatal tyreotoxikos ochneonatal hypotyreos.Utsättning av tyreostatikabehandling Efter två års behandling utsättes i regel tyreostatikabehandlingen. I enskilda fall, i första handprepubertala barn och hos barn mitt i pubertet kan längre tyreostatikabehandling övervägas.En förlängd behandlingsperiod tycks dock inte säkert minska recidivrisken efter avslutadtyreostatikabehandling. Inför utsättningen rekommenderas ett nytt ultraljud tyreoidea förkontroll av tyreoideastorlek samt kontroll av TRAK-nivån. I undantagsfall görs ingetBarnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 7(7)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

utsättningsförsök utan definitiv behandling planeras redan i första behandlingsomgången.Detta gäller framför allt patienter med samtidig endokrin oftalmopati, men kan ocksåövervägas vid kvarstående kraftigt förstorad tyreoidea och höga TRAK-nivåer efter två årstyreostatikabehandling samt till patienter med svårbehandlad sjukdom som trots godkompliance krävt höga doser tyreostatika för att bli eutyreoida.Vid seponering av behandlingen utsättes förekommande tyreostatika utan någonnedtrappning. Efter 2 – 4 veckor seponeras tyroxinbehandlingen, även denna utannedtrappning. Efter utsättning av behandlingen kontrolleras tyreoideaparametrar (TSH, FT4och FT3) en gång per månad de första tre månaderna sedan en gång per halvår under ett årföljt av årliga kontroller. Patienter som är recidivfria efter tyreostatikabehandlingen bör följasregelbundet då recidiv kan uppträda långt efter det primära insjuknandet. Patienterna löperockså en ökad risk för hypotyreosutveckling.Recidiv En stor andel barn och ungdomar recidiverar efter utsatt tyreostatika behandling. Endast 30-50% läker ut sjukdomen. Hos prepubertala barn ökar risken ytterligare för recidiv. I dennagrupp beräknas endast 20 % förbli recidivfria. Stor struma, hög kvarstående TRAK-nivå, lågålder vid debut och förekomst av endokrin oftalmopati är faktorer som tycks öka risken förrecidiv. Hos en stor andel av fallen kommer alltså definitiv behandling bli aktuell efter attpatienten recidiverat i tyreotoxikos efter utsatt tyreostatikabehandling. Om patienten efterutsättning utvecklar ett recidiv återinsättes tyreostatikabehandling enligt principerna beskrivnaovan. Definitiv behandling planeras sedan. Detta görs i samråd med barnendokrinolog.Faktaruta 1: Behandlingsstrategi för barn och ungdomar med tyretoxikos av Graves typInledande behandling• Tyreostatika. Thacapzol i dosen 0.5 – 1 mg/kg/dag fördelat på två doser.• Betablockad: Vid besvärlig takykardi ges Inderal i dosen 1-2 mg/kg/dag fördelat på tre doser.Behandling fortgår tills T4-nivåerna normaliserats och utsättes sedan. Vanligen 2 – 4 veckor.• Levaxin alt. Euthyrox. Då T4-nivåerna nått referensområdet insättes Levaxin i dosen 100mikrogram/m 2 kroppsyta/dag.Monitorering av behandlingKonroll av TSH, FT4 och FT3 varannan vecka till normaliserade T4 sedan varje månad i tre månader följtav var tredje månad under behandlingstiden. TSH kvarstår ofta supprimerat under lång tid även efter atteutyreoidism uppnåts. Initialt monitoreras behandlingen därför i första hand med nivåerna av T3 och T4 föratt undvika utveckling av hypoyreos. Under de första tre månaderna kontrolleras ALAT en gång per månad.Inför avslutande av tyreostatikabehandlingen kontrolleras TRAK-nivån och ett nytt ultraljud av tyreoideagörs för bestämning av tyreoideavolym.Avslutande av behandlingEfter två års behandling avslutas utsättes tyreostatikabehandlingen och efter två veckortyroxinbehandlingen. TSH, FT4 och FT3 kontrolleras en gång per månad i tre månader sedan en gång varsjätte månad.RecidivVid recidiv återinsättes tyreostatikabehandingen enligt ovan och definitiv behandling planerasTänk på!Behandling med tyreostatika innebär risk för potentiellt allvarliga biverkningar i form avagranulocytos och leverpåverkan. Patienter som behandlas med tyreostatika bör därföruppmanas att söka sjukvård vid oklar feber eller ikterus.Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 8(8)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Definitiv behandling Vid recidiv efter utsatt tyreostatikabehandling kan patienten behandlas antingen med kirurgieller radioaktivt jod. I Europa har kirurgi varit den dominerande behandlingsformen medanradioaktivt jod använts frekvent i USA. Anledningen till att radioaktivt jod inte använts iSverige i någon större utsträckning vid tyreotoxikos hos barn och ungdomar har i första handvarit rädslan för framtida utveckling av fatal malignitet sekundärt till behandlingen medradioaktivt jod.KirurgiVid kirurgisk behandling genomförs en nära total tyreoidektomi vilket innebär att patientenpostoperativt blir helt tyroxinberoende. För att minimera risken för komplikationer är det avmycket stor vikt att behandlingen utförs av erfaren endokrinkirurg vid centra där erfarenhetfinns av tyreoideaoperationer på barn. Risken för komplikationer är låg < 1 %. Framför alltrapporteras utveckling av primär hypoparatyreoidism med hypokalcemi, recurrensskada medstämbandspares och röstpåverkan och keloidbildning i ärret på halsen.Patienten ska vara eutyreoid före ingreppet då risk annars finns att en tyreotoxisk kris utlöses isamband med operationen. Hos barn och ungdomar som ännu inte är färdigvuxna, har ensamtidig endokrin oftalmopati och hos barn med stora sköldkörtlar är kirurgi förstahandsvalvid definitiv behandling såvida inte kontraindikationer mot kirurgi föreligger.Radioaktivt jod Behandling med radioaktivt jod är en etablerad behandlingsmetod hos vuxna medtyreotoxikos av Graves typ och vid tyreotoxikos orsakad av toxiska adenom och toxiskknölstruma. Behandlingen är effektiv och förenad med få biverkningar. I Sverige harbehandling med radioaktivt jod till barn och ungdomar undvikits på grund av rädsla för attpatienterna ska utveckla malignitet sekundärt till radiojodbehandlingen senare i livet.Teoretiskt är denna risk hög hos små barn för att sedan successivt sjunka med åldern (4% fören 1-åring behandlad med 300 MBq I-131, 1% för en tioåring, 0.5% för en 15-åring och 0.25% för en vuxen). Den minskade risken med stigande ålder kan bero på en allt större kroppsytavilket leder till en successivt minskad helkroppsbestrålning. Studier finns som rapporterar enökad risk för utveckling av framför allt ventrikelcancer efter behandling med radioaktivt jod. IUSA har radioaktivt jod sedan lång tid använts för behandling av barn med tyreotoxikos avGraves typ. Barn har behandlats i åldrar ned till ett år. Behandlingen upplevs effektiv och utannågra allvarliga biverkningar. I en relativ nyligen publicerad studie med enlångtidsuppföljning av radiojodbehandlade barn sågs efter 36 år ingen ökad förekomst avsekundär malignitet. Denna studie har rönt stor uppmärksamhet och radioaktivt jod har nu istörre utsträckning introducerats som behandlingsalternativ på barn även i Europa.Radioaktivt jod kan övervägas till patienter som är färdigvuxna och som av någon anledningej önskar opereras. Likaså har patienter med Mb Down traditionellt behandlats medradioaktivt jod på grund av att de anses ha en ökad rörlighet i atlantoaoocipitalleden vilketutgör en operationsrisk. Vid uttalad struma i slutet av behandlingsperioden med tyreostatika(> 80 ml) är risken för recidiv efter radioaktivt jod ökad varför kirurgi bör väljas i första hand.Radioaktivt jod har i flera rapporter visat sig kunna ge en övergående försämring av ensamtidig endokrin oftalmopati. Behandling med radioaktivt jod bör därför ej användas tillungdomar som inte är färdigvuxna, har en tyreoideavolym efter tyreostatika som överstiger 80ml eller har en samtidig endokrin oftalmopati (Fig 2)Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 9(9)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Behandling med radioaktivt jod på barn och ungdomar görs med fördel på centra därerfarenhet finns av behandling av patienter ur denna åldersgrupp.