SÃ¥ fÃ¤ster embryot i livmoderslemhinnan Musslor och patogena ...

More documents

Recommendations

Info

LIF-receptorHB-EGFFöre pinopoder Pinopoder Efter pinopoderFigur 3. Med immunhistokemi kan man se hur både LIF receptorn och HB-EGF ökar när pinopoderfinns utvecklade på endometriets yta. Den bruna färgen visar att proteinet finns närvarande.och en kärlstruktur. Alla dessa genomgårstora morfologiska förändringar undercykeln.Med hjälp av svepelektronmikroskopikan man se hur pinopoderna bildas påendometriets yta (Figur 2). Genom attfölja förändringar i endometriet undercykeln, kan man se när implantationsfönstretinträffar. Pinopoderna bildasnär progesteronnivåerna i serum ärsom högst under cykeln (4), vilket hosde flesta kvinnor inträffar 7 dagar efteratt hypofysen har signalerat med LH(Luteinizing hormone) om att en ägglossningska inträffa. Pinopoder bildasäven om ingen befruktning av ägget harskett. Pinopoderna är möjliga att se ocksåi vanligt ljusmikroskop, förutsatt attendometriet är snittat vinkelrätt mot endometrietsyta, men det krävs svepelektronmikroskopiför att datera endometrietmed hjälp av ytstrukturen.Biokemiskaförändringar underimplantationsfönstretDet befruktade ägget och livmoderslemhinnanmåste kunna kommunicera medvarandra. Den första signalen från embryotär human chorionic gonadotropin(hCG). Denna signal ändrar cyklisitetentill ett kontinuerligt förlopp. Det är troligtatt embryot påverkar utvecklingenav livmoderslemhinnan.Leukemia inhibitory factor (LIF) ären cytokin som behövs för en fungerandeimplantation. Detta visades först iknockout möss med genen för LIF utslagen.I dessa mushonor implanteradeinte musembryot, även om dessa komfrån en normal mus (5). Det är också troligtatt LIF har betydelse för den humanaimplantationsprocessen (6). LIF ökartydligast i endometriets körtelepitelsamtidigt som LIF-receptorn ökar i endometrietsytepitel vid tiden för implantation(Figur 3) (7). Det är därför troligtatt LIF är viktigt både vid signaleringenProgesteronLIFLIF-receptorLIFTrxROS?GrxErbB4HB-EGFIntegrin v3Figur 4. Förenklad schematisk bildöver den initiala fasen av den humanaimplantationsprocessen. Progesteronär viktigt för att endometrietska utvecklas och bli mottagligt förett embryo. Leukemia inhibitory factor(LIF) syntetiseras både av embryotoch endometriet, och antalet LIFreceptorerökar i ytepitelet vid tidenför implantation. Embryot syntetiserarfria radikaler, och det spekuleras i attdetta skulle kunna vara en signal tillendometriet. Glutaredoxin (Grx) ökari pinopoderna vid tiden för implantationmedan thioredoxin (Trx) finnsnärvarande i endometriet under helacykeln. Grx och Trx har troligen ocksåtill uppgift att ta hand om fria radikalersom bildas under implantationsprocessen.Heparin binding epidermalgrowth factor-like growth factor(HB-EGF) finns i ytepitelet i ökadmängd under implantationsfönstret.HB-EGF syntetiseras av endometrietoch binder till receptorer på blastocystensyta. HB-EGF kan också finnaspå pinopodernas yta, och kantillsammans med integrinavb3 bildaett komplex som kan främja adhesionav blastocysten.12 LABORATORIET 1/2003
mellan blastocysten och endometrietoch också under senare skeden av implantationsprocessen(Figur 4).HB-EGF (heparin-binding epidermalgrowth factor-like growth factor) är entillväxtfaktor, som dels kan finnas bundenpå cellytan eller dels som obundentillväxtfaktor som signalsubstans mellanceller (8). Vi har använt både vanligimmunhistokemi och konfokalmikroskopiför att visa att HB-EGF ökar iendometriet när pinopoderna finns närvarande,och finns både cytosolärt ochsom en faktor bunden på pinopodernasyta (Figur 3 och 5) (9). Detta pekar motatt HB-EGF har flera olika funktionerunder implantationsprocessen: delssom kommunikationssubstans mellandet befruktade ägget och livmoderslemhinnan,och dels som en faktor som underlättarvidhäftningen av det befruktadeägget till livmoderslemhinnan(Figur 3).Vid biokemiska processer bildas friaradikaler (reaktiva ämnen) som kroppenmåste