stress och allergi

I måttliga koncentrationer stimulerar deimmunsystemet. Dhabar och McEwan (4)administrerade olika typer av stresshormon(kortikosteron – mössens motsvarighettill kortisol – och adrenalin) tillråttor och studerade sedan effekten påden fördröjda överkänslighetsreaktionen(DTH) i huden. Vid måttliga doser ökadereaktionen på stresshormon. Om dosernavar högre eller «kroniska» (6 dagar)var effekten den motsatta; DTH-reaktionenminskade signifikant jämfört medkontrollbetingelser.Vissa aspekter av den akuta fasreaktionenkan också stimuleras av akut stress.Exempelvis kan haptoglobin och kroppstemperaturöka hos djur som utsatts förelstötar. För att undersöka om en stressinduceradstimulering av den akuta fasreaktionenockså har ett funktionelltgenomslag har inflammationsförloppetefter injektion av streptomycindödadekolibakterier studerats. Djur som omedelbartföre injektionen utsattes förintermittenta okontrollerbara elstötaruppvisade ett påskyndat inflammationsförloppjämfört med icke-stressadedjur.Ett tredje av många tillgängliga exempelfår illustrera de immunstimulerandeeffekterna av akut stress. Singh och medarbeterare(5) studerade mastceller ihuden på råttor och hur dessa påverkadesav akut immobiliseringsstress, då djurensrörelsefrihet under en tid begränsatsi en behållare av plexiglas. Närmastceller därefter färgades och studeradesmikroskopiskt var andelen aktiverade(degranulerade) mastceller dubbelt såstort efter stress jämfört med kontrollbetingelser.Effekten kunde blockeras omstressrelaterade signalsubstanser somCRH (cortiocotropin releasing hormone)slogs ut farmakologiskt.Immunsupprimerande stress?Nedtryckande effekter av stress på immunsystemetär kanske mer välkända ände immunstimulerande. Negativa effekterhar till exempel noterats i det känsligaNK-cellsystemet, vars celler har receptorerför och påverkas av ett stort antalhormoner och signalsubstanser. En radstudier har visat att stress kan bidra tillmetastasspridning hos försöksdjur omtumörceller injiceras i samband med enmanifest stressreaktion. Flera typer avstress ger stora ökningar i metastasspridningoch mortalitet efter 3 veckor och endel av dessa effekter hänger ihop medNK-cellers nedtryckta tumörkontroll. Detbör noteras att länken är svag vad gällersambandet mellan stress och tumörsjukdompå människa. Däremot finns mångaexempel på att stress, efter en övergåendeakut ökning, minskar NK-cellernasfunktionsnivå även hos människor.Ett intressant sätt att studera immunsystemetsfunktionella kapacitet är att tillen försöksperson tillfoga ett litet sår,exempelvis via en sugblåsa. En kammaresom samlar upp sårvätska kan appliceras,och tiden för sårläkning kan mätas ochjämföras mellan olika betingelser och i relationtill lokala mediatorer i sårvätskan.Omhändertagande av en varaktigt sjuknära anhörig är en kronisk stressor somhänger ihop med negativa effekter påimmunsystem och hälsa. Anhöriga tillAlzheimersjuka läker ett tillfogat sår ihuden på 24% längre tid jämfört mednoggrant matchade kontroller, och liknandeeffekter har setts även i sambandmed andra stressorer eller hög upplevdstressnivå. Friska kvinnor med hög subjektivstressnivå över den senaste tidenproducerar också mindre läkningsrelateradecytokiner i sårvätskan.Stress och denallergiska inflammationenTanken att stress förvärrar astma ochallergi kan tyckas paradoxal, eftersomstressrelaterade ämnen som glukokortiokoideroch betaagonister är centrala ibehandlingen av allergiska symtom ochatt en kamp-flyktreaktion normalt medfören dilatation av bronkerna. Stressborde alltså trycka ner den allergiskainflammationen och leda till en vidgningav luftrören och ökad lungkapacitet.Detta stämmer dock dåligt med kliniskaobservationer och ett numera stort antalvetenskapliga studier som, om något,tyder på negativa effekter av stress