Övergående tyreotoxikos vid kronisk autoimmun tyreoidit En toxisk fas med tyreotoxiska symtom anses förekomma hos 5–10% av alla barn ochungdomar med kronisk autoimmun tyreoidit. Tyreotoxikosen orsakas av en utsvämning avpreformerat tyreoideahormon orsakad av inflammationen i tyreoidea. Det föreligger såledesinte någon ökad produktion av tyreoideahormon. Övergående tyreotoxikos vid kroniskautoimmun tyreoidit ger vanligen relativt milda tyreotoxiska symtom. Symtomatiskbehandling med propranolol (Inderal®) i dosen 0.5 – 2 mg per kg/dag fördelat på tre doserrekommenderas i första hand. Tyreostatika har ingen plats i behandlingen dåhormonproduktionen inte är ökad. Tillståndet brukar gå i spontan regress efter 2-3 månader.Om de perifera hormonnivåerna ökar eller tyreotoxikosen kvarstår oförändrad efter 3 månaderbör TRAK-negativ tyreotoxikos av Graves typ misstänkas och tyreoideascintigrafi alternativtspårjodsundersökning genomföras för närmare differentialdiagnostik (se ovan).Toxiska tyreoideaadenom och toxisk knölstruma Solitära toxiska adenom kan behandlas med kirurgi eller radioaktivt jod. Hos barn ochungdomar föredras i regel kirurgisk behandling med extirpation av det toxiska adenometalternativt tyreoidektomi om flera toxiska adenom. Patienten kan vid lindrig tyreotoxikosopereras med förbehandling i form av betablockad. Tyreostatika behöver i regel inte användasBarnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 10(10)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

då risken för att en tyreotoxisk kris utlöses i samband med ingreppet anses mindre än vidtyreotoxikos av Graves typ. Vid mer uttalade tyreotoxiska symtom bör dock förbehandlinginför operation ske med tyreostatika enligt principer beskrivna ovan. Typ av förbehandlingdiskuteras med fördel med ansvarig endokrinkirurg.Endokrin oftalmopati Endokrin oftalmopati är en infiltrativ inflammatorisk process i ögat och kännetecknas avögonlocksödem, exoftalmus, ögonmuskelpåverkan, korneapåverkan och eventuellsynnervspåverkan. Tillståndet är ovanligt hos barn och ungdomar med Graves sjukdom.Medan upp till 25% av vuxna med tyreotoxikos av Graves typ utvecklar endokrin oftalmopatiär motsvarande förekomst hos barn och ungdomar 6-7%. Milda ögonsymtom i form avstirrande blick, vidgad ögonspringa och viss proptos är däremot vanliga och förekommer hos35-65% av alla barn och ungdomar med tyreotoxikos av Graves typ vid diagnos. Dessasymtom orsakas av ökad adrenerg stimulering av müllers muskel i övre ögonlocket och går iregress efter att ämnesomsättningen normaliserats. En orsak till skillnaden i prevalens mellanvuxna och barn kan vara skillnaden i andelen rökare då rökning är en välkänd riskfaktor förutveckling av endokrin oftalmopati. Behandlingen vid endokrin oftalmopati består i förstahand av att patienten i förekommande fall slutar röka samt av normalisering av patientensämnesomsättning. Vid progredierande symtom kan steroidbehandling övervägas och viduttalade symtom med synnervspåverkan även kirurgiska ingrepp med orbital dekompressionoch eventuell retrobulbär strålbehandling.Om misstanke på endokrin oftalmopati föreligger vid diagnos eller uppkommer underpågående behandling bör patienten bedömas av erfaren ögonläkare. Vid förekomst avendokrin oftalmopati bör definitiv behandling med kirurgi övervägas redan i förstabehandlingsomgången d.v.s. utan utsättningsförsök av tyreostatikabehandlingen. Radioaktivtjod bör inte användas som definitiv behandling med tanke på risken för försämring avpatientens oftalmopati i samband med behandlingen. Om kontraindikationer mot kirurgiföreligger och definitiv behandling med radioaktivt jod väljs kan behandlingen genomförasunder steroidskydd.Tyreotoxisk kris Tyreotoxisk kris är en akut, livshotande försämring av en oftast obehandlad tyreotoxikos.Tillståndet är vanligast vid Graves sjukdom men finns beskrivet även vid solitära toxiskaadenom, toxisk