försvara sig emot. Glutaredoxinär ett ämne som används av kroppensom skydd mot fria radikaler. Detta ämnefinns rikligt representerat i pinopoderna(10), och fungerar troligen som ettskydd både för embryot och för livmoderslemhinnanunder implantationsprocessen.Det är också tänkbart att blastocystensignalerar med hjälp av fria radikaler(Figur 4).Klinisk relevansSom en fortsättning på projektet ska vistudera livmoderslemhinnan från kvinnorsom inte kan bli gravida. Det ger enmöjlighet att kunna hitta skillnader mellanfertila och icke fertila kvinnor, vilketkan skapa förutsättningar att utveckla enny typ av behandling vid provrörsbefruktning.Genom att ta biopsier frånkvinnor som går igenom provrörsbefruktning,kan man avgöra om livmoderslemhinnanmognar på rätt sätt, ochman kan därmed avgöra när man ska göraembryotransfer, och om man i sådanafall behöver ge kvinnorna extra progesteron.Det finns kvinnor som trots återinföringav normala embryon inte blir gravidautan att det går att hitta en orsak tillinfertiliteten. Det finns då skäl att misstänkaatt livmoderslemhinnan är defektoch därför inte blir mottaglig för ett embryo.Vi har idag inga diagnostiska markörerför att upptäcka onormala egenskaperhos livmoderslemhinnan. Vårastudier kan bidra till att hitta sådanamarkörerEn onormal implantationsprocess kanleda till preeclapsi (havandeskapsförgiftning).Med en ökad kunskap om implantationsprocessenskulle man eventuelltkunna förhindra att dessa fall inträffari framtiden.En ökad kunskap om implantationsprocessenskulle också på sikt ocksåkunna leda till att nya typer av preventivmedelutvecklas.Referenser1. Bentin-Ley U., Horn T., Sjögren A., SorensenS., Falck-Larsen J., Hamberger L.Ultrastructure of human blastocystendometrialinteractions in vitro.J Reprod Fertil 120, 337-350 (2000)2. Landgren B-M., Johannisson E.,Stavreus-Evers A., Hamberger L.,Eriksson H. A new method to study theprocess of implantation of a humanblastocyst in vitro.Fertil Steril 65, 1067-1069 (1996)3. Stavreus-Evers A., Hovatta O., ErikssonH., Landgren B-M. Development andcharacterization of an endometrial tissueculture system. Manuscript (2003)4. Stavreus-Evers A., Nikas G., Sahlin L.,Eriksson H., Landgren B-M. Formation ofpinopodes in human endometrium isassociated with the concentrations ofprogesterone and progesterone receptors.Fertil Steril 76, 782-791 (2001).5. Stewart C.L., Kaspar P., Brunel L.J.,Bhatt H., Gadi I., Kotgen F. Blastocystimplantation depends on maternalexpression of leukemia inhibitory factor.Nature 359, 76-79 (1992)6. Tsai H-D., Chang C-C., Hsieh Y-Y., LoH-Y. Leukemia inhibitory factor expressionin different endometrial locationsbetween fertile and infertile womenthroughout different menstrual phases.J Ass Reprod Fertil 17, 415-418 (2000)7. Aghajanova L., Stavreus-Evers A.,Nikas Y., Hovatta O., Landgren B-M.Co expression of pinopodes andleukemia inhibitory factor, as well as itsreceptor in human endometrium.Fertil Steril in press 20038. Raab G., Klagsbrun M. Heparin bindingEGF-like growth factor. Biochim BiophysActa 1333, F179-F200 (1997)9. Stavreus-Evers A., Aghajanova L.,Brismar H., Eriksson H., Landgren B-M.,Hovatta O. Coexistence of heparinbindingepidermal growth factor-likegrowth factor and pinopodes in thehuman endometrium at the time ofimplantation.Mol Hum Reprod 8, 765-769 (2002a)10.Stavreus-Evers A., Masironi B., LandgrenB-M., Holmgren A., Eriksson H., Sahlin L.Immunohistochemical localization ofglutaredoxin and thioredoxin in humanendometrium: a possible association withpinopodes.Mol Hum Reprod 8, 546-551 (2002b)Artikeln beskriver det forskningsområdesom Anneli Stavreus-Evers disputeradepå hösten 2002. Hon är presenteradi Laboratoriet 6/2002.Figur 5. Konfokalmikroskopisk bild som visar att HB-EGF finns i cytoplasman,men också på ytan av pinopoderna.LABORATORIET 1/2003 13
Page 2 and 3: Faktorer av betydelse föratt ett e

SÃ¥ fÃ¤ster embryot i livmoderslemhinnan Musslor och patogena ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?