vidallergi. Några mekanismer som förklarardenna paradox kommer att redovisasnedan och gäller bland annat ändradimmunologisk balans efter exponering förstress, differentierade effekter av stresshormonberoende på tid och dos samtminskad känslighet för glukokortikoiderefter stress. Sammantaget kan man sägaatt förändrad reglering av immunologiskaktivitet i samband med stress kanpotentiera allergiska reaktioner.Flera studier, bland annat av vår forskargrupp,har visat att naturligt förekommandestressorer, som akademiska tentamina,är förknippade med förändringar iimmunparametrar som kan vara till nackdelför en individ med allergi. I en välkontrolleradundersökning analyserade vipsykologiska samt systemiska och lokalaimmunologiska reaktioner, liksom förändringari lungfunktion, vid stress hos 22studenter med och 19 studenter utanallergi (6). Efter noggrann screeninggenomfördes omfattande psykologiskoch biologisk testning i samband med enperiod med låg och en period med högstress (pre-klinisk tentamen) på läkarlinjenvid Karolinska Institutet. Studienvisade att allergiska men inte friska studenterfick en ändrad inflammationsprofilvid stress, från så kallad T hjälparcell 1(Th 1)- till T hjälparcell 2 (Th 2)-profil,där den senare är relaterad till allergiskinflammation. Likaså såg vi en minskningav NK-celler (som också kontrollerar ochbalanserar cytokinproduktion) i sambandmed stress, men bara hos allergiska ochinte hos övriga studenter.Vi visade dessutom för första gångenatt en typ av immuncell som också reglerarinflammationsbalans – så kallade regulatoriskaT-celler – ökade kraftigt vidden stressade perioden hos samtliga studenter(se figur 1). Detta är intressantmot bakgrund av nya studier som tyderpå att dessa celler är dysfunktionella vidallergi. I en liknande studie av astmatiskastudenter såg man att en akademisk examinationvar förknippad med ökad eosinofilluftvägsinflammation och en förskjutningmot Th2-cytokiner från celleri sputum efter stimulering med allergen.Dessa och liknande studier – med relativtgod kontroll över ovidkommande faktorer– tyder på att stress kan ses som endelfaktor som kan öka den allergiska inflammationen.Det är dock fortfarandebrist på studier som studerat den biologiskarelevansen i de inflammationsförändringarsom observerats. Det behövsalltså undersökningar som studerarstress före eller under exponering avallergen och som under tillräckligt långtid observerar både inflammatoriskamekanismer och allergiska symtom efterstressexponeringen.Tidsaspekten för att studera effekterav stress har visat sig vara av hög relevansi experimentella studier kring stressoch stresshormon inte minst hos djur,och observationsstudier på människatyder på samma sak. Sandberg och medarbetare(7) studerade akut och kroniskstress hos astmatiska barn, och fann attstressfyllda upplevelser ökade sannolik-32 allergi i prakXsis 3/2008

heten för nya astmaattacker som intesågs de två första veckorna men däremotde därefter följande fyra veckorna.Om de stressfyllda upplevelserna skeddemot bakgrund av hög kronisk stress komdäremot den negativa effekten fortare,inom den första tvåveckorsperioden.Studien har oss veterligen inte återupprepats,men representerar ett intressantperspektiv på samverkan mellan akutoch kronisk stress.I flera studier har förändringar setts iimmunfunktion men däremot inte i subjektivasymtom. Det är möjligt att sådanaförändringar representerar ökad dispositionför en starkare allergisk reaktion videxponering för antigen. Andra studier hardock visat ökade subjektiva symtom i merdirekt anslutning till stress. Rieteveld ochmedarbetare (2) rapporterade till exempelatt andnöd ökade hos astmatiker irespons till stress, men däremot inteobjektivt mätt lungfunktion.Under senare tid har det kommitfram data som tyder på att personer medallergi kan ha defekter