knölstruma och TSH-producerande adenom. Tyreotoxisk kris kan uppträdahos barn med tyreotoxikos i samband med uttalad psykisk eller fysisk påfrestning som svårainfektioner och akuta operationer. Den kliniska bilden är dramatisk med allmänpåverkan, högfeber, svettningar, takykardi, hjärtsvikt, andningsbesvär och CNS-påverkan med konfusionoch kramper. Vid analys av tyreoideaparametrar ligger T3 och T4 generellt något högre hospatienter med tyreotoxisk kris jämfört med patient med tyreotoxikos utan kris. T4 nivåernakan dock ligga i paritet med nivåerna hos patienter med okomplicerad tyreotoxikos och fallfinns beskrivna där T3-nivån legat inom referensområdet. Patienter med misstänkt tyreotoxiskkris är intensivvårdsfall.Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 11(11)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Behandling Behandling vid tyreotoxisk kris syftar till att• Ge snabb symtomlindring (betablockad, nedkylning, vätskebehandling, syrgas ocheventuellt sedativa• Blockera syntes (Tyreostatika) och frisättning av tyreoideahormon (Lugols lösning,kaliumjodid, hydrokortison) samt perifer konversion av T4 till T3 (hydrokortison,Tiotil)• Blockera de perifera effekterna av tyreoideahormon (betablockad)• Identifiera och behandla eventuellt utlösande faktor.Akut behandling • Tiamazol (Thacapzol) ges i en initial dos om 0.8-1.2 mg/kg (max 30 mg) per os eller iventrikelsond följt av 0.6 – 0.8 mg/kg (max 20 mg) per os var 8:e timme. OmPropyltiouracil (Tiotil) används ges 15-20 mg/kg/dag fördelat på 3-4 doser per os elleri ventrikelsond (max 400 mg/dos). Tiotil hämmar liksom Thacapzol syntesen avtyreoideahormon men inte frisättning av preformerat hormon. Preparaten har effekt påtyreoideahormonsyntesen redan efter 1-2 timmar.• Hydrokortison (Solu-Cortef) 100 mg/m 2 kroppsyta ges intravenöst som bolusdos. Omkroppsytan ej är känd kan man initialt använda sig av följande doser innannoggrannare beräkning görs:• 0-2 år: 25 mg• 2-7 år: 50 mg• 7-12 år: 75 mg• >12 år: 100 mgFöljs sedan av 100 mg/m 2 kroppsyta/dygn intravenöst fördelat på 4 doser.• Propranolol (Inderal) 0.015 mg/kg ges långsamt intravenöst under 10 minuter. Kanupprepas var 8:e timme.• Jod, Lugols lösning (5% jod-jodkaliumlösning, APL, artikelnummer: 330076, ≈ 2.2mg jod per droppe) 2 – 10 droppar per os tre gånger dagligen. Påbörjas dock inteförrän tidigast 1 timme efter den första dosen tyreostatika då en tidigare administrationav jod kan resultera i en inital ökad produktion av och frisättning av tyreoideahormon.Jod fungerar genom att hämma frisättning av preformerat hormon• Intravenös vätskebehandling vid tecken till intorkning• Sedativa, diazepam (Stesolid) med dosering enligt FASS.• Avkylning vid förhöjd kroppstemeperatur. Paracetamol bör användas somfebernedsättande i första hand då NSAID minskar tyreoideahormonensproteinbindning och därmed kan öka nivån av fritt tyreoideahormon och försämrapatientens situation.• Vid utebliven förbättring med ovanstående terapi kan dialys alternativt plasmaferesövervägas för elimination av tyreoideahormon.Fortsatt behandling Så snart patientens perfiera tyreoidehormonnivåer sjunker och patienten förbättras klinisktbytes eventuell Tiotilbehandling mot behandling med Thacapzol för att minimera risken förallvarlig leverbiverkan.Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 12(12)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Glukokortikoider (Prednisolon 2 mg/kg/dygn fördelat på tre doser, max 60 mg/dygn) ges sålänge patienten är kardiovaskulärt påverkad. I övrigt sker behandling enligt de principer sombeskrivs i avsnittet om tyreostatikabehandling vid tyreotoxikos av Graves typ.Patienter som behandlats för en tyreotoxisk kris bör genomgå definitiv behandling medkirurgi. Dock bör patienten ha varit kliniskt och laboratoriemässigt eutyreoid under minst enmånad innan ingreppet genomförs.Tänk på! Vid behandling med Tiotil (propyltiouracil) finns risk för mycket allvarliga leverbiverkningarhos barn. Preparatet bör därför endast användas under den initiala behandlingen avtyreotoxisk kris och så snart patienten stabiliserats ska byte till Thacapzol ske. Tiotil skaundvikas vid behandling av okomplicerad tyreotoxikos.