i glukokortikoidsystemet.Vissa forskare, däribland vi (6),har sett lägre baslinjenivåer av kortisolhos personer med astma än hos kontrollpersoner.Det är dock viktigt att noteraatt den immunologiska effekten av glukokortikoiderinte bara beror på mängdentillgängligt hormon, utan också regleraspå «mottagarsidan», dvs i den vävnaddär glukortikoidreceptorerna (GR) finns.T ex kan antalet GR variera över tid ochmellan olika vävnader hos samma individ,liksom de molekylära interaktioner somsker efter det att en receptor aktiverats.Sammantaget pratar man om glukokortikoidsensitivitet,och med andra ord varierarglukokortikoidsvaret med känsligheten.Stress kan ändra uttrycket av GRoch därmed känsligheten för glukokortikoider.Nyligen visades hos barn medastma att kronisk stress minskade mängdenGR mRNA i begränsad omfattning,medan ingen effekt alls sågs av akutstress (8). Om en akut stressor (som attmisslyckas på en examen eller att förloraen mor- eller farförälder) däremot inträffadei samband med kronisk stress sågsstora (5,5–faldiga) minskningar i GRmRNA. Detta kan då alltså minska möjlighetenför neuroendokrin kontroll och begränsningav inflammationen. Som synespåminner dessa resultat om dem sombeskrevs ovan, gällande synergieffektermellan akut och kronisk stress förastmaattacker hos barn.figur 1 (jamför 6). Figuren visar hypotetiska mekanismer genom vilka en stressrespons kanpåverka balansen mellan Th1- och Th2-cytokiner olika hos personer med jämfört med utanatopisk sjukdom. Hjärnan kan påverka vita blodkroppar via både det neuroendokrina systemetoch olika grenar av autonoma nervsystemet. Vi har visat minskat antal NK-celler i sambandmed en stor och starkt stressande tentamen hos atopiska studenter (6), liksom en förskjutenbalans mot Th2 i förhållande till Th1. Vi har också observerat kraftiga ökningar iregulatoriska T-celler hos både atopiska och icke-atopiska studenter. Det är tänkbart atten minskad mängd NK-celler bidrar till minskad stimulering av Th-cytokiner genom minskadutsöndring av IFN-gamma. Det är också tänkbart att regulatoriska T-celler är defekta hospersoner med allergi, så att en stressinducerad ökning av dessa celler leder till en effektivarenedtryckning av Th1– jämfört med Th2-cytokiner hos dessa personer. Det skall dock noterasatt det även hos personer (eller djur) utan allergi också observerats förskjutningar mot Th2efter stress eller administration av stresshormon.Symtom på luftvägsinfektion kan sombekant ibland förväxlas med astma ellergöra sjukdomen akut genom astmaexacerbationer.Det är därför av intresse attkonstatera att ett flertal studier visat attkänsligheten för övre luftvägsinfektionerpåverkas av stress. I de flesta av dessastudier har personer rapporterat upplevdstress och olika hälsobeteenden (motion,rökning mm) och därefter exponerats förförkylningsvirus samt placerats i karantän.Dessa studier har konsistent visatatt högre självrapporterad kronisk stressger en ökad sannolikhet att utveckla enförkylning efter exponering för virus ochatt stressens varaktighet likaså bidrar idos-responsförhållande till ökad risk förförkylning (9). Mekanismerna för dennapåverkan är fortfarande relativt okända.I övergripande (meta-) analyser avstress och immunfunktion har man funnittecken på att personer med allergi reagerarstarkare på stress i olika immunvariablerjämfört med friska kontrollpersoner.Denna effekt liknar vad man också ser vidhögre ålder, och ett förslag till tolkninghar skett i termer av dysfunktionell immunregleringsom en del av sjukdomsbildenvid kronisk inflammatorisk sjukdom(figur 1).▼allergi i prakXsis 3/2008 33