Överföring till vuxenmedicin Patienter som behandlats på grund av tyreotoxikos bör följas regelbundet. Detta gäller bådepatienter som genomgått definitiv behandling och patienter med längre remission efteravslutad tyreostatikabehandling. För den förra gruppen föreligger i en majoritet av fallen ettlivslångt substitutionsbehov med tyroxin. Det finns dessutom en viss recidivrisk ityreotoxikos, framför allt om patienten behandlats med radioaktivt jod. För patienter sombehandlats med tyreostatika och gått i remission föreligger en klart ökad risk för recidiv isjukdomen under lång tid efter avslutad behandling.Kvinnor som behandlats för tyreotoxikos bör oavsett typ av behandling noggrant kontrollerasunder graviditet. Om TRAK-antikroppar kvarstår detekterbara hos kvinnan kan dessa undergraviditet passera över placenta till barnet och framkalla neonatal tyreotoxikos. Undergraviditet behöver i regel levaxindoserna ökas. I post partum perioden finns dessutom en ökadrisk för post partum tyreoidit och också tyreotoxikosrecidiv.Neonatal tyreotoxikos Bakgrund och etiologi Neonatal tyreotoxikos är ett ovanligt men potentiell mycket allvarligt tillstånd med högmortalitet (12 – 20%) utan adekvat behandling. Den vanligaste orsaken är att modern harGraves sjukdom och under graviditeten producerar TRAK-antikroppar. Då dessa antikropparär av IgG-typ kommer de aktivt transporteras över placenta till fostret där de kan påverkabarnets tyreoidea och stimulera till ökad tyreoidahormonproduktion och tyreotoxikos hosbarnet. Andra mer ovanliga orsaker till neonatal tyreotoxikos är aktiverande TSHreceptormutationersamt aktiverande G-proteinmutationer som ett led i McCune-Albrightssyndrom.Övergående neonatal tyreotoxikos Vid övergående neonatal tyreotoxikos är genesen till barnets tyreotoxikos således TRAKantikropparproducerade av modern. Då dessa antikroppar är av IgG-typ kommer de aktivtBarnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 13(13)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

transporteras över placenta till fostret där de kan påverka barnets tyreoidea och stimulera tillökad tyreoidahormonproduktion och tyreotoxikos hos barnet. Graves tyreotoxikos medTRAK-antikroppar beräknas drabba 0.2% av alla gravida kvinnor. Av barnen till dessakvinnor är det 1 - 12,5% som utvecklar neonatal tyreotoxikos. Övergående neonataltyreotoxikos beräknas drabba 1/4000 – 1/50000 nyfödda. Höga titrar TRAK-antikropparförekommer vid pågående autoimmun tyreotoxikos hos modern men kan även förekommahos kvinnor som tidigare behandlats för autoimmun tyreotoxikos. Detta gäller framför alltkvinnor behandlade med radioaktivt jod men höga nivåer att TRAK kan även ses efterkirurgisk behandling och efter farmakologisk behandling. Signifikanta nivåer av TRAKantikropparkan också förekomma hos kvinnor med kronisk autoimmun tyreoidit ochhypotyreos som aldrig haft någon klinisk tyreotoxikos. Risken för barnet att insjukna är iförsta hand kopplad till nivån av TRAK hos modern i under tredje trimestern. TRAKantikropparnahar i barnets cirkulation en halveringstid på ungefär 2 veckor. I majoriteten avfallen är antikropparna helt borta ur barnets cirkulation efter 2-3 månader.Permanent neonatal tyreotoxikos Permanent neonatal tyreotoxikos är mycket sällsynt. Orsaken är i de flesta fall aktiverandemutationer i TSH-receptor genen. Tillståndet är autosomalt dominant ärftligt och inte sällanhar någon av föräldrarna behandlats för tyreotoxikos.Klinisk bild Barnet kan insjukna redan intrauterint men oftast utvecklar barnen tecken på hypertyreosunder den första 10 dagarna post partum. Vid intrauterin debut är fostertakykardi detvanligaste symtomet. Andra symtom