SITHS – personaltrygghet, integritet och säkerhet för patienterFör att garantera en patients säkerhet är detytterst viktigt att information om dennesvård inte hamnar i orätta händer.När patientuppgifter kommuniceras krävssäker identifiering av både sändare ochmottagare.En vårdkedja omfattar olika huvudmänbåde inom den egna organisationen ochmellan huvudmän i olika organisationer,till exempel regioner, landsting, kommuneroch privata vårdgivare.Säkerhetskraven inom vård och omsorg ärså höga att identifieringsmekanismen(certifikatet) måste förvaras på ett smartkort, SITHS-kortet. Det smarta kortet kananvändas som fysisk och elektronisk idhandling,inpasseringskort till arbetsplatsenoch vid inloggning i datorsystem.För att vårdkedjan ska fungera behövssäkra kommunikationsvägar, kvalitetssäkradeuppgifter om personal ochorganisationer samt tilltro till identitetenhos kommunicerande parter.Med hjälp av SITHS kan en vårdgivareidentifiera sig och skapa tilltro till sinbehörighet, oberoende av organisatoriskaoch geografiska gränser.SITHS-kortet är en multifunktionslösning som till exempel möjliggör:InpasseringskontrollInloggning till IT-systemElektroniskt signerade journalhandlingar, recept, avtal, fakturor, m mSäkra överföringar av medicinsk informationSäker e-post med identifikation av avsändare och skydd av dokumentSäker e-handel med digitalt signerade dokumentSingle Sign On till IT-systemKontakta gärna oss om du vill veta mer eller få hjälp med att komma igång!Thomas Näsberg, IT-förvaltare SITHSTelefon: 08-452 73 37E-post: thomas.nasberg@sjukvardsradgivningen.seSjukvårdsrådgivningen SVR ABBox 1770311893 Stockholm

Immunsystemets påverkan påhjärnan och relevans vid allergiNär inflammationssystemet aktiveras påverkardetta hjärnan och dess aktivitetvia ett sinnrikt kommunikationssystem.Det är rimligt, men inte undersökt, attdetta bidrar till den trötthet och kognitivaförlångsamning som subjektivt kanupplevas vid allergi. Effekterna överlappardessutom starkt med dem man servid stress, varför fenomenet här kommeratt beskrivas och bedömas i allergiperspektiv.När immunsystemet aktiveras i responstill exempelvis en infektion, sker fysiologiskaadaptationer i den akuta fas-reaktionen(se även Samspel mellan nervsystemoch immunsystem vid allergi i detta nummerav Allergi i praxis). Utöver dessa förändringar,och den inflammationskontrollsom utlöses, sker även förändringar påbeteendenivå. Hjärnan påverkas av denimmunologiska signaleringen så att förändringarses i emotionellt avseende,i kognitiva funktioner och i motoriskt beteende.Denna välkoordinerade responsbrukar kallas för sjukdomsrespons ellersjukdomsbeteende (på engelska oftastsickness behaviour) och orsakas av proinflammatoriskacytokiner som IL-1beta,IL-6 och TNF-alfa (10). Subjektivt uppleverden påverkade personen trötthetoch svaghet, ökad smärtkänslighet, nedstämdhetoch minskad aptit. Samtidigtkan kognitiva funktioner, som vissa typerav minne, försämras. Alla dessa förändringartyder på att flera delar av hjärnan,inklusive hippocampus och hjärn-barken,kan påverkas av inflammatorisk aktivitet.Hur kan immunsystemet påverka ochkommunicera med hjärnan som ju skyddasav en blod-hjärnbarriär?Flera signalvägar är visade via vilkasignalen kan nå hjärnans vävnad. Dessakan enkelt uppdelas i neurala och humoralamekanismer. Neurala mekanismer inbegriperafferenta nerver som innerverarområdet för inflammation. Genom dennaaktivering sker en snabb signalering tillhjärnan. Humorala mekanismer ger enlångsammare påverkan på hjärnan, ochsker bl a över ställen där blod-hjärnbarriärenär svag, genom volymtransmissioneller genom att aktivera receptorer längsblod-hjärnbarriären. Som ett svar pådenna signalering sker en nyproduktionav pro-inflammatoriska cytokiner inutihjärnan, bland annat av glia-celler.Personer med atopi visar inte baraförhöjda nivåer av Th2-cytokiner som ex.figur 2 (från 12). Pro-inflammatoriska cytokiner som IL-1, TNF-alfa och IL-6 produceras avaktiverade immunceller som makrofager, men också av adipocyter, som dessutom producerarden cytokin-liknande peptiden leptin. Cytokiner aktiverar hypotalamus vilket ger en aktiveringav kortisol via HPA (hypothalamus-pituitary-adrenal)-systemet. Likaså orsakas en utsöndringav katekolaminer via det autonoma nervsystemet. Dessutom sker påverkan på andradelar av hjärnan inklusive hjärnbarken, här exemplifierat av insula-kortex, som är ett områdeav relevans för smak, aptit och sinnesstämning och som visats reagera på förändringar i kroppensinre miljö som andnöd, hjärtrytm eller emotionella reaktioner.