är tillväxthämning, intrauterin struma ochnonautoimmun hydrops sekundär till arytmi och hjärtsvikt. Risken för intrauterin fosterdöd ärökad (5-7% hos mödrar som behandlas och 24% hos mödrar som inte behandlas medtyreostatika under graviditeten). Även risken för prematuritet är ökad (4-11% för barn tillkvinnor behandlade under graviditeten och 53% för barn till obehandlade mödrar).Om modern behandlats med tyreostatika under graviditeten kan tidpunkten för insjuknandetfördröjas hos barnet. Likaså kan barnen insjukna sent om barnet har både stimulerande ochblockerande TRAK. I sådana fall avgör balansen mellan nivåerna av stimulerande ochblockerande antikroppar den kliniska bilden. I regel insjuknar barnen under de 10 förstalevnadsdagarna men debut finns beskriven vid 45 dagars ålder. Den kliniska bilden vidpostnatal debut kan vara svårtolkad men kännetecknas ofta av takykardi, irritabilitet, diarréoch dålig viktuppgång. Andra symtom är stora ”stirrande” ögon och struma. I uttalade fall kanarytmier, hjärtsvikt,trombocytopeni, hepatosplenomegali och ikterus ses.Utredning Vid misstänkt neonatal tyreotoxikos kontrolleras TSH, FT4, FT3 och TRAK hos barnet.TRAK kan även kontrolleras hos modern om modern redan tidigare är undersökt. Om moderoch barn är TRAK-negativa kan mutationsdiagnostik avseende aktiverande TSHreceptormutationövervägas. Likaså kan mutationsdiagnostik avseende aktiverande G-proteinmutation övervägas om multipla café au lait fläckar som vid McCune Albrightssyndrom finns hos barnet.Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 14(14)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Behandling • Tyreostatika, Thacapzol ® (Tiamazol), 0.5-1 mg/kg och dygn fördelat på 2-3 doser.Thacapzol hämmar syntesen av tyreoideahormon men inte frisättningen av redan bildathormon.• Då FT4 och FT3 når referensområdet insättes tyroxin (Levaxin alt. Euthyrox) i dosen 25 –50 mikrogram x 1.Vid uttalade symtom kan behandlingen kompletteras med: • Kaliumjodid (Lugols lösning, 5% jod-jodkaliumlösning, APL, artikelnummer 330076,≈2.2 mg jod per droppe). Dosering 1 droppe (0.05 ml) x 1-3. Påbörjas först en timmeefter första dosen Thacapzol då man annars kan se en initial ökad produktion ochfrisättning av tyreoideahormon. Jod minskar frisättningen av redan bildattyreoideahormon.• Betablockad (Propanolol, Inderal ® ) 0.5 – 2mg/kg och dygn per os fördelat på 3 doser• Prednisolon ® (2 mg/kg och dygn) per os fördelat på två – tre doser. Minskar den periferakonversionen av T4 till T3.• Utbytestransfusion har använts för att sänka serumnivåer av tyreoideahormoner ochTRAKMonitorering av behandlingenBehandling påbörjas om möjligt inneliggande. Barnen bör följas noggrant med regelbundnakliniska kontroller, initialt under behandlingen minst en gång per vecka. Efter atttyreoideaparametrarna normaliserats rekommenderas kontroller varannan vecka. Initialtmonitoreras behandlingen med i första hand nivåerna av T3 och T4 som bör ligga inom denövre delen av referensområdet. TSH kan vara supprimerat under lång tid (veckor – någonmånad) även vid normala T3 och T4-nivåer. Styrs behandlingen efter TSH-nivå finns därförrisk för utveckling av låga T3 och T4-nivåer och hypotyreos med allvarliga konsekvenser förbarnets neuropsykologiska utveckling. När TSH blir mätbart bör TSH-nivån ligga väl inomreferensområdet.När TRAK-antikroppar inte längre kan detekteras hos barnet, vanligen inom 8-20 veckoravslutas Thacapzolbehandlingen utan föregående nedtrappning och efter två veckor avslutastyroxinbehandlingen.Uppföljning av riskbarnBarn till mödrar med kända höga nivåer TRAK under graviditeten, mödrar med klinisktyreotoxikos av Graves typ under tredje trimestern, mödrar som behandlats med tyreostatikaunder tredje trimestern och mödrar som tidigare fött barn med neonatal tyreotoxikos löperökad risk att utveckla övergående neonatal tyreotoxikos. Dessa barn bör följas noggrant undernyföddhetsperioden. Undersökning