(Modifierad efter A. Andréasson et al. A putative role for cytokines in the impaired appetitein depression. Brain, behavior, and immunity 2007; 21: 147–52. ©Elsevier Inc.)IL-4 och IL-5, utan också förhöjda halterpro-inflammatoriska cytokiner som IL-1beta och TNF-alfa (11). Det betyderatt en inflammatorisk påverkan på hjärnankan vara relevant även vid allergi, ochatt denna påverkan kunde bidra till dentrötthet och kognitiva förlångsamningsom ofta tycks följeslå allergiska symtom.Vi har i tidigare studier sett att högreinflammatorisk aktivitet hänger ihop medlägre självskattad hälsa hos bland annatprimärvårdspatienter, och många studiervisar att det finns ett samband mellaninflammatorisk aktivitet och depression(12). Nyligen rapporterades att det hosastmatiska personer som exponeradesför antigen fanns ett starkt sambandmellan aktivitet (mätt med fMRI) i bådeanteriora cingulum (ett område inblandati bland annat reglering av emotioner)och insulära kortex (inblandat i blandannat upplevelse av viscerala symtomoch kroppsliga förändringar) med inflammatoriskamarkörer och obstruktion iluftvägarna (13). Studien var mycketliten (n=6) och behöver återupprepas,men resultaten är helt i linje med vad somkan förväntas från ett modernt neurovetenskapligtoch psykoneuroimmunologisktperspektiv. Det finns tecken på att▼allergi i prakXsis 3/2008 35

Sömnbesvär är vanliga vid astma och allergi. Artikelförfattarna har visat att allergiskastudenter har sämre sömnkvalitet än icke-allergiska studenter. foto: rune petter ness / scanpixpaniksyndrom, då betydelsen av visceralasymtom överskattas grovt, är vanligarevid allergi. Eftersom korrekt bedömningav symtom är central för korrekt självmedicineringär detta samband av stortvärde att undersöka vidare (figur 2).Sömn och allergiTrötthet och sömnbesvär och behandlingav dessa är av hög relevans vid allergimen har länge förbisetts, trots att allergikertycks vara särskilt drabbade av dåligsömn. Sömnbesvär är vanliga vid astma(14), och allergiska symtom varierarmed tidpunkten på dygnet. Vi har nyligenobserverat att allergiska studenter harsämre sömnkvalitet än icke-allergiskastudenter.Flera studier har antytt att insomni ärförknippat med en förskjutning mot allergirelateradinflammation, det vill sägafrån Th1 till Th2 (bl a 15). Vi har nyligenpreliminärt kunnat bekräfta detta fenomen,mätt som halten interleukin IL-4/IL-2, men nu efter experimentell sömnbristdär vi låtit försökspersoner sova4 timmar per natt under fem dygn (16).Intressant nog visar många studier attsömnbrist ger ett inflammatoriskt påslag,vilket troligen är en sömndrivande mekanism.Eftersom återhämtning undersömnen i hög grad tros avgöra netto-effektenav hög stressbelastning är detsärskilt motiverat att studera och behandlasömnsvårigheter vid allergi.Det kan alltså vara så att störd sömnvid allergi inte bara bidrar till trötthet,kognitiva besvär och lägre livskvalitet,utan också till att förvärra den allergiskainflammationen i sig (14).SlutsatsTrots ett stort antal observationer omett samband mellan stress och allergi hardet inte förrän under de senaste tio årenkommit studier av tillräckligt hög kvalitetoch med trovärdiga observationer av immunologiskamekanismer för att man skakunna dra slutsatsen att stress bör sessom en delfaktor som kan förvärra denallergiska inflammationen. Det kvarstårdock arbete kring den biologiska relevansen,kring individuell sårbarhet och kringvilka typer av stress som är skadliga såatt framtidens vårdgivare ska kunna getydliga livsstilsråd för att hjälpa individeratt begränsa sina symtom, reduceramedicinering och nå ett friskare liv.Referenser1. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A,Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J,Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influenceof life stress on depression: moderationof a polymorphism in the 5–HTTgene. Science (New York, NY 2003; 301:386–9.2. Rietveld S, Everaerd W, Creer TL. Stressinducedasthma: a review of research andpotential mechanisms. Clin Exp Allergy2000; 30: 1058-66.3. Liu LY, Coe CL, Swenson CA, Kelly EA,Kita H, Busse WW. School examinationsenhance airway inflammation to antigenchallenge. Am J Respir Crit Care Med2002; 165: 1062–7.4. Dhabhar FS, McEwen BS. Bidirectionaleffects of stress and glucocorticoid hormoneson immune function: possible explanationsfor paradoxical observations. In AderR, Felten DL, Cohen N editors. Psychoneuroimmunology,third edition. New York:Academic Press; 2001, p. 301–38.5. Singh LK, Pang X, Alexacos N, Letourneau R,Theoharides TC. Acute immobilizationstress triggers skin mast cell degranulationvia corticotropin releasing hormone,neurotensin, and substance P: A link toneurogenic skin disorders. Brain, behavior,and immunity 1999; 13: 225–39.6. Olgart Höglund C, Axen J, Kemi C, JernelovS, Grunewald J, Muller-Suur C, SmithY, Gronneberg R, Eklund A, Stierna P,Lekander M. Changes in immune regulationin response to examination stress inatopic and healthy individuals. Clin ExpAllergy 2006; 36: 982–92.7. Sandberg S, Paton JY, Ahola S, McCannDC, McGuinness D, Hillary CR, Oja H.The role of acute and chronic stress inasthma attacks in children. Lancet 2000;356: 982–7.8.’Miller GE, Chen E. Life stress and diminishedexpression of genes encodingglucocorticoid receptor and beta2-adrenergic receptor in children withasthma. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United Statesof America 2006; 103: 5496–501.9. Cohen S. Keynote Presentation at theEight International Congress of BehavioralMedicine: the Pittsburgh commoncold studies: psychosocial predictorsof susceptibility to respiratory infectiousillness. Int J Behav Med 2005;12:123–31.10. Dantzer R. Cytokine-induced sicknessbehavior: mechanisms and implications.Ann N Y Acad Sci 2001; 933: 222–34.11. Townley RG, Horiba M. Airway hyperresponsiveness:a story of mice and menand cytokines. Clinical reviews in allergy& immunology 2003; 24: 85–110.12. Andreasson A, Arborelius L, Erlanson-Albertsson C, Lekander M. A putative rolefor cytokines in the impaired appetite indepression. Brain, behavior, and immunity2007; 21: 147–52.13. Rosenkranz MA, Busse WW, JohnstoneT, Swenson CA, Crisafi GM, Jackson MM,Bosch JA, Sheridan JF, Davidson RJ. Neuralcircuitry underlying the interactionbetween emotion and asthma symptomexacerbation. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United Statesof America 2005; 102: 13319-24.14. Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, FarhadiA, Keshavarzian A. The relevance ofsleep abnormalities to chronic inflammatoryconditions. Inflamm Res 2007; 56:51–7.15. Sakami S, Ishikawa T, Kawakami N, HarataniT, Fukui A, Kobayashi F, Fujita O,Araki S, Kawamura N. Coemergence ofinsomnia and a shift in the Th1/Th2 balancetoward Th2 dominance. Neuroimmunomodulation2002; 10: 337–43.16. Axelsson J, Ingre M, Åkerstedt T, Ekman R,Olgart Höglund C, Lekander M. A workingweek with restricted sleep: effects on selfratedhealth, circulating cytokines and theresponse to a mitogen challenge. Journalof Sleep Research 2006; 15: 60. •36 allergi i prakXsis 3/2008