av barn i riskgrupp avseende tecken på tyreotoxikos börgöras redan på förlossningsavdelningen och TSH, FT4 och TRAK kontrolleras inavelsträngsblod. Barnen bör stanna på BB under de första dagarna och där undersökasdagligen. Efter 2 dagar kontrolleras nya tyreoideaparametrar. Om invändningsfriatyreoideaparametrar kan barnen skrivas ut till hemmet med fortsatta polikliniska kontroller.Föräldrarna bör göras observanta på tecken på utveckling av tyreotoxikos och rekommenderasBarnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 15(15)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

att söka sjukvård om sådana skulle dyka upp. Vid en veckas ålder undersöks barnet och nyatyreoideaparametrar kontrolleras. Om fortsatt normal undersökning och provtagningrekommenderas kliniska kontroller med provtagning en gång per vecka i fyra veckor. Omfortsatt inga tecken på neonatal tyreotoxikos föreligger kan kontrollerna avslutas. Vid teckenpå neonatal tyreotoxikos inleds behandling enligt ovanAmning Både Tiamazol (Thacapzol) och Propyltiouracil (Tiotil) passerar över i bröstmjölken. Viddoser under 15 mg (Thacapzol) respektive 150 mg (Tiotil) per dag anses påverkan på barnetstyreoideafunktion osannolik. Propyltiouracil är i högre grad proteinbundet än tiamazol ochutsöndras i bröstmjölken i betydligt lägre koncentration varför ammande kvinnor med Gravestyreotoxikos i första hand rekommenderas behandling med propyltiouracil.Diagnossättning Tyreotoxikos av Graves typ E05.0Toxisk tyreoidit E06.3Toxiskt adenom E05.1Toxisk multinodulär struma E05.2Överkonsumtion av tyreoideahormon E05.4Tyreotixikos UNS E05.9Referenser Grüters A. Ocular manifestations in children and adolescents with thyrotoxicosis.Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107 Suppl 5:S172-4. ReviewZimmerman D, Lteif AN . Thyrotoxicosis in children. Endocrinol Metab Clin North Am.1998 Mar;27(1):109-26. Review.Brunn J, Block U, Ruf G, Bos I, Kunze WP, Scriba PC. Volumetrie der schilddrüsenlappenmittels real-time sonographie. Dtsch Med Wochenschr. 1981;106:1338–1340Rivkees SA, Sklar C, Freemark M. Clinical review 99: The management of Graves' disease inchildren, with special emphasis on radioiodine treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1998Nov;83(11):3767-76. Review.Rivkees SA. The use of radioactive iodine in the management of hyperthyroidism in children.Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2001 Nov;1(3):255-64. ReviewBartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, MouritsM, Perros P, Boboridis K, Boschi A, Currò N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas GE, LaneCM, Lazarus JH, Marinò M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S, SalviM, Sivelli P, Stahl M, von Arx G, Wiersinga WM; European Group on Graves' Orbitopathy(EUGOGO). Consensus statement of the European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO)on management of GO. Eur J Endocrinol. 2008 Mar;158(3):273-85.Barnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 16(16)http://www.blf.net/endodiab/index.htm

Krassas GE, Gogakos A. Thyroid-associated ophthalmopathy in juvenile Graves' disease--clinical, endocrine and therapeutic aspects. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006Oct;19(10):1193-206. ReviewPeters CJ, Hindmarch PC. Managment of neonatal endocrinopathies - best practiceguidelines. Early Hum Dev. 2007 Sep;83(9):553-61.Ogilvy-Stuart AL. Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002Nov;87(3):F165-71Lehtihet M, Zedenius J, Helldén A, Axelsson R, Calissendorff J. TyreostatikainduceradAgranulocytos. Ovanligt men fruktat tillstånd. Läkartidningen. 2009 Oct 7-13;106(41):2607-8, 2610-1.Information for Healthcare Professionals - Propylthiouracil-Induced Liver Failure. 20100506http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm162701.htmBarnläkarföreningens sektion för endokrinologi och diabetes 17(17)http://www.blf.net/